NL8401926A

NL8401926A - Werkwijze voor het modificeren van chirurgische elementen gemaakt van een opneembaar polymeer alsmede als zodanig gemodificeerde chirurgische elementen.

Info

Publication number: NL8401926A
Application number: NL8401926A
Authority: NL
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1984-06-18
Publication date: 1985-01-16
Also published as: ES533474A0; NO842420L; AU2943384A; GB8415139D0; GB2141435A; FR2548904A1; DK296184D0; ZA844569B; SE461794B; JPH0624590B2; DK296184A; FI80213C; SE8403239D0; GB2141435B; SE8403239L; IT8448411A0; CA1247041A; IL72205A; FR2548904B1; US4496446A

Description

I * * i VO 6402

Werkwijze voor het modificeren van chirurgische elementen gemaakt van een opneembaar polymeer alsmede als zodanig gemodificeerde chirurgische elementen.

De uitvinding heeft betrekking op chirurgische elementen zoals polyglycolzuur prothesen en meer in het bijzonder op werkwijzen om van dergelijke elementen die een steunende functie hebben in yivo ..variabele fysische eigenschappen te verkrijgen.

5 Protheses van polyglycolzuur hebben vele geschikte medische toe passingen, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.620.218, 3.867.190 en 3.991.766. De aldaar beschreven chirurgische elementen bezitten het voordeel dat polyglycolzuur biologisch opneembaar is, d.w.z. dat het door het levende weefsel wordt opgenomen of opgelost. Vermeld 1C wordt dat de absorptiesnelheid alsmede de korte termijnsterkte behoeften van de steunelementen van patient tot patient verschillen en eveneens bij verschillende plaatsen binnen het lichaam alsmede de massa van het polyglycolzuureleaent. In het algemeen dient een absorbeerbare prothese een zo groot mogelijk deel van zijn oorspronkelijke sterkte gedurende 15 ten minste drie dagen te handhaven, en scans zelfs vijftien dagen of meer, terwijl het bij voorkeur volledig door spierweefsel binnen 45 tot 90 dagen of meer moet zijn geabsorbeerd. Een voordeel van polyglycolzuur in een in genoemde octrooischriften beschreven toepassing is dat het volledig in het weefsel wordt opgelost en een minimaal of in het geheel geen 20 littekenweefsel achterlaat.

Polylactide draden en massieve chirurgische hulpmiddelen zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.636.956 beschreven. In dat octrooischrift wordt vermeld dat de inherente viscositeit van het polymeer na extrusie lager is omdat enige ontleding van het polymeer kan plaatsvinden.

25 Tevens wordt vermeld dat indien hechtingen van het materiaal door hoge energiestraling worden gesteriliseerd het molecuulgewicht verder kan worden verlaagd hetgeen leidt tot een verlaging van de treksterkte. Gezegd wordt dat een behandeling met kokend water tot gewichtsverlies van de draden leidt.

30 Prothesestructuren zijn tevens uit twee componentraaterialen ge- maakt. Zo beschrijft het Amerikaanse octrooischrift 3.463.158 een weefsel \van uit twee componenten bestaande vezels, namelijk polyglycolzuur en

Dacron. Het Amerikaanse octrooischrift 4.192.021 beschrijft een prothese- --- — 8401926 * 'i -2- materiaal dat bestaat uit een mengsel van calciumfosfaten met biologisch afbreekbare polymeren. Gesteld wordt dat zowel de anorganische als organische bestanddelen van het materiaal opneembaar zijn en geleidelijk worden vervangen door endogeen weefsel, en dat zij aldus als 5 botvervangingsmaterialen worden toegepast.

Bij de in de genoemde octrooischriften beschreven chirurgische elementen is het de bedoeling dat zij na verloop van tijd door het ' lichaam worden geabsorbeerd. Er zijn echter chirurgische elementen waarvan het de functie is als een tijdelijk steunmateriaal te fungeren 10 zonder geleidelijke vervanging of ingroeiing van weefsel en waarvan het gewenst is dat zij nadat zij hun aanvankelijke steunfunctie hebben vervuld van de chirurgische plaats worden verwijderd. Een typerend voorbeeld is een ringvormig apparaat dat bruikbaar is voor het steunen van de karteldarm die aan anastomose wordt onderworpen. Een dergelijk 15 anastomose-apparaat voor het maagdarmkanaal of de ingewanden wordt beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage no. 198.448, ingediend 20 oktober 1980. Hoewel polyglycolzuur zijn samenhang in vivo gedurende ong. 28 dagen behoudt is bij bepaalde chirurgische ingrepen bijvoorbeeld in de karteldarm de mate van genezing sneller. Aldus is na de wondhelings-20 periode de chirurgische ondersteuning niet langer noodzakelijk.

Van een ingeplant chirurgisch element zal een betrekkelijk hoge begintreksterkte noodzakelijk zijn gevolgd door een relatief snel verlies van sterkte en/of mate van. desintegratie. Zo is in het anastomose-apparaat in het maagdarmkanaal een betrekkelijk hoge begintreksterk-25 te nodig maar het apparaat dient binnen ongeveer 8 tot 15 dagen te worden verwijderd. Aangezien het apparaat in die tijdsduur niet volledig wordt geabsorbeerd,. zelfs wanneer het van polyglycolzuur is gemaakt, moet het via andere middelen worden verwijderd, zoals door passage door het lichaam. Dit wordt bereikt door desintegratie en passage van fragmenten 30 van het apparaat.

VSic In de onderhavige beschrijving heeft "chirurgisch steunelement" betrekking op een chirurgisch element bestaande uit een bioqpneembaar polymeer dat een steun-, vasthoud- of versterkingsfunctie in het lichaam uitoefent, welke functie vóór absorptie van het element als zodanig 35 voltooid is, zodat het gewenst is dat het element in gewenste deeltjes of fragmenten ter verwijdering uit of passage door het lichaam uiteenvalt.

