FI80213B - Modifiering av kirurgiska strukturelement innehaollande polyglykol foer erhaollande av olika fysikaliska egenskaper in vivo. - Google Patents

Description

τ 1 80213

Polyglykolia sisältävien kirurgisten rakenne-elementtien modifiointi erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien saamiseksi in vivo 5 Keksinnön kohteena on menetelmä biologisesti absor boituvasta polymeeristä, jossa on glykoliesteriliuos, valmistetun kirurgisen rakenneosan modifioimiseksi siten, että valvotusti vaikutetaan sen ominaisuuksien säilymiseen in vivo.

Polyglykolista valmistettuja proteeseja, joilla on 10 monia käyttökelpoisia lääketieteellisiä sovellutuksia, kuvataan US-patenttijulkaisuissa 3 620 213, 3 867 190 ja 3 991 766. Niissä kuvatuissa kirurgisissa osissa käytetään hyväksi sitä tosiasiaa, että polyglykolihappo on biologisesti absorboituvaa, so. se hajoaa tai liukenee elävässä nisäkäskudoksessa.

15 Tiedetään, että rakenneosien absorboitumisnopeus samoin kuin lyhyen aikavälin lujuusvaatimukset vaihtelevat potilaalta toiselle ja elimistön eri kohdissa samoin kuin polyglykoli-happo-osan massan mukaan. Yleensä absorboituvalla proteesilla tulisi olla mahdollisimman suuri osuus alkuperäisestä lu-20 juudestaan vähintään kolmen vuorokauden ajan ja joskus niinkin pitkään kuin 15 vrk tai pidempään ja lihaskudoksen tulisi edullisesti absorboida ne kokonaan 45-90 vrk:n tai pidemmän ajan kuluessa. Polyglykolihapon eräänä etuna mainituissa patenttijulkaisuissa kuvatuissa erityissovellutuksissa on 25 se, että se liukenee täydellisesti kudokseen ja jättää hyvin vähän tai ei ollenkaan arpikudosta.

Polylaktidifilamentteja ja kiinteitä kirurgisia apuneuvoja kuvataan US-patenttijulkaisussa 3 636 956. Tässä julkaisussa todetaan, että polymeerin luontainen viskositeet-30 ti on alempi suulakepuristuksen jälkeen, koska saattaa tapahtua jonkin verran polymeerin hajoamista. On myös todettu, että jos tästä materiaalista valmistetut ompelulangat steriloidaan suurienergiaisella säteilyllä, voi tapahtua mole-kyylipainon alenemista edelleen ja sen seurauksena vetolu-35 juuden heikkenemistä. Käsittelyn kiehuvalla vedellä sanotaan aiheuttavan filamenttien painon pienenemistä.

2 80213

Proteettisia rakenteita on valmistettu kaksikompo-nenttimateriaaleista. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 463 158 kuvataan polyglykolihaposta ja Dacron®:sta koostuvista kaksikomponenttikuiduista valmistettua kangasta. US-5 patenttijulkaisussa 4 192 021 kuvataan proteesimateriaalia, joka koostuu kalsiumfosfaatin ja biologisesti hajoavien polymeerien seoksesta. Ilmoitetaan, että materiaalin sekä epäorgaaniset että orgaaniset aineosat ovat resorboituvia ja korvautuvat asteittain endogeenisellä kudoksella, ja että 10 sitä käytetään luiden korvaamiseen.

Edellä mainituissa patenttijulkaisuissa esitetyt kirurgiset rakenneosat on tarkoitettu absorboituviksi elimistöön tietyn ajan kuluessa. On kuitenkin olemassa kirurgisia rakenneosia, joiden tarkoituksena on toimia tilapäisenä ra-15 kenteellisena tukena, joka ei asteittain korvaudu kudoksella, ja joka edullisesti poistetaan leikkauskohdasta sen täytettyä alkuperäisen tukemistehtävänsä. Tyypillinen esimerkki on rengasmainen laite, joka on käyttökelpoinen tukemaan yhdistettäviä paksusuolenosia. Tällaista mahan ja suoliston 20 alueella käytettävää yhdistämislaitetta kuvataan US-patent-tihakemuksessa 198 448, jätetty 20.10.1980. Polyglykoliha-pon yhtenäisyys säilyy in vivo noin 28 vuorokautta, kun taas tietyissä kirurgisissa käyttötarkoituksissa, esimerkiksi paksusuolessa, paranemisnopeus on paljon suurempi. Kirurgis-25 ta tulirakennetta ei vastaavasti tarvita haavan paranemis-jakson jälkeen.

Istutetun kirurgisen rakenneosan suhteen voidaan tarvita suhteellisen korkeaa alkuvetolujuutta, jota seuraa suhteellisen nopea lujuuden menetys ja/tai suuri hajoamisno-30 peus. Esimerkiksi mahan ja suoliston alueella käytettävältä yhdistämislaitteelta vaaditaan suhteellisen suurta alkuvetolujuutta, mutta laitteen poistumisen tulisi tapahtua noin 8-15 vuorokauden kuluessa. Koska laite ei absorboidu tässä ajassa, se täytyy poistaa muin keinoin, esimerkiksi antamal-35 la sen kulkeutua elimistön läpi. Tämä saadaan aikaan siten, että laite hajoaa ja sen osat kulkeutuvat pois.

3 80213 Tässä hakemuksessa käytettynä "kirurginen rakenneosa" tarkoittaa biologisesti absorboituvasta polymeeristä valmistettua kirurgista rakenneosaa, jonka tarkoituksena on toimia tukevana, kiinnipitävänä tai lujittavana osan elimis-5 tössä, joka toiminta on saatettu loppuun ennen itse osan absorboitumista, niin että on toivottavaa, että rakenneosa hajoaa halutun kokoisiksi hiukkasiksi tai palasiksi ollakseen poistettavissa tai kulkeutuakseen elimistöstä.

