JPS591423A - テイコマイシンａ↓２純粋単一ファクター１ - Google Patents
テイコマイシンａ↓２純粋単一ファクター１Info
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- JPS591423A JPS591423A JP58102508A JP10250883A JPS591423A JP S591423 A JPS591423 A JP S591423A JP 58102508 A JP58102508 A JP 58102508A JP 10250883 A JP10250883 A JP 10250883A JP S591423 A JPS591423 A JP S591423A
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- nujol
- acetonitrile
- teicomycin
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/045—Actinoplanes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、テイコマイシンＡ２ファクター１、テイコマ
イシンＡ２ファクター２、ティコマイシンＡ３ファクタ
ー６、テイコマイシンＡ２ファクター４およびテイコマ
イシンＡ２ファクター５より成立つ群より選択した、実
質的に純粋な形状の何個の抗生物質およびそれを製造す
る方法に関する。
イシンＡ２ファクター２、ティコマイシンＡ３ファクタ
ー６、テイコマイシンＡ２ファクター４およびテイコマ
イシンＡ２ファクター５より成立つ群より選択した、実
質的に純粋な形状の何個の抗生物質およびそれを製造す
る方法に関する。
ティコマイシンＡ２は、同化しうる炭素原、窒素原およ
び無機塩を含有する培地中に菌株Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎ
ｅｓ Ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ ｎｏｕ、ｓｐ
、 Ａ、ＴＣＣ３１１２１を培養して得られるいくつか
の異なる抗生物質のうちのひとつである。ベルギー特許
Ａ ８３９，２５９をみよ。上記引用の特許記載の方法
によると、ティコマイシンＡＩ、Ａ２およびＡ３を含有
する抗生物質の混合物を、発酵プロスより、水に混和し
ない適尚な有機溶媒で抽出し、抽出溶媒より沈殿させる
一般的方法で採取する。ついでティコマイシンＡ２を、
５ｅｐｈａｄｅｘ■上のカラムクロマトグラフィーを用
いて得られた抗生物質混合物より分ける。スルホン化ポ
リスチレン樹脂を通して精製したあとのティコマイシン
Ａ２は１組のペーパーおよび薄層クロマトグラフィーシ
ステムでのＲｆ値を含めた、広く１連の種々の化学的物
理的パラメーターで特徴づける。クロマトグラフィーで
、化合物は真に単一生成物として振舞った。
び無機塩を含有する培地中に菌株Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎ
ｅｓ Ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ ｎｏｕ、ｓｐ
、 Ａ、ＴＣＣ３１１２１を培養して得られるいくつか
の異なる抗生物質のうちのひとつである。ベルギー特許
Ａ ８３９，２５９をみよ。上記引用の特許記載の方法
によると、ティコマイシンＡＩ、Ａ２およびＡ３を含有
する抗生物質の混合物を、発酵プロスより、水に混和し
ない適尚な有機溶媒で抽出し、抽出溶媒より沈殿させる
一般的方法で採取する。ついでティコマイシンＡ２を、
５ｅｐｈａｄｅｘ■上のカラムクロマトグラフィーを用
いて得られた抗生物質混合物より分ける。スルホン化ポ
リスチレン樹脂を通して精製したあとのティコマイシン
Ａ２は１組のペーパーおよび薄層クロマトグラフィーシ
ステムでのＲｆ値を含めた、広く１連の種々の化学的物
理的パラメーターで特徴づける。クロマトグラフィーで
、化合物は真に単一生成物として振舞った。
予期されなかったこととして、今回、ティコマイシンＡ
２は、実際には、いくつかの−緒に生成する非常に類似
した抗生物質の混合物を包含することが分った。それら
の主なファクターは、テイコマイシンＡ２ファクター１
、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ
２ファクター６、テイコマイシンＡ２ファクター４およ
びテイコマイシンＡ２ファクター５と命名された。さら
に、これらの純粋な単一なファクターは、それらが、感
受性の微生物に対し高度の抗生物質活性を有する点で、
テイコマイシンＡ２複合物から区別されることが分った
。
２は、実際には、いくつかの−緒に生成する非常に類似
した抗生物質の混合物を包含することが分った。それら
の主なファクターは、テイコマイシンＡ２ファクター１
、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ
２ファクター６、テイコマイシンＡ２ファクター４およ
びテイコマイシンＡ２ファクター５と命名された。さら
に、これらの純粋な単一なファクターは、それらが、感
受性の微生物に対し高度の抗生物質活性を有する点で、
テイコマイシンＡ２複合物から区別されることが分った
。
本発明の抗生物質を製造するには、上記引用のベルギー
特許記載のティコマイシンＡ２より出発し、高効率クロ
マトグラフ法条こより抗生物質複合物を単一のファクタ
ーに分は主要なものを採取する０ 本明細書中に記載の１テイコマイシンＡ２１．１ティコ
マイシンＡ２複合物”または１抗生物質複合物°の用語
は、たとへぼ、本明細書中に引用するベルギー特許８３
９，２５９の記載により得られ、そこでティコマイシン
Ａ２ 論者されてされている、上記の同時に生産される
５種の抗生物質ファクターを含有する混合物を意味する
。この複合物を、主な、純粋な争−ファクターに分ける
ことは、逆相分配クロマトグラフィーまたはイオン−交
換クロマトグラフィーで行ないうる。前者では、カラム
の充填に不活化シリカゲルを用い、展開にはアセトニト
リル／ギ酸アンモニウム水溶液のグラジェント溶出を用
いるのが便宜であり、後者では、静止相に、デル型の弱
陰イオン交換体を用い、溶出システムに、水性緩衝液ま