8401926

* V

-3-

Er is nu gevonden dat de fysische eigenschappen van chirurgische steunelementen die zijn gemaakt uit biologisch opneembaar materiaal met een glycolzuuresterbinding zodanig kunnen worden ingesteld dat de mate van sterkteverlies en ontleding in vivo wordt gewijzigd om een des-5 integratie tot stand te brengen zonder de noodzaak te wachten tot het materiaal is geabsorbeerd. Dit wordt volgens de onderhavige uitvinding tot stand gebracht volgens een werkwijze voor het modificeren van het element via verschillende chemische en/of fysische behandelingen/ of combinaties daarvan, met als resultaat dat de biologisch opneembare 10 chirurgische steunelementen beter instelbaar zijn wat hun sterkteverlies en afbreekpatroon betreft.

Het is derhalve een hoofddoel van deze uitvinding te voorzien in een werkwijze voor het modificeren van de fysische eigenschappen van chirurgische steunelementen die van biologisch opneembare materialen 15 zijn gemaakt.

Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een werkwijze voor het beheersen van het in vivo sterkteverlies en de ontleding in fragmenten van chirurgische steunelementen die uit biologisch opneembare materialen zijn gemaakt.

20 Het is een ander doel van deze uitvinding te voorzien in een chirurgisch steunelement gemaakt uit een biologisch opneembaar materiaal dat in vivo in fragmenten ontleedt die geschikt zijn ter verwijdering uit of passage door het lichaam alvorens het materiaal waaruit ze zijn gemaakt is geabsorbeerd.

25 De voomoemde en andere doeleinden, bijzonderheden en voordelen van deze uitvinding zullen nu worden toegelicht aan de hand van een beschrijving van voorkeursuitvoeringsvormen daarvan.

De beginsterkte.en de in vivo sterkte-eigenschappen van chirurgische polyglycolzuur steunelementen kan door toepassing van verschil-30 lende vulstoffen, zoals bariumsulfaat en verschillende concentraties van vulstoffen worden gemodificeerd. Deze eigenschappen kunnen tevens Γ5¾ worden gewijzigd door de intrinsieke viscositeit van het polyglycolzuur, ^V\ al of niet gevuld, te verlagen. Dit wordt tot stand gebracht door het \ al of niet gevulde polyglycolzuur te behandelen met verdund of gecon- \S5 centreerd ammoniak of dit te onderwerpen aan hydrolytische ontleding, bijvoorbeeld door gedestilleerd water, koken, weken of stoombehandeling.

8401926 -4- " 4 ï

Tevens kan het polyglycolzuur aan een herpelletisering worden onderworpen. Een bijzondere en voordelige werkwijze die tevens de voorkeur heeft betreft de behandeling van het chirurgische steunelement van polyglycolzuur met geschikte hoeveelheden bestraling om niet alleen 5 de beginsterkte maar tevens de in. viyo sterkte in te stellen en in het bijzonder de ontledingssnelheid van eigenschappen zoals de sterkte.

Niet alleen de sterkte en de ontledingssnelheid maar tevens breukeigenschappen, druksterkte, rek, elasticiteitsmodulus en/of kruip-eigenschappen van chirurgische steunelementen van polyglycolzuur kunnen 10 worden beïnvloed, in het bijzonder door instelling van de vulstof.

Niettemin betreft het meest significante voordeel van de werkwijze van deze uitvinding de beheersing van de duur van het sterkteverlies en de ontleding in viyo, en wel zodanig dat het element vóór het tijdstip dat het normaal volledig zou zijn geabsorbeerd, desintegreert en als 15 fragmenten of deeltjes uit het lichaam wordt gepasseerd. Door toepassing van meer dan.een behandelingswerkwijze kunnen de gewenste effecten nader worden beheerst en verschillende resultaten worden bereikt. Hoewel bijvoorbeeld met straling de beste resultaten worden bereikt, wat betreft de regeling van het sterktebehoud kan men door een combinatie van straling 20 en toepassing van een vulstof andere voordelen bereiken. De fragmenten van gevulde polyglycolzuurelementen zijn betrekkelijk klein, bijvoorbeeld van de orde van grootte van 0,16 cm. Tevens kunnen fysiologische krachten het breukpatroon beïnvloeden.

Het is duidelijk dat door toepassing van de werkwijze van de uit-25 vinding de fysische eigenschappen van het chirurgische steunelement van biologisch opneembaar materiaal sterker kan worden aangepast aan de fysiologische behoeften van de chirurgische procedure of genezing. Afhankelijk van de chirurgische behoeften heeft de chirurg aldus een element ter beschikking met een variabele reeks van begin en in yivo fysische 30 eigenschappen. In het bijzonder worden voordelen bereikt bij dergelijke chirurgische ingrepen als waarbij een anastomose-apparaat voor het maagdarmkanaal noodzakelijk is. Zo kan bijvoorbeeld in vivo sterkte 14 dagen worden gehandhaafd maar worden gemodificeerd tot een betrekke- \lijk hoge treksterkte voor implantaten tot een snel sterkteverlies bij 35 weefsels die snel genezen, zoals in de ingewanden. Het apparaat kan men in deeltjes van een geschikte kleine afmeting en zachtere deeltjes laten 8401926 -5- afbreken zodat het zonder bezwaren uit het lichaam kan worden geleid.

De uitvinding zal nu verder door de volgende voorbeelden worden toegelicht.

Voorbeeld I

2 Het volgende voorbeeld heeft betrekking op de bereiding van polyglycolzuur (PGZ), of polyglycolzuur gevuld met 20%, 22,5%, 25% en 40% bariumsulfaat. PGZ in deeltjesvorm kan men spuitgieten zonder voor-'· afgaande bewerkingstrappen 1-3.

