CN116139256A - 生长抑素/生长抑素类似物缓释膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜及其制备方法和应用，所述生长抑素/生长抑素类似物缓释膜包括高分子材料和负载于高分子材料上的生长抑素或生长抑素类似物；所述生长抑素或生长抑素类似物选自SST‑14、SST‑28、奥曲肽、兰瑞肽、代普肽、帕瑞肽中的一种或多种。与现有技术相比，本发明克服了生长抑素类似物全身给药胰腺创面局部药物浓度低的不足，将生长抑素类似物与合成高分子可生物降解材料结合，制成贴附于胰腺创面局部的膜片，以减低创伤后胰液的分泌，降低胰瘘的发生率，从而提高胰腺相关手术的安全性。

Description

生长抑素/生长抑素类似物缓释膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种药用缓释膜的制备方法，尤其是涉及一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜及其制备方法和应用。
背景技术
胰腺相关疾病包括胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、急性胰腺炎、慢性胰腺炎等。随着环境和生活方式的改变，胰腺相关疾病的发病率正逐年升高，严重威胁人类健康。许多胰腺相关疾病需要通过手术方式切除胰腺病灶来进行治疗，而术后胰瘘是造成胰腺相关手术并发症率和死亡率居高不下的重要原因。胰瘘、感染、出血更被称为胰腺术后并发症的“三联症”。胰瘘可导致腹腔感染，引起胃肠道排空延长；而腹腔内感染联合胰瘘则可腐蚀腹腔内的血管，引起术后出血，甚至威胁生命。因此，降低或消除严重胰瘘的发生成为胰腺外科医生和学者研究的重要课题。
以胰腺相关疾病中常见的胰腺癌为例。胰腺癌发病率目前占全部恶性肿瘤的第8位，且年死亡率接近于发病率，多数患者于确诊一年内死亡，5年生存率不到8％。手术是唯一可能根治胰腺癌的手段，是胰腺癌患者获得长期生存的主要治疗方式。然而目前国际上报道，胰腺相关手术的死亡率仍高达4％，这与术后胰瘘的发生密切相关。
生长抑素能抑制胰酶、胃酸和胃蛋白酶的分泌，减少胰液和胃液的产生，降低门静脉压力，松弛Oddi括约肌。目前临床上常见的生长抑素及其类似物包括普通生长抑素、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽等。这些药物已在临床上广泛应用于胰腺相关手术后预防胰瘘，降低胰瘘相关并发症的发生。此外，生长抑素能够抑制大多数神经内分泌肿瘤(如胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤等)相应激素的释放，从而缓解患者的临床症状以及抑制肿瘤的生长。对于胰腺癌，生长抑素则可通过拮抗各种生长因子、抑制肿瘤血管生长、诱导凋亡等方式抑制肿瘤细胞生长繁殖。然而目前生长抑素类似物的使用多以全身范围包括静脉方式给药为主，胰腺手术创面尤其是胰腺断端的生长抑素类似物浓度较低，导致预防术后胰瘘的效果不甚理想，因此急需一种胰腺创面给药的缓释药物来提高局部药物浓度。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种将生长抑素类似物与合成高分子可生物降解材料结合，通过制成贴附于胰腺创面局部的膜片剂型，以减低创伤后胰液的分泌，降低胰瘘的发生率，从而提高胰腺相关手术的安全性。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
申请人在构思历程中认为：缓释药物膜片是通过手术植入体内的。它能够直接作用于病灶部位，使局部的血药浓度维持在理想的范围内，并且药物只在植入部位起作用，不会影响全身其它器官，从而减少药物的副作用。因此植入膜片在治疗骨髓炎和眼睛疾病等方面被广泛应用。用作植入剂的生物可降解基质可分为天然高分子和合成高分子两大类，其中天然高分子材料如白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐等。合成高分子材料则主要有聚酯包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙丙交酯共聚物(PLGA)等；聚酸酐如二对羧基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)；聚原酸酯等。这些合成高分子材料生物相容性好，在生物体内可被降解吸收，因而合成高分子材料在科学研究和临床中被大量应用。