Hakijat on havainneet, että kirurgisten rakenneosien, 10 jotka on valmistettu biologisesti absorboituvista materiaaleista, joissa on glykoliesterisidos, fysikaalisia ominaisuuksia voidaan säätää siten, että lujuuden pienenemisen ja hajoamisen nopeus in vivo muuttuu, jolloin saadaan aikaan hajoaminen tarvitsematta odottaa materiaalin 15 absorboitumista. Tähän päästään tämän keksinnön mukaisesti siten, että säteilytetään rakenneosaa sellaisella sä-teilyannostuksella ja sellainen aika, joka on riittävä alentamaan säädettävissä olevalla tavalla aikaa, joka tarvitaan rakenneosan hajoamiseen in vivo palasiksi, jot-20 ka voidaan poistaa tai jotka voidaan kulkeutua pois elimistöstä niiden absorboitumatta.

Siten tämän keksinnön päämääränä on menetelmä biologisesti absorboituvista materiaaleista valmistettujen kirurgisten rakenneosien muuntamiseksi.

25 Keksinnön toisena päämääränä on menetelmä biologi sesti absorboituvista materiaaleista valmistetujen kirurgisten rakenneosien lujuuden vähenemisen ja palasiksi hajoamisen in vivo kontrolloimiseksi.

Tämän keksinnön edellä mainitut ja muut päämäärät, 30 piirteet ja edut käyvät tarkemmin ilmi seuraavasta keksinnön edullisten suoritusmuotojen kuvauksesta.

Polyglykolihaposta valmistettujen kirurgisten rakenneosien alkulujuutta ja lujuusominaisuuksia in vivo .. voidaan muuntaa käyttämällä erilaisia täyteaineita, esi- 4 80213 merkiksi bariumsulfaattia ja erilaisia täyteainepitoi-suuksia. Näitä ominaisuuksia voidaan muuttaa myös alentamalla polyglykolihapon liuontaista viskositeettia joko täyteainetta sisältävänä tai ilman sitä. Tämä tehdään kä-5 sittelemällä täyteainetta sisältävä tai sisältämätön po-lyglykolihappo laimealla tai väkevällä ammoniakilla tai hajottamalla sitä hydrolyyttisesti, esimerkiksi käsittelemällä sitä tislatulla vedellä, keittämällä tai liottamalla sitä tai käsittelemällä höyryllä. Polyglykolihapol-10 le voidaan tehdä myös uudelleenpelletointi. Keksinnön mukaisesti käsitellään polyglykolihaposta valmistettuja kirurgisia rakenneosia asianmukaisilla määrillä säteilyä, jolloin pystytään säätämään ei vain alkulujuutta, vaan myös lujuutta in vivo ja erityisesti ominaisuuksien, ku-15 ten lujuuden, heikkenemisnopeutta.

Ei vain polyglykolihaposta valmistettujen kirurgisten rakenneosien lujuuteen ja hajoamisnopeuteen, vaan myös murtumisominaisuuksiin, puristuslujuuteen, venymään, kimmo-moduuliin ja/tai virumisominaisuuksiin voidaan vaikuttaa, 20 erityisesti täyteaineen avulla. Tämän keksinnön mukaisen menetelmän tärkeimpänä etuna on kuitenkin se, että voidaan säätää aikaa, jonka lujuuden menetys ja hajoaminen in vivo vievät, niin että osa hajoaa ja kulkeutuu elimistöstä palasina tai hiukkasina, ennen kuin se normaalisti absorboitui-25 si kokonaan. Käyttämällä useampaa kuin yhtä käsittelymenetelmää voidaan haluttuja vaikutuksia säätää edelleen ja saavuttaa erilaisia tuloksia. Vaikka säteilyttämällä saavutetaan esimerkiksi halutuimmat tulokset lujuuden keston suhteen, voidaan säteilytyksen ja täyteaineen käytön yhdis-30 telmällä saada aikaan muita etuja. Täyteainetta sisältävästä polyglykolihaposta valmistettujen osien palaset ovat suhteellisen pieniä esimerkiksi suuruusluokkaa 1,5 mm.

Myös fysiologiset voimat voivat pyrkiä edistämään murtu-miskäyttäytymistä.

5 80213

Havaitaan, että käyttämällä tämän keksinnön mukaista menetelmää, voidaan biologisesti absorboituvasta materiaalista valmistetun kirurgisen rakenneosan fysikaaliset ominaisuudet tehdä sopiviksi kirurgisen toimenpiteen tai kor-5 jauksen asettamiin fysiologisiin vaatimuksiin. Siten, kirurgisesta tarpeesta riippuen, kirurgilla on saatavana rakenneosa, jolla on vaihtelevalla alueella olevat alkuperäiset ja in vivo fysikaaliset ominaisuudet. Etuja on havaittavissa erityisesti kirurgisissa erityiskäyttötarkoituksissa, kuten 10 mahan ja suoliston alueella käytettävissä yhdistämislaitteis-sa. Esimerkiksi lujuus in vivo voidaan säilyttää jopa 14 vuorokautta, mutta sitä voidaan muuntaa siten, että vetolujuus on suhteellisen suuri istuttaessa, mutta lujuus laskee nopeasti kudoksissa, jotka paranevat nopeasti, kuten suolis-15 tossa. Laite voidaan saada murtumaan palasiksi, jotka ovat kooltaan sopivan pieniä ja pehmeämmiksi hiukkasiksi hajoamisen aikana, niin että ne voivat kulkeutua elimistössä haitattomasti.

Keksintö käy tarkemmin ilmi seuraavista esimerkeistä. 20 Esimerkki 1 Tämä esimerkki käsittelee polyglykolihapon (PGA) tai 20, 22,5, 25 ja 40 % bariumsulfaattia sisältävän polyglykolihapon valmistusta. Pellettimuodossa oleva PGA voidaan ruiskuvalaa ilman esikäsittelyvaiheita 1-3.