1. Bereiding materiaal 1.1 Malen - PGZ in deeltjesvorm wordt tot deeltjes van 2 mm gemalen. Het gemalen PGZ wordt daarna in kunststofzakken in een droge ruimte met minder dan 50 ppm E„0 bij 21°C opgeslagen tot het met 3aS0, wordt gemengd.

f± 1.2 Hengen - Het gemalen PGZ wordt met BaSO^ gemengd onder toepassing van voor mengpoeders gebruikelijke technieken.

^2 1.3 Drogen polymeer - Ha het mengen wordt het polymeermengsel onder vacuum gedroogd onder handhaving van een temperatuur van 120°C bij een vacuum van kleiner dan 10 mm Hg gedurende 6 uren. Droge stikstof wordt met een snelheid van ca 0,4 m^/uur door het polymeer geleid.

2. Smeltnengen 2Q Een extra menging van het PGZ/BaSO^ mengsel wordt bereikt door het polymeer met gebruikelijke technieken bij een temperatuur van 270°C in de smelt te mengen. Eet verkregen gemengde materiaal wordt daarna onder droge omstandigheden van minder dan 50 dpm gedurende 4 uur tot omgevingstemperatuur gekoeld. Smeltmengen bij 240°C heeft de voorkeur.

„„ 3. Granulering

Nadat het gemengde materiaal tot omgevingstemperatuur is gekoeld wordt het tot deeltjes van minder dan 5 mm gegranuleerd, opnieuw gedroogd en onder vacuum in ampullen afgesloten.

4. Vormgevingsomstandigheden 2Q Het PGZ of PGZ/BaSO^ mengsel wordt door spuitgieten gevormd tot anastomose-ringen voor gebruik in ingewanden, onder toepassing van gebruikelijke vormgevingstechnieken.

» · % 8401926 -6-

Typerende vormgevingsomstandigheden zijn:

Temperatuur : 235°C

Druk : 40 - 70 bar

Cyclus tijd : 1 minuut 5 Spuitgiettijd : 55 seconden

Vormgevingstijd : 10-15 seconden.

Een cyclustijd van 32 seconden en spuitgietijd van 5 seconden tezamen met een vormgevingstijd van d.w.z. vormhardingstijd van 25 seconden is tevens bruikbaar.

10 5. Behandelingen na de vormgeving

Het verkregen apparaat wordt aan de volgende nabehandelings-omstandigheden onderworpen.

5.1 Gloeien - 110°C bij een vacuum van minder dan 1 mm Hg gedurende 3 uur.

15 5.2 Etsen - Gedurende 30 minuten in kokend H^O geplaatst, ge koeld en daarna in watervrij methanol gedurende 2 h uur gedroogd, vervolgens door drogen in een vacuumoven bij 50°C en minder dan 1 mm Hg gedurende 30 minuten.

6. Sterilisatie 20 Het verpakte nabehandelde apparaat wordt aan een gaskamersterili- satie onderworpen onder toepassing van een steriel makend mengsel dat ethyleenoxyde alsmede een verdunner zoals Freon bevat. Een typische sterilisatiecvclus is als volgt:

Temperatuur 30°C

25 Voor-vacuum 65 cn Hg

Relatieve vochtigheid 20%

Gas EO/Freon in een 12/88 verhouding 'iW. y \Druk 1,4 bar (overdruk) EO concentratie 11100 mg/1 ^ 30 Behandelingstijd 7 uur

Post vacuum 65 cm Hg

Voorbeeld II

Er werden verschillende monsters gemaakt van een anastomose-ring onder toepassing van de mengsels van voorbeeld I. De vervaardiging van 35 een anastomose-ring voor ingewanden wordt beschreven in de Amerikaanse 84 0 1 9 2 6 m * -7- octrooiaanvrage no. 287.500, ingediend 27 juli 1981, die een continuation-in-part aanvrage is van no. 19S.448 als reeds eerder vermeld, ingediend ten name van A.L. Kaganov, T.G. Hardy en K.G. Face. Genoemde aanvragen worden hierin als referentie opgenomen. De hydrolytische behande-5 ling bestond uit 30 minuten koken in gedestilleerd water. Alle monsters hadden een diameter van 28 mm. Het percentage bariumsulfaat en het subject ·' van het implantaat waren als volgt:

Monster No. % BaSO, Subject van implantaat 1 22,5 Brak 10 2 22,5 3 22,5 4 22,5 5 22,5 '' 6 40 15 7 40 Jachthond 8 25

Procedure

Voor de invoeringsbehandeling onder verdoving ontvingen de dieren een clysma en de gewone kalmerende middelen. Onder aseptische omstandig-20 heden werd een buiksnede onderbet midden aangebracht. De afdalende karteldarm werd gemobiliseerd en de mesenteriale bloedvaten die een gekozen segment leverden, werden dubbel afgebonden en doorgesneden. Hechting in de vorm van beurskoorden werden proximaal en distaai ten opzichte van hetkarteldarmsegment zonder bloedvoorziening aangebracht onder toepas-25 sing van twee beurskoord-ingewandklemmen die geschikt waren aangebracht.

Het karteldarmsegment tussen de klemmen werd doorgesneden gelijk met da klemmen en het segment werd verwijderd. Voor het implanteren van de in- \ gewand anastomose-ring werd eerst de proximale klem verwijderd en de kar teldarm stoma tot een driehoek gevormd, gezuiverd met warme pekel en ver-30 wijd. Een ring van de ingewand anastomose*ring werd in de proximale stoma ingebracht en de beurskoordhechting vastgeknoopt om de karteldarm vast te maken aan de ingewand anastomose-steunen. Deze procedure werd daarna herhaald om de andere ingewand anastomose-ring in de distale stoma in Ce brengen. Zr werd voer gezorgd dat het mesenterium reent werd gemaakt 35 gedurende de inbrengprocedure van de ingewand anastomose ring. De ingewand anastomose ringen werden gesloten {dichter bij elkaar geduwd) door middel 8401926 -a- van vingerdruk op het weivlies. De anastomose werd geïnspecteerd om een adequate weivlies tot weivlies benadering rondom de omtrek van de ingewand anastomose-ring te garanderen. Zo nodig werden steken aangebracht on een goede beursknoophechting en/of de benadering van de wei-5 vlies tot weivlies vereniging te garanderen.