本发明第一发明提供一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜，其特征在于，包括高分子材料和负载于高分子材料上的生长抑素或生长抑素类似物，且负载量为0.1～10mg/mm2；
所述生长抑素或生长抑素类似物选自SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、代普肽、帕瑞肽中的一种或多种。
进一步地，所述高分子材料为天然高分子材料或合成高分子材料。
进一步地，所述天然高分子材料选自白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐中的一种。
进一步地，所述合成高分子材料选自聚酯包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙丙交酯共聚物(PLGA)、二对羧基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚原酸酯中的一种。
本发明第二方面提供一种上述生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将生长抑素或生长抑素类似物负载于高分子材料上，得到成品缓释膜。
进一步地，所述负载的过程为：通过溶解分散法、溶剂挥发法、微球压片法、研磨压片法中的一种，将生长抑素或生长抑素类似物置于高分子材料上。
进一步地，所述溶剂挥发法的过程为：
将生长抑素或生长抑素类似物水溶液置于模具上，冻干，得到冻干药物；
将溶解有二氯甲烷的高分子材料溶液倒入所述冻干药物上，放置，使得二氯甲烷缓慢挥发，得到缓释膜粗成品；
将得到的缓释膜粗成品置于真空状态下干燥，以去除剩余的溶剂，得到缓释膜成品。
进一步地，所述溶解分散法的过程为：向聚合物中加入三氯甲烷溶液，缓慢加热，保持沸腾0.3～1h，使溶液降至室温；
加入生长抑素或生长抑素类似物，使之完全溶解，并转移至模具中；
压制成厚度为1～3mm的膜片；
待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
进一步地，所述微球压片法的过程为：将生长抑素或生长抑素类似物的1～10μm微球粉末与高分子材料粉末混合，之后转移至模具中压片，压制成厚度为1～3mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
进一步地，所述研磨压片法的过程为：将生长抑素或生长抑素类似物的粉末与高分子材料粉末混合后进行机械研磨，之后转移至模具中压片，压制成厚度为1～3mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
本发明第三方面提供一种如上述生长抑素/生长抑素类似物缓释膜在术后胰瘘药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：
1)本发明缓释膜产品克服了生长抑素类似物全身给药胰腺创面局部药物浓度低的不足，将生长抑素类似物与合成高分子可生物降解材料结合，制成贴附于胰腺创面局部的膜片剂型，以减低创伤后胰液的分泌，降低胰瘘的发生率，从而提高胰腺相关手术的安全性。
2)本发明药物缓释速率比价平稳，胰腺局部药物浓度高，外周循环中药物浓度低，符合缓释药物的要求，缓释膜片所采用的高分子聚合物组织相容性好，抑制胰酶分泌效果明显，可减少术后胰酶和胰液的分泌，降低术后感染和出血等并发症，从而提高手术安全性。
3)本发明缓释膜产品能够针对手术后引起的胰液过度分泌以及创伤性胰腺炎，且本缓释膜产品在手术中可以准确置入，因此本生长抑素缓释膜有可观的临床应用前景。
附图说明
图1是本发明中生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备流程示意图。
图2示意为中实施胰十二指肠切除术时，将生长抑素类似物缓释药物置于胰与胃肠吻合口。
图3示意为实施胰体尾切除术时，将生长抑素类似物缓释药物置于胰腺断端。
图4示意为实施胰腺中断切除术时，将生长抑素类似物缓释药物置于胰腺断端以及胰与胃肠吻合口。
图5示意为实施胰腺肿瘤剜除术时，将生长抑素类似物缓释药物置于胰腺剜除创面。
图6示意为实施胰腺炎探查和/或引流术时，将生长抑素类似物缓释药物置于胰腺创面。
图7是奥曲肽-PLGA缓释膜片中奥曲肽的体外释放曲线。
图8是奥曲肽-PLGA缓释膜组与静脉给药组中奥曲肽在动物体内的药物浓度对比。
