KR101517256B1

KR101517256B1 - 폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로입자들 및 그것의 용도

Info

Publication number: KR101517256B1
Application number: KR1020107004604A
Authority: KR
Inventors: 헨데리쿠스 수퍼; 폴 윌럼 미젠; 피터 제라드 질스트라; 더크 위버 그립마
Original assignee: 아키스 아이피 비브이
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2015-05-07
Also published as: UA97988C2; US20150004206A1; JP2015110595A; ES2443537T3; EP2170287B1; CN104001209A; JP5965472B2; WO2009014441A2; CA2694852A1; BRPI0814319A2; EP2170287A2; AU2008279879B2; PL2170287T3; SI2170287T1; JP2010534649A; CA2694852C; US20100215702A1; US11998638B2; CN101842084A; PT2170287E

Abstract

본 발명은 폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로입자들의 제조방법, 상기 방법에 의해 얻어진 마이크로입자들, 상기 방법 및 마이크로입자에 의해 얻어진 겔 및 피부 이상(skin abnormality) 또는 결점(disfigurement) 치료용, 및/또는 방광기능(bladder funtion) 조절용 및/또는 위장관 역류(gastric reflux) 조절용 및/또는 발기부전(erectile dysfunction) 치료용 및/또는 성대(vocal cords) 치료용과 같은 상기 겔의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로입자들 및 그것의 용도{MICROPARTICLES COMPRISING PCL AND USES THEREOF}

본 발명은 폴리(ε-카프로락톤) 또는 폴리카프로락톤(PCL)을 포함하는 마이크로입자들의 제조방법, 상기 마이크로입자들, 생분해성 주사형 겔(biodegradable injectable gel) 및 상기 겔의 다양한 용도에 관한 것이다.

연령의 증가 및/또는 확실한 질병의 결과는, 근육 및 지방을 포함하는 신체의 연조직(soft tissues)들을 약하게 할수 있고, 외모에 영향을 미치거나 및/또는 기능을 약화시킨다. 예를 들어, 방광 기능 및 위장관 역류(gastric reflux)의 조절과 같은 많은 신체의 자율신경기능(the body's autonomic functions)에 의해 조절되는 괄약근(sphincter muscles)은 나이 또는 질병에 따라 약화된다. 주사형 소 콜라겐(injectable bovine collagen)과 같은 다수의 메디컬 필러(medical fillers)가 이미 개발되고 있다. 이러한 필러들은 주로 알러지(allergy) 위험, 및 크로이츠펠드 야콥병(Kreutzfeld Jacob's disease)에 의한 위협의 증가와 관련된 여러가지 문제점들을 갖고 있다. 주사형 소 콜라겐의 대안으로서, 입자 현탁액(particle suspension), 또는 젖산(lactic acid) 및/또는 글리콜산(glycolic acid) 단위들(US 2003/093157 또는 WO 98/56431)을 포함하는 폴리머 입자의 에멀션(emulsion)을 포함하는 임플란트(implant)와 같은 다른 필러들이 개발되고 있다. 그러나, 각각의 특허출원에 개시된 상기 필러들은 최종 제품의 구조로 인하여 최적화 되지 않은 필러들을 포함하여 겔의 혼합 및 흐름 특성(즉, 유체 주입성(flow injectability))에 있어서, 여러가지 문제점들을 갖는다.

따라서, 사람의 몸에서 어떠한 소망하지 않는 반응도 유발하지 않고, 주입 시, 응집(aggregation), 니들 클로깅(needle clogging) 및 단괴 형성(nodule forming)을 회피할 수 있는 것으로서, 필수적으로 구형인 미소구체(spherical microspheres)로 인한 흐름 특성과 같은 우수한 특성을 갖는 느린 재흡수성의 생분해성 의료용 또는 화장품용 임플란트가 여전히 요구되고 있다.

본 발명은 a1) 폴리카프로락톤 폴리머를 가용화(solubilizing)하는 단계; 이 후 상기 가용화된 폴리카프로락톤 폴리머를 계면활성제(surfactant)가 포함되어 있고, 1 내지 대략 400.000 cP 사이 범위의 점도를 가지는 액체와 혼합하는 단계; b) 상기 a1)에서 얻어진 용액으로부터 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들(polycaprolactone (PCL)-comprising microparticles)를 형성하는 단계;를 포함하는 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)-포함 마이크로입자의 제조방법을 제공한다.

i) 5 내지 100 μm 범위의 직경(diameter), ii) 균일한 밀도, 형태 및 함량(content), iii) 필수적으로 구형인 미소구체(essential spherical microspheres)의 특징들 중 적어도 하나를 갖는 상기 청구항 중 어느 하나의 항의 방법에 의해 얻어진 마이크로입자를 제공한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 효율성 및 빠른 제조공정성을 획득할 수 있는 흐름 특성과 같은 우수한 특성들을 갖는 미소구체(microspheres)를 발견하였다. 여기서 개시 혼합물은 비교적 높은 점도를 갖고, 가용성 폴리카프로락톤을 포함하며, 계면활성제가 사용된다. 본 방법의 각 특징들은 이하 광범위하고, 상세하게 설명된다.

도 1은 실시예 2에서 준비된 미소구체(microspheres)의 미세현미경사진이다.도 2는 디클로로메탄(DCM), 메틸셀룰로오스(MC)(Mn=63000 g/mol) 및 물이 포함된 용액에서 폴리카프로락톤(PCL)을 사용하여 제조된 폴리카프로락톤 미소 구체의 사진다. 여기서, 20 g/100 g가 디클로로메탄이면, 1.1은 중량 백분율이다.［폴리카프로락톤］［메틸셀룰로오스］, 표 1. 를 참조 광현미경검사 이미지이다. 확대 10 x.도 3은 활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 폴리카프로락톤 미소 구체는 물속에서 디클로로메탄과 1.0 중량퍼센트의 PVA 용액에 10 중량퍼센트의 폴리카프로락톤을 용해한 것의 사진이다. 표 4.를 참조 광현미경검사 이미지이다. 확대 10 x.도 4는 활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 폴리카프로락톤 미소 구체는 물속에서 디클로로메탄과 3.0 중량퍼센트의 PVA 용액에 10 중량퍼센트의 폴리카프로락톤을 용해한 것의 사진이다. 표 4.를 참조 광현미경검사 이미지이다. 확대 10 x도 5는 활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 폴리카프로락톤 미소 구체는 물속에서 디클로로메탄과 0.1 중량퍼센트의 메틸셀룰로오스용액에 10 중량퍼센트의 폴리카프로락톤을 용해한 것의 사진이다. 표 4.를 참조 광현미경검사 이미지이다. 확대 10 x

첫번째 관점에 있어서, 본 발명은 al) 폴리카프로락톤을 가용화하는 단계; 이 후 상기 가용화된 폴리카프로락톤을 계면활성제가 포함되어 있고, 1 내지 대략 400.000 cP 사이 범위의 점도를 가지는 액체와 혼합하는 단계; b) 상기 a1)에서 얻어진 용액으로부터 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들을 형성하는 단계;를 포함하는 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자의 제조방법에 관한 것이다.

두번째 관점에 있어서, 본 발명은 a2) 디클로로-메탄(dichloro-methane, DCM) 또는 실질적으로 순수한 트윈(pure Tween)에서 폴리카프로락톤 폴리머를 가용화하는 단계, b) a2)에서 얻어진 용액으로부터의 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자를 형성하는 단계를 포함하는, 폴리카프로락톤(PCL)-포함 마이크로입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.

하나의 예에 있어서, 제조과정은 상기 정의된 두가지 관점에 따른 본 발명에 포함된다. 이것은 폴리카프로락톤 폴리머를 디클로로메탄 및/또는 실질적으로 순수한 트윈(pure Tween)에 가용화하고, 다음으로, 상기 가용화된 폴리카프로락톤 폴리머를 계면활성제(surfactant)가 포함되어 있고, 1 내지 대략 400.000 cP 사이 범위의 점도를 가지는 액체와 혼합하는 단계 a) 이다.

다음으로, a)에서 얻어진 용액으로부터 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들을 형성하는 단계b)이다.

단계 α)는 가용화 단계(solubilization step)를 포함(comprises)하거나, 또는 구성(consists of)하거나, 또는 가용화 단계인 본 발명의 제조과정의 제1단계 a) 이다.

본 발명의 제조과정의 제1 단계는 폴리카프로락톤 폴리머를 디클로로메탄 및/또는 실질적으로 순수한 트윈(Tween)에 폴리카프로락톤 폴리머를 가용화하는 단계로 구성되거나, 또는 이러한 가용화 단계이다. 따라서, 본 출원은 이하 정의되는 마이크로입자들을 포함하는 겔(gel)을 만들기 위한 것이다. 본 발명자들은 실질적으로 순수한 트윈(Tween)의 용도는 유기 용매의 부재로 인한 낮은 중간 분자량(intermediate molecular weight)을 갖는 마이크로입자의 제조시 특별히 매력적임을 발견했다. 바람직하게는, 낮은 중간 분자량(intermediate molecular weight)은 대략 1.000 내지 50.000 Mn(수평균 분자량) 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 1.000 내지 40.000 Mn 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 5.000 내지 40.000 Mn 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 1.000 내지 30.000 Mn 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 10.000 내지 30.000 Mn 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 20.000 내지 30.000 Mn 사이이고, 및 가장 바람직하게는 대략 1.000 내지 30.000 Mn 사이 범위의 분자량을 의미한다. 따라서, 본 발명의 두번째 제조방법은 세가지 바람직한 방법을 제공한다. 하나는 낮은 중간 분자량(intermediate molecular weight) 또는 중간정도의 고분자량(high molecular weight)을 갖는 마이크로입자들을 제공하기 적절한 디클로로메탄을 사용하는 것이다. 바람직하게는, 중간정도의 고분자량(high molecular weight)은 대략 30.000 내지 500.000Mn 사이이고, 더욱 바람직하게는 대략 40.000 내지 150.000Mn 사이이고, 가장 바람직하게는 대략 40.000 내지 100.000Mn 사이 범위의 분자량을 의미한다. 다른 바람직한 방법은 실질적으로 순수한 트윈(Tween)을 사용한다. 상기 방법은 낮은 중간 분자량(intermediate molecular weight)을 갖는 마이크로입자들을 얻는데 적절한 과정이다. 최종적으로 세번째 방법은 디클로로메탄 및 실질적으로 순수한 트윈(Tween)의 조합을 사용한다.

실질적으로 순수한 트윈(Tween)은 바람직하게는 적어도80%의 트윈, 또는 적어도 90%의 트윈 또는 거의 100%의 트윈을 의미한다. 트윈(Tween)은 폴리옥시에틸렌 솔비탄(polyoxyethylene sorbitane )의 에스테르인 계면활성제 종류이다. 트윈 20, 40, 60, 80이 사용될 수 있다. 상기 단계 a2)에서 실질적으로 순수한 트윈(Tween)이 사용될 경우, 이러한 가용화 단계는 바람직하게 폴리카프로락톤의 용융온도 이상 또는 그와 가까운 온도에서 수행된다. 상기 온도는 거의 폴리카프로락톤의 용융온도이다. 바람직하게는, 상기 온도는 50 내지 90⁰C 사이의 범위 또는 60 내지 90⁰C 사이의 범위의 온도이다. 더 바람직하게는 상기 온도는 대략 60 ⁰C 또는 80⁰C이다.