Nadat de anastomosen voltooid waren werden de karteldarmen vervangen en de buiksneden in drie lagen gesloten. De honden werden in *' hun kooien teruggebracht en behandeld met de gewone post-operatieve antibiotica. Aan de brakhonden werd alleen op de eerste en tweede dag 10 na de operatie melk gegeven. Van dag 3 tot dag 17 werden zij gevoed met ingeblikt hondevoedsel gemengd met melk. Water was steeds beschikbaar. Fecaalmateriaal werd dagelijks, behalve de weekeinden met röntgenstralen bij daglicht onderzocht. Alle vijf brakhonden 'werden op de 17e dag na de operatie geofferd en de genezing van de anastomose be-15 oordeeld. De jachthonden werden intraveneus gedurende 7 dagen na de operatie gevoed. Er werden dagelijks röntgenfoto's gemaakt. Fecaalmateriaal werd zo nodig onderzocht.

Resultaten

De met 40% BaSO^ gevulde ingewand anastomose ring implantaten 20 bij de brakhonden begonnen tussen de 4e en 7e dag na de operatie uiteen te vallen en waren volledig op de 12e dag uitgescheiden. Bij de jachthond was voor 40% gevulde ingewand anastomose ring op de 6e dag uitgescheiden.

De ringen gevuld . met 22,5% en 25% BaS04 gingen zich reeds op de 25 6e dag na de operatie afzonderen en de uiteenvalling begon tussen de 8e en 11e dag na de operatie. Fragmenten van de ingewand anastomose ring werden vanaf dag 8 tot dag 16 in het fecale materiaal aangetroffen. In geen van de gevallen werden fragmenten van de anastomose ring in de karteldarm in op dag 17 opgeofferde dieren aangetroffen.

O30 Een globaal onderzoek van de brakhonden bij autopsie toonde een uitstekende serosale genezing met een dunne band van littekenweefsel-vorming. De slijmvliezen van Ce anastomose varieerden van nauwelijks waar-\ neembaar tot gematigd plaatselijk verhard en enigszins bloedarm.

De uit alle monsters teruggewonnen anastomose ring fragmenten waren 35 hard en zeer bros. Bij samendrukking tussen de vingers werden de fragmenten gemakkelijk verpulverd.

8401926 • «*

Voorbeeld III

-9—

Ingewand anastomose ring apparaten gevormd uit hoge en lage inherente viscositeit polyglycolzuur gevuld met 12,5% bariumsulfaat, bestraald bij 0, 2,5, 5, 7,5 en 10 11rad werden toegepast voor een 5 colostomie bij 31 Brakhonden ter bepaling van het effect van de inherente viscositeit, de massa en de bestraling on de fragmentatietijd. Aangezien de vormgeving an mechanische parameters van de apparaten niet optimaal waren gemaakt, werden alle behalve twee in de kartelbaan vastgemaakt met twee hechtingen door de karteLdamwand en oogjes aan 10 het ringapparaat. De apparaten werden bij acht dieren intact uitgedreven. De resultaten bij 23 honden waarbij de apparaten uiteen waren gevallen toonde aan dat minder massieve apparaten eerder beginnen uiteen te vallen dan de meer massieve apparaten naar dat de inherente viscositeit geen significant effect heeft op de uiteenvallingstijd. De bestraling van het 15 apparaat had echter een significant effect op de uiteenvallingstijd waarbij apparaten die met 5-10 hrad waren bestraald eerder uiteenvielen dan die welke niet waren bestraald. Deze resultaten wijzen er op, dat er weinig effect van het molecuuigewient, gebaseeerd op de inherente viscositeit, op de ontledingstijd is.

20 Voorbeeld IV

De samenhang tussen de uiteenvallingstijd en het vulstofgehalte bij de kokende waterbehandeling werd geëvalueerd onder toepassing van het ingewand anastomose ring apparaat, in wezen op dezelfde wijze als bovenbeschreven bij honden ingeplant. De gemiddelde uiteenvallings-25 tijden waren samengevat in tabel A:

TABEL· A

Percentage Kook- Gemiddelde uiteenvallings- £aS behandeling tijd 4 _ _ 25% 30 min 9,67 +_ 1,03 dagen 30 40% 30 min 10,0 + 1,73 dagen )0% 45 min 9 dagen ( 1 gegevens ) 25% 45 min 6,00 + 1,00 dagen \

Uit net voorgaande blijkt dat er geen significante samenhang is tussen de combinatie van vulstofgehaite en kookbehandeling op het 35 behoud van eigenschappen in vivo.

8401926 -10- w

Voo rise eld V

De in vivo uiteenvallingstijd voor twee typen ingewand anastomose ring apparaten van 25% bariumsulfaat met polyglycolzuur werden bij verschillende kookbenandelingen vergeleken en samengevat.

5 TABEL 3

Type apparaat Kookbehandeling Gemiddelde uiteenvallingstijd 6 lussen 30 min 9,67 + 1,03 dagen 6 lussen 45 min 8,00 +_ 1,O0 dagen 4 lussen 0 min (als zo- 16,17 + 1,33 dagen danig gevormd) 10 4 lussen 30 min 11,4 + 1,57 dagen

Uit het bovenstaande blijkt dat er een veel sterker verband bestaat tussen de kookbehandelingstijd en de uiteenvallingstijd.

Het koken heeft mee:.- invloed dan de beïnvloeding van het molecuulgewicht. Gesteld wordt dat er selectieve veranderingen in amorfe gebieden op-15 treden.