25 Materiaalin valmistus

Jauhaminen Pellettimuodossa oleva PGA jauhetaan 2 mra:n kokoisiksi hiukkasiksi. Jauhettua PGA:ta säilytetään sitten muovipusseissa kuivassa tilassa alle 50 ppm:n H2O-pitoisuudessa 21°C:ssa, kunnes se sekoitetaan BaSO^:n kans-30 sa.

Sekoitus Jauhettu PGA sekoitetaan BaS04:iin käyttäen tavanomaisia jauheiden sekoittamismenetelmiä.

Polymeerin kuivaus Polymeeriseos kuivataan sekoituksen jälkeen 120°C:ssa alle 10 mmHg:n paineessa kuusi tuntia. 35 Polymeerin läpi johdetaan kuivaa typpeä nopeudella 283 1/h.

6 80213

Sekoitus sulana PGA/BaSO^-seoksen lisäsekoitus tehdään sekoittamalla polymeeri sulana tavanomaisin menetelmin 270°C:ssa. Saatava sekoitettu materiaali jäähdytetään sitten ympäristön lämpö-5 tilaan kuivissa olosuhteissa (alle 50 ppm H20) neljän tunnin aikana. On havaittu, että sekoitus sulana 240uC:n lämpötilassa on edullinen.

Rakeistus

Kun sekoitettu materiaali on jäähdytetty huoneen läm-10 potilaan, se rakeistetaan alle 5 mm:n kokoisiksi hiukkasiksi, kuivataan uudelleen ja suljetaan ilmattomiin purkkeihin.

Valamisolosuhteet PGA tai PGA/BaSO^-seos ruiskuvaletaan suolten yhdis-tämisrenkaiksi tavanomaista ruiskuvalutekniikkaa käyttäen.

15 Tyypilliset valuolosuhteet ovat:

Lämpötila: 235°C

Paine: 41-68 atm

Syklin kesto: 1 min

Ruiskutusaika: 55 s 20 Muovausaika: 10-15 s

Syklin kesto 32 sekuntia ja ruiskutusaika viisi sekuntia yhdistettynä muovausaikaan, so. kovetusaikaan 25 sekuntia on myös tyydyttävä.

Valun jälkeen tehtävät käsittelyt 25 Valettu laite jälkikäsitellään seuraavissa olosuh teissa : Lämpökäsittely 110°C:ssa alle 1 mmHg:n paineessa kolme tuntia.

Syövytys Laitetaan kiehuvaan veteen 30 minuutin ajak-30 si, jäähdytetään ja kuivataan vedettömässä metanolissa 2,5 tuntia, mitä seuraa kuivaus vakuumiuunissa 50°C:ssa ja alle 1 mmHg:n paineessa 30 minuuttia.

ti 7 80213

Sterilointi

Pakatulle jälkikäsitellylle laitteelle tehdään kaasu-kammiosterilointi käyttämällä sterilointiaineseosta, joka sisältää etyleenioksidia ja laimennusainetta/ kuten Freon®.

5 Tyypillinen sterilointisykll on seuraavanlainen:

Lämpötila: 30°C

Esivakuumi: 660 mmHg

Suht.kosteus: 20 %

Kaasu: Etyleenioksidi/Freon suhteessa 10 12/88

Paine: 1,4 atm

Etyleenioksidipit.: 11 100 mg/1

Aika: 7 h Jälkivakuumi: 660 mmHg 15 Esimerkki 2 (ei keksinnön mukainen käsittely)

Erilaisia suolten yhdistämisrengasnäytteitä valmistettiin esimerkin 1 mukaisista seoksista. Suolten yhdistämis-renkaiden valmistusta kuvataan US-patenttihakemuksessa 287 500, jätetty 27.7.1981, joka on osittain jatkoa US-pa-20 tenttihakemukselle 198 448, johon edellä viitattiin ja joka on jätetty A.L. Kaganovin, T.G. Hardyn ja W.G. Pacen nimissä. Nämä hakemukset mainitaan tässä viitteenä. Hydrolyytti-nen käsittely tehtiin pitämällä 30 minuuttia kiehuvassa tislatussa vedessä. Kaikkien näytteiden läpimitta oli 28 mm.

25 Bariumsulfaattipitoisuus prosentteina ja istutuskohde olivat seuraavat: Näyte nro % BaSO^ Istutuskohde 1 22,5 Beagle 2 22,5 30 3 22,5 4 22,5 5 22,5 6 40 7 40 Kettukoira 35 8 25 8 80213

Menettelytapa

Eläimille annettiin ennen nukutusta peräruiske ja tavanomainen nukutusta edeltävä rauhoittava lääkitys. Vatsa avattiin alhaalta keskiviivaa pitkin aseptisissa olosuh-5 teissä. Laskeva paksusuoli irrotettiin ja suoliliepeen verisuonet, jotka tuovat verta valittuun osaan, sidottiin kaksinkertaisesti ja leikattiin auki. Kukkaronnyöriompeleet sijoitettiin proksimaalisesti ja distaalisesti paksusuolen siihen osaan, josta verenkierto oli katkaistu, käyttäen 10 kahta kukkaronnyörisuolipinnettä, jotka oli sijoitettu asianmukaisesti. Pinteiden välinen paksusuolen osa poistettiin pinteiden tasalta ja heitettiin pois. Suolen yhdistämisren-kaan istuttamiseksi poistettiin ensin proksimaalinen pinne, suolen pää avattiin kolmiomaiseksi, puhdistettiin lämpimällä 15 fysiologisella suolaliuoksella ja vapautettiin. Suolen yh-distämisrenkaan toinen rengas sijoitettiin proksimaaliseen suuhun ja kukkaronnyöriommel sidottiin suolen kiinnittämiseksi suolen yhdistämiskannattimeen. Tämä toimenpide toistettiin sitten toisen suolen yhdistämisrenkaan sijoittami-20 seksi distaaliseen päähän. Suoliliepeen kohdistamisen suhteen oltiin huolellisia suolen yhdistämisrenkaan sijoittamisen aikana. Suolen yhdistämisrenkaat suljettiin (painettiin lähemmäs toisiaan) painamalla sormin paksusuolen herakalvoa. Liitos tutkittiin sen varmistamiseksi, että herakalvot oli-25 vat riittävän lähellä toisiaan suolen yhdistämisrenkaan ympärillä. Tarvittaessa käytettiin tikkejä kukkaronnyöriompe-leen riittävyyden ja herakalvojen välisen liitoksen läheisyyden takaamiseksi.

