JPS59220193A - 光学活性（＋）−３−ハロ乳酸の製造法 - Google Patents
光学活性（＋）−３−ハロ乳酸の製造法Info
- Publication number
- JPS59220193A JPS59220193A JP9439883A JP9439883A JPS59220193A JP S59220193 A JPS59220193 A JP S59220193A JP 9439883 A JP9439883 A JP 9439883A JP 9439883 A JP9439883 A JP 9439883A JP S59220193 A JPS59220193 A JP S59220193A
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- halo
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
光学活性な（＋）−３−ハロ乳酸は医薬品等の光学活性
な生理活性物質の合成原料として有用な物質である。
な生理活性物質の合成原料として有用な物質である。
光学活性３−クロロ乳酸の調製法に関して、ビ。
エル、バーシュベイン（Ｂ、 Ｌ、 Ｈｉｒｓｃｂｂｅ
ｉｎ ）等は乳酸脱水素酵素を用いて、クロロピルビン
酸の不斉還元法により光学活性な（＋）−３−クロロ乳
酸の調製法を報告している（ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイー誌（Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅ
ｔｙ） １０４巻（１６号）４４５８頁、１９８２年）
。この方法は特異性の異なる乳酸脱水素酵素を用いるこ
とにより、光学選択的に（＋）−３−クロロ乳酸が得ら
れる点において興味深いものであるが、乳酸脱水素酵素
は反応時に補酵素としてＮＡＤＨを必要とするので、何
らかの方法でＮＡＤＨを連続的に補給する必要がある。
ｉｎ ）等は乳酸脱水素酵素を用いて、クロロピルビン
酸の不斉還元法により光学活性な（＋）−３−クロロ乳
酸の調製法を報告している（ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイー誌（Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅ
ｔｙ） １０４巻（１６号）４４５８頁、１９８２年）
。この方法は特異性の異なる乳酸脱水素酵素を用いるこ
とにより、光学選択的に（＋）−３−クロロ乳酸が得ら
れる点において興味深いものであるが、乳酸脱水素酵素
は反応時に補酵素としてＮＡＤＨを必要とするので、何
らかの方法でＮＡＤＨを連続的に補給する必要がある。
そこで彼等はＮＡＤＨの再生系としてグルコース−６−
リン酸を基質とするグルコース−６−リン酸脱水素酵素
によりＮＡＤをＮＡＤＨに還元する系を組み合わせ目的
を達成している。しかし、この種のＮＡＤＨ再生系を組
み合わせた酵素的還元反応は、工業的に実施しようとす
る際、経済的にも技術的にも困難な問題が多いと考えら
れる。
リン酸を基質とするグルコース−６−リン酸脱水素酵素
によりＮＡＤをＮＡＤＨに還元する系を組み合わせ目的
を達成している。しかし、この種のＮＡＤＨ再生系を組
み合わせた酵素的還元反応は、工業的に実施しようとす
る際、経済的にも技術的にも困難な問題が多いと考えら
れる。
そこで本発明者らは、別の視点から光学活性な（＋）−
３−ハロ乳酸の製造法の開発に取りくみ、原料として安
価な（至）−３−ハロー１，２−プロパンジオール（Ｉ
）の微生物的不斉酸化により光学活性な（＋）−３−ハ
ロ乳酸（ロ）を製造しうることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。
３−ハロ乳酸の製造法の開発に取りくみ、原料として安
価な（至）−３−ハロー１，２−プロパンジオール（Ｉ
）の微生物的不斉酸化により光学活性な（＋）−３−ハ
ロ乳酸（ロ）を製造しうることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。
（■）
（ロ）（但し、Ｘはハロゲン原子を示す） 即チ、本発明ハ（至）−３−ハロー１．２−７’ロパン
ジオールを、ゲオトリカム属に属する微生物と反応させ
、光学活性な（＋）−３−ハロ乳酸に変換し、これを採
取することを特徴とする光学活性（＋）−３−ハロ乳酸