Voorbeeld VI

Het effect van bestraling van een ingewand anastomose ring apparaat van 12,5% bariumsulfaat gevuld polyglycolzuur werd onderzocht door inplanting in honden als bovenbeschreven. De tabellen van de in yivo 20 gegevens bij toepassing van bestralingsniveaus van 0,5, 7,5 En 10 Mr ad werden onderworpen aan regressieanalyse waarbij werd gevonden dat de uiteenvallingstijd 14,2 - (0,322 maal de bestralingsdosis) was. Dit wijst er op dat er voor dit systeem een tendens is van afnemende uiteenvallingstijd bij toenemende bestralingdosis.

25 Het effect van de behandelingsmethoden van deze uitvinding op het behoud van eigenschappen in vivo werden vergeleken in een zorgvuldig gecontroleerd onderzoek waarbij gebruik werd gemaakt van door spuitgieten gevormde staven van polyglycolzuur die in konijnen werden geïnplanteerd, waarbij natussenpozen door een mechanisch meetonderzoek 30 van de buigeigenschappen in een 3-punts buigproef onmiddellijk na het herstel van de konijnen een evaluatie werd uitgevoerd. Dit wordt in de volgende iroorbeelden beschreven.

Voorbeeld VII

Partijen van met 0, 12,5 en 25% bariumsulfaat gevuld polyglycolzuur 35 werden door spuitgieten gevormd tot staven met een cirkelvormige door- 8401926 -11- snede met een lengte van 15 mm en diameter van 2,25 mm, waarbij aan elk uiteinde een klein puntgaatje aanwezig was voor het ter plaatse immobiliseren van het implantaat door hechten,Er werden bij benadering 400 staafjes van elk. materiaal door spuitgieten gevormd. Elk stel van 5 de staven met drie verschillende vulstofgehaltes werd afzonderlijk met xyleen gewassen door drie contactbehandelingen van 5 minuten elk en daarna gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder vacuum gedroogd, ilagloeien onder vacuum bij 110°C gedurende 3 uur werd- elk stel verdeeld *'· in 5 groepen en werd elke staaf afzonderlijk verpakt in schuim in een IQ aluminiumfolie -omhulling. De behandelingen waren als volgt: **· Staven werden onderworpen aan een standaard open cyclus ethylesn- oxyde gas sterilisatie, onder vacuum gedroogd en in folie afgesloten, waarna een afdichtende TYVEK buitenlaag werd aangebracht en de verkregen verpakking werd onderworpen aan een standaard gesloten cyclus ethyleen-15 ox/aegas sterilisatie.

B. De staafjes werden gedurende 30 minuten in kokend gedeloniseerd water gebracht, gerekt, gedurende vijf maal 30 minuten in contact met watervrij methanol onder roeren geweekt, gedurende de nacht bij kamertemperatuur onder vacuum gedroogd, gevolgd door de ethyleenoxyde steri- 20 lisatieprocedure van A als boven.

C. Ha afdichten in folie en TYVEK buitenlagen ontvingen de staven een kobalt-60 bestralingsbehandeling bij 0,5 Mrad per uur doserings-intensiteit in de volgende hoeveelheden: 2,5 Mrad (in feite gelijk aan 2,53), 5,C Mrad (in feite gelijk aan 5,09) en 10 Mrad (in feite 25 gelijk aan 10,36). Er werden doseringsintensiteiten groter dein de aanvaarde standaarden voor sterilisatie, 1 Mrad in Europa en 2,5 Mrad in de Verenigde Staten toegepast.

De staaf monsters werden subcutaan via een ventrale middeninsnij-ding in konijnen geïnplanteerd en onbeweeglijk gemaakt met behulp van TI-30 CROH 6/10 hechtdraden via de puntgaatjes aan elk uiteinde van de staven. Er werd in totaal 10 staven in elk dier gngeplant. Een statistische verdeling werd bereikt door bij elk stel en bij elke implantatieperiode 2 staven in elk van vijf dieren in te planten. Het mechanisch onderzoek bestond uit het meten van de buigeigenschappen in een driepunts buigproef • 35 voor elke staaf onmiddellijk na het herstel van de konijnen. De buigsterk- I ue, de rek en modulus waarden uitgedrukt als percentage behoud van basis- 1 eigenschappen worden in de volgende tabellen c, D en E weergegeven.

84 0 1 9 2 6

Η V

-12-

In de tabellen heeft de dag betrekking op het aantal implantatie-dagen in konijnen, heeft BL betrekking op ae niet-inplantaat op basisvraarde, terwijl E de buigmodulus, S de eindbuigsterkte, kg/cm~ en r de eindbuigrek in % is. Voor elk vulstofgehalte/proces omstandig-5 heid en interval werden in totaal 10 gegevenspunten verzameld om de gemiddelde waarde van de eigenschappen en standaard deviatie vast te stellen tenzij anders aangegeven. In sommige gevallen waren minder *' dan 10 gegevenspunten beschikbaar wegens hetzij breuk van de monsters in het konijn voor het herstel of breuk bij pogingen om monsters vast 10 te maken voor mechanisch onderzoek. De gegevens en vergelijkingen zijn gebaseerd op buigsterkteoverwegingen.

8401926 _ 13- _

rp O dP dP dP dP M

HP· Γ-» r? CN rig hl ·· ·» » dP m « ·« co o cm in m oo va m + 1 CBN, Γ^ιΗ, in n, + 1 r-i + 1 +l m*

o dP dP dP

CQ dP dP dP fl\ OH

<d ca i μ·ο ©vö or* £Q VO e k » a H » 5Π VO M VON, ΠΗ, dP , fflH N+l +1 in + 1 +1

CM

dP dP dP

dP dP OP M· va CO

r- «h n p» va n

Hl S 5o o«, «« inn

r*· σι r·* 4*1 cm 4*1 4· I

CM H

" +i

O dP dP dP

oo va no cm hl *· · *» dPdP dP ·» oo, va M* va m cn co <-4+1 on. cn cm. Hn.