Kun suolen yhdistäminen oli tehty, se laitettiin pai-30 kalleen ja haava suljettiin kolmessa kerroksessa. Koirat vietiin takaisin häkkeihin ja niille annettiin tavanomainen leikkauksen jälkeinen antibioottihoito. Beagleille annettiin vain maitoa ensimmäisenä ja toisena päivänä leikkauksen jälkeen. Päivinä 3-17 niitä ruokittiin maitoon sekoitetulla 35 purkkikoiranruoalla. Vettä oli koko ajan saatavilla. Ulosteet röntgenläpivalaistiin päivittäin paitsi viikonloppuina.

li 9 80213

Kaikki viisi beaglea tapettiin 17 päivän kuluttua leikkauksesta ja suolen yhdistämiskohdan paraneminen tutkittiin. Kettukoirille annettiin laskimon sisäisesti ravintoa seitsemän vuorokautta leikkauksen jälkeen. Röntgenkuvaus tehtiin 5 päivittäin. Ulosteet tutkittiin tarvittaessa.

Tulokset

Beagleen istutettu 40 % BaSO^ sisältävä yhdistämis-rengas alkoi fragmentoitua 4. - 7. päivänä leikkauksen jälkeen ja oli poistunut kokonaan 12. päivään mennessä. Kettu-10 koirasta 40 % täyteainetta sisältävä suolen yhdistämisren-gas oli poistunut 6. päivään mennessä.

22,5 ja 25 % BaS04 sisältävät suolen yhdistämisren-kaat erkanivat jo 6. päivänä leikkauksen jälkeen ja alkoivat fragmentoitua 8. - 11. päivänä leikkauksesta. Suolen 15 yhdistämisrenkaan paloja löytyi ulosteista päivinä 8-16.

Yhdelläkään koiralla ei löytynyt paksusuolesta suolen yhdistämisrenkaan palasia lopetuspäivänä 17 vuorokauden kuluttua leikkauksesta.

Tarkasteltaessa paljain silmin beagleja ruumiin avauk-20 sen yhteydessä havaittiin erinomaista herakalvojen paranemista ja ohutta nauhamaista arpikudoksen muodostusta. Yhdis-tyskohtien limakalvot vaihtelivat tuskin havaittavasta kohtalaisen kovettuneeseen ja hieman turvonneeseen. Kaikista näytteistä peräisin olevat takaisin saadut suolen yhdistämis-25 renkaan palaset olivat kovia ja hyvin hauraita. Palat murtuivat helposti sormin puristamalla.

Esimerkki 3 (keksinnön mukainen käsittely)

Valettuja, 12,5 % bariumsulfaattia sisältäviä poly-glykolihaposta valmistettuja suolen yhdistämisrenkaita, 30 joissa käytettiin luontaiselta viskositeetiltaan korkeaa ja alhaista polyglykolihappoa ja joita säteilytettiin annoksilla 0, 2,2, 5, 7,5 ja 10 Mrad, käytettiin paksusuoliavantei-den tekoon 31 beaglelle luontaisen viskositeetin, massan ja säteilytyksen vaikutuksen fragmentoitumisaikaan selvittämi-35 seksi. Koska muovaus ja mekaaniset parametrit eivät olleet optimoituja, kaikki kahta lukuun ottamatta kiinnitettiin 10 8021 3 paksusuoleen kahdella ompeleella suolen seinän ja renkaassa olevan reiän läpi. Laitteet poistuivat kahdeksasta eläimestä kokonaisina. 23 koiralla, joissa laitteet fragmentoituivat, saadut tulokset osoittivat, että pienempikokoiset laitteet 5 alkoivat fragmentoitua aikaisemmin kuin massiivisemmat, mutta että luontaisella viskositeetilla ei ollut merkittävää vaikutusta fragmentoitumisaikaan. Säteily vaikutti kuitenkin huomattavasti fragmentoitumisaikaan; annoksilla 5-10 Mrad säteilytetyt laitteet fragmentoituivat nopeammin kuin 10 säteilyttämättömät. Nämä tulokset viittaavat siihen, että molekyylipainolla on, luontaisen viskositeetin perusteella pääteltynä, vähäinen vaikutus hajoamisaikaan.

Esimerkki 4 (ei keksinnön mukainen käsittely) Fragmentoitumisajän, täyteaineen ja keittokäsittelyn 15 välistä riippuvuutta tutkittiin käyttäen suolen yhdistämis-rengasta, joka istutettiin koiriin suurin piirtein edellä kuvatulla tavalla. Keskimääräiset fragmentoitumisajat on koottu taulukkoon I.

Taulukko I

20 BaSO^-pi- Keittokäsittely Keskimääräinen fragmentoitumis-toisuus (%) aika 25 30 min 9,6 ± 1,03 vrk 40 30 min 10,0 ± 1,73 vrk 0 45 min 9 vrk (1 tieto) 25 25 45 min 8,00 1 1,00 vrk

Edellä esitetystä ilmenee, ettei täyteainepitoisuuden ja keittokäsittelyn yhdistelmällä ole merkittävää vaikutusta ominaisuuksien säilymiseen in vivo.

Esimerkki 5 (ei keksinnön mukainen käsittely) 30 Kahden tyyppisen suolten yhdistämisrenkaan, jotka oli valmistettu 25 % bariumsulfaattia sisältävästä polyglykoli-haposta, fragmentoitumisaikaa in vivo vertailtiin tehtäessä erilaisia keittokäsittelyjä. Tulokset annetaan taulukossa li.