たは水性緩衝液と非水性溶媒との混合物を用いるのが適
描である。特に、希ギ酸アンモニウム水溶液とアセトニ
トリルとの混合物に溶解したティコマイシンＡ２の溶液
をシラン化シリカｒル力ラムに通し、同じ溶媒システム
でカラムをグラジェント溶出する。アガロースのジエチ
ルアミノエチル誘導体を静止相に用い、緩衝溶液または
緩衝溶液と非水混和性の溶媒との混合物を用いて序々に
溶出して分ける。
特許記載のティコマイシンＡ２より出発し、高効率クロ
マトグラフ法条こより抗生物質複合物を単一のファクタ
ーに分は主要なものを採取する０ 本明細書中に記載の１テイコマイシンＡ２１．１ティコ
マイシンＡ２複合物”または１抗生物質複合物°の用語
は、たとへぼ、本明細書中に引用するベルギー特許８３
９，２５９の記載により得られ、そこでティコマイシン
Ａ２ 論者されてされている、上記の同時に生産される
５種の抗生物質ファクターを含有する混合物を意味する
。この複合物を、主な、純粋な争−ファクターに分ける
ことは、逆相分配クロマトグラフィーまたはイオン−交
換クロマトグラフィーで行ないうる。前者では、カラム
の充填に不活化シリカゲルを用い、展開にはアセトニト
リル／ギ酸アンモニウム水溶液のグラジェント溶出を用
いるのが便宜であり、後者では、静止相に、デル型の弱
陰イオン交換体を用い、溶出システムに、水性緩衝液ま
たは水性緩衝液と非水性溶媒との混合物を用いるのが適
描である。特に、希ギ酸アンモニウム水溶液とアセトニ
トリルとの混合物に溶解したティコマイシンＡ２の溶液
をシラン化シリカｒル力ラムに通し、同じ溶媒システム
でカラムをグラジェント溶出する。アガロースのジエチ
ルアミノエチル誘導体を静止相に用い、緩衝溶液または
緩衝溶液と非水混和性の溶媒との混合物を用いて序々に
溶出して分ける。
分離操作はＨＰＬＣでモニターする。類似のＨＰＬＣプ
ロフィールを有する分画を合併し、望むならば調製用Ｈ
ＰＬＣでさらに精製し脱塩する。これらの溶液より、有
機溶媒を蒸発させ、水をストリップして小容量とし、過
剰の、化合物の溶解しない有機溶媒を加えて、生成物を
沈殿させる。
ロフィールを有する分画を合併し、望むならば調製用Ｈ
ＰＬＣでさらに精製し脱塩する。これらの溶液より、有
機溶媒を蒸発させ、水をストリップして小容量とし、過
剰の、化合物の溶解しない有機溶媒を加えて、生成物を
沈殿させる。
本発明方法をさらによく説明するためにつぎに具体例を
示す。しかし、示した特定の条件で本発明を制限するわ
けでない。テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３．
４および５の分離ベルギー特許８３９，２５９に記載の
方法で得られたテイコマイシンＡ２複合物の１０グラム
を０．２％ヤ酸アンモニウムーアセトニトリル（９：１
）混合物の１リツトルに溶解し、１規定ＮａＯＨでｐＨ
７，５に調整する。この溶液をシラン化シリカゲル６０
（Ｍｅｒｃｋ ）の５００グラムを含有するカラムに通
す。
示す。しかし、示した特定の条件で本発明を制限するわ
けでない。テイコマイシンＡ２ファクター１．２．３．
４および５の分離ベルギー特許８３９，２５９に記載の
方法で得られたテイコマイシンＡ２複合物の１０グラム
を０．２％ヤ酸アンモニウムーアセトニトリル（９：１
）混合物の１リツトルに溶解し、１規定ＮａＯＨでｐＨ
７，５に調整する。この溶液をシラン化シリカゲル６０
（Ｍｅｒｃｋ ）の５００グラムを含有するカラムに通
す。
カラムは、０．２％ギ酸アンモニウム溶液中１０％から
２０％までのアセトニトリルの直線状グラジェントで溶
出する。全容量は１０リツトルとする０ ２Ｑｍｌ宛の分画を集めＨＰＬＣでチェックする。
２０％までのアセトニトリルの直線状グラジェントで溶
出する。全容量は１０リツトルとする０ ２Ｑｍｌ宛の分画を集めＨＰＬＣでチェックする。
次表に、代表的なＨＰＬＣ分離におけるテイコマイシン
Ａ２ファクター１．２．６．４および５における保持時
間（ｔＲ）を示す。操作条件は次表に示す。
Ａ２ファクター１．２．６．４および５における保持時
間（ｔＲ）を示す。操作条件は次表に示す。
表１
テイコマイシンＡ２ファクター 保持時間（分）１
２１．２ ２ ２２．６ ３ ２３．３ ４ ２５．８ ５２６．４ ろ、５−ゾヒトロキシトルエン ８．８４（内
部標準） カラム： ５ μＺｏｒｂａｘ■○Ｄａ （Ｄｕ Ｆｏ
ｎｔ ）移動相：４０分のうちに、Ａ中０％Ｂから５０
％Ｂまで直線状グラジェント Ａ） ２５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
９： １ ） ０．Ｉ ＮＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝 Ｂ） ２５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
３： ７ ） ０．Ｉ ＮＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝 流速：２ｍｌ／分 検出器： ２５４ ｎｍでのＵ、Ｖ、フォトメーター同
じＨＰＬＣプロフィールの分画を集め、溶媒を減圧で蒸
発させる。残った水浴液を、シラン化シリカゲル（６０
） （Ｍｅｒｃｋ ）の１０グラムを含有するカラムに
通す。カラムは蒸留水で洗いギ酸アンモニウムを除き、
５０％水性アセトニトリルで溶出する。溶出液は水を蒸
発しやすくするためにブタノールを加えて小容量に濃縮
し、ついで１：１アセトン−エチルエーテル混合物で沈
殿させる。
２１．２ ２ ２２．６ ３ ２３．３ ４ ２５．８ ５２６．４ ろ、５−ゾヒトロキシトルエン ８．８４（内
部標準） カラム： ５ μＺｏｒｂａｘ■○Ｄａ （Ｄｕ Ｆｏ
ｎｔ ）移動相：４０分のうちに、Ａ中０％Ｂから５０
％Ｂまで直線状グラジェント Ａ） ２５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
９： １ ） ０．Ｉ ＮＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝 Ｂ） ２５ ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（
３： ７ ） ０．Ｉ ＮＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝 流速：２ｍｌ／分 検出器： ２５４ ｎｍでのＵ、Ｖ、フォトメーター同