+ 1 i~i +1 «“· +1

3 O* dP dP

yen dPdP dPdPniM

1 te cnl rH m rp O vot-4 .-4VO

c» *» » ·*. **e% J, H r-4 00 03 n on, Ό dP +| Γ— r-t CM r*4 +1 u o m +1+1

r3 ? evT

y g i—i dPdPdPdPdPdP

< w o co n cm r- co va oo E·* c· Hl » ·> ·»·> ·>» .5 § ^ cm cm, cno on, r-ι m 00+1 CM H «++( « +1+1 £ f3 3)

CQ

dP

00 dP dP dP CV dP

m σι "β·<Η iHtn n co h| ** a a a r a a μ· n r-t ·*τ in r- oon n+l cm +1 n +| cm

dP dP dP

.Η o oPdP dP a\ rp CTV

cnl H CO f-4^3· VO 03 0310 O «w. «te «te ^ *r O ^ 4. i va oo van n cm Η n +| m +J +1 fl

CQ

fiO HtO <40 dP o dPdPdPOOOn o ovinvar* σ\ r* o\ va ,^5S JjQ | VÖ C3" ite λ » «i

ΑΛ Si i NVB Nvf NN

” +1 p-+1 CM+I +1 \ ·· «« »· ··

\ t?) J Γ"* M* <H

♦ α 03 >h cm 8401926 - u -

HM dP dP dP

O en dP O dPO dPOO

• I ·· m ·> in·» m ·* M| mo, H in o*i· rr m + 1 Η (N, iH VO iH Lfl + 1 +1 +1

dP

__ dPdP dPdP dP ««* ^ rni ιησ> Ho rr r» mm o Wl' 03 * „ w H +f cv» co vo vo. on».

« ^ ,r+l h+I

dP

K) , _ dP

dP dP dPdP dPiH

ττιΗ voo on» 9f5 ·» «* η ·» ·> *τ §n m m on*, him, m cm vo ι-h m +1 ή +1 η +1 + 1

VO VO dP · dP dP

u. -Ο» dPfH dPm dP i—1 hi c · m *· n» ·* (H ·* I n* o, n» oo tj· n» co o + 1 HM1, Η N H n, O +1 +! + 1 P ΤΓ O in jp 4» <**<#> dP cK» 08 rt cal η h . H 03 c w 1 n* n» oom, tnm, rj M v βηι, ΙΛ+Ι H+l M *** -t 0 in M Is 6 2 CM Ή

. q * SS <#><#> dPdP dPdP

1 Wi 'sj* cn mm r* \o c\ m μ} HH ·*·**»·*·*·* 3 33 n uiin nr-, m *3·, 3 ï ai r* +1 m +1 ή +1 ^ I t! ·· >- 2 +j . 0! & 55 . £Γ

.5 *? CN dP dP dP

H . i m CO dP VO dP H· *T

CJ Hl. . 0»nidP *> ·* ."3 om iH-v n* o mm lg +1 H n», rH O, 00 rr, 2 +1 +! +! <a

dP dP

Jr dP OP dP dP «d* m § cq|· 3 m ™ 01 ° ^ 'cm-i-i o vo ino mm, O oo H, m H +| dP +l +l

O

CJ

2 ΰ dP dP dPdP dPdP

Λ M| m o « « #,¾% Wl. (η n v ·· "V m«3

WjF + j n» m o r**, ·> - r* +1 m +1 o *5* \ >:1 9* »« *· ·· \ 3 J m r- h· 8401926 a

* V

- 15 -

CNf dP dP dP dt> dP

Om dpr» cn η Ί vooi “ « * r- *i λ *> k »* c\ o, on rn r* n vo 4*1 «H CS, Γ"* «Η ΓΠ iH t +1 +1 +1

0 dP dP

01 ' «jp dP pp pp m co *«.

«ö o co «r r* σι co © as

m Wl h In ** - ·* * II · * II

In r4 cn, o cm β o h, c <#» «N . m +1 + 1 — +1 — in +1

CM

dP dP

dP dP dP dP ΓΜ C\ . _ r- cn σι in m ·<τ wl § g *» ·* 1- * ·» -

O r* ovcs, n w-J

m + 1 *Λ cn dPdP dP PP dP o _

Hlf> σι p* H Ó OH

* · «at « « >v a,

Ml h o r**o •«Tin o σ\ H+l co cm , cm m +1 + 1 +1

O

21 01 * dP dP «—*

.5 (d dPdPdPdP Hr· CO

r-) 03 m^tOHiocn H® ||

* 01, tn σι **> ·* ·* ·* ·* C

ft dP ω σι vo r» cs, H©'-'· m m cm ro +| +| +| 0 - . r

M CN

1 «O H

1 «1 dP dP

O S-l 0 [Λ dP dP dP PP Η H

a £ § g o cm σι h oo «t ,® Hll-lcn ·»««·. «at a o ** 2^ o lO, CS CS H H-^ m Λ - n+| w+1 H+l + 1 < -M CS +l

EM O

Γ3

JJ

O» s

H

O

Ό dP dP dP dP dP

c σι p·* o m r» co —ι σι ~ 5 Sm | · · « « « « a '3 or, hsi, co

co cs+l w+l n +1 (N

V dP

O dPdP ## λΜλ

IQ , O vo Oin C") H O rr H

k} oil s H * * ·.*»·«

03 cncs, -a-HCoC

m +1 CS+I + 1 — . —

dP

O

dP

dP dP dP dP P» cm co cm cn σι σι vo ρή| in r~ a% «« « « « © s?i \ ^ Qüi ·· ·· ·· »· >5 f J p- «t h % a 1 03 H cs 8401926 V' - Ié -