11 8021 3

Taulukko II

Laitetyyppi Keittokäsittely Keskimääräinen fragmentoitu- misaika 6 Tab 30 min 9,67 i 1,03 vrk 5 6 Tab 45 min 8,00 ± 1,00 vrk 4 Tab 0 min 16,17 ± 1,33 vrk (valettu) 4 Tab 30 min 11,4 ± 1,57 vrk

Yllä oleva osoittaa paljon voimakkaampaa riippuvuutta keit- 10 toajan ja fragmentoitumisajän välillä. Keittäminen vaikuttaa muuhunkin kuin molekyylipainoon. On ajateltavissa, että tapahtuu selektiivisiä muutoksia amorfisilla alueilla. Esimerkki 6 (keksinnön mukainen käsittely) Säteilyn vaikutus 12,5 % bariumsulfaattia sisältäväs-15 tä polyglykolihaposta valmistettuun suolten yhdistämisren-kaaseen määritettiin käyttäen istuttamista koiriin edellä kuvatulla tavalla. Säteilyannoksilla 0, 5, 7,5 ja 10 Mrad saaduille tuloksille tehtiin regressioanalyysi, jonka perusteella fragmentoitumisaika oli 14,2 - (0,322 x säteilyannos). 20 Tämä osoittaa, että tässä systeemissä fragmentoitumisaika lyhenee säteilyannoksen kasvaessa.

Tämän keksinnön mukaisten käsittelymenetelmien vaikutusta ominaisuuksien säilymiseen in vivo verrattiin huolellisesti valvotussa kokeessa, jossa käytettiin polyglyko-25 lihaposta valmistettuja ruiskuvalettuja sauvoja, jotka istutettiin kaniineihin ja testattiin mekaanisesti tietyin väliajoin mittaamalla taivutuslujuus kolmen pisteen kokeella heti kaniinista poistamisen jälkeen. Tätä kuvataan seu-raavissa esimerkeissä.

30 Esimerkki 7 (vertailukokeita) 0, 12,5 ja 25 % bariumsulfaattia sisältävästä polyglykolihaposta ruiskuvalettiin poikkileikkaukseltaan pyöreitä sauvoja, joiden pituus oli 15 mm ja läpimitta 2,25 mm ja joiden kummassakin päässä oli pieni reikä, jotta ne voi-35 daan kiinnittää paikalleen istutuksen aikana ompelein. Kustakin materiaalista ruiskuvalettiin noin 400 sauvaa. Kukin 12 8021 3 kolmesta täyteainepitoisuudeltaan erilaisesta erästä pestiin erikseen ksyleenillä käsittelemällä kolmesti viisi minuuttia kerrallaan ja kuivattiin vakuumissa yön yli huoneen lämpötilassa. Lämpökäsiteltiin vakuumissa 110°C:ssa kolme 5 tuntia, kukin erä jaettiin viiteen ryhmään ja kukin sauva pakattiin erikseen vaahtoeristeessä alumiinifoliopussiin. Käsittely oli seuraava: A. Sauvoille tehtiin tavanomainen avoinsyklinen ety-leenioksidikaasusterilointi, kuivattiin alipaineessa ja sul- 10 jettiin folioon, TYVEK®-ulkokuoret suljettiin ja pakkaukselle tehtiin tavanomainen suljettusyklinen etyleenioksidi-kaasusterilointi.

B. Sauvat laitettiin kiehuvaan deionisoituun veteen 30 minuutin ajaksi, vedettiin, upotettiin viidesti 30 mi- 15 nuutin ajaksi vedettömään metanoliin sekoittaen, kuivattiin yön yli vakuumissa huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seurasi kohdan A mukainen etyleenioksidisterilointi.

C. Folioon ja TYVEK®-ulkokuoriin sulkemisen jälkeen sauvoja käsiteltiin koboltti-60-säteilyllä annostusnopeu- 20 della 0,5 Mrad/h käyttäen seuraavia kokonaisannoksia: 2,5 Mrad (todellinen arvo 2,53), 5,0 Mrad (todellinen 5,09) ja 10 Mrad (todellinen 10,369). Käytettiin suurempia annoksia kuin hyväksyttyjen sterilointistandardien mukaisia (1 Mrad Euroopassa ja 2,5 Mrad Yhdysvalloissa).

25 Sauvanäytteet istutettiin kaniineihin ihon alle vat san puolelle keskelle ja kiinnitettiin paikalleen käyttäen TI-CRON® 6/0 -ompeleita sauvan kummassakin päässä olevien reikien läpi. Kuhunkin eläimeen istutettiin kaikkiaan 10 sauvaa. Kuhunkin viiteen kaniiniin istutettiin kaksi sauvaa 30 kutakin erää ja istutteen pitoaikaa kohden. Mekaanisessa testauksessa mitattiin taivutusominaisuudet kolmen pisteen taivutuskokeella kaikille sauvoille heti kaniinista poistamisen jälkeen. Taivutuslujuus, -muodonmuutos ja -moduuli ilmoitetaan prosentteina lähtöominaisuuksista taulukoissa III, 35 IV ja V. Taulukoissa vuorokausi ilmoittaa istutteen pitoajan kaniineissa, BL on istuttamattoman sauvan eli lähtöarvo, tl 13 8021 3 E on taivutusmoduuli, S on taivutuslujuus (psi, murtolujuus) ja r on muodonmuutos taivutuksessa (%, murtopisteessä). Kullekin täyteainepitoisuudelle, käsittelytavalle ja pitoajal-le otettiin kaikkiaan 10 mittaustulosta mitatun ominaisuu-5 den keskiarvoa ja standardipoikkeamaa laskettaessa, ellei toisin mainita. Joissakin tapauksissa oli saatavissa alle 10 tulosta joko siitä syystä, että näytteet murtuivat kaniinissa ennen poistoa tai yritettäessä kiinnittää näytteitä lujuusmittausta varten. Tässä tehdyt vertailut perustuvat 10 taivutuslujuuden tarkasteluun.