만약 디클로로메탄이 단계 a2)에서 사용되고 있다면, a2)에서 얻어진 용액은 마이크로입자들을 포함하는 액체를 얻기 위하여 계면활성제가 포함된 액체에 첨가된다. 계면활성제 또는 텐소액티브 에이전트(tensoactive agent)는 용액의 표면장력을 감소시키고, 작아지는 것을 허용(allowing small)하며, 안정한 파티클이 형성(stable particles to form)되게 한다. 계면활성제는 그것들이 형성되는 동안 마이크로입자들을 안정화시킨다. 적절한 계면활성제는 메틸 셀룰로오스(MC), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(polyoxyethylene sorbitans), 또는 플루로닉스(Pluronics ™)와 같은 폴리솔베이트(polysorbates)를 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올리어트(polyoxyethylene sorbitan trioleate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(polyoxyethylene sorbitan monostearate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리스테아레이트(polyoxyethylene sorbitan tristearate), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate), 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)을 포함하는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate) (트윈, Tween 80(TM)), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(polyoxyethylene sorbitan monostearate)(T ween 60(TM))이 있으며, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate) (Tween 20(TM))이 바람직하며, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)(Tween 80(TM))이 더 바람직하다. 바람직한 예에 있어서, 계면활성제는 EP 1 872 803 및 US 2003/0157187에 설명된 폴리비닐알콜(PVA)와 같은 생체적합성(biocompatibility) 계면활성제에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 계면활성제로서는 그것의 생체적합성(biocompatibility)때문에 다른 것들 보다도 메틸셀룰로오스(Methyl chloride)이다. 따라서, 디클로로메탄 및 다음으로 메틸셀룰로오스(MC)를 계면활성제로 사용하는 제조방법은 그것의 생체적합성 즉, 제조과정의 마지막 부분에서 계면활성제를 제거하기 위해 형성된 마이크로입자를 더 철저하게 세척해야할 필요가 없는 특징으로 인하여 계면활성제로서 디클로로메탄 및 다음으로 폴리비닐글로라이드(PVA)를 사용하는 제조방법에 비해 더 더 높은 효율성을 기대할 수 있다. 액체는 계면활성제를 포함한 액체 또는 겔상 액체(gelly liquid)가 바람직하며, 대략 1 내지 400.000 cP 사이, 또는 대략 10 내지 100.000 cP 사이, 또는 대략 50 내지 100.000 cP 사이, 또는 대략 75 내지 50.000 cP 사이, 또는 대략 100 내지 50.000 cP 사이, 또는 대략 100 내지 1.000 cP 사이, 또는 대략 75 내지 1.000 cP 사이 범위의 점도를 가진 액체가 바람직하고, 대략 75 내지 300 cP 사이의 점도를 가진 것이 가장 바람직하다. 점도는 상온 또는 폴리카프로락톤이 가용화되는 온도에서 측정되는 것이 바람직하다. 바람직한 예에 있어서, 계면활성제의 농도는 대략 0.01 내지 5.0 w/w % 사이의 메틸셀룰로오스(MC)가 첨가되는 것이 바람직하고, 대략 0.1 내지 5.0 w/w % 사이의 메틸셀룰로오스(MC)가 첨가되는 것이 더 바람직하고, 대략 0.5 내지 2.5 w/w % 사이의 메틸셀룰로오스(MC)가 첨가되는 것이 더 바람직하고, 및 대략 1.0 w/w %의 메틸셀룰로오스(MC)가 첨가되는 것이 더 바람직하다. 명확한 분자량(Mn=14000. Mn=41000, Mn=63000 또는 Mn=88000)을 가진 다양한 종류의 메틸셀룰로오스(MC)가 상업적으로 이용가능하다. 바람직하게는 Mn=63000의 분자량을 가진 메틸셀룰로오스(MC)가 사용된다.

바람직한 예에 있어서, 대략 1.0 w/w의 메틸셀룰로오스(MC) (Mn=63000)가 바람직하게 사용된다. 고농도의 메틸셀룰로오스(MC)를 사용하는 것은 제조과정의 효율성 및 제조된 마이크로입자의 특성에 있어서 매력적이다. 메틸셀룰로오스(MC) 용액의 개시 농도는 100-120 cP로 높게한다.

우리는 디클로로메탄에서 매우 큰 부피의 폴리카프로락톤의 농축된 용액을 점성이 있는 메틸셀룰로오스(MC) 용액에 대한 첨가는 매우 빠르게(1분 이하) 이루어질 수 있고, 이러한 결과에 의해 얻어지는 혼합물의 점도는 매우 높아진다.

얻어진 혼합물의 점도는 메틸셀룰로오스(MC) 용액중 하나와 거의 같다. 활발한 교반(Vigourous stirring)은 이하에 개시되는 것과 관련된 실질적인 구형 마이크로입자의 형성을 야기한다. 디클로로메탄에서 폴리카프로락톤의 농도는 이하에서 정의된다. 또한, 디클로로메탄 증기에 의한 제거는 메틸셀룰로오스(MC)가 훨씬 덜 사용된 종래의 추출 증발 방법(Iooss P et al, (2001), 22: 2785- 2794)에 비해 빠르게(1 내지 3시간)수행될 수 있다.

본 발명의 제조방법의 첫번째 단계는 가용화 단계를 포함한다. a1) 단계에서 A 가용화 단계는, 단계 2a)에 설명된 바와 같이 수행된다. 그러나, 다른 액체, 용매 또는 계면활성제는, 폴리카프로락톤 폴리머를 가용성화하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 지방족합성물, 방향족 화합물, 할로겐을 함유 하는 합성물, 클로로포름, 할로겐을 포함하지 않은 합성물, 아세톤, 테트라하이드로 퓨란(Tetrahydrofuran, THF) 톨루엔 초산 에틸 또는 젖산 에틸 등을 포함할 수 있다. 이후, 가용화된 폴리카프로락톤 폴리머는 계면활성제를 포함하는 폴리머와 혼합되며, 상기 액체는 대략 400.000 cP 또는 10 내지 100.000 cP 사이의 점도 범위를 갖는다. 상기 점도는 대략 10 내지 30.000 Cp 사이 범위가 바람직하고, 또는 대략 15 내지 20.000 Cp 사이 범위가 바람직하고, 대략 20 내지 10.000 Cp 사이가 더 바람직하고, 대략 40 내지 5.000 Cp 사이가 특히 바람직하고, 대략 50 내지 2.000 Cp 사이가 특히 바람직하고, 대략 75 내지 2.000 Cp 사이가 특히 바람직하고, 대략 75 내지 1.000 Cp 사이가 특히 바람직하고, 대략 100 내지 1.000 Cp 사이가 특히 바람직하고, 대략 75 내지 500 Cp 사이가 특히 바람직하고, 또는 대략 75 내지 400 Cp 사이가 특히 바람직하고, 및 대략 75 내지 300 Cp가 가장 바람직하다. 점도는 상온 또는 폴리카프로락톤이 가용화되는 온도에서 측정되는 것이 바람직하다. 단계 al)에서 사용되는 계면활성제는 바람직하게는 단계 a2)의 경우와 같이 같은 것이다. 이러한 계면활성제는, 이전에 여기에 설명했던 것에서 확인된다. 바람직한 계면활성제는, 그것의 생체적합성 때문에, 그 중에 메틸셀룰로오스(MC)를 포함한다. 메틸셀룰로오스(MC)의 바람직한 농도 및 종류는 이전에 여기에 정의했던 것에서 확인된다. 가장 바람직한 것은 대략 1.0w/w의 메틸셀룰로오스(MC)( Mn=63000 cP)가 사용되는 것이다. 이러한 고농도의 메틸셀룰로오스(MC)를 사용하는 것은 제조과정의 효율성 및 형성된 입자의 마이크로입자들의 특징에 대해여 이하 정의된 바와 같이 매력적인 점성 용액을 제공한다. 바람직하게는 어떤 이론에 의해서도 경계가 정해지는 것을 바라지 않는다. 본 발명자들은 단계 a1) 및/또는 단계 a1)의 마지막에서 형성된 용액에 사용되는 상기 액체의 점도가 중요한 것이라고 믿는다. 어떠한 점도 또는 이러한 점도들은 모두 단계 b) 및 이하 정의하는 바와 같은 높은 균일성(homogeneous) 및 높은 수율을 갖는 마이크로입자의 형성을 충분히 가능하게 하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 거의 60-80% 수율의 대략 38 내지 75 μm 사이 범위의 지름을 갖는 입자가 이러한 이점에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 지름을 갖는 입자들은 거의 70-80%의 수율로 얻어질 수 있다. 바람직한 액체의 점도 및 얻어진 용액은 이하에서 정의된다.

단계 b)

그 후, 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자는, al로 얻을 수 있는 해결 또는 혼합으로부터 만들어집다) 또는 a2).경우에 달려 있는 스텝 al로 사용되는 용매의 아이덴티티에 관해서 a.o.) 또는 al)(a.o.디클로로메탄이나 Tween), 아래에서 설명되도록(듯이), 다른 스텝은 실행된다.디클로로메탄이 스텝 al로 사용된) 또는 a2), 디클로로메탄은 추출 증발에 의해서 점액으로 분산하는 미립자를 포함하고 있는 폴리카프로락톤으로부터 추출된다.

추출 증발 프로세스는 증발 추출 프로세스로서도 알려져 있고, 숙련 한 사람에게도 유명하고, 예를 들어 Controlled Release(생물 분해 가능한 microsheres와 마이크로 캅셀의 준비, Controlled Release 저널, (1991), 볼륨 17：1-22) 저널에서도 기술되었다.

여기에 정해지는 혼합의 높은 점도를 위해서, 활발하게 움직이지 않으면 안 될지도 모른다.(예로 예시되는 대략 1000 rpm).어떤 이론이라도 속박 되게 되어 있는 일 없이, 우리는 활발하게 움직이는 것을 위해서, 공기가 거품을 생산 당하고 있는 혼합에 받아들여진다고 예상한다. 그리고, 그것은 추출/증발 프로세스를 용이하게 한다고 생각되고 있다.

게다가, 추출/증발 프로세스는, 디클로로메탄(즉, 다음에 여기에 정해지는 높은 비율 폴리카프로락톤/디클로로메탄)의 비교적 낮은 양이 추출되지 않으면 안 돼서/증발해야 한다고 하는 사실에 의해서 편해진다. 말해진 프로세스에는 대략 3시간의 길이가 있다. 그런데 , 매우 낮은 점도(예를 봅니다)가 있는 혼합을 이용한 고전적인 추출/증발 프로세스는 14시간 이상의 매우보다 긴 길이가 있게 되어 있다. 추출 증발동안, 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자에 포함되는 대부분의 디클로로메탄까지의 상당한 일부는, 물에 뽑아 내지고, 표면에서 증발한다.