σ\ o ÓP ÓP dP ÓP ÓP

co r* p» co óp Tf co 1 [ j · · it k CD n D «t oo o in i—i h co m o + | CO Η, HN, <3· CS, +1 +1 +1

«T ÓP ÓP

O OH ÓP óp ÓP ÓP p" cn cq oh vo Γ" in*s* σ\ co rO Uil H n»* ».r» 03 ^ . OS Η ®(N, NH, + | lit iH CM +1 +| ÓP +1 in

CM

ÓP ÓP

on óp óp óp óp in o 2* 2 m co vo cm cn

Hl«H *·> ·>" -·> η Γ·* O ^ cn, eo cm, vo Μ cn +1 +1 +i +l

H VO ÓP ÓP ÓP ÓP

σ\ « óp cm <*> co M· m· e · O 11 Ifl r» « ·

’ «O, CM CM O P" CM CM

+ 1 iH + I ri H IT> cn *«· +1+1

Q O

C 03 ÓP ÓP

η (β· _ m ÓP ÓP óp· ÓP r» «H

3 β Sgvoinvoocoov μ 03 | vo % *..**, ·» «>

i)\ ÓP CM . fHO VO ’T CM

c· * in .osH cn+i +| ^ I ^ +l +i

-o ^ CM

> I «Ö «H

Μ (β óP

g UH S S ÓP ÓP ÓP ÓP «#> vo Z <1)2 m vo Hp oo cn m co Ό pjJ 0> H m φ% *» ^ +' ·%

- I op . HP ‘M* VO. «Η H

. H i . · p* +1 *** +1 Ή +1 •0 10 i · JE +1 H . cc 8 8

H

0)

^ VO ÓP ÓP ÓP ÓP ÓP ÓP

ie 'r-voovcnmeMovvo ^ }a|| · · «v »i «V »v ft ft»

50 cm +1 co+! in+| cm +|

rr OH ÓP ÓP ÓP ÓP ÓP ÓP

o n cm VO Cl in CM 'T CM

03 03l 21 H · " *" " -

co m om in cm cn iH

® +1 03 H j CM+| +| j #

\0 O ÓP óP ÓP ÓP ÓP ÓP

2 iS nco Γ^σ» rnp H | j 2 *» ·* *» ·» ·*·»

ro VO 00 in r- CN

, r» + cn +1 + • +1 ·· - *· ** crv ·· r·**·

* J cn r* II *3* II

8401926 Q“ £ -17-

<3- «V

<f σ» c#» dP dP dP dP

«v m cv . dP en voo j_| [ ·· s ·> CV * ** *i r~ o r-i in η r* r* -c + 1 P» r-i r-i CS ΠΜ, + 1 +1 +1

O r>in dP dP dP dP vo in CV

03 1 r· vo lD CO en CS <d> CS H

io cal ^ *· ~ - »· ·* * c CQ ^ om, enen, HH, ^ * +1 +| es +1 +!

dP

ID

es ï

dP dP

<2 ïï dP dP dP dP •S'in .. ö! o ® r» r-i m co mrr £«vj £\J ·» *N ·* Λ Ψ\ *» n es o. es r». *=r es, —1 vo +1 en +1 +1 + 1

dP

dP dP dP dP P*

»3· r·» en o dP vo en iH

(41 · · i—i »- »·.

CV O O CS tH d" VO «H

+ 1 in «Η Η H, enen o* s-i +1 +1 +1

o O

H 03 dP dP

•2 (0 _ „ dP dP dP dP tflO

2 m on o> df) ' 4J 031 in p-i ·· *» ·> ·, » » — in dP es en o co es es es j? ,£ m . i. sp +| es *f»( +! o +1 > I Ό es

JS Ö H

O ü μ dP dP

Z o S «« dP dP dP dP vo Γ» Ό csvo 1 ns1 ^a* vo en co H O O £31 O lij ·« ·> ·· ·* n >s f; * { m cs in css·, r*cs.

^ a O +| i*' +1 en +1 +1 eg 2 E* tr O •w ' *3

S endPdPdPdPdPdP

^ r» vo oor» vo es cv co 1) |^| ·· k ·\ · ·> » »i

^ «d· H Nd r-i CO HO

ιΗ +1 en+J COiH fS r-l + 1 +1

Om dP dP

-d· · OV vo dP dP dP dP OO

O NP drl ΜΛ dn w col ^ ·* «v ·*. ·» «v *v id 11 σ\ in o «nt r-i «-it O 1 es +1 es +i +1 ° , ss *» \\ OV^dPdPdPdPeSlfl Λ hInw cbo oj« do

Λ 1-1 Ifid Hrt VON

\ r+I tnH +| * +1

Ij?} «· ·· »· ··

3 4 0 1 9 2 6 °l " ^ S

V* V

-18-

Uit de resultaten van de tabellen C, D en E kunnen verschillende conclusies worden getrokken. Wat betreft het effect van de kokende · waterbehandeling ziet men dat de monsters die 30 minuten in water waren gekookt steeds een lagere sterkte vertoonden dan de controle, zoals 5 bij elk van de implantatie intervallen als bij de basiswaarde. Dezelfde samenhang is van kracht voor het percentage behoud van de aanvankelijke sterkte met als enige uitzondering het 0-percentage vulstof bij het 7 dagen implantaatinterval.Men kan derhalve concluderen dat de behandeling met kokend water zowel de in_vivo sterkte als het percen-10 tage behoud van sterkte van de chirurgische steunelementen bestaande uit polyglycolzuur vermindert.

De _in vivo sterkten vertoonden aanzienlijke variatie afhankelijk van het vulstofgehalte waarbij geen significante tenden&en duidelijk waren hoewel bij toenemend vulstofgehalte de basissterkten steeds 15 van lagere orde waren. Men kan derhalve concluderen dat door verhoging van het bariumsulfaatvulstofgehalte de beginsterkte wordt verlaagd maar dat er weinig effect is op het sterkteeindpunt of de levensduur van het chirurgische steunelement.