14 8021 3

TT O dP dP OP dP

iH P* P> ro CM Ή §5 MI »-·- *- ·» dP *· co o <n in as co voro + 1 oo (N, ρ- ή m «n.

+ 1 rH +| +1

'T

O O O dP dP dP

CO O SO dPdP dP «Ti OH

id co I p» Tr h> a\ o vö o r~ PQ ti » k k> tk

ro «h vo H so p- MH

dP m +| in h m +| +1 in +1

«N

O O dP dP dP

O O dPdP OP rt VO 00 o h r* <h m p» von

Ui oooo o m m en in h VO CM Γ' +1 (N +1 +1 h- +1

‘H

[3 «Ti dP dP OP

ui oo «o «n o «n ££ HI ·-·. ** ·- OP OP OP * o οονο^νοιησιοο h +1 en m m pj <h m S +1 H+l H+l o *»·

Ή O O O OP OP

fr co oo op op op op m cm ηφ <d co I m «n o vo h hio h CQ ·*·*. ·*·*·» ·*

Hl <N H CO CO rH (J\ Π 0<C 09 'S,+|r^iH <NrH +| 2 < m +1+1

3 ε «N O O

H rj ι-t OOdPdPdPdPdPdP

g Jj oh> m cm p· oo vooo E-t <l) Ml ·.·.»>·*«.·« C H H (N «N (TO Om ω η·^ηοο+|«ν^)γΗ+| >, ^+1 +1 r—I 0)

P

P

•H

w .a <#> X 00 dP dP OP OS dP dp in (Ti H* «H H in Hivo

Hl . * ► - - - - - rr m rH h1 in i— oo in m +1 «n +1 m +| «n ^j

O O dP dP dP

o m dPdP öp en ή σι col n vo h ή vo co oo vo 4^) l m* «I» *h». »k ·»

O P* «N VOOO von «H «N

CO in +| n +| i—( +1 +|

rd CC

O O dP dP dP

op oo op op op co o rn o o in vor- op' cv vo

Ml - ~ * - ► - p· in «n vo in «f p~ «n VO «N f" + | «N +1 +| H- +| »· ·· ·· ··

P iJ t H* iH

> CQ rH (N

15 8021 3

I—I <N dP dP dP

O n dP <T\ dP O dP 00 . I ·.» n ·» in *- in

W1 m O , rH in <Tl IT <N

+1 H CN H 1C I—I in +1 +1 +1

O O dP

OH dP dP dP dP dP -rf ^ rn) in n* ho r~ n in » «k K Ik «k *k

*2 ID H. (MOO ID VO O (M

5 (M+l t" H «*+1 H+l m +l

dP

£ o o «*

™ OO dP dP dP dP dP H

or·» 'r η νοσι ocn

^ oh inn <T\ t" HfM

oo n vo h n +1 h +1 +1 +1

•cH

Ό Ή in .y 0

-H

Ö

VO VO dP dP dP

rH <,1 'Τ ·<3· dP H dP n dPH

>, ·· « n *· CN·' H ·

4-1 ("O (NOO «ί Γ4 00 O

^ + | H 1 H (N H I" OB +1 +1 +1

=10 ^ ο O

“ ~ ON dP dP dP dP dP dP

3 «0)1 ™ 04 ^00 ^ ^ -Ό m w oiN r" in oon m m . > M n +| oo <n m +| h+| HO £ · +1 ο ΰ

Λ H O O

y ω h 0 0

3 X tai O dP dP dP dP dP dP

3i W1 min mo oun ($ CtOO·*'·»·*·»·»·»' E-1® ir h in in Hi" n lrtj ί*+Ι r* +1 m +1 H+l s

rH

<D

4-) Q)

C

%

>= *S* (M dP dP dP

0) . I in 00 dP VO dP ^

-u σ\ ro »H r^o rocN

H + I H IN , H VO 00 'T

« + I + I + I

, O O dP dP

^ οσ> dPdP dPdP

tn m I tN n o *· no *k k. Ik (k Ik.

2 vo r" o vo m o inn w n +1 ooh n h +| dP +1+1

O

o o

OOdPdPdPdPdPdP

[,ι o vo m oo o vo in in

I K k k ^ m VO

Cl 00 (N LO σ> Γ" »* ·- m <n (" +1 n +1 σν·*» -a· +1 +1 y ^ ·· »· ·· «· > iJ n r* •'r

« H

16 8021 3

m -<r dP dP dP dP dP

o in dP f» (N fl Ί « m — V-t I »- ·- Γ— ·- — - — — as o o cn co t— rovo +1 i—I cn , r— rH n r-t +1 +l + l

O O O dP dP

co oin dPdP dP jp oo (0 as rH o oo ι— οί co o oo

CQ col - - -- II -- II

m cn n· co so cm coh c <#> cn +| co + | +1 —- +1^ m

CN

O O dP dP

OO dPdP dPdP (N OS

o cn r«cM as m m tt

Ul -- - * - - Ν' I—I Ot" <T\ CN CO CN —1 m co n +1 + I +1 +|

dP

OS dPdP dPdP dP O _ h in or- r-ι oo oi-h JHI rH O f" O N in oo

rH+| 00 CM Γ— CM COH-I

» +1 +1 Σ>ί >1 ° J to O O dP dP — •rl «3 OTTdPdPdPdP rH Γ~ 00 0) ffl 00 CO O rH VO CO rH 00 ||

.{h CO I -- -- - - G

m dP OH OS SO Γ-CM HO " m h· + | co +| +1 +1 >i -

J2 υ Ό H

λ; :ra HJ O O dP dP

3 8 Sh OOdPdPdPdP rH CO

3 -H X O (N <Ti CM <n rH 00 N

id 4-> Wl ---- --

Bcu m o as o vo <n <n oh -1 a - CO rH in + I rH +1 +1 ω CM n +| ίο r—I 0) 4-1 4-)

•H

U)