단계 a1) 또는 a2)에서 사용된 트윈(Tween)이 가열될 경우, 유일한 용매로서 미립자는 제어된 냉각과 활동적인 상황의 결과로서 형성됩니다.마지막 온도는, 통상, 실온입니다.혼합은, C. Stirring가 500 rpm, 있을 지도 모르는 80°C 까지 가열될지도 모릅니다. 12시간까지, 제어된 냉각에는 1시간의 기간이 있을지도 모른다.

발명의 처리 종료후, 디클로로메탄이나 꽤 순수한 Tween가 꽤 없는 미립자는, 얻을 수 있다.

실질적으로 농도의 자유는 개시 디클로로메탄 또는 실질적으로 순수한 트윈(Tween)의 70 wt % 더욱 바람직하게는 60 wt%, 50wt%, 40wt%, 30wt%, 20wt%, 10wt%, 5wt%, 2wt%, lwt%, 0.5wt%, 0.3 wt%, 0.2 wt% 또는 가장 바람직하게는 0.1 wt%이다.

하나의 예에서 디클로로메탄 및/또는 트윈은 형성된 마이크로입자에 붙지 않는다.

디클로로메탄 또는 트인은, 가스 크로마토그래피(GC)에 의해서 찾아낼 수 있을지도 모릅니다.미립자는 성립되는지, 폴리카프로락톤 폴리머로부터 완성됩니다.임의에, 프로세스 종료후, 미립자는 디클로로메탄이나 꽤 순수한 Tween를 어떻게든 하는 물 1개혹은 복수의 시간에 씻어질지도 모릅니다.

디클로로메탄과 Tween가 발명중의 용매로서 결합된다면, 프로세스는 디클로로메탄이 유일한 용매로서 존재할 때와 바람직하지는 같습니다.

발명의 전후관계에서는, 폴리카프로락톤 폴리머는, 폴리ε로부터 완성되어 있는 폴리머를 의미합니다 ε-caprolacton 또는 폴리카프로락톤(PCL)는, 생물 분해 가능하고, 면역 학문적으로 불활성으로, 생물학적 적합성으로, 생체 흡수성 합성 폴리머입니다.현재의 발명에 사용하는 폴리카프로락톤 폴리머는, 상업적으로 얻을 수 있을지도 모르는지, 자주(잘) 숙련 한 사람에게 알려져 있는 방법에 따라 생산될지도 모릅니다.바람직하지는, 생 의학적 또는 cosmetical인 어플리케이션의 사용에 적절하고 있는 정제 된 폴리카프로락톤 폴리머는, 사용됩니다.폴리머는, 모노머로 불리고 있는 저분자량의 반복 단위로부터 성립되는 분자입니다.폴리머를 생산하기 위해서 모노머에 참가하는 프로세스는, 중합으로 불리고 있습니다.

발명의 전후관계에서는, 폴리머는 선형 폴리머, 공중합체, 블록 공중합체, 3량체 또는 다른 종류의 homo-, co-, 블록 co-or3량체의 혼합물을 포함하는 것과 같은 숙련 한 사람에게 알아져 모든 가능성이 어느 의미가 주어질지도 모릅니다.

한층 더 바람직한 프로세스에서는,ε-카프로락톤(CL)의 공중합체가, 스텝 al로 사용됩니다) 또는 a2).CL의 바람직한 공중합체는, 이하와 같습니다：이하로부터 되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 1개의 합성물을 가지는 CL의 공중합체：L-라크치드, D-라크치드, DL-라크치드, TMC(3 메치렌 탄산염, PEO(산화 폴리에틸렌), 그리코리드와 DO(dioxanone).CL(공중합체, 블록 공중합체)의 공중합체가 꽤 순수한 Tween가 스텝 a2의 유일한 용매로서 사용되는 프로세스에 사용된다), 폴리카프로락톤의 융해 온도는, CL공중합체가 녹는 온도를 의미하는 것을 목적으로 합니다.

또 하나의 바람직한 프로세스에서는, 폴리카프로락톤 호모폴리머가 사용되고 있습니다.그것이 반결정질때부터, 폴리카프로락톤 호모폴리머는 유리합니다.그처럼, 그것은 형태 마굿간입니다.게다가, 그것은 공수병 환자입니다, 그리고, 따라서, 비-반결정질의 생체 재흡수성 폴리머의 대응하는 융식작용 시간부터 진피 충전물로서 사용될 때, 거기에는 보다 긴 융식작용 시간이 있을지도 모릅니다. 보다 바람직하지는, 그 그리코리드로부터 되는 그룹으로부터 선택되고 있는 제2의 모노머, dioxanone, trimethylene 탄산염과 라크치드와 편성으로부터 완성되지 않는 폴리카프로락톤 폴리머가, 사용되고 있습니다.

게다가, 발명의 또 하나의 바람직한 실시예로서 여기서 이용되는 폴리카프로락톤 폴리머는, 또 하나의 폴리머와 바꿀 수 있습니다.이런 다른 폴리머는, L-라크치드, D-라크치드, DL-라크치드, 메소 락크치드, TMC, 그리코리드 또는 dioxanone에 근거하는 폴리머인 경우가 있습니다.

폴리머의, 얻을 수 있던 미립자의, 그리고, 여기에 완전히 밝혀지는 얻을 수 있던 겔의 특성은, 의도된 어플리케이션에 의해서 넓게 변화하고, 일반적으로 중요하지 않습니다.

주사 가능한 어플리케이션에 대해서는, 폴리카프로락톤 포함 마이크로입자는, 충분히 사이즈의 주사기에 의해서 주사에 어울리지 않으면 안됩니다.바람직한 구체화에 대하고, 폴리카프로락톤 폴리머는 더해지고, Tween가 무게의 기초 위의 유일한 용매로서 사용될 때, 디클로로메탄(지불 능력이 있는지, Tween와 결합되는 시타비라메로서)의 최고 대략10%, 디클로로메탄(지불 능력이 있는지, Tween와 결합되는 시타비라메로서)의 최고 대략 30%또는 꽤 순수한 Tween의 최고 대략50%인 집중으로, 디클로로메탄이나 꽤 순수한 Tween에 녹습니다.

보다 바람직하지는, 폴리카프로락톤 폴리머는 더해지고, 최고 대략 25%또는 최고25%인 농도로, 디클로로메탄에 녹습니다.이 퍼센티지는, 주로 사용되는 폴리카프로락톤의 분자량에 의존합니다.

보다 바람직한 구체화에 대하고, 폴리카프로락톤 디클로로메탄 해결의 점성은, 거의 변동된 5~5 000 cp(실온으로 신중한)인 경우가 있습니다.이 점성은, 주로 폴리카프로락톤의 분자량 위에서, 그리고, 사용되는 폴리카프로락톤과 디클로로메탄 집중에 관해서 의존합니다.폴리카프로락톤/디클로로메탄(w/w)가 거의 그런 경우가 있는 비율은, 100 g의 디클로로메탄의 10 g의 폴리카프로락톤과 lOOg 폴리카프로락톤의 20 g의 폴리카프로락톤의 사이에 변동했습니다.이 비율은, 이전 선행 기술로 사용되는 비율과 비교하고, 높이의 제한됩니다.

가능성이 있는 디클로로메탄로서의보다 적은 것이 존재할 때부터, 여기에 정해지는 높은 할당 폴리카프로락톤/디클로로메탄의 사용은 유리합니다.따라서, 발명의 미립자를 얻는 디클로로메탄의 증발 프로세스는, 현재의 발명에 대해 보다 많은 디클로로메탄을 이용한 고전적인 프로세스에 의해 급속한 것이 되고 있습니다.

입경과 배포는, 사용되는(메틸셀룰로오스는 선호됩니다) 계면활성제의 아이덴티티에 의해서 영향을 받고, 폴리카프로락톤 폴리머(호모폴리머는 선호됩니다)로, 폴리카프로락톤/용매(디클로로메탄이나 susbtantially인 순수한 Tween) 비율(바람직한 비율은 주어집니다)로, 프로세스 상황의 옆에 있을 것 같습니다.

마이크로입자들

또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 앞서 언급한 첫번째 방법 및/또는 두번째 관점에 따른 제조방법에 의해 얻어지는 마이크로입자를 제공한다.

아래에서 나타나도록(듯이) 그들에게는 바람직한 특징이 있는 한, 이러한 미립자는 먼저 말한 것처럼 프로세스를 사용해 당연 얻을 수 없습니다.발명의 처리는, 이러한 미립자를 얻는 1개의 바람직한 방법입니다.바람직하지는, 발명의 미립자에는, 이하의 특징 중 적어도 1개가 있습니다： i) 보다 바람직하지는 20으로 150의μm의 사이로, 한층 더 바람직하지는 30으로 90의μm의 사이로, 한층 더 바람직하지는 25로 75의μm, 한층 더 바람직하지는 38~75의μm, 한층 더 바람직하지는 25~50의μm. ii) 동종의 밀도, 형식과 내용(예증으로서 그림 1을 보는) 간의 변동된 5~200의μm인 직경 배포：구면형과 표면의 매끈함 iii) 기본적으로 구상 미소 구체.

동종의 특징(특징 i), ii) 및/또는 iii)) 발명의 미립자의 그것이 거기서 파생 겔에 최적 흐르는 소유물을 줄(이하의 섹션에 나타나도록(듯이)) 때부터, 매우 매력적입니다：우리는 모아가 주사기가 아니다고 예상합니다.그리고, 주사기로 사출될 때, 바늘이 차지 않습니다.이 동종의 특징은, 주입으로서 사용되는 기존의 겔류 위에, 개선을 의미합니다.

예를 들어, 발명의 미립자는, EP 1 872 803으로, 또는, 바람직하지는 계면활성제로부터 완성되어 있는 액체의 사용을 위한 미국의 것2003/0157187으로 밝혀지는 것보다 매력적인 소유물을 가지고 있으면, 스텝 al로 대략 1으로 대략 400.000 cP, 변동되는 점성을 가지고 있는 액체는 말했습니다), 및/또는, 바람직하지는, 추출 증발을 여기에, 및/또는 바람직하지는 방법을 위해서 정한 폴리카프로락톤/디클로로메탄의 것보다 높은 비율의 사용에의 계면활성제, 보다 바람직하지는1%의 메틸셀룰로오스, 한층 더 바람직하지는1%의 메틸셀룰로오스(Mn=63000)나 바람직하지는 주어져야 할 것으로 한 메틸셀룰로오스의 이용에의 주어져야 할 것은, 실행되었습니다.