图9是奥曲肽-PLGA缓释膜组与静脉给药组中腹腔液淀粉酶浓度对比。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本技术方案中如未明确说明的制备手段、材料、结构或组成配比等特征，均视为现有技术中公开的常见技术特征。
本发明公开了术后腹腔置入以防止胰瘘的生长抑素类似物缓释药物的制备和应用方法，其中药物属于以大分子化合物载体为特征的医药配置品。该药物配置品由生长抑素或生长抑素类似物和可生物降解高分子聚合物制成膜片、颗粒等，经手术置入胰腺相关手术部位，聚合物通过降解，药物以一定的速率释放达到抑制局部胰酶释放的目的。本发明药物缓释速率比价平稳，胰腺局部药物浓度高，外周循环中药物浓度低，符合缓释药物的要求，缓释膜片所采用的高分子聚合物组织相容性好，抑制胰酶分泌效果明显。
1)缓释药物合成：在考虑可生物降解基质材料和生长抑素及其类似物性质的前提下，利用不同的加工方法如熔解分散法、溶剂挥发法、微球压片法和研磨压片法制成膜片、颗粒等形式。其中，生长抑素及其类似物包括SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、代普肽和帕瑞肽；可生物降解高分子材料的结构包括白蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖、乙丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚乙二醇丁二酸酯和聚已酸内酯。
本技术方案中相关使用成分的结构式如下：
Figure BDA0004125131220000051
(D-Phe)-Cys-Phe-(D-Trp)-Lys-Thr-Cys-Thr-OH
奥曲肽
Figure BDA0004125131220000052
/>
Figure BDA0004125131220000061
/>
Figure BDA0004125131220000071
合成方法1：将100mg生长抑素类似物奥曲肽水溶液置于40mm长、25mm宽的长方形模具上，将其冻干。将溶解有二氯甲烷的PLGA溶液(18％w/v)10ml倒入上述冻干药物上，在42℃条件下放置48h，以便二氯甲烷缓慢挥发。得到的生长抑素类似物缓释膜置于真空状态下干燥，以去除剩余的溶剂，得到厚度约2mm的奥曲肽-PLGA缓释膜片，该奥曲肽-PLGA缓释膜片上奥曲肽的负载量为1mg/mm2。
以下制备方式均可套用上述方法的关键组分用量，但均可实现与合成方法1相当的药效。
合成方法2：将2万分子量L-聚乳酸与7万分子量L-聚乳酸按重量百分比4:6混合成固体聚乳酸混合物，在15％的L-聚乳酸中加入85％的三氯甲烷溶液，缓慢加热，保持沸腾0.5h，使溶液降至室温。加入一定载药量比例的生长抑素或类似物，生长抑素或生长抑素类似物25％，可降解的高分子聚合物80％，使之完全溶解。将以上溶液加入40mm长、25mm宽的长方形模具中，制成厚度约2mm的膜片。膜片风干后，置于干燥器中，得到奥曲肽缓释膜片。
合成方法3：参照方法1和2中关键组分的选取和用量：将生长抑素或生长抑素类似物的1～10μm微球粉末与高分子材料粉末混合，之后转移至模具中压片，压制成厚度为2mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
合成方法4：参照方法1和2中关键组分的选取和用量：将生长抑素或生长抑素类似物的粉末与高分子材料粉末混合后进行机械研磨，之后转移至模具中压片，压制成厚度为2mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
2)药物缓释动力学检测：将合成方法1中制备的奥曲肽-PLGA缓释膜片置于2ml含磷酸盐缓冲液EP管中，温度保持在37℃，pH 7.4，连续14天检测药物的缓释情况，绘制药物缓释曲线。缓冲液进行定期更新，通过液相色谱法检测药物浓度。参见图7，结果表明，奥曲肽-PLGA缓释膜片中奥曲肽的释放呈先快后慢的缓释过程，并持续13天。
3)缓释药物在动物体内安全性及抑制胰酶分泌效果检测：对周龄6周的C57BL/6雌性小鼠进行胰体尾联合脾脏切除，实验组小鼠8只，术后置入奥曲肽-PLGA缓释膜片；对照组小鼠8只，术后行等剂量奥曲肽尾静脉给药，通过常规病理检查，观察该膜片对置入局部以及心、肝、脾、肺、肾等器官的影响。6天后处死动物，检测胰腺内奥曲肽药物浓度，检测腹腔液体中淀粉酶浓度。
参见图8和9，实验结果显示，该药物缓释膜片在体内外释放特性稳定，局部奥曲肽浓度实验组是对照组的，置入局部的药量是血液全身给药的8.1倍，而腹腔液淀粉酶浓度则是对照组的0.4。该药物缓释膜片组织相容性好，全身毒性小，对主要脏器包括心、肝、脾、肺、肾等无明显影响。