じＨＰＬＣプロフィールの分画を集め、溶媒を減圧で蒸
発させる。残った水浴液を、シラン化シリカゲル（６０
） （Ｍｅｒｃｋ ）の１０グラムを含有するカラムに
通す。カラムは蒸留水で洗いギ酸アンモニウムを除き、
５０％水性アセトニトリルで溶出する。溶出液は水を蒸
発しやすくするためにブタノールを加えて小容量に濃縮
し、ついで１：１アセトン−エチルエーテル混合物で沈
殿させる。
上記の操作で純ティコマイシンＡ２ファクター１（４１
０ｍｌ；’）およびファクター２＜７７０ｍ９）をうる
。テイコマイシンＡ２ファクター３は、テイコマイシン
Ａ２ファクター２と１：１混合物となっているものを、
つぎの操作条件で精製する。半調製用のＨＰＬＣを用い
る。
０ｍｌ；’）およびファクター２＜７７０ｍ９）をうる
。テイコマイシンＡ２ファクター３は、テイコマイシン
Ａ２ファクター２と１：１混合物となっているものを、
つぎの操作条件で精製する。半調製用のＨＰＬＣを用い
る。
カラム： Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ■ＯＤＳ
Ｍ ９１０／ｓ。
Ｍ ９１０／ｓ。
移動相：０．２％ギ酸アンモニウム水溶液／アセトニト
リル（７６：２４）。
リル（７６：２４）。
流 速：４．５ｍｌ／分
検出器： Ｕ、Ｖ、フォトメーター２５４ ｎｍ添加量
：２０７１１９ この場合ＨＰＬＣで各分画をチェックして精製をモニタ
ーした。
：２０７１１９ この場合ＨＰＬＣで各分画をチェックして精製をモニタ
ーした。
純テイコマイシンＡ２ファクター２を含有する分画およ
び純テイコマイシンＡ２ファクター６を含有する分画を
合併し、脱塩し前記のように沈殿させた。（収量：５１
（ＩＰのテイコマイシンＡ２ファクター２および５２０
ｍ９のテイコマイシンＡ２ファクター６）。
び純テイコマイシンＡ２ファクター６を含有する分画を
合併し、脱塩し前記のように沈殿させた。（収量：５１
（ＩＰのテイコマイシンＡ２ファクター２および５２０
ｍ９のテイコマイシンＡ２ファクター６）。
第１のカラムから得られる、ファクター４および５を１
＝１の割合に含有する分画（約５００ｍ９）、平行して
実施した第２の分離より同様に得られたファクター４お
よび５の混合物含有別のプール（Ｆ１４９０■）を合併
し、ティコマイシンＡ２ファクター乙の精製について上
記した操作条件を用いる半調製用ＨＰＬＣで分け、３５
０７７ｇのテイコマイシンＡ２ファクター４および６０
０ｍｇのテイコマイシンＡ２ファクター５を得た。ティ
コマイシンＡ２の純単−ファクターの化学的−物理的特
徴テイコマイシンＡ２ファクター１は白色無定型粉末で
、加熱すると、約２２０ ℃で暗化し始め、２２５℃で
完全に分解する。っぎの特徴を有する。
＝１の割合に含有する分画（約５００ｍ９）、平行して
実施した第２の分離より同様に得られたファクター４お
よび５の混合物含有別のプール（Ｆ１４９０■）を合併
し、ティコマイシンＡ２ファクター乙の精製について上
記した操作条件を用いる半調製用ＨＰＬＣで分け、３５
０７７ｇのテイコマイシンＡ２ファクター４および６０
０ｍｇのテイコマイシンＡ２ファクター５を得た。ティ
コマイシンＡ２の純単−ファクターの化学的−物理的特
徴テイコマイシンＡ２ファクター１は白色無定型粉末で
、加熱すると、約２２０ ℃で暗化し始め、２２５℃で
完全に分解する。っぎの特徴を有する。
ａ） ｐＨ＞７．０およびＰＨ＜２の水、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびプロピレ
ングリコールに自由に溶解する。
ルムアミド、ジメチルスルホキサイド、およびプロピレ
ングリコールに自由に溶解する。
メチルセロンルゾおよびグリセロールに僅溶メタノール
およびエタノールに難溶、クロロホルム、ベンゼン、ｎ
−へキサン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセト
ン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶 ｂ）第１図に紫外部吸収スペクトルを示す。つぎの吸収
極太を示す。
およびエタノールに難溶、クロロホルム、ベンゼン、ｎ
−へキサン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセト
ン、酢酸エチル、四塩化炭素にほとんど不溶 ｂ）第１図に紫外部吸収スペクトルを示す。つぎの吸収
極太を示す。
１％−
０、’ＩＮ塩酸中：λｍａＸ２７８ｎｍ（Ｅｌ（，１Ｌ
−４９，５）ｐＨ７，＋リン酸塩緩衝液中：λｍａｘ
２７８ ｎｍ（８１％−５０，０） ｃＴＬ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム中：λｍａｘ ２９７ ｎｍ
（Ｅ１％＝７２．１） ｃｍ Ｃ）第２図にヌショール中の赤外部吸収スペクトルを示
す。つぎに吸収極太がある。３７００−６１００．２９
６０−２８４０ （ヌショール）、１６４５．１５９０
，１５１０．１４６ｏ（ヌショール）、１３７５（ヌシ
ョールＬ ’１３０５．１２３０．１１８０．１１５
５．１０６０．１０２５．９７０．８９０，８４５：
ｓｌｓ、７２０（ヌジョール）； ｄ）不活性気体巾約１４０℃にあらかじめ乾燥した（％
Δｗ＝８．５）試料の元素分析値の大体のパーセント組
成（平均値）をつぎに示す：炭素５６．７０％；水素４
．９０％；窒素６．６５％；塩素６．８０％；酸素（差
で） ２７．９５％。
−４９，５）ｐＨ７，＋リン酸塩緩衝液中：λｍａｘ
２７８ ｎｍ（８１％−５０，０） ｃＴＬ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム中：λｍａｘ ２９７ ｎｍ
（Ｅ１％＝７２．１） ｃｍ Ｃ）第２図にヌショール中の赤外部吸収スペクトルを示
す。つぎに吸収極太がある。３７００−６１００．２９
６０−２８４０ （ヌショール）、１６４５．１５９０
，１５１０．１４６ｏ（ヌショール）、１３７５（ヌシ
ョールＬ ’１３０５．１２３０．１１８０．１１５
５．１０６０．１０２５．９７０．８９０，８４５：
ｓｌｓ、７２０（ヌジョール）； ｄ）不活性気体巾約１４０℃にあらかじめ乾燥した（％
Δｗ＝８．５）試料の元素分析値の大体のパーセント組