:H N dP dP dP dP dP

« σ> r- oco r- co ~ι σν — U| -- -- — — — oo p* n c— r-π in oo cm H-1 in +| co +1 cm

n o O dP

O O 00 dPdP dPdPr-TTr—

to Γ-O O in CO H 00 M* H

(0 col -- -- II - II

CQ CN CO as CM d H COG

in +| cm +| +1^. '—

dP

o

O dP

O O dP dP dP dP Γ—

Od CM CN as CTl VO

P31 — — — — — vo m as vo oo ή o co H co +1 +1 -1 N +| 1 ·· ·· ··

H ij [" N rH

> ffl rH CN

17 8021 3

σι O dP dP dP dP dP

n r» t~- oo dP 'T oop>

Ml »-«.o·· ··“

00 O in rH H 00 W O

+ I 05 rH HN TT (N

+1 +l +1

d· O O dP dP

O o σι dPdP dPdP r- n W nm ior« m σι n rO o ^ ·» ·. ^ ^ CO TT rH 00 «H 00 ΓΜ IN H, n +1 m h (N +1 +1 dP +1 m

<N

O O dP dP

O O dPdP dPdP tn O

o m noo in cn οί

Ml - - ·> - ~ - n p» t" α σν, oo <n «m ion, n +1 +1 -d· +1 +1

H lO dP dP dP dP

(Tl 00 dP <N dP 00

Ml ·* o»- m·» *. ·

<n O (N (N O ["- (N (N

+ 1 I-1 +1 h H in n tn «d· +1+1

£ O

"S' tl UI O O dP dP

o £ «J ondPdPdPdPr*r-i x -h (O dn ίο m io o oocti 2 » en I - - - - - -

5 <# Γ-rH rHO VO «T «d· CN

^ -n m n +1 oo n n +1 +| ·» +1 > i m

2 U «J O O dP

,y inj M OOdPdPdPdPdPVO

es 2 on rH i" oo<n noo

Ή -H W| ^ ^ ^ ^ ^ W

2 ® O von ΗΓ> dio rH rH

EH 05 * N (N, Γ» +| T +1 rl +| en Tr +| 8 >1

rH

a

•P

+J

rn VOdPdPdPdPdPdP

«ö ρ-νοσισιηηισινο

| » «k » lk «k *v <k K

CN CN VO ΟΊ CT» CD O 00 «n +1 n +| m +| (N +1 o o

ΊΤ on dPdP dPdP dPdP

O or·» vo <ti m cn d· (N

W toi ** · ·.·. «r ·*

<0 (TlrH on n (N N H

M dp+| n rH rs +1 +1

+ 1 dP

O

O O

OOdPdPdPdPdPdP

oo noo r> <n n r-

Ml ·* - - - - ~ r- oo vo corn r- cn 'd· (N, n- +1 n +1 +1 -d· +1 M ·· ·· ·· 0> ·· P- ij M n il n· il ^ m e rH e is 8021 3 V σ> dP dP dP dP dp _ cn rr η σι <#» cn vo o

IhI -- o - --.

r- o ι-tm <h r-

+ Γ— iH -n cn ΓΟ CN

+l +1 +1 *a> O O dP dP Λ.

O O Γ-· dPdP dPdP VO in CTi ¢0 i-H cn in co m cn n· cn || col -- -- -- c cq iHcNoinenmrH.H'·^ cn +1 -¾1 +1 cm +1 +1

dP

in

CM

o o

O O dP dP

O m dPdP dPdP TJ· in

Hl r- <H in cd m *a«

QO ·- aw ► K

mm (Noo (N r- ^ cn — •M· +1 vo +| <n +1 +|

dP

*r P- dP dP dP dP Γιο rrr-enodPvomrH

>i ul - - - - r—I- -- +ί <Τιθσ><ΝιΗτΓΙΟ>Η +1 in iH h h nm 3 ·«* +1 +1 +1

a) ' O

---+-1 CO O O dP dP

|°!$ (0 OOIdPdPdPdPino Ϊ PQ r-i vo oo m cd r— cn 3 I CO I - - - - - -

dP VOrHmcTiOOCNCNCN

Ό ° »Λ n+| ^+1 m +1 +1 1(0 _ *>·

> s TJ CN

rH (0 f—l

3 M O O dP dP

3 tj 2 omdPdPdPdPvor> a e o o cn n* n· vo <n ao ή φ o Hl ------

3S K CN 00 (N in (N a1 Γ' CN

o fO+l Ml n+| +1 a; l—* ^ 4-> 4-1 Ή m a

Π dP dP dP dP dP dP

Γ' vo co r- vo (N tn co ui - - - — — - — — *T rH CN -«T rH 00 HO rH + I CO+I 00 i-H CN rH + 1 +1

O O dP dP

TT O CO dPdP dPdP OO

O O hi Tf h r-cn m* co co col - - - - - - nj r- cn σνιη o m h h Η n· +| cn +| cn +| +|

dP

O

O O dP dP

OO dPdP dPdP CN in

Hioin oooo σι vo ^ σ *———— —

f- O vo^t* H H VO CN

cn m r- +1 en rH +1 "a* +1 +1 m a» aa aa £; H en r- ·<γ

> CQ

is 8021 3

Taulukoissa III, IV ja V annettujen tulosten perusteella voidaan tehdä lukuisia päätelmiä. Mitä tulee vedessä keittämisen vaikutukseen, on havaittavissa, että 30 minuuttia vedessä keitetyillä näytteillä on yhtenäisesti pienempi 5 lujuus kuin vertailunäytteellä sekä kullakin pitoajalla että lähtöarvoa mitattaessa. Sama riippuvuussuhde päti yleensä lähtölujuuden prosentuaaliseen säilymiseen; poikkeuksena seitsemän vuorokauden ajaksi istutettu täyteainetta sisältämätön näyte. Siten voidaan päätellä, että käsittely kie-10 huvalla vedellä alentaa polyglykolista valmistetuissa kirurgisissa rakenneosissa sekä luvuutta että lujuuden prosentuaalista säilymistä in vivo.