の製造法に関するものである。
（ロ）（但し、Ｘはハロゲン原子を示す） 即チ、本発明ハ（至）−３−ハロー１．２−７’ロパン
ジオールを、ゲオトリカム属に属する微生物と反応させ
、光学活性な（＋）−３−ハロ乳酸に変換し、これを採
取することを特徴とする光学活性（＋）−３−ハロ乳酸
の製造法に関するものである。
本発明に使用しうる微生物としては、ゲオトリカム属に
属する微生物があり、特にゲオトリカム・ロウビエリ（
Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ １ｏｕｂｉｅｒｉ ）ＣＢＳ
２５２．６１が挙げられる。
属する微生物があり、特にゲオトリカム・ロウビエリ（
Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ １ｏｕｂｉｅｒｉ ）ＣＢＳ
２５２．６１が挙げられる。
そして出発原料の（ト）−３−ハロー１，２−プロパン
ジオールとして（ト）−３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを用いるとき（＋）−３−クロロ乳酸が、マた
（至）−３−ブロム−１，２−フロパンジオールを用い
るとき（＋）−３−ブロム乳酸が得られる。
ジオールとして（ト）−３−クロロ−１，２−プロパン
ジオールを用いるとき（＋）−３−クロロ乳酸が、マた
（至）−３−ブロム−１，２−フロパンジオールを用い
るとき（＋）−３−ブロム乳酸が得られる。
本発明を実施するに当り、基質の（至）−３−ノへロー
１． ２−プロパンジオールを微生物と反応させるには
、微生物の培養培地中に最初から（至）−３−ハロー１
，２−プロパンジオールを添加し、好気的に微生物の培
養と同時に行なう方法、あるいは予め微生物を好気的に
培養して得た培養液、更には遠心分離等により菌体を集
め、それを適当な緩衝液に懸濁、またはポリアクリル酸
アミドゲル等の非水溶性担体等で菌体を固定化したもの
等と好気的に反応させる方法も用いることができる。
１． ２−プロパンジオールを微生物と反応させるには
、微生物の培養培地中に最初から（至）−３−ハロー１
，２−プロパンジオールを添加し、好気的に微生物の培
養と同時に行なう方法、あるいは予め微生物を好気的に
培養して得た培養液、更には遠心分離等により菌体を集
め、それを適当な緩衝液に懸濁、またはポリアクリル酸
アミドゲル等の非水溶性担体等で菌体を固定化したもの
等と好気的に反応させる方法も用いることができる。
微生物の培養に用いる培地としては、使用する微生物が
生育しうる栄養源を含有するものであれば、いかなる培
地でもよい。例えば、炭素源としてはグルコース、シュ
クロース等の炭水化物、酢酸、乳酸、コハク酸等の有機
酸及びその塩、窒素源としては酵母エキス、カザミノ酸
、コーンステープリカー、ペプトン等の有機窒素源、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機窒素源、
必要に応じてビタミン、あるいは微量の有機あるいは無
機金属塩を添加したものを用いることができる。微生物
培養は温度２０〜４５℃の範囲で、ｐＨを５〜８の範囲
で、通気攪拌、振とう等により好気的に２４〜７２時間
行なう。
生育しうる栄養源を含有するものであれば、いかなる培
地でもよい。例えば、炭素源としてはグルコース、シュ
クロース等の炭水化物、酢酸、乳酸、コハク酸等の有機
酸及びその塩、窒素源としては酵母エキス、カザミノ酸
、コーンステープリカー、ペプトン等の有機窒素源、硫
酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無機窒素源、
必要に応じてビタミン、あるいは微量の有機あるいは無
機金属塩を添加したものを用いることができる。微生物
培養は温度２０〜４５℃の範囲で、ｐＨを５〜８の範囲
で、通気攪拌、振とう等により好気的に２４〜７２時間
行なう。
微生物ト（至）−３−ハロ１，２−プロア Ｎ６ンジオ
ールとの反応はｐＨを５〜８の範囲で、好ましくは５〜
７の範囲、温度は２０〜４５℃の範囲、好ましくは２５
°〜３６°Ｃの範囲で好気的に行なうのがよい。この場
合、反応液に添加する濃度としては０．１〜１０％、収
率等の経済性を考慮すれば１〜３％で行なうのが好まし
い。
ールとの反応はｐＨを５〜８の範囲で、好ましくは５〜
７の範囲、温度は２０〜４５℃の範囲、好ましくは２５
°〜３６°Ｃの範囲で好気的に行なうのがよい。この場