成（平均値）をつぎに示す：炭素５６．７０％；水素４
．９０％；窒素６．６５％；塩素６．８０％；酸素（差
で） ２７．９５％。
ｅ） ５ ｆｉ Ｚｏｒｂａｘ＠ ＯＤＳカラムを用
いる逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中０％から５０％
までの溶液Ｂの直線状グラジェントで溶出（溶液Ａ：２
５鮨のＮ１１Ｈ２ＰＯ４／アセトニトリル（９／：Ｌ
） ０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ
： ２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３
／７ ）、０．Ｉ ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝
）、流速２ｍ１Ｚ分（内部標準：６，５−ジヒドロキシ
−トルエンｔＲｓ、ｓ ４分）。
いる逆相ＨＰＬＣで、４０分で溶液Ａ中０％から５０％
までの溶液Ｂの直線状グラジェントで溶出（溶液Ａ：２
５鮨のＮ１１Ｈ２ＰＯ４／アセトニトリル（９／：Ｌ
） ０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ
： ２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３
／７ ）、０．Ｉ ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝
）、流速２ｍ１Ｚ分（内部標準：６，５−ジヒドロキシ
−トルエンｔＲｓ、ｓ ４分）。
ｆ）数滴ノＤ２ｏ添加ＤＭＳＯ−ｄ６中濃度２５ｍｐ１
０．５ｍ衾で測定して、２７０ ＭＨｚのｌＨＮＭＲス
ペクトル（全スペクトルは第６図に示す）はつぎの群の
シグナルを示す（ＴＭＳを内部標準として：δ＝０．０
０ ｐｐｍ ） ： ０．８−１．５ （ｍ） ： １
．７−２．３ （ｍ）；２．７−４．０ （ｍ） ：
４．０−４．７ （ｍ） ； ４．８−５．８（ｍ）
； ６．２−８．１ （ｍ）。
０．５ｍ衾で測定して、２７０ ＭＨｚのｌＨＮＭＲス
ペクトル（全スペクトルは第６図に示す）はつぎの群の
シグナルを示す（ＴＭＳを内部標準として：δ＝０．０
０ ｐｐｍ ） ： ０．８−１．５ （ｍ） ： １
．７−２．３ （ｍ）；２．７−４．０ （ｍ） ：
４．０−４．７ （ｍ） ； ４．８−５．８（ｍ）
； ６．２−８．１ （ｍ）。
ｇ）酸官能基を有し、塩を形成する。
ｈ）塩を形成する塩基性官能基を有する。
１）高速原子衝撃（Ｆ’ＡＢ ）をイオン原に用いる質
重スペクトル分析で測定して分子量は約１８７５（ＦＡ
Ｂ質量スペクトルの測定についてはたとへばＭ、Ｂａｒ
ｂｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２９・６、Ａ５８３０゜２
７０−７５（１９８１））。
重スペクトル分析で測定して分子量は約１８７５（ＦＡ
Ｂ質量スペクトルの測定についてはたとへばＭ、Ｂａｒ
ｂｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、 ２９・６、Ａ５８３０゜２
７０−７５（１９８１））。
テイコマイシンＡ２ファクター２は白色無定型粉末で２
１０°Ｃに加熱すると暗化し、２５０’Ｏで完全に分解
する。つぎの特性を有する。
１０°Ｃに加熱すると暗化し、２５０’Ｏで完全に分解
する。つぎの特性を有する。
ａ）ｐＨ＞７．０またはＰＨ＜ ２の水、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレング
リコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリ
セロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶
で；クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニ
トリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩
化炭素に不溶である。
ムアミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレング
リコールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリ
セロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶
で；クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニ
トリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩
化炭素に不溶である。
ｂ）第４図に紫外部吸収スペクトルを示す。つぎの吸収
極太を与える。
極太を与える。
１％
０．１Ｎの水酸化ナトリウム中：λｍａｘ２９７ｎｍ（
ＥｌｃＩＩＬ−７０，０）Ｃ）第５図にヌショール中の
赤外部吸収スペクトルを示す。つぎの吸収極太を認める
。３７００−３１００．２９６０−２８６０ （ヌショ
ール）、１６４５．１５９０．１５１０．１４６０（ヌ
ゾヨール）、１３７５（ヌゾヨール）、１３００．１２
６０、１２３０、１１８０、１１５０．１０６０、１０
２５．９７０．８９０．８４５．８１５．７２０（ヌシ
ョール）。
ＥｌｃＩＩＬ−７０，０）Ｃ）第５図にヌショール中の
赤外部吸収スペクトルを示す。つぎの吸収極太を認める
。３７００−３１００．２９６０−２８６０ （ヌショ
ール）、１６４５．１５９０．１５１０．１４６０（ヌ
ゾヨール）、１３７５（ヌゾヨール）、１３００．１２
６０、１２３０、１１８０、１１５０．１０６０、１０
２５．９７０．８９０．８４５．８１５．７２０（ヌシ
ョール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中で試料を約１４０°Ｃに
加熱したあと（％△Ｗ＝９．８）の大体のパーセント組
成（平均）をつぎに示す：炭素、５６．１５％；水素、
５．１５％；窒素、６．６０％；塩素、６．９０％；酸
素（差）、２８．５０％。
加熱したあと（％△Ｗ＝９．８）の大体のパーセント組
成（平均）をつぎに示す：炭素、５６．１５％；水素、