4)人体手术时用药方案：当实施胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、胰腺中断切除术、胰腺肿瘤剜除术以及胰腺炎探查和/或引流术等胰腺手术时，在冲洗术区以及止血检查等完毕后，结束手术前，将生长抑素类似物缓释药物置于胰与胃肠吻合口、胰腺断端、胰腺探查创面等，以减少术后胰酶和胰液的分泌，降低术后感染和出血等并发症，提高手术安全性。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜，其特征在于，包括高分子材料和负载于高分子材料上的生长抑素或生长抑素类似物；
所述生长抑素或生长抑素类似物选自SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、代普肽、帕瑞肽中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜，其特征在于，所述高分子材料为天然高分子材料或合成高分子材料。
3.根据权利要求2所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜，其特征在于，所述天然高分子材料选自白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐中的一种。
4.根据权利要求2所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜，其特征在于，所述合成高分子材料选自聚酯包括聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙丙交酯共聚物(PLGA)、二对羧基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物(PCPP-SA)、脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚原酸酯中的一种。
5.一种如权利要求1至4中任意一项所述生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将生长抑素或生长抑素类似物负载于高分子材料上，得到成品缓释膜。
6.根据权利要求5所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，所述负载的过程为：通过溶解分散法、溶剂挥发法、微球压片法、研磨压片法中的一种，将生长抑素或生长抑素类似物置于高分子材料上。
7.根据权利要求6所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，所述溶剂挥发法的过程为：
将生长抑素或生长抑素类似物水溶液置于模具上，冻干，得到冻干药物；
将溶解有二氯甲烷的高分子材料溶液倒入所述冻干药物上，放置，使得二氯甲烷缓慢挥发，得到缓释膜粗成品；
将得到的缓释膜粗成品置于真空状态下干燥，以去除剩余的溶剂，得到缓释膜成品。
8.根据权利要求6所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，所述溶解分散法的过程为：向聚合物中加入三氯甲烷溶液，缓慢加热，保持沸腾0.3～1h，使溶液降至室温；
加入生长抑素或生长抑素类似物，使之完全溶解，并转移至模具中；
压制成厚度为1～3mm的膜片；
待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
9.根据权利要求6所述的一种生长抑素/生长抑素类似物缓释膜的制备方法，其特征在于，所述微球压片法的过程为：将生长抑素或生长抑素类似物的1～10μm微球粉末与高分子材料粉末混合，之后转移至模具中压片，压制成厚度为1～3mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品；
所述研磨压片法的过程为：将生长抑素或生长抑素类似物的粉末与与高分子材料粉末混合后进行机械研磨，之后转移至模具中压片，压制成厚度为1～3mm的膜片，待所述膜片风干后，置于干燥器中，得到缓释膜成品。
10.一种如权利要求1至4中任意一项所述生长抑素/生长抑素类似物缓释膜在术后胰瘘药物中的应用。
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