다른 예로서 발명의 미립자에는, 아이오스로 밝혀지는 것보다 매력적인 특성이 있습니다(아이오스 P 외∥(2001), 22： 2785-2794) 계면활성제, 10에 대해 변동되는 점성을 가지고 있는 말해진 액체와 대략 100.000 cP를 스텝 al에 포함하고 있는 액체의 사용을 위해서, 바람직하지는), 및/또는, 바람직하지는, 계면활성제와 같은 정도 여기에, 및/또는 바람직하지는 메틸셀룰로오스의 특정의 타입과 집중의 사용을 위해서 정해지는 폴리카프로락톤/디클로로메탄의 것보다 높은 비율의 사용에의, 보다 바람직하지는1%의 메틸셀룰로오스의 이용을 위한 주어져야 할 것, 바람직하지는1%의 메틸셀룰로오스(Mn=63000)마저나 바람직하지는 추출 증발이 그래 방법에의 주어져야 할 것은, 밖에 운반했습니다.

미립자는, 그들이 미소 구체라고도 불릴지도 모르게 동종입니다.미립자(구면형과 표면의 매끈함과 나와 같은 정도 벌써 정의 끝난 특징의 어떤 것에서도) 중 균일성, ii), 그리고, iii)) 발명의 특정의 처리에, 바람직하지는 계면활성제, 1에 대해 변동되는 점성을 가지고 있는 말해진 액체와 대략 400.000 cP를 스텝 al에 포함하고 있는 액체의 사용을 위해서 그 중에 의합니다), 및/또는, 바람직하지는, 추출/증발 프로세스를 여기에, 및/또는 바람직하지는 사용되고 있는 계면활성제, 보다 바람직하지는1%의 메틸셀룰로오스(Mn= 63000)나 바람직하지는 방법에의 주어져야 할 것을 위해서 정한 최적 비율 폴리카프로락톤/디클로로메탄에의 주어져야 할 것은, 실행되었습니다.

미립자(미소 구체)의 바람직한 직경은, 변동된 20~150의μm입니다.그것이 대식세포에 의해서 직접적인 식균작용을 최소로 할 때부터, 20의μm보다 큰 직경은 선호됩니다.겔로 존재할 때 그것이 한층 더 보다 좋은 흐르는 특성이 있게 되어 있을 때부터, 150의μm보다 소직경은 선호됩니다.혹은, 바람직한 직경은, 25로 50μm의 사이에 줄지어 있습니다.

놀랄 만한 일로, 발명자는 이전에 여기에 정해지도록(듯이), 중간의 분자량 폴리카프로락톤에 비교적 낮게 성립되고 있는 미립자가 현재의 발명에 대해서 사용되기 위해서 매우 적당하다라고 알았습니다.발명의 겔의 선물이 다음에 여기에 정해지는 고분자량에 중간체의 폴리카프로락톤으로 미립자로부터 완성되어 있는 겔의 하나부터 비교적 짧은 융식작용 시간을 나타낼 때, 미립자로부터 완성되어 있는 중간의 분자량 폴리카프로락톤에의 이 최저.

미립자는 냉동 건조시켰는지, 동결건조 되었는지, 무료이다-흐르는 가루로서 이 금주의 주에 보관될지도 몰라, 적당한 상황아래에서 오랫동안 절약될지도 모릅니다.그것이 살균과 보관을 용이하게 할 때부터, 동결건조는 유리합니다.폴리머와 고유의 신체의 건물(다른 구면형과 표면의 매끈함의 사이로, 특징 중 적어도 1개가 이전에 나와 같은 정도 여기에 정해지는 것을 봐 주세요) 중 분자량, ii) 및/또는 iii)), 미립자 가운데, 겔로, 그리고, 주사와 동시에 존재할 때, 적어도 부분적으로 생체내에서 퇴행한다.

겔

한층 더 면에서는, 전의 섹션과 캐리어로 정해지도록(듯이), 발명은 미립자로부터 완성되어 있는 생물 분해 가능한 주사 가능한 겔에 관한 것입니다.캐리어는, 강화하고 있는 에이전트를 적시고 있는 점성을 강화하고 있는 에이전트, 밀도를 강화하고 있는 에이전트나 강건으로부터 완성될지도 모릅니다.점성을 강화하고 있는 에이전트는, 이하로부터 되는 그룹으로부터 선임될지도 모릅니다：sodiumcarboxylmethyl 셀룰로오스(CMC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 메틸 셀룰로오스(MC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPMC).그러나, 다른 점성을 강화하고 있는 에이전트가 사용될지도 모릅니다.그리고, 그것은 예술의 하나의 기술에 있자마자 분명합니다.CMC는, 점성을 강화하고 있는 에이전트로서 선호됩니다.

밀도를 강화하고 있는 에이전트는, 이하로부터 되는 그룹으로부터 선임될지도 모릅니다：소르비톨, 만니토르와 후르크토스.다른 적당한 밀도 에이전트가 사용될지도 모르지만.강건 습윤제는, 포리소르베이트(T는, 20, 40, 60또는 80을 생각합니다)인 경우가 있습니다.다른 강건 습윤제도, 사용될지도 모릅니다.여기에 밝혀지는 겔은, 강화하고 있는 에이전트를 적시고 있는 점성을 강화하고 있는 에이전트, 밀도를 강화하고 있는 에이전트나 강건의 여러가지 양을 포함할지도 모릅니다.바람직한 구체화에 대하고, 겔은 이하로부터 완성됩니다：점성을 강화하고 있는 에이전트의 대략 0으로 8 중량부간의, 및/또는 밀도를 강화하고 있는 에이전트의, 및/또는 강건 습윤제의 대략 0으로 대략 5.0 중량부의 사이의 대략 0으로 대략 50 중량부간의.보다 바람직하지는, 겔은 이하로부터 완성됩니다：점성을 강화하고 있는 에이전트의 대략 0.1으로 8 중량부간의, 및/또는 밀도를 강화하고 있는 에이전트의, 및/또는 강건 습윤제의 대략 0으로 대략 5.0 중량부의 사이의 대략 0으로 대략 50 중량부이다.

대략 15 중량부로부터, 대략 25 중량부로부터, 대략 35 중량부로부터 대략 45 중량%의 미립자까지, 대략 45 중량부까지, 대략 50 중량부까지, 여기에 밝혀지는 겔은, 미립자의 여러가지 양을 포함할지도 몰라서, 일반적으로, 전연 10 중량부로부터 전연 50까지 미립자의 중량 백분율을 포함할지도 모릅니다.캐리어의 양은, 바람직한 흐르는 특성이 있는 정지(즉, 적당한 점성의 것)를 얻기 위해서 전형적으로 선택됩니다. 숙련 한 사람은, 발명의 겔을 위해서 상정되는 어플리케이션의 타입에 따라, 특정의 특징이 있는 바늘이 사용될지도 모른다고 하는 것을 알고 있습니다.사용되는 각 타입의 바늘을 위해서, 겔의 점성은, 바람직한 흐르는 특성을 얻기 위해서 최적화되지 않으면 안 될지도 모릅니다.26-30의 게이지의 바늘을 사용해 바람직한 구체화이기도 한 예, 그리고, CMC와 같이, 점성은 대략 20 000으로 200 000의 사이에 변동했던 cp 적절합니다.바람직한 구체화에 대하고, 캐리어는 약학적으로, 또는, 미용적으로 허용 할 수 있는 캐리어나 생물학적으로 의학적으로 허용 할 수 있는 캐리어입니다.

생물 분해 가능한 생체 재흡수성의 것에 동의입니다.겔의 바람직한 bioresorbability는 폴리카프로락톤 폴리머의 타입이 사용한 다른 사이에에 따라 다를지도 모릅니다.그리고, 사용/어플리케이션이 상정됩니다.바람직한 구체화에 대하고, 발명의 겔은, 주사의 뒤의 10년 또는 10년 미만 이내에, 또는, 주사의 뒤의 5년 또는 5년 미만 이내에, 또는, 주사의 뒤의 2년 또는 2년 미만 이내에, 또는, 주사의 뒤의 1년 또는 1년 미만 이내에 생체 재흡수성입니다.

얻을 수 있던 겔은, 이전에 정해지도록(듯이) 미립자의 현탁으로부터 완성되고, 다른 기존의 겔류보다 매력적입니다：발명의 겔은 매끄러운 표면(그 이전이 i를 여기에 정한 것처럼, 이하의 특징 중 적어도 1개를 가진다), ii)이나 iii)에서 기본적으로 구형인 미립자로부터 완성됩니다), 따라서, 겔이 흐르는 소유물은 개선됩니다.

놀랄 만한 일로, 발명자는 중간의 분자량에 최저가 있는 미립자로부터 완성되어 있는 겔이 유리하게 사용될지도 모른다고 알았습니다.발명의 겔은, 생체내에서 주사되는(퇴폐의 동역학은, 다른 폴리머를 위해서 보다 늦습니다)라고 해 보다 안정하는 폴리머로부터 완성됩니다.겔은, 미립자와 캐리어로부터 완성됩니다.캐리어는, 통상 주사의 뒤 3~4개월 이내 로 분해하는지, 녹여지는지, 재흡수 됩니다.미립자의 융식작용 시간은, 사용되는 폴리카프로락톤의 최초의 분자량에 의존하고 있습니다.예를 들어, 그 이전으로서 중간의 분자량에의 최저를 여기에 정해 두고 있는 폴리카프로락톤 폴리머로부터 완성되어 있는 미립자는, 대략 6개월과 2년 변동되는 퇴폐 또는 융식작용 시간이 있게 되어 있습니다.

Mn가 6~15의 사이에 거의 융식작용 시간이 있게 되어 있는 대략 10.000의 분자량을 가지고 있는 폴리카프로락톤 폴리머로부터 완성되어 있는 미립자로부터 완성되어 있는 겔 또는 그것이 주사되고, 미립자의 다른 특징에 관해서 있던 것에 따르는 12~15개월에 일례로서 있습니다.다른 예로서 대략 40.000의 Mn의 분자량이 있는 폴리카프로락톤 폴리머로부터 완성되어 있는 미립자로부터 완성되어 있는 겔은, 그것이 주사되고, 미립자의 다른 특징에 관해서 있던 것에 따라 대략 대략 18~ 24또는 20~대략 24개월의 융식작용 시간이 있게 되어 있습니다.아래에서 정해지도록(듯이), 이 겔이 여러종류의 어플리케이션으로 사용될지도 모릅니다.

겔은, 성과가 없는 정지의 형태로 용기에 보존될지도 모릅니다.바람직하지는, 용기는 사용 미리 묻힌 주사기를 위한 자세의 자세입니다.주사기는, 둘로서 제공되어도 할지도 모릅니다-컴파트먼트 미리 묻힌 주사기, 약학적으로 허용 할 수 있는 캐리어를 포함하고 있는(냉동 건조시킨) 미립자와 외를 포함하고 있는 1개.예를 들면 즉흥적으로 재구성된다면, 미즈노마는 배의 증류수에 의해서, 주사 가능한 준비를 위해서, 겔(정지)은 그리고 피내일까 피하 주사에 의해서 칠해질지도 모릅니다.혹은, 용기는 소병인 경우가 있습니다.여기에서는 또, 주사기에 관해서는, 소병에는 사용될 준비가 되어 있는 발명의 겔이 들어가 있을지도 모릅니다.