５．１５％；窒素、６．６０％；塩素、６．９０％；酸
素（差）、２８．５０％。
ｅ） ５μＺｏｒｂａｘ■ＯＤＳカラムを用いる逆相
ＨＰＬＣ’で、４０分で溶液Ａ中、溶液Ｂの０％から５
０％までの直線状グラジェント（溶液Ａ ： ２５ｍＭ
のＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ）、０．
１ＮのＮａＯＨでＰＨ６，０に緩衝。溶液Ｂ：２５ｍＭ
のＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３／） ） ０．
Ｉ ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝）で、２ゴ／分で
溶出し、保持時間（ｔＲ） ２２．６分。（内部標準＝
３，５−ゾヒドロキシトルエン、ｔＲ８，８４分）。
ＨＰＬＣ’で、４０分で溶液Ａ中、溶液Ｂの０％から５
０％までの直線状グラジェント（溶液Ａ ： ２５ｍＭ
のＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ）、０．
１ＮのＮａＯＨでＰＨ６，０に緩衝。溶液Ｂ：２５ｍＭ
のＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３／） ） ０．
Ｉ ＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝）で、２ゴ／分で
溶出し、保持時間（ｔＲ） ２２．６分。（内部標準＝
３，５−ゾヒドロキシトルエン、ｔＲ８，８４分）。
ｆ）’ Ｄ２０数滴添加ＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した２
７０ＭＨｚのＩＨＮＭＲ、（第６図に示す）はつぎのシ
グナル群を示す（＃度２５ ｍ９／ ０．５ ｍｊ ）
（ＴＭＳの内部標準をδ＝ ０．００ ｐｐｍ ）
： ０．７−１．５ （ｍ） ； １．８−２．２ （
ｍ） ： ２．７−４．５ （ｍ） ； ４．６−５．
７ （ｍ） ；６．２−８．１ （ｍ）。
７０ＭＨｚのＩＨＮＭＲ、（第６図に示す）はつぎのシ
グナル群を示す（＃度２５ ｍ９／ ０．５ ｍｊ ）
（ＴＭＳの内部標準をδ＝ ０．００ ｐｐｍ ）
： ０．７−１．５ （ｍ） ； １．８−２．２ （
ｍ） ： ２．７−４．５ （ｍ） ； ４．６−５．
７ （ｍ） ；６．２−８．１ （ｍ）。
ｇ）塩を形成する酸官能基を有する。
ｈ）塩を形成する塩基官能基を有する。
ｉ） ＦＡＢマススペクトルで測定して約１８７７の
分子量。
分子量。
テイコマイシンＡ２ファクター６は白色無定型の粉末で
、加熱すると２０５℃で分解を始め、２５０℃で完全に
分解する。つぎの特性を有する：ａ）ｐＨ＞７．０また
はｐＨ＜ ２．０７７）水、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイドおよびゾロぎレジグリコールに自
由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリセロールに僅
溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で；クロロホ
ルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、エチ
ルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素にほと
んど不溶である。
、加熱すると２０５℃で分解を始め、２５０℃で完全に
分解する。つぎの特性を有する：ａ）ｐＨ＞７．０また
はｐＨ＜ ２．０７７）水、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイドおよびゾロぎレジグリコールに自
由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリセロールに僅
溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で；クロロホ
ルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、エチ
ルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭素にほと
んど不溶である。
ｂ）紫外部スペクトルを第７図に示すが、極大吸収はつ
ぎのようである。
ぎのようである。
Ｃ）第８図にヌショール中の赤外部スペクトルヲ示す。
つぎのような吸収極太を認める。３７００−３１００．
２９６０−２８５０ （ヌショール）；１６４５．１５
９０．１５１０．１４６０（ヌショール）、１３７５（
ヌゾヨール）；１３００゜１２６０．１１８０．１１５
０．１１２０．１０６０．１０３０．９７０．８９０．
８４５．８２０．８００．７２０（ヌショール）。
２９６０−２８５０ （ヌショール）；１６４５．１５
９０．１５１０．１４６０（ヌショール）、１３７５（
ヌゾヨール）；１３００゜１２６０．１１８０．１１５
０．１１２０．１０６０．１０３０．９７０．８９０．
８４５．８２０．８００．７２０（ヌショール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中であらかじめ約１４０℃
に加熱した試料（％△Ｗ＝１２．０）は、っぎの大体の
組成パーセント（平均）を示す：炭素、５６．２６％：
水素、５．２０％；窒素、６．６９％；塩素、６．９５
％；酸素（差）、２７．９０％。
に加熱した試料（％△Ｗ＝１２．０）は、っぎの大体の
組成パーセント（平均）を示す：炭素、５６．２６％：
水素、５．２０％；窒素、６．６９％；塩素、６．９５
％；酸素（差）、２７．９０％。
ｅ） ５ ｔｔ Ｚｏｒｂａｘ■○ＤＳカラムを用い
、溶液Ａ中、溶液りを、４０分のうちに０％から５０％
とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ４／アセト二［・リル（−／、）、０．１ＮのＮ
ａＯＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ ： ２５ｍＭのＮ
ａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（”／７ ）、０．１Ｎ
のＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝）とし、２ ｍｌ ７分
の流速での逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ）
は２６．３分（内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエ
ンｔＲ８−８４分）。
、溶液Ａ中、溶液りを、４０分のうちに０％から５０％
とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ４／アセト二［・リル（−／、）、０．１ＮのＮ
ａＯＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液Ｂ ： ２５ｍＭのＮ
ａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（”／７ ）、０．１Ｎ
のＮａＯＨでｐＨ６，０に緩衝）とし、２ ｍｌ ７分
の流速での逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ）
は２６．３分（内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエ
ンｔＲ８−８４分）。
ｆ）数滴のＤ２０を加えたＤＭＳＯ−ｄ、中（濃度２５
■／ ０．５ ｍｌ）で測定した２ ７０ ＭＨｚ Ｉ
ＨＮＭＲスペクトルを第９図に示す。つぎのシグナルを
示す（内部標準ＴＭＳ 、δ＝ ０．００ ｐｐｍ ）
： ０．７−１．５ （ｍ） ；１．８−２．０ （
ｍ） ； ２．７−４．５ （ｍ） ： ４゜６−５．
７（ｍ） ： ６．２ ８．０ （ｍ）。
■／ ０．５ ｍｌ）で測定した２ ７０ ＭＨｚ Ｉ
ＨＮＭＲスペクトルを第９図に示す。つぎのシグナルを
示す（内部標準ＴＭＳ 、δ＝ ０．００ ｐｐｍ ）
： ０．７−１．５ （ｍ） ；１．８−２．０ （
ｍ） ； ２．７−４．５ （ｍ） ： ４゜６−５．
７（ｍ） ： ６．２ ８．０ （ｍ）。
ｇ）塩を形成しうる酸性基を有する。
ｈ）塩を形成しうる塩基性基を有する。
ｉ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して、分子量約１
８７７゜ テイコマイシンＡ２ファクター４は白色無定型粉末で、
加熱すると約２１０℃で暗化し始め、２５０℃で完全に
分解し、つぎの特性を示す。
８７７゜ テイコマイシンＡ２ファクター４は白色無定型粉末で、
加熱すると約２１０℃で暗化し始め、２５０℃で完全に
分解し、つぎの特性を示す。
ａ）ｐＨ＞７．０またー〈２．０の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コール中に自由に溶解する；メチ・ルセロソルプおよび
グリセロールに僅溶である；メタノールお譜びエタノー
ルに難溶である、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサ
ン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸
エチル、四塩化炭素にほとんど不溶である。
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コール中に自由に溶解する；メチ・ルセロソルプおよび
グリセロールに僅溶である；メタノールお譜びエタノー
ルに難溶である、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサ
ン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸
エチル、四塩化炭素にほとんど不溶である。
ｂ）第１０図に紫外部吸収スペクトルを示す。吸収極大
はつぎのようである。
はつぎのようである。
Ｃ）ヌショール中の赤外部スペクトルを第１１図に示す
。吸収極大はつぎのようである： ３７００−３１００
１２９６０−２８４０（ヌショール）１６４５、’１５
９０．１５１０．１４６０（ヌゾヨール）、１３７５（
ヌショール）、１３００．１２３０．１１７５．１１４
０．１０６ｏ。
。吸収極大はつぎのようである： ３７００−３１００
１２９６０−２８４０（ヌショール）１６４５、’１５
９０．１５１０．１４６０（ヌゾヨール）、１３７５（
ヌショール）、１３００．１２３０．１１７５．１１４
０．１０６ｏ。
１０２５．９７０．８９０．８４０．８１５．７２０（
ヌショール）。
ヌショール）。
ｄ）元素分析値。不活性気体中で約１４０°Ｃに予備乾
燥した試料（％Δｗ＝１９．８）の大体の組成パーセン
トをつぎに示す（平均）：炭素５６．５０％；水素、５
．１０％；窒素、６．５０％；塩素、３．８０％；酸素
（差） ２８．１０％。
燥した試料（％Δｗ＝１９．８）の大体の組成パーセン
トをつぎに示す（平均）：炭素５６．５０％；水素、５
．１０％；窒素、６．５０％；塩素、３．８０％；酸素
（差） ２８．１０％。
ｅ） ５μＺ ｏ ｒ ｂａｘ■○ＤＳカラムを用い
、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％と
する直線状グラジエン−（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ２
ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ）、０．１ＮのＮａ
ＯＨで…６．０に緩衝、溶液Ｂ ： ２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ４／アセトニトリル（”／ ７ ）、０．１Ｎの
ＮａＯＨでＰＩ−１６，０に緩衝）とし、２ｍ１Ｚ分の
流速での逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ）は
２５．８分（内部標準：６．！５−ジヒドロキシトルエ
ンｔＲ８，８４分）。
、溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％と
する直線状グラジエン−（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ２
ＰＯ４／アセトニトリル（９／１ ）、０．１ＮのＮａ