合、反応液に添加する濃度としては０．１〜１０％、収
率等の経済性を考慮すれば１〜３％で行なうのが好まし
い。
反応後の３−ハロ乳酸の採取は、乳酸の分離の場合と同
様に、イオン交換による方法を採用することができるが
、簡便゛には反応液を菌体除去後、あるいはそのまま濃
縮したのち、または硫酸アンモニウム等で飽和させたの
ち、適当な酸で、例えば硫酸や塩酸でｐＨ２，５以下と
し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、溶剤層をとり、
溶剤を除去すれば容易に３−ハロ乳酸の粗結晶が得られ
る。
様に、イオン交換による方法を採用することができるが
、簡便゛には反応液を菌体除去後、あるいはそのまま濃
縮したのち、または硫酸アンモニウム等で飽和させたの
ち、適当な酸で、例えば硫酸や塩酸でｐＨ２，５以下と
し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、溶剤層をとり、
溶剤を除去すれば容易に３−ハロ乳酸の粗結晶が得られ
る。
これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔フコ
−ゲルＣ−１００，展開溶剤ヘキサン／酢酸エチル（９
： １ ））により不純物を除去すれば、白色の結晶と
して３−ノ＼ロ乳酸が容易に得られる。
−ゲルＣ−１００，展開溶剤ヘキサン／酢酸エチル（９
： １ ））により不純物を除去すれば、白色の結晶と
して３−ノ＼ロ乳酸が容易に得られる。
以下実施例にて本発明を具体的に示すが、本発明は実施
例のみに制約されるものではない。
例のみに制約されるものではない。
実施例１
グ／”：ｆｆ−７，４０ｐ、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４１３
ｐ。
ｐ。
ＫＨ２ＰＯ４７Ｐ、ＭｇＳＯ４，７Ｈ２００，８Ｐ。
ＺｎＳＯ４・７Ｈ２０５Ｑ＋＋＋ｇ、ＦｅＳＯ４・７７
Ｈ２Ｏ９０ｆｎ、 ＣｕＳ’０４ ・５Ｈ２０５ｆｆＷ
、 ＭｎＳＯ４・４Ｈ４Ｈ２Ｏ１０，ＮａＣ１Ｏ，ｌｙ
、 イーストエスキ３ｙ（ＩＩ！当り）の組成からな
る培地をｐ Ｈ７，２となし、この５００＋＋ｌｅを２
１容坂ロフラスコに入れ殺菌後、ゲオトリカム・ロウビ
エリＣＢ５２５２□６１を接種し、３０°Ｃ１４８時間
振とう培養した。′この培養液に（ト）−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを２％添加し、ｐＨを６．５
に調整した。これを３０’Ｃで１２０時間、好気的に振
とう反応させた。反応終了液４１を集め遠心分離により
菌体を除去後、上清液を７００ｍｅまで減圧濃縮した。
Ｈ２Ｏ９０ｆｎ、 ＣｕＳ’０４ ・５Ｈ２０５ｆｆＷ
、 ＭｎＳＯ４・４Ｈ４Ｈ２Ｏ１０，ＮａＣ１Ｏ，ｌｙ
、 イーストエスキ３ｙ（ＩＩ！当り）の組成からな
る培地をｐ Ｈ７，２となし、この５００＋＋ｌｅを２
１容坂ロフラスコに入れ殺菌後、ゲオトリカム・ロウビ
エリＣＢ５２５２□６１を接種し、３０°Ｃ１４８時間
振とう培養した。′この培養液に（ト）−３−クロロ−
１，２−プロパンジオールを２％添加し、ｐＨを６．５
に調整した。これを３０’Ｃで１２０時間、好気的に振
とう反応させた。反応終了液４１を集め遠心分離により
菌体を除去後、上清液を７００ｍｅまで減圧濃縮した。
これを硫酸でｐＨ１，０となし、等量の酢酸エチルで７
回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、溶剤を
減圧除去して粗結晶２６ｐを得た。これをワコーゲルＣ
−１００２５０ｙのシリカゲルカラム（Ｊ’ ３．５ｘ
７０ｃｍ）に負荷し、ヘキサン５００ｍ１？で洗浄後、
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出した。３−クロ
ロ乳酸含有画分を集め、溶剤を除去し、エチルエーテル
２０ｍｅに溶解、結晶化を行ない、白色結晶７ｙを得た
。
回抽出した。酢酸エチル層を無水芒硝で脱水後、溶剤を
減圧除去して粗結晶２６ｐを得た。これをワコーゲルＣ
−１００２５０ｙのシリカゲルカラム（Ｊ’ ３．５ｘ
７０ｃｍ）に負荷し、ヘキサン５００ｍ１？で洗浄後、
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出した。３−クロ
ロ乳酸含有画分を集め、溶剤を除去し、エチルエーテル