혹은, 소병에는 1개의 컴파트먼트(냉동 건조시킨) 미립자로, 그리고, 또 하나의 컴파트먼트에서 약학적으로 허용 할 수 있는 캐리어가 들어가 있을지도 모릅니다.syringue로, 또는, 소병으로 즉흥적으로 겔을 재구성하는데 이용되는 물은, 바람직하지는 증류수, 보다 바람직하지는 배의 증류수, 보다 바람직하지는 멸균수로 산뜻함.무엇보다 바람직하지는, PBS(인산염 Buffered Saline)가 사용됩니다.캐리어는, 동결 방지제와 버퍼 에이전트로부터 되는 그룹으로부터 선택되는 구성요소를 더욱 포함할지도 모릅니다.

에이전트를 cryoprotecting 하는 냉각동안, 생물 조직으로 빙정에 손해를 주는 것의 형성을 금지하는지, 줄이는 화학제품입니다.에이전트를 적당하게 cryoprotecting 하는 것은, 포함합니다, d-만니토르가 선호되고, 설탕과 탄수화물(예를 들면 d-만니토르, 락토스, 자당, 후르크토스, 소르비톨과 완성도 파업 런)에 한정되지 않았다.겔의 캐리어안의 동결 방지제의 농도는, 선택되는 동결 방지제의 의도된 사용, 미립자와 아이덴티티에 의해서 변화할지도 모릅니다.겔은, 일반적으로, 동결 방지제 에이전트의 대략 0으로 대략 45 중량%의 사이로, 또는, 전연30%로 전연40%의 사이에 성립될지도 모릅니다.

버퍼링 약품은, 그것이 그런 화학 합성물 또는 그 해결이 어느 쪽의 희석제에서도 또는 산 또는 베이스의 작은 추가의 결과로서 pH의 변화에 참는 것을 허락하기 위해서 해결에 더해지는 합성물입니다.효과적 버퍼 시스템은, 접합한 산염기1조(또는 버퍼에이전트)의 크고 대충 같은 집중을 포함한 해결을 사용합니다.여기에 고용되는 버퍼에이전트는 약학적으로 허용 할 수 있는 그러한 화학 합성물인 경우가 있습니다.그리고, 인산염과 구연산소금의 염류(산이나 베이스를 접합합니다)를 포함하지만, 이것으로 한정되는 것이 아닙니다.겔은, 일반적으로, 버퍼에이전트의 대략 0으로 대략 0.2 중량%의 사이로, 또는, 대략 0.1%과 대략 0.15%의 사이에 성립될지도 모릅니다.바람직한 버퍼에이전트는, PBS입니다.

한층 더 바람직한 구체화에 대하고, 미립자로부터 완성되어 있는 겔은, 약제로서 있습니다.어떤 활성 성분 없이에서도, 또는, 바람직하지는 여기에 포함되는 어떤 약제 없이에서도 겔 자체는, 그것 자신으로 약제로 간주해질지도 모릅니다.이 최초의 케이스에서는, 겔은 충전물 또는 이식편으로서 피부 이상 또는 상처를 치료하고, 방광 기능(뇨괄약근 결손의 치료)을 컨트롤 해 및/또는, 위역류(유문 괄약근 결손의 치료), 코드소리의 부족, 선천적인 이상을 컨트롤 하는 것을 포함한 여러가지 처치에 대해 포유류로 연부 조직을 늘리는데 바람직하지는 이용됩니다.그리고, 치과 치료를 위해서 잇몸을 채웁니다.모든 이러한 사용법에서는, 포유류는 바람직하지는 인간입니다.모든 이러한 사용법에서는, 겔은 다루어지는지, 피내일까 피하 주사기 주사에 의해서 일반적으로 약으로 치료되는 조직 부위에, 전형적으로 전해집니다.

바람직한 구체화에 대하고, 겔이 충전물로서 및/또는 이식편으로서 사용됩니다.보다 바람직한 구체화에 대하고, 겔은 진피 충전물입니다.진피 충전물은, 수술후 피부와 같은 주제의 건강을 위해서 위협을 만드는 피부 이상을 수정하는데 이용될지도 모릅니다 이상 또는 화상과 같은 상처.겔이 약제로서 그리고, 진피 충전물로서의 어플리케이션에 따르는 진피 충전물로서 사용될 때, 폴리카프로락톤 폴리머가 고분자량에 이전에 스텝 al로 여기에 정해지도록(듯이), 중간의 분자량 또는 중간체에 바람직하지는 최저를 가져) 또는 a2) 발명의 처리이다.

이제(벌써) 또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 여기에 밝혀지는 겔은, 이식편 또는 충전물로서 요실금(방광 기능의 제어)과 같은 여러가지 괄약근 결손을 취급하는데 이용됩니다.방광의 컨트롤의 손실은, 신체적인 운동(기침을 하고 있고, 재채기를 하고 있고, 운동한다)을 위한 스트레스에 및/또는 수면을 포함한 예상외의 시간의 대량의 충동 또는 누출에 의한 경우가 있습니다.환자의 연령에 관계없이, 다양한 실금은 발명의 겔을 사용해 치료될지도 모릅니다.자제는, 2개의 구성요소를 가지고 있는 솔직한 저수지와 괄약근 효율에 의존하고 있습니다： (1) 방광 경부의 불수의 평활근;(2)외부의 괄약근의 수의 골격의 근육이다.

따라서, 발명의 겔은, 괄약근 또는 요도(겔의 하나 이상의 주입을 통해 루멘사이즈를 거기에 따라 줄이는 것)에 압축을 국소화하고, 이와 같이 큰폭으로 복압성 요실금을 줄이는지, 제외하기 위해서 더해질지도 모릅니다.이러한 예에, 겔은 주사에 의해서 요도일까 요도 주위 조직에 삽입될지도 모릅니다.이와 같이, 전형적 순서는, 증가한 조직 크기를 만들고 있는 방광의 목과 요도 루멘의 이후의 접합의 주위에 조직에 방광거울을 이용하고, 겔을 주사하는 것이 필요합니다.겔은 대량을 더하고, 스트레스 실금을 줄이기 위해서 요도를 닫는 것을 돕습니다.주사는, 일반적으로 최적 결과를 위해서 정기적으로 반복해질지도 모릅니다.

또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 겔이 충전물로서 또는, 위역류(유문 괄약근의 부족을 취급하기 위해서)를 컨트롤하기 위한 이식편으로서 사용됩니다.위식도 역류병(GERD)은, 식도 또는 횡격막에 위위산과 다른 내용의 역류를 포함합니다.역류 에피소드의70%가, 하부의 식도 괄약근의 자연발생적인 완화동안, 또는, 삼키는 것의 후의 긴 완화를 위해서 일어납니다.30%는, 낮은 괄약근압의 기간의 사이에 일어납니다.일차 성징 문안 드림은, 심장의 화상(식후의 30~60분 )입니다.GERD의 형태에 빠지지 않는 징후는, 이하를 포함합니다：천식;만성기침;후두염;인후통;그리고, 비심장 관련한 가슴의 아픔.GERD는, 의학 간섭 뿐만이 아니라 라이프 스타일 수정을 필요로 하는 생애의 병입니다.

따라서, 발명의 겔은, 대량을 더하고, 하부의 식도 괄약근에 압축을 국소화하기 위해서 주사될지도 모릅니다.이와 같이, 전형적 순서는, 증가한 조직 크기와 이후의 접합을 만들고 있고, 괄약근압을 정상화하고 있는 하부의 식도 괄약근의 주위에 조직에 내시경을 이용하고, 겔을 주사하는 것이 필요합니다.겔은 대량을 더하고, 역류를 줄이기 위해서 괄약근을 닫는 것을 돕습니다.주사는, 최적 결과를 위해서 매년 반복해질지도 모릅니다.겔은, 로컬 aenesthesia를 사용해 주사될지도 모릅니다.

겔이 방광 기능을 컨트롤하기 위한 약제나 위역류로서 사용될 때, 사용되는 폴리카프로락톤 폴리머가 고분자량에 이전에 스텝 al로 여기에 정해지도록(듯이), 바람직하지는 중간체를 가지고 있어) 또는 a2) 발명의 처리의.그러므로에, 사용되는 겔이 매우보다 길게(낮은 생체내 퇴폐율) 사출된 사이트에서 존재하는 대로로 있을 때부터, 이것은 선호됩니다, 그리고, 외과적 간섭은 자주 반복해질 필요는 없습니다.

이제(벌써) 또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 겔이 충전물로서 또는, 모든 연령의 남성에게 영향을 미칠지도 모르는 발기 장해(ED)를 치료하기 위한 이식편으로서 사용됩니다.발명의 겔이, ED를 취급하기 위해서 사용될지도 모릅니다.전형적 순서는, 해면체의 길이를 통해 깊은 끈으로 직접 겔을 주사하는 것이 필요합니다.

이제(벌써) 또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 겔이 충전물로서 또는, 성대를 취급하기 위한 이식편으로서 사용됩니다.발명의 겔이, 이 연부 조직 다수의 모습을 바꾸는 것에 의해서, 후두소리 발생기의 내부 화음의 주입을 위해서 사용될지도 모릅니다.

그것은, 현재의 발명에 한층 더 둘러싸지고 있으면이라고도 그것 자신으로 겔 보일 수 있을 때, 약제가 바람직하지는 약제이기도 한 활성 성분을 더욱 포함해.여기에 사용되도록(듯이), 「약제」은 사람이 겔의 주입의 사이트에게 주는 것을 바라는 어떤 생리 활성 구성, 의약, 약 또는 합성물인 경우도 있습니다.이 경우, 겔에 더해지는 약제는, 겔의 기능을 촉진할지도 몰라서, 겔을 주사하는 것에 관련한 아픔 또는 불쾌를 감소시키는 마취 또는 폴리카프로락톤의, 또는, 미립자의 통합을 용이하게 하는지, 주사 사이트로의 외상을 감소시키는 구성으로부터 완성될지도 모릅니다.1개의 바람직한 구체화에 대하고, 약제는 겔에 더해집니다.

전형적인 마취약은 포함하지만, 한정되어 있지 않습니다 리드카인, 키시로카인, 노보 카인, benzocaine, 프리로카인, ripivacaine, 그리고, 프로포포르.여기에 밝혀지는 겔로 사용될 수 있는 다른 약제는, 이하를 포함합니다：펩티드, 조직 재생 에이전트, 항생 물질, 스테로이드, 피브로네크틴, 사이트 카인, 성장 인자, 진통약, 방부성인지,α-인지,β인지,γ-인터페론, 에리트로포이에틴, 그르카곤, 카르시트닌, 헤파린, 인타로이킨 1, 인타로이킨 2, filgrastim, cDNA, DNA, 단백질, 펩티드, HGH, 황체 형성 호르몬, 심방성 나트륨 이뇨 인자, Factor VIII, Factor IX와 난포 자극 호르몬.이전에 여기에 정해지도록(듯이), 약제는 캐리어와 섞여 있는 기동동안, 주사 전에 정확히 겔에 자주 더해집니다.일반적으로, 활성 성분 또는 약제는, 겔에 가져와질지도 모르는 미소 구체로 존재하고, 겔이 그 후 주사될지도 모른다고 했습니다.