ＯＨで…６．０に緩衝、溶液Ｂ ： ２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ４／アセトニトリル（”／ ７ ）、０．１Ｎの
ＮａＯＨでＰＩ−１６，０に緩衝）とし、２ｍ１Ｚ分の
流速での逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ）は
２５．８分（内部標準：６．！５−ジヒドロキシトルエ
ンｔＲ８，８４分）。
ｆ）塩を形成しうる酸性官能基を有する。
ｇ）塩を形成しうる塩基性官能基を有する。
ｈ） ＦＡＢｊｔ量スペクトルで測定して分子量約１
８９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター５は白色無定型粉末で２
１０・０Ｃに加熱すると暗化しは。しめ、２５０℃で完
全に分解し、つぎの特性を有する。
８９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター５は白色無定型粉末で２
１０・０Ｃに加熱すると暗化しは。しめ、２５０℃で完
全に分解し、つぎの特性を有する。
ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２．０の水、ジメチルホ
ルムアミＰ１ジメチルスルホキサイド、およびプロピレ
ングリコールに自由に溶解し；メチルセロソルゾおよび
グリセロールに僅溶で：メタノールおよびエタノールに
難溶で、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセ
トニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、
四塩化炭素にほとんど不溶である。
ルムアミＰ１ジメチルスルホキサイド、およびプロピレ
ングリコールに自由に溶解し；メチルセロソルゾおよび
グリセロールに僅溶で：メタノールおよびエタノールに
難溶で、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセ
トニトリル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、
四塩化炭素にほとんど不溶である。
ｂ）紫外部吸収スペクトルを第１２図に示すが、吸収極
大はつぎのようである。
大はつぎのようである。
Ｃ）第１６図にヌショール中の赤外部吸収スペクトルを
示す。つぎの吸収極大を認める：３７００−３１００．
２９６０−２８４０Ｃヌシヨール）、１＜Ｓ４５．１５
９０．１５１０．１４６０（ヌジヨール）、１３７５（
ヌジョール）、１３００゜１２３０，１１７５．１１４
５．１０６０１１０２５．９７０．８９０．８４０．８
１５．７２Ｄ（ヌショール）。
示す。つぎの吸収極大を認める：３７００−３１００．
２９６０−２８４０Ｃヌシヨール）、１＜Ｓ４５．１５
９０．１５１０．１４６０（ヌジヨール）、１３７５（
ヌジョール）、１３００゜１２３０，１１７５．１１４
５．１０６０１１０２５．９７０．８９０．８４０．８
１５．７２Ｄ（ヌショール）。
ｄ）元素分析値、不活性気体中であらかじめ約１４０℃
に加熱した試料（％Δｗ＝１０．１）は、っぎの大体の
組成パーセント（平均）を示す；炭素、５６．６０％；
水素、５．０５％；窒素６．６３％；塩素、６．８５％
；酸素（差）、２７．８７％。
に加熱した試料（％Δｗ＝１０．１）は、っぎの大体の
組成パーセント（平均）を示す；炭素、５６．６０％；
水素、５．０５％；窒素６．６３％；塩素、６．８５％
；酸素（差）、２７．８７％。
６） ５ ｐ Ｚｏｒｂａｘ■ＯＤＳカラムを用い、
溶液Ａ中溶液ｔｔＢを４０分のうちに、０％から５０％
とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ／アセトニトリル（’／１）、０．ＩＮのＮａＯ
ＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液・Ｂ：２５ｍＭのＮａＨ２
Ｐ○４／アセトニトリル（”／７）、０．１ＮのＮａＯ
ＨでｐＨ６，０に緩衝）とし、２１ｎｌ／分の流速での
逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間ｃ ｔＲ） ２６．
４分（内部標準：３．５−ジヒドロキシトルエンｔＲｓ
、ｓ ４分）。
溶液Ａ中溶液ｔｔＢを４０分のうちに、０％から５０％
とする直線状グラジェント（溶液Ａ：２５ｍＭのＮａＨ
２ＰＯ／アセトニトリル（’／１）、０．ＩＮのＮａＯ
ＨでｐＨ６，０に緩衝、溶液・Ｂ：２５ｍＭのＮａＨ２
Ｐ○４／アセトニトリル（”／７）、０．１ＮのＮａＯ
ＨでｐＨ６，０に緩衝）とし、２１ｎｌ／分の流速での
逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間ｃ ｔＲ） ２６．
４分（内部標準：３．５−ジヒドロキシトルエンｔＲｓ
、ｓ ４分）。
ｆ）塩を形成しうる酸性基を有する。
ｇ）塩を形成しうる塩基性基を有する。
ｈ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して分子量約１８
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１．２．６．４および５
のそれぞれは塩を形成しうる酸性基を有する。テイコマ
イシンＡ２ファクター１．２．３．４および５のアルカ
リ金属、アルカリ土金属および薬剤として許容されうる
アンモニウム塩は、本発明のさらに別の目的である。
９１゜ テイコマイシンＡ２ファクター１．２．６．４および５
のそれぞれは塩を形成しうる酸性基を有する。テイコマ
イシンＡ２ファクター１．２．３．４および５のアルカ
リ金属、アルカリ土金属および薬剤として許容されうる
アンモニウム塩は、本発明のさらに別の目的である。
代表的なアルカリ金属およびアルカリ土金属塩には、ナ
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩がある。アンモニウム４ 塩にはアンモニウ
ムおよび１級、２級または６級（Ｃｘ、−Ｃ４） フル
キルアンモニウムおよヒヒトロキシー（Ｃ１−ｃ４）ア
ルキルアンモニウム塩力ある。アルカリおよびアルカリ
土金属塩は、金属塩を製造するためのふつうの方法で製
造しうる。たトヘハ遊離酸形のティコマイシンＡ２ｇ”
フタ−１，２，６，４または５を、プロピレングリコー