２０ｍｅに溶解、結晶化を行ない、白色結晶７ｙを得た
。
このものはＣｔｘ：Ｊ ＋９．２°（ｃ −＝ １
、 ＭｅＯＨ） ＋融点８９〜９０°Ｃ（文献値８８−
８９°Ｃ）を示し、更にＮＭＲ，ＩＲ，元素分析により
ｆ−＋Ｌ−３−クロロ乳酸であると同定された。
、 ＭｅＯＨ） ＋融点８９〜９０°Ｃ（文献値８８−
８９°Ｃ）を示し、更にＮＭＲ，ＩＲ，元素分析により
ｆ−＋Ｌ−３−クロロ乳酸であると同定された。
実施例２
実施例１と同様にゲオトリカム・ロウビエリＣＢ５２５
２．６１を培養し、基質として出−３−フロム−１，２
−プロパンジオールを１％添加し、ｐＨ６，５に調整し
た。これを３０°Ｃで７２時間好気的に振とう反応させ
た。この反応液を実施例１と同じ方法で抽出、精製し白
色結晶１．７ｙ−を得た。
２．６１を培養し、基質として出−３−フロム−１，２
−プロパンジオールを１％添加し、ｐＨ６，５に調整し
た。これを３０°Ｃで７２時間好気的に振とう反応させ
た。この反応液を実施例１と同じ方法で抽出、精製し白
色結晶１．７ｙ−を得た。
このものは（α） ＋４．１°（Ｃ＝ １ 、 Ｍｅ
ＯＨ） ＋融点７８℃を示し、更にＮＭＲ，ＩＲ，元素
分析から（−１−）−３−ブロム乳酸であると同定され
た。
ＯＨ） ＋融点７８℃を示し、更にＮＭＲ，ＩＲ，元素
分析から（−１−）−３−ブロム乳酸であると同定され
た。
特許出願人 鐘淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 浅 野 真 −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ＋１＋ （ト）−３−ハロー１，２−プロパンジオー
ルをゲオトリカム属に属する微生物と反応させ、光学活
性（＋）−３−ハロ乳酸に変換し、これを採取すること
を特徴とする光学活性（＋） −３−ハロ乳酸の製造法
。 （２）微生物がゲオトリカムーロウビエリである特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 （３）（至）−３−ハロー１．２−プロパンジオールが
（至）−３−クロロ−１，２−７’ロパンジオールであ
る特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造法。 （４）出−３−ハロー１，２−プロパンジオールが（ト
）−３〜ブロム−１，２−７’ロパンジオールである特
許請求の範囲第１項または第２項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9439883A JPS59220193A (ja) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | 光学活性（＋）−３−ハロ乳酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9439883A JPS59220193A (ja) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | 光学活性（＋）−３−ハロ乳酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59220193A true JPS59220193A (ja) | 1984-12-11 |
| JPS6262154B2 JPS6262154B2 (ja) | 1987-12-24 |
Family
ID=14109153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9439883A Granted JPS59220193A (ja) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | 光学活性（＋）−３−ハロ乳酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59220193A (ja) |
-
1983
- 1983-05-27 JP JP9439883A patent/JPS59220193A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6262154B2 (ja) | 1987-12-24 |
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