혹은, 또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 겔로 존재하는 약제는, 겔의 기능을 촉진하기 위해서 존재하지 않습니다.이 경우, 겔은 알려져 있는 무슨 유익의 제어된 송달계라고도 보이는지, 발견되는 약제입니다.

또 하나의 바람직한 구체화에 대하고, 겔은 화장용의 겔입니다.화장용의 겔이, 진피 충전물로서 사용될지도 모릅니다.이 바람직한 구체화의 범위내에서, 바람직하지는 계면활성제, 1에 대해 변동되는 점성을 가지고 있는 말해진 액체와 대략 400.000 cP로부터 완성되어 있는 액체가 스텝 al로 사용되는 발명의 처리를 실시할 때, 최적 특징이 있는 겔을 얻을 수 있는 것), 및/또는, 바람직하지는, 이전에 여기에 정해지도록(듯이), 여기에 정해지는 폴리카프로락톤/디클로로메탄의 높은 비율이 사용될 때나 바람직하지는 메틸셀룰로오스가 계면활성제, 보다 바람직하지는 대략1%의 메틸셀룰로오스, 한층 더 바람직하지는 대략1%의 메틸셀룰로오스 Mn = 63000이나 바람직하지는 추출 증발이 바람직하지는 있던 때로는 사용될 때는 밖에 운반했습니다.이 바람직한 구체화의 범위내에서, 폴리카프로락톤 폴리머는, 바람직하지는 폴리카프로락톤 호모폴리머입니다.이 바람직한 구체화의 범위내에서, 겔은 조금의 활성 성분 또는 약제로부터도 완성되지 않습니다.

겔이 진피 충전물(dermal filler)로서 미용 겔로서 사용될 때, 폴리카프로락톤 폴리머는 바람직하게 본 발명의 공정의 단계 a2)에서 본원에서 상기 정의된 바와 같이 저 분자량 내지 중간 분자량을 가진다. 겔은 흉터, 주름 및 얼굴의 지방 손실의 미용 처리(cosmetic treatment)에서 사용될 수도 있다. 본 발명의 겔은, 곰보 또는 흉터(수두 또는 여드름 흉터와 같은), 선천적인 이상(congenital anomalies)(구순열과 같은) 및 주름과 같은 연부조직 결함을 채우고 제거하기 위해 사용될 수도 있다. 흉터는 어떠한 원인 중의 하나일 수도 있다: 질병, 수술-후, 화상. 겔은 또한 인간에서 지방 손실 또는 얼굴의 조직을 증가시키기 위해 벌킹제(bulking agents)로서 사용될 수도 있다. 겔의 효율적인 사용을 위한 해부학상 영역은 피부, 바람직하게 얼굴 영역의 피부: 표피 및/또는 피하일 수도 있다. 예상된 특정한 미용 처리에 따라, 주사의 부위는, 여드름 흉터 및 미세한 얼굴의 라인(fine facial lines)을 위한 부위, 주름(wrinkles), 얼굴의 주름(creases) 및 얼굴 윤곽의 모델링(modelling of facial profile) 처리를 위한 보다 깊은 부위(deeper sites), 및 지질영양이상증의 치료를 위한 보다 깊은 부위로 다양할 수도 있다.

겔의 용도

발명의 한층 더 면은, 피부 이상을 취급하기 위한 약제 또는 피부 상처의, 또는, 방광 기능을 컨트롤하기 위한 준비를 위해서 및/또는 위역류를 컨트롤 하기 위해서 및/또는 발기 장해를 치료하기 위해서 및/또는 성대를 취급하기 위해서 발명의 겔의 사용에 관한 것입니다.

이전에 여기에 화장용의 어플리케이션으로 정해지도록(듯이), 발명의 겔의 또 하나의 사용은 발명의 화장용의 겔의 사용입니다.

이러한 용도의 모든 특징은, 「겔」이라고 표제를 붙여지는 구부문에서, 벌써 정해졌습니다.

이 문서에 대하고, 그리고, 그 주장에 대하고, 「성립된다」동사와 그 활용이 말의 뒤의 아이템이 포함되는 것을 의미할 만한 그 비한정적인 분별로 사용됩니다, 그러나, 특히 기재가 아닌 아이템은 제외되지 않습니다.게다가, 동사는「완성됩니다」대신할지도 모릅니다, 「기본적으로, 그것을 의미하는 것부터 완성되기 위해서, 여기에 정해지는 제품 또는 구성 또는 젤 또는 미립자는 특히 특정되는 것보다 새로운 구성요소로부터 완성될지도 모르면 발명의 독특한 특성을 바꾸지 않아들 되는 컴퍼넌트에서는 되어 있었습니다.부정관사「a」에 의한 요소에의 언급으로 그 외에, 있습니다, 혹은, 「」전후관계가 요소의 유일한 하나가 존재하는 것을 분명하게 의무 지우지 않는 이상 요소 중 하나 이상이 존재한다고 할 가능성을 무시하지 않습니다.부정관사「a」, 혹은, 「」통상 이와 같이「적어도 1」을 의미합니다.바람직하지는 수치(대략 10)에 관련해 가격이 대체로 가치의1% 10의 소정의 가격인 경우가 있는 재산을 사용했을 때, 말은「주위에」, 또는, 「거의」있습니다.

현재의 사양의 모든 특허와 문헌 인용 문헌은, 참조에 의해서 그들의 전부에 여기에 받아들여집니다.

이하의 예는 실례가 되는 목적에 대해서만 제공되고, 어떤 형태든 현재의 발명의 범위를 제한하는 것을 목적으로 하지 않습니다.

이하의 예는 사용될 수 있는지, 폴리머로부터 완성되는 미립자의 중지를 유리한 차이라고 하는 명령 또는 기재의 브랜드를 안으로 안으로 결합될 수 있는 재빠른 사용 어플리케이션 또는(냉동 건조시킨) 소병어플리케이션이.

실시예 1

Mn 10000또는 Mn 42500 폴리카프로락톤의 10~20그램, 디클로로메탄(10~20의 w/w %)에 녹여집니다.이 해결은, 0,1을 포함하고 있는 1000 ml의 물속에서 분산합니다 - 5%의 메틸셀룰로오스.맹렬하게 움직이는(1000 rpm) 것에 의하고, 40μm의 평균 직경에 의한 미립자는, 설명으로 인용되는 출판물로 정하는 용해력이 있는 추출물에 의해서 얻을 수 있습니다.얻을 수 있는 미소 구체는, 여과되고, 씻어지고, 건조합니다.그 후, 미소 구체의 10~50%는, 온화한 혼합에 의해서 CMC(0.1~5%) 또는 메틸셀룰로오스(0.1~5%) 젤로 분산하고, 한층 더 처리됩니다.

실시예 2

Mn의 10~20그램, 42500의 폴리카프로락톤은, 디클로로메탄(10~20의 w/w %)로 분해됩니다.이 해결은, 0,8 % 메틸셀룰로오스를 포함하고 있는 1000 ml의 물속에서 분산합니다.맹렬하게 움직이는(1000 rpm) 것에 의하고, 60μm의 평균 직경에 의한 미립자는, 예 1의 경우와 같이 용해력이 있는 추출물에 의해서 얻을 수 있습니다.얻을 수 있는 미소 구체는, 여과되고, 씻어지고, 건조합니다.그 후, 미소 구체의 10~50%는, 온화한 혼합에 의해서 CMC(0.1~5%) 또는 메틸셀룰로오스(0.1~5%) 젤로 분산하고, 한층 더 처리됩니다.예 2로 준비되는 미소 구체의 미세한 사진 촬영은, 그림 1으로 나타납니다.

실시예 3

40 g 80그램의 Mn에 있어서, 10000의 폴리카프로락톤은, 70까지 난방에 의해서 순수한 Tween 20, 40, 60또는 80으로 분해됩니다 - 90의 C와 미소 구체를 얻을 수 있던 미소 구체가 얻은 30의 min.The 중(안)에서 5 C에 단계 분리와 제어된 냉각을 위해서 얻을 수 있는 시작(600-1000 rpm)은, 여과되고, 씻어지고, 건조합니다.평균적인 배포 45 응, 필수의 범위 Subsequently 중(안)에서75%를 주세요, microsheres의 10~50%는 온화한 혼합에 의해서 CMC(0.1~5%) 또는 메틸셀룰로오스(0.1~5%) 젤로 분산하고, 한층 더 처리됩니다.

추가예

발명은, 생물 분해 가능한 미소 구체의 준비를 위한 효율적으로 효과적 방법에 관한 것입니다.중요 문제는, 비교적 높은 집중과 점도에 의한 계면활성제 용액의 사용입니다.발명은, 매끄러운 표면이 대략 38~75의μm의 바람직한 사이즈 범위에 있고, 균일한 소편의 형성으로 연결됩니다.

A) 광범위하게 예 4로 예증 되도록(듯이), 발명의 하나의 처리에서는, 끈기 부상 있는 폴리머 용액은 물속에 계면활성제의 활발하게 휘저어진 용액에 빠르게 더해집니다.입자는, 용매의 혼성과 증발을 활발하게 휘저으면, 즉석에서, 형성됩니다.디클로로메탄과 같은 휘발성의 용매는, 선호됩니다. 이 신속한 추가는, 물의 활발하게 휘저어진 계면활성제 용해의 높은 viscositie를 위해서 가능합니다. 소편이 모아질 수 있고, 한층 더 처리될 수 있기 전에, 또,

활발하게 움직이는 것은 짧은 지불 능력이 있는 증발 시간을 허락합니다.이것이 효율적이고, 이것은 유리하고, 바람직합니다.

폴리머 미소 구체를 회복할 수 있기 위해서, 기본적으로, 폴리머 용매의 모두(또는 적어도 대다수)는, 제거될 필요가 있습니다. 그리고만, 구상 폴리머 입자가 증발하고, 용매를 제거하는 것을 요구되어 때, 딱딱하게 하는(그리고, 결정화 가능 입자의 경우, 그들은 결정 할 수 있는) 의지는, 몇개의 점으로 결정될 수 있습니다：

용매의 증발에 의해 시원해진 만큼 산은 폴리카프로락톤 미소 구체의 분산이 메틸셀룰로오스와 같은 계면활성제로 폴리머의 결정화에 희게 하는 주위 온도에 다시 따뜻해졌습니다, 디클로로메탄이 증발할 때, 계면활성제 용액의 표면에 생긴 거품은 형성됩니다.기본적으로 모든 디클로로메탄이 증발하고, 이 거품은 사라집니다.

B) 예 7으로 광범위하게 예증 되고, 폴리카프로락톤 폴리머가 Tween와 같은 비교적 끈기 부상 있는 계면활성제(해결)로 난방과 동시에 녹여지고, 미소 구체는 발명의 또 하나의 처리로 B)이라고, 즉석에서, 응고하지 않습니다.여기에서는, 폴리머의 물방울은, 혼합을 활발하게 휘젓는 것을 위해서, 계면활성제 용액으로 융해한 폴리머의 분산으로 할 수 있습니다.계속적으로 움직이고, 실온에 혼합의 시원해지는(제어되었다)와 즉석에서, 있던 뒤, 소편은 할 수 있습니다.휘발성의 용매가 필요하게 되지 말고, 이 프로세스는 매우 효율적입니다.