Lujuus in vivo vaihteli huomattavasti eri täyteaine-pitoisuuksilla, eikä ollut havaittavissa merkittäviä suun-15 tauksia, vaikka lähtölujuudet alenivat yhtenäisesti täyte-ainepitoisuuden kasvaessa. Siten voidaan päätellä, että ba-riumsulfaattitäyteaineen pitoisuuden lisääminen alentaa lähtölujuutta, mutta vaikuttaa vain vähän lujuuden loppu-mispisteeseen eli kirurgisen rakenneosan kestoikään.

20 Koboltti-60-säteilytys johti lujuuden ja lähtölujuu den prosentuaalisen säilymisen alenemiseen annoksen kasvaessa. Lähtölujuuden pieneneminen ei ollut kuitenkaan niin suuri kuin muilla käsittelymenetelmillä, vaikka tyydyttävä lopputulos saavutettiin, so. lujuuden prosentuaalinen alenemi-25 nen in vivo. Samanlainen lujuus ja lujuuden aleneminen in vivo havaittiin näytteillä, jotka käsiteltiin koboltti-60-gamma-säteilyllä annoksina 2,5 tai 5,0 Mrad, verrattuna 30 minuutin keittämiseen vedessä. Säteilytetyillä näytteillä oli suurempi lähtölujuus ja niillä on havaittu olevan 30 riittävä varastointikestävyys.

Kaikkein tyydyttävin keino alentaa polyglykolihapos-ta valmistettujen kirurgisten rakenneosien lujuuden säilymistä in vivo verrattuna tavanomaisiin etyleenioksidilla steriloituihin osiin on käsittely koboltti-60-gamma-sätei-35 lyllä. Nämä tulokset ovat yllättäviä ja odottamattomia, sillä 20 8 0 2 1 3 tiedetään, että polyglykolihappo reagoi säteilyyn eri tavalla kuin muut polymeerit. Lisäksi, vaikka käsittely kiehuvalla vedellä alentaa lujuutta, ei sillä saada aikaan stabiilisuutta, mikä on mahdollista puolestaan säteilytyk-5 sellä.

Vaikka käytetty täyteaine oli bariumsulfaatti, alan asiantuntijat tietävät, että täyteaineena voi olla kalsium-karbonaatti, trikalsiumfosfaatti, magnesiumoksidi, lasihel-met ja muusta kuin polyglykolihaposta koostuvat kuidut.

10 Alan asiantuntijoille on myös selvää, että polymeeri voi olla pelkästä polyglykolihaposta muodostunut tai kopolymee-ri, jonka yhtenä aineosana on polyglykolihappo. Kun polymeeri on kopolymeeri ja yksi sen polymeereistä on polyglykolihappo, voi toinen olla laktidi, laktoni, oksalaatti tai 15 karbonaatti. Laktidi voi olla polymaitohappo, laktoni epsi-lon-kaprolaktoni ja oksalaatti etyleenioksalaatti. Karbonaatti voi olla trimetyleenikarbonaatti. Kun polymeerit ovat kopolymeerejä ja yksi polymeereistä on polyglykolihappo, voi toinen polymeeri olla myös 1,4-dioksononi.

20 Vaikka keksintöä on esitelty erityisesti suolten yh- distämislaitteen avulla, on selvää, että se on sovellettavissa muihin polyglykolista valmistettuihin kirurgisiin rakenneosiin, kun halutaan, että osat hajoavat, so. frag-mentoituvat, ennen kuin ne absorboituisivat. Siten keksin-25 töä voidaan soveltaa polyglykolihappoproteeseihin, kuten kirurgisiin pinteisiin ja hakasiin samoin kuin putkimaisiin tukirakenteisiin, istutteisiin ja ahtautumien hoitolaitteisiin sekä muihin kirurgisiin osiin, joiden suhteen saattaa olla toivottavaa lujuuden väheneminen tietyn ajan kuluessa 30 parantumisen aikana ennen itse polymeerin absorboitumista. Alan asiantuntijoille on myös selvää, että kuten tulokset osoittavat, tiettyjen käsittelyparametrien, kuten säteily-tysvoimakkuuden ja annostusnopeuksien, vaihtelu voi muuttaa vaikutusta ominaisuuksien säilymiseen in vivo.

Claims (8)

21 8021 3

1. Menetelmä biologisesti absorboituvasta polymeeristä, jossa on glykoliesterisidos, valmistetun kirurgisen 5 rakenneosan modifioimiseksi siten, että valvotusti vaikutetaan sen ominaisuuksien säilymiseen in vivo, tunnettu siitä, että säteilytetään rakenneosaa sellaisella säteilyannostuksella ja sellainen aika, joka on riittävä alentamaan säädettävissä olevalla tavalla aikaa, 10 joka tarvitaan rakenneosan hajoamiseen in vivo palasiksi, jotka voidaan poistaa tai jotka voivat kulkeutua pois elimistöstä niiden absorboitumatta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirurgisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, 15 että säteilyannos on suurempi kuin sterilointiin tarvittava.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirurgisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, että säteilyannos on suurempi kuin 2,5 Mrad.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirur gisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, että säteilyannos on 2,5 - 10 Mrad.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirurgisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, 25 että hajoaminen fragmenteiksi in vivo saadaan aikaan rakenneosan lujuuden alenemisella in vivo, jota on kiihdytetty säteilytyskäsittelyllä, joka ei aiheuta merkittävää rakenneosan lujuuden alenemista ennen elimistöön istuttamista verrattuna säteilyttämättömän osan lujuuteen.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirur gisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, että polymeeri sisältää inerttiä täyteainetta korkeintaan noin 40 paino-%.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä kirur-35 gisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, että täyteaine on bariumsulfaatti. 22 8021 3

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kirurgisen rakenneosan modifioimiseksi, tunnettu siitä, että polymeeri on polyglykolihappo. Il 23 8021 3