De kobalt-60 bestralingsbehandeling leidde tot een verlaagde 20 sterkte en verlaagd percentagebehoud van de beginsterkte bij toenemende doseringsniveaus. De beginsterktevermindering was echter niet zo groot als die voor de andere behandelingen en een bevredigend eindpunt werd bereikt, d.w.z. percentage sterkteverlaging in vivo.

Monsters behandeld met kobalt-60 gamma straling bij 2,5 of 5,0 Mrad 25 gaven eveneens een in vivo sterkte en sterktebehoud vergeleken met de 30 minuten kookbehandeling in water. De bestraalde monsters vertoonden hogere basisterkten en gevonden werd dat zij een '.bevredigende opslagstabiliteit hadden.

De beste methode voor het verlagen van het in vivo sterkte behoud 30 van chirurgische steunelementen van polyglycolzuur vergeleken met de op gebruikelijke wijze met etheenoxyde gesteriliseerde elementen is de kobalt-60’ gamma-bestralingsbehandeling. Deze resultaten zijn verrassend en onvoorspelbaar aangezien het bekend is dat polyglycolzuur wat zijn \ reactie op de straling betreft verschilt van andere polymeren. Boven- 35 dien geeft de bestralingsbehandeling een verbeterde stabiliteit in tegenstelling tot de kokende waterbehandeling die wel de sterkte 8401926 -19- Τ?- vermindert naar geen verbeterde stabiliteit geeft.

Hoewel bariumsulfaat als vulstof werd toegepast zal het duidelijk zijn dat ook andere vulstoffen zoals ealciumcarbonaat, tricalciumfosfaat, magnesiunoxyde, glasbolletjes en niet-polyglycolzuurvezels mogelijk 5 zijn. Tevens is het duidelijk dat het polymeer een totaal polymeer van polyglycolzuur kan zijn of een copolymeer waarvan een monomeer glycolzuur is. Wanneer het polymeer een copolymeer en een van de polymeren een polyglycolzuur is, kan het andere polymeer worden verkregen uit de groep u bestaande uit lactiden, lactonen, oxalaten of carbonaten. De lactiden 10 kunnen polymelkzuur zijn, het lacton epsilon-caprolacton en het.oxalaat ethyleenoxalaat zijn. Het carbonaat kan trimethyleencarbonaat zijn. Wanneer het polymeer copolymeren zijn en een van de polymeren polyglycolzuur is, kan het andere polymeer ook 1,4-dioxonon zijn.

Hoewel de uitvinding in het bijzonder is beschreven met betrekking 15 tot ingewand anastomose apparaat is het duidelijk dat deze tevens van toepassing is op andere chirurgische steunelementen van polyglycolzuur waarbij het gewenst is dat het element uiteenvalt, d.w.z. in fragmenten ontleed: vóór het tijdstip dat het geabsorbeerd zou zijn. Aldus is de uitvinding zowel van toepassing op polyglycolzuur prothesen, zoals 20 chirurgische klemmen en chirurgische nieten alsmede op buisvormige steunelementen, implantaten en stenotische apparaten alsmede andere chirurgische elementen waarbij de wens bestaat dat op een bepaald tijdstip in het genezingsproces verlies aan sterkte optreedt alvorens het polymeer zelf wordt geabsorbeerd. Het is verder duidelijk dat zoals 25 door gegevens wordt aangetoond bepaalde behandelingsparameters, zoals de bestralingsniveaus en doseringshoeveelheden kunnen worden gevarieerd om het effect op het behoud van eigenschappen in vivo te variëren.

\ δί Λ <; * x j?

Claims

1. Werkwij2e voor het modificeren van een chirurgisch steunelement vervaardigd uit een biologisch opneembaar polymeer met een glycolzuurester binding voor het op controleerbare wijze beïnvloeden van het behoud van eigenschappen daarvan in vivo, met het kenmerk, dat het element wordt onderworpen aan een bestralingsbehandeling in een doseringshoeveelheid 5 en gedurende een tijdsperiode voldoende om op controleerbare wijze de tijdsduur waarin het element in.viyo zal worden afgebroken in fragmenten Λ die zonder absorptie uit het lichaam kunnen worden verwijderd of ge passeerd te verlagen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stralings-10 dosis groter is dan de voor sterilisatie benodigde dosis.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stralings-dosis groter dan 2,5 Mrad. - '

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de stralings-' dosis 2,5 - 10 Mrad is.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de in vivo ontleding in fragmenten tot stand wordt gebracht door een verlies aan in. vivo sterkte van het element dat is versneld door de bestralingsbehandeling zonder een significant verlies van sterkte van het element, vergeleken met geen stralingsbehandeling, vóór de in vivo implantatie.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymeer een inerte vulstof tot een hoeveelheid van ongeveer 40 gew.% bevat.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de vulstof bariumsulfaat is.

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymeer 25 polyglycolzuur is.

9. Gemodificeerd chirurgisch steunelement omvattende het behandelings-produkt van een chirurgisch steunelement behandeld volgens de werkwijze van conclusie 1.

10. Chirurgisch element volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat 30 het element wordt gekozen uit chirurgische klemmen, chirurgische nieten, Cwl buisvormige steunorganen, buisvormige implantaten, buisvormige stenotische \ apparaten en ingewand anastomose ringapparaten.

11. Werkwijze voor het modificeren van een «hi^sfgitch..steunelement gemaakt uit een biologisch opneembaar polymeer net een glycolester 8401926 -21- -------. rinding voor het op controleerbare wijze beïnvloeden van de sterkte daarvan, met het kenmerk, dat het element wordt onderworpen aan een hydroly t is che behandeling.

12. Merkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het 5 polymeer tot aan ongeveer 40 gew. % van een inerte vulstof bevat. «V © \\ \\ 4 a * λ β V