프로세스의 특징：바람직한 입경 범위：우리는,38-75의μm.효율적인 프로세스의 분수를 모았습니다：짧은 증발은, 바람직한 사이즈로 디클로로메탄과 고수율을 사용하는 것이 프로세스부로 변동할 때의 시간을 잽니다.

：매끄러운 표면에 의한 기본적으로 구상형 소편(Injectable인 겔류가 섞여 발명에 의해서 준비된 미소 구체로부터 곧바로 만들어질 수 있던 소편의 좋은 injectability에 이른다).미소 구체 최고50%량은, 늦게 휘젓는 것에 의해서, 카복시메틸셀룰로오스겔류 (CMC, 물의, 또는, 인산염의 헤라클레스 해결로부터 Aqulon는, 식염수를 지켰습니다)에, 균일하게 혼입될 수 있었습니다.

실시예 4: 본 발명의 실험(Example 4: Experiments of the invention)

물Poly(ε-카프로락톤)(PCL) 미소 구체로 디클로로메탄과 메틸셀룰로오스용액의 폴리카프로락톤 용해를 사용하고 있는 미소 구체의 준비는 물의 메틸 셀룰로오스(MC) 용해에 폴리카프로락톤 해결을 디클로로 메탄(DCM)에 활발하게 더하는 것에 의해서 준비되었습니다.그리고, 디클로로메탄의 증발이 계속 되었습니다.

Mn=IOOOO g/몰로 시그마올드리치로부터 얻을 수 있는 폴리카프로락톤이 다른 양은, 디클로로메탄으로 분해되었습니다.활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 이러한 해결 가운데, 100 g는 2초 이내에 2리터의 비커안에 물속에 메틸셀룰로오스의 1000 g의 해결에 더해졌습니다.다른 분자량(Mn= 14000 g/몰, Mn=41000 g/몰과 Mn=63000 g/몰)의 Colorcon사로부터 얻을 수 있는 메틸셀룰로오스는, 고용되었습니다.

실온으로 활발하게 연속적으로 움직이고 있는 3시간 이내에, 기본적으로, 모든 디클로로메탄은 증발했습니다.움직이는 것은 그만둘 수 있었습니다, 그리고, 할 수 있던 미소 구체는 비커의 바닥에서 안정하게 해 두어졌습니다.웃물은 제거되었습니다, 그리고, 미소 구체는 물로 씻어졌습니다.스텐레스강철 낡은을 사용하고, 미소 구체는 습기찬 나라에서 낡은 걸칠 수 있었습니다, 그리고, 38으로 75 마이크로 미터의 사이의 직경에 의한 분수는 모아졌습니다.

미소 구체는 실온으로 진공 건조했습니다, 그리고, 산출고는 중량 측정적으로 측정되었습니다.현미경검사(확대 1 Ox)는, 얻을 수 있던 미소 구체의 형태를 분석하기 위해서 사용되었습니다.

일련의 실험(폴리카프로락톤 해결의 집중과 메틸셀룰로오스해결의 특징이 변화했다)은, 행해졌습니다.결과는, 표 1으로 제시됩니다.

표 1.물의 메틸셀룰로오스용해로 활발하게 움직이는 동안, 폴리카프로락톤 해결을 디클로로메탄에 가세하는 것의 폴리카프로락톤 미소 구체의 준비.

현미경검사 이미지가 그림 2에 나타나는 것을 봐 주세요.

표 1으로부터, 비교적 높은 점성 메틸셀룰로오스해결을 사용할 때, 부드러운 구상 소편을 효율적으로 얻을 수 있을 수 있는 것을 알 수 있습니다.한층 더 또, 폴리카프로락톤 해결의 고농도는, 바람직한 입경의 폴리카프로락톤 파편의 고수율에 이릅니다.

예 5：물Poly(L-라크치드)(PLLA) 미소 구체로 디클로로메탄과 메틸셀룰로오스용액의 PLLA 용해를 사용하고 있는 미소 구체의 발명 Preparation의 실험은 물의 메틸 셀룰로오스(MC) 용해에 PLLA 해결을 디클로로 메탄(DCM)에 가세하는 것에 의해서 준비되었습니다.그리고, 디클로로메탄의 증발이 계속 되었습니다.

Purac Biochem(고유의 점성이 2.3 dl/g의 클로로포름에 있어)로부터 얻을 수 있는 PLLA의 1 Og의 양은, 디클로로메탄의 lOOg로 분해되었습니다.활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 이 해결의, 100 g는 2초 이내에 2리터의 비커안에 물속에 메틸셀룰로오스의 해결의 1000 g에 더해졌습니다.Mn=63000 g/몰을 가지는 메틸셀룰로오스는, 실온(기본적으로 디클로로메탄이 증발시킨 모두)으로 활발하게 움직이고, 연속적으로 3시간, Colorcon사 Within로부터 얻을 수 있었습니다.

움직이는 것은 그만둘 수 있었습니다, 그리고, 할 수 있던 미소 구체는 비커의 바닥에서 안정하게 해 두어졌습니다.웃물은 제거되었습니다, 그리고, 미소 구체는 물로 씻어졌습니다.스텐레스강철 낡은을 사용하고, 미소 구체는 습기찬 나라에서 낡은 걸칠 수 있었습니다, 그리고, 38으로 75 마이크로 미터의 사이의 직경에 의한 분수는 모아졌습니다.미소 구체는 실온으로 진공 건조했습니다, 그리고, 산출고는 중량 측정적으로 측정되었습니다.현미경검사(확대 1 Ox)는, 얻을 수 있던 미소 구체의 형태를 분석하기 위해서 사용되었습니다.

표 2.물의 메틸셀룰로오스용해로 활발하게 움직이는 동안, PLLA 해결을 디클로로메탄에 가세하는 것의 PLLA 미소 구체의 준비.

이 표 2는, 또, 효율적으로 PLLA 미소 구체를 준비하는 것이 가능한 것을 나타냅니다.높은 점성 메틸셀룰로오스해결을 사용할 때, 바람직한 입경의 매끄러운 구상 PLLA 미크로스 페어는 고수율일 수 있습니다.

실시예 6: 비교 실험

물속에서 폴리카프로락톤과 디클로로메탄과 계면활성제 용액의 CL공중합체 용해를 사용하고 있는 미소 구체의 준비

i Typical 데이터：

폴리카프로락톤과 CL공중합체 미소 구체의 준비는, 과학적으로 특허 문학으로 기술되었습니다.헌터(US2003/0157187 A1), Erneta와 오(EP1872803A1)에 의한 출판물로, 예를 들어, 그리고, 화장실 외 , 폴리비닐 알코올(PVA)의 해결에의 디클로로메탄의 폴리카프로락톤 해결의 추가 또는 물의 메틸셀룰로오스가 폴리카프로락톤 미소 구체의 형성에 이를 수 있는 것은, 기술됩니다(생체 적합 물질 22 (2001) 2785-2794).

저어 섞을 수 있었던 수성 매체의 폴리카프로락톤 용해의 응고를 방지하기 위해서, 사용되는 상황은, 폴리카프로락톤 해결의 추가를 비교적 긴 기간에 걸치는 디클로로메탄과 분산한 폴리카프로락톤 소편을 딱딱하게 울릴 수 있는 긴 디클로로메탄 증발 시간에 관계시킵니다.그리고만, 만들어진 구상 폴리카프로락톤 미소 구체는, 침착하는데 충분히 안정입니다.폴리카프로락톤 미소 구체는, 여러가지 실험적인 셋업과 다른 폴리카프로락톤과 CL를 사용해 공중합체와 계면활성제 농도(추가율로 지불해 능력이 있는 증발 시간)를 준비되었습니다.

Hunter (example 41 in US2003/0157187Al):

폴리카프로락톤：Mn=25000-45000g/mol;디클로로메탄의 폴리카프로락톤 집중：9.5의 wt/vol %;PVA：Mn= 12000-18000g/mol;폴리머 용액의 2 ml는, 1000 rpm의 활동적인 비율로, 수성 계면활성제 용액의 100 ml에 따라졌습니다;폴리머 용액의 추가 시간：120분;소편은, 물로 원심분리되고, 씻어졌습니다;30-100마이크로 미터로부터 변동하고 있는 사이즈에 의한 미소 구체는, 얻을 수 있었습니다.소편에는 구형(이었)였지만, 거친가 움푹한 곳이 있는 형태학이 있었습니다.

Erneta and Wu (examples in EP1872803A1):

반-결정질의 CL공중합체：5000으로 25000 g/mol의 사이의 몰 질량;디클로로메탄의 폴리머 농도：4~7.5의 wt/vol %, PVA：Mn는, 나타나지 않습니다;250 rpm의 근처에 비율로 움직이고 있는 동안, 대략 275 g의 해결은 수성 계면활성제 용액의 대략 1500 ml에 따라졌습니다;폴리머 용액의 추가 시간：최고 19분;디클로로메탄 증발은, 14~16시간의 시간을 잽니다;38-75마이크로 미터의 사이즈에 의한 회복된 미소 구체의 분수는, 최고71%입니다;표면의 형태학은, 나타나지 않습니다.

Iooss (Biomaterials 22 (2001) 2785-2794):

폴리카프로락톤：Mw=150000;메틸셀룰로오스：Mn=14000에 의한 Methocel A15LV;디클로로메탄의 폴리카프로락톤 집중：6.7~9.1의 wt/vol %;1시간의 사이에 400-600 rpm로 움직이고 있는 동안, 15 ml의 해결은 수성 메틸셀룰로오스해결에 따라집니다;디클로로메탄은, 상당한 수량(1000 ml)으로, 추출에 의해서 제거됩니다;80 마이크로 미터가 대략 1으로40%의 사이를 변화하는 것보다 적은 사이즈에 의한 회복된 폴리카프로락톤 소편의 분수.

이 데이터의 개요는, 표 3으로 나타납니다.

물속에서 디클로로메탄과 계면활성제 용액의 폴리카프로락톤 용해를 사용하고 있는 미소 구체의 II Preparation.폴리머와 계면활성제 농도는, 문학에 기재되어 있도록(듯이), 있습니다.

80 g의 폴리카프로락톤(Mn=IOOOO g/몰로 시그마올드 리치로부터 얻을 수 있다)의 양은, 800 g의 디클로로메탄으로 분해되었습니다.활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 이 해결의, 100 g는 2초 이내에 2리터의 비커안에 물속에 PVA 또는 메틸셀룰로오스계면활성제의 1000 g의 용액에 더해졌습니다.10000 g/mol가 Sigma 올드 리치로부터 얻은, 그리고, 메틸셀룰로오스가 Mn=로 Colorcon사로부터 얻은 Mn=9000-에 의한 실험 PVA에, 14000 g/mol는 사용되었습니다.

실온으로 1000 rpm로 활발하게 연속적으로 움직이고 있는 3~4시간 이내에, 기본적으로, 모든 디클로로메탄은 증발했습니다.움직이는 것은 그만둘 수 있었습니다, 그리고, 할 수 있던 미소 구체는 비커의 바닥에서 안정하게 해 두어졌습니다.웃물은 제거되었습니다, 그리고, 미소 구체는 물로 씻어졌습니다. 스텐레스강철 낡은것을 사용하고, 미소 구체는 습기찬 나라에서 낡은 걸칠 수 있었습니다, 그리고, 38으로 75 마이크로 미터의 사이의 직경에 의한 분수는 모아졌습니다.

미소 구체가 그래 5는 실온으로 진공 말랐습니다, 그리고, 산출고는 중량 측정적으로 측정되었습니다. 현미경검사(확대 1 Ox)는, 얻을 수 있던 미소 구체의 형태를 분석하기 위해서 사용되었습니다.

비교의 실험은, Erneta와 10명의 오(EP1872803A1)에 의해서 문학에 기재되어 있도록(듯이), 행해졌습니다.여기에서는, 240 rpm로 움직이고 있는 동안, 디클로로메탄의 7.5 중량퍼센트의 폴리카프로락톤 용액의 270 g는 물속에 3.0 중량퍼센트의 PVA의 1500 ml의 해결에 12분간에 걸쳐서 더해졌습니다.미소 구체를 모으기 전에, 디클로로메탄은 16시간 계속적으로 움직이는 것 아래에서 증발 당했습니다.

결과는, 표 4로 나타내었습니다.

표 4.움직이고 있는 동안, 물의 메틸셀룰로오스용해로 폴리카프로락톤 해결을 디클로로메탄에 가세하는 것의 폴리카프로락톤 미소 구체의 준비.폴리머와 계면활성제 농도는, 문학으로 기술되는 실험으로 사용되는 그것들에 특유입니다.

20

a)그림 3에 나타나 현미경검사 이미지를 봅니다.b)(은)는 현미경검사 이미지가 그림 4에 나타나는 것을 봅니다.c)(은)는 현미경검사 이미지가 그림 5에 나타나는 것을 봅니다.

그 사용하고 있는 전형적 폴리머와 계면활성제 농도가 그것이 효율적으로 가능하지 않은 문학으로 기술한 것이 되는 25의 From표 4는, 바람직한 특징으로 소편을 준비합니다.계면활성제 용액의 이러한 낮은 점도로, 그것은 분명하게, 보다 긴 기간의 사이 폴리머 용액을 더하고, 비교적 저속도로 움직이고, 바람직한 특징으로 효율적으로 소편을 준비하기 위해서보다 긴 시간을 위해서 디클로로메탄을 증발시키는데 필요합니다.

물속에서 디클로로메탄과 달라붙어 부상 있는 계면활성제 용액의 폴리카프로락톤 용해를 사용하고 있는 미소 구체의 III 제조이다.

폴리카프로락톤 미소 구체는 물의 계면활성제 용해에 폴리카프로락톤 해결을 디클로로 메탄(DCM)에 활발하게 더하는 것에 의해서 준비되었습니다.그리고, 디클로로메탄의 증발이 계속 되었습니다.

Mn=IOOOO g/몰로 시그마올드 리치로부터 얻을 수 있는 폴리카프로락톤이 다른 양은, 디클로로메탄으로 분해되었습니다.활발하게 1000 rpm로 움직이는 동안, 이러한 해결 가운데, 100 g는 2초 이내에 2리터의 비커안에 물속에 메틸셀룰로오스의 1000 g의 해결에 더해졌습니다.10000 g/mol가 Sigma 올드 리치로부터 얻은 Mn=9000-에 의한 PVA와 Colorcon사로부터 얻을 수 있는 Mn=63000 g/몰을 가지는 메틸셀룰로오스는, 고용되었습니다.

실온으로 1000 rpm로 활발하게 연속적으로 움직이고 있는 3~4시간 이내에, 기본적으로, 모든 디클로로메탄은 증발했습니다.움직이는 것은 그만둘 수 있었습니다, 그리고, 할 수 있던 미소 구체는 비커의 바닥에서 안정하게 해 두어졌습니다.웃물은 제거되었습니다, 그리고, 미소 구체는 물로 씻어졌습니다.스텐레스강철 낡은을 사용하고, 미소 구체는 습기찬 나라에서 낡은 걸칠 수 있었습니다, 그리고, 38으로 75 마이크로 미터의 사이의 직경에 의한 분수는 모아졌습니다.

일련의 실험(계면활성제 용액의 성질과 집중이 변화했다)은, 행해졌습니다.결과는, 표 5로 제시됩니다.

표 5.물의 점착성 계면활성제 용해로 활발하게 움직이는 동안, 폴리카프로락톤 해결을 디클로로메탄에 가세하는 것의 폴리카프로락톤 미소 구체의 준비.

현미경검사 이미지가 그림 2에 나타나는 것을 봐 주세요.

표 5는, 보다 높은 집중으로 PVA를 사용하는 것이 폴리카프로락톤 해결을 활발하게 저어 섞을 수 있었던 계면활성제 용액에 빠르게 더하는 것에 의해서 폴리카프로락톤 미소 구체를 준비하는데 이용될 수 있는 물의 점착성 용해에 끝나는 것을 나타냅니다.매우 작은 소편은 얻을 수 있습니다, 그리고, 소편의 형태가 충분하지만, 회복될 수 있던 바람직한 사이즈 범위의 소편의 산출고는 매우 낮습니다.계면활성제로서 메틸셀룰로오스를 이용할 때, 프로세스의 효율은 꽤 보다 좋습니다.

예 7：발명의 실험：높은 온도의 Tween 혼합물의 폴리카프로락톤 해산은, 대략 80 0 C까지 Upon 난방을 차게 하고, 500 rpm로 연속적으로 움직이면, 즉석에서, 불변화사형성에 의해서 나중에 계속 되었습니다, Mn=IOOOO g로 15 g의 폴리카프로락톤/몰 Tween 60으로 250 ml의 유리의 용기의 물의 것50/50한 wt/wt혼성의 100 ml로 분산시켰습니다.트인 60은, 시그마올드 리치로부터 얻을 수 있습니다.가열한 폴리머 물방울은, 이제(벌써) 2 분의간인가 와 섞을 수 있는 것에 의해서, 이 분산한 주에서 유지됩니다.아직 움직이는 동안, 액체의 분산은 그리고 실온에 밤새 차게 해집니다.분산한 폴리머 물방울의 응결에, 경사법에 따라 회복될 수 있는 미소 구체는, 얻을 수 있습니다.물로 씻은 후에, 폴리카프로락톤 미소 구체는 스텐레스강철 낡은을 사용하고 있는 습기찬 나라에서 낡은 걸칠 수 있었습니다, 그리고, 38으로 75 마이크로 미터의 사이의 사이즈에 의한 분수는 모아졌습니다.미소 구체는 그리고, 실온으로 건조하는 진공(이었)였습니다, 그리고, 산출고는 중량 측정적으로 측정되었습니다.합계 12.1 g의 폴리카프로락톤 미소 구체는, 모아졌습니다.

표 6.활발하게 움직이는 동안, Tween 60으로 물을 혼합했지만 폴리카프로락톤 용해를 차게 하는 것에 의한 폴리카프로락톤 미소 구체의 준비.

이 테이블에서, 비교적 끈기 부상 있는 Tween 60으로 물혼합물을 사용하고, 폴리카프로락톤 미소 구체가 냉각에 의해서 높은 온도로 폴리머가 휘저어진 용액으로부터 만들어질 수 있는 것을 알 수 있습니다.

다양한 재료에 의해 제조된 폴리카프로락톤 미소구체(microspheres)의 미세현미경 사진이다.

Claims

a1) 폴리카프로락톤 폴리머를 용매에 가용화(solubilizing)하는 단계; 이 후 상기 가용화된 폴리카프로락톤 폴리머를 계면활성제(surfactant)가 포함되어 있고, 20 내지 대략 10.000 cP 사이 범위의 점도를 가지는 액체와 혼합하는 단계; b) 상기 a1)에서 얻어진 용액으로부터 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들(polycaprolactone (PCL)-comprising microparticles)을 형성하는 단계;를 포함하는 폴리카프로락톤-포함 마이크로 입자의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 액체의 점도는 대략 40 내지 1,000 cP 사이의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 액체의 점도는 대략 75 내지 300 cP 사이의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 할로겐을 포함하는 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄(dichloromethane)인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 단계 b)는 추출증발법(extraction evaporation)에 의해 액체 중에 분산된 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들로부터 용매를 추출하여 폴리카프로락톤-포함 마이크로입자들을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose)인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 메틸 셀룰로오스는 63000 Mn(수평균 분자량)을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 메틸 셀룰로오스는 대략 0.5 내지 2.5 w/w%의 농도, 바람직하게는 1 w/w%의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 폴리카프로락톤 폴리머는 선형 폴리머(linear polymer), 코폴리머(a copolymer), 터 폴리머(terpolymer) 또는 다른 종류의 호모/코/터 폴리머(homo/co/ter-polymers)의 블렌드(blend)인 것을 특징으로 하는 방법.
적어도 i) 5 내지 200 ㎛ 범위의 직경, ii) 균일한(homogenous) 밀도, 형태 및 함량(content), iii) 필수적으로 구형인 미소구체(spherical microspheres), iv) 부드러운 표면의 특징을 갖는 제1항의 제조방법에 의해 얻어진 폴리카프로락톤을 포함하는 마이크로 입자.
제11항에 있어서, 상기 폴리카프로락톤-포함 폴리머는 글리코라이드(glycolide), 디옥사논(dioxanone), 트리메틸렌 카보네이트(trimethylene carbonate) 및 락티드(lactides) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 모노머를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 마이크로 입자.
제12항에 있어서, 상기 폴리카프로락톤-포함 폴리머는 폴리카프로락톤 호모폴리머인 것을 특징으로 하는 마이크로 입자.
제11항에 따른 마이크로입자들 및 담체(carrier), 선택적으로 활성 성분(active ingredient)을 더 포함하는 생분해성 주사형 겔(biodegradable injectable gel).
제14항에 있어서, 상기 활성 성분은 마취제(anesthetic)인 것을 특징으로 하는 겔.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 겔은 임플란트(implant) 또는 필러(filler)인 것을 특징으로 하는 겔.
제14항에 있어서, 상기 겔은 피부 이상(skin abnormality) 또는 결점(disfigurement) 치료용, 또는 방광기능(bladder funtion) 조절용 또는 위장관 역류(gastric reflux) 조절용 또는 발기부전(erectile dysfunction) 치료용 또는 성대(vocal cords) 치료용과 같은 의약 분야에 사용되는 것을 특징으로 하는 겔.
제14항에 있어서, 상기 겔은 미용(cosmetic) 겔인 것을 특징으로 하는 겔.
제14항에 있어서, 상기 겔은 흉터, 주름 및 얼굴의 지방 손실(facial fat loss)의 미용 치료를 위한 약제를 사용하는 것을 특징으로 하는 겔.
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