ルのような適当な溶媒に溶解し、適当な選択した無機塩
基の化学量論的量を、得られた溶液に加える０ 生成するアルカリまたはアルカリ土金属塩は、非溶媒で
沈殿させ、濾過して採取する。
トリウム、カリウム、リチウム、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩がある。アンモニウム４ 塩にはアンモニウ
ムおよび１級、２級または６級（Ｃｘ、−Ｃ４） フル
キルアンモニウムおよヒヒトロキシー（Ｃ１−ｃ４）ア
ルキルアンモニウム塩力ある。アルカリおよびアルカリ
土金属塩は、金属塩を製造するためのふつうの方法で製
造しうる。たトヘハ遊離酸形のティコマイシンＡ２ｇ”
フタ−１，２，６，４または５を、プロピレングリコー
ルのような適当な溶媒に溶解し、適当な選択した無機塩
基の化学量論的量を、得られた溶液に加える０ 生成するアルカリまたはアルカリ土金属塩は、非溶媒で
沈殿させ、濾過して採取する。
別様には、これらの塩を凍結乾燥で実質的に無水の形に
調製しうる。その場合、適当に選択したアルカリまたは
アルカリ土金属の炭酸塩または水酸化物をＰＨ７から８
にするように加えて遊離酸形を塩にして得られた、望む
塩を含有する水溶液より不俗物を戸去し、凍結乾燥する
。
調製しうる。その場合、適当に選択したアルカリまたは
アルカリ土金属の炭酸塩または水酸化物をＰＨ７から８
にするように加えて遊離酸形を塩にして得られた、望む
塩を含有する水溶液より不俗物を戸去し、凍結乾燥する
。
有機アンモニウム塩はテイコマイシンＡ２ファクター１
．２．６．４および５の遊離酸型を適当な溶媒たとへば
プロぎレンゲリコールに含有する溶液に適当に選択した
アミンを加え溶媒および過剰のアミンを蒸発さすか、ま
たは、できるだけ少量の水中で上記の試剤を接触させ非
溶媒を加えて得られた塩を沈殿さすことにより調製しう
る。
．２．６．４および５の遊離酸型を適当な溶媒たとへば
プロぎレンゲリコールに含有する溶液に適当に選択した
アミンを加え溶媒および過剰のアミンを蒸発さすか、ま
たは、できるだけ少量の水中で上記の試剤を接触させ非
溶媒を加えて得られた塩を沈殿さすことにより調製しう
る。
前記したよう番こ、テイコマイシンＡ２ファクター１．
２．３．４、および５のそれぞれは、塩となしうる塩基
性官能基を有する。純粋な単一ファクターと、むしろ強
い酸、なるべくは鉱酸とを接触さす、この方面の技術で
知られる方法で製造した、薬剤として許容されうる酸付
加塩は、本発明の別の目的となる。テイコマイシンＡ２
ファクター２ナトリウム塩の製造 テイコマイシンＡ２ファクター２（１５０ダ、１５ｍ１
）の水溶液を、０． Ｉ Ｎ （７） ＮａＯＨヲ滴下
Ｌ テ、ＰＨＢ、ｏａする。得られた溶液を濾過し、凍
結乾燥システムの室に移し、凍結させる。完全に凍結し
たら、室を０．１トールの真空とし、プレートを０℃に
加熱して氷を昇華させる。操作は生成物がほとんど乾燥
するまで続ける。約１％含水量まで。
２．３．４、および５のそれぞれは、塩となしうる塩基
性官能基を有する。純粋な単一ファクターと、むしろ強
い酸、なるべくは鉱酸とを接触さす、この方面の技術で
知られる方法で製造した、薬剤として許容されうる酸付
加塩は、本発明の別の目的となる。テイコマイシンＡ２
ファクター２ナトリウム塩の製造 テイコマイシンＡ２ファクター２（１５０ダ、１５ｍ１
）の水溶液を、０． Ｉ Ｎ （７） ＮａＯＨヲ滴下
Ｌ テ、ＰＨＢ、ｏａする。得られた溶液を濾過し、凍
結乾燥システムの室に移し、凍結させる。完全に凍結し
たら、室を０．１トールの真空とし、プレートを０℃に
加熱して氷を昇華させる。操作は生成物がほとんど乾燥
するまで続ける。約１％含水量まで。
このように得られたテイコマイシンＡ２ファクター２ナ
トリウム塩を２５ｍ１のメチルセロソルブ／Ｈ２Ｏ３／
ｌに溶解し、０．Ｉ ＮＨＣｆテｉ定ｔルト、ｐＫニア
、０３および４．７８を特徴とする２つの滴定可能の官
能基の存在を示す。
トリウム塩を２５ｍ１のメチルセロソルブ／Ｈ２Ｏ３／
ｌに溶解し、０．Ｉ ＮＨＣｆテｉ定ｔルト、ｐＫニア
、０３および４．７８を特徴とする２つの滴定可能の官
能基の存在を示す。
上記の方法を行なうが、テイコマイシンＡ２ファクター
１．６．４および５より出発して、和尚するナトリウム
塩をうる。得られた塩中のナトリウムを定量すると、モ
ノナトリウム塩である。
１．６．４および５より出発して、和尚するナトリウム
塩をうる。得られた塩中のナトリウムを定量すると、モ
ノナトリウム塩である。
ダラム陽性細、菌に主に活性を示すティコマイシンＡ２
７アクター１．２．６．４および５のインビトロ−抗菌
活性を、ミクロタイクーシステム中で２倍希釈法を用い
て、ぶどう球菌および連鎖球菌の臨床分離株に対して調
べた。Ｐｅｎａｓａａｙプロス（Ｄｉｆｃｏ ）を前者
に、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉ ｔｔプロス、（Ｄｉｒｃｏ
）を後者に用いた。ブロス１夜培養物を、最終接種体が
約１０３コロニー形成年位／１１Ｌ／になるように希釈
した。６７℃で１８−２４時間インキュベーションした
あと、肉眼に見える発育を示さない最低濃度を最小阻止
濃度（ＭＩＣ）とした。
７アクター１．２．６．４および５のインビトロ−抗菌
活性を、ミクロタイクーシステム中で２倍希釈法を用い
て、ぶどう球菌および連鎖球菌の臨床分離株に対して調
べた。Ｐｅｎａｓａａｙプロス（Ｄｉｆｃｏ ）を前者
に、Ｔｏｄｄ−Ｈｅｗｉ ｔｔプロス、（Ｄｉｒｃｏ
）を後者に用いた。ブロス１夜培養物を、最終接種体が
約１０３コロニー形成年位／１１Ｌ／になるように希釈
した。６７℃で１８−２４時間インキュベーションした
あと、肉眼に見える発育を示さない最低濃度を最小阻止
濃度（ＭＩＣ）とした。
ファクター１，２，３．４および５の微生物活性の相対
的な比較を、Ｓ、ａｕｒｓｕｓ ＡＴＣＣ６５３８を試
験菌、テイコマイシンＡ２複合物を標準にして寒天拡散
法で実施した。テイコマイシンＡ２ファクター１、テイ
コマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ２ファ
クター３、テイコマイシンＡ２ファクター４、テイコマ
イシンＡ２ファクタ「５および標準に用いるティコマイ
シン複合物の適当量を２０００μｇ／ｍｌにジメチルホ
ルムアミｒに溶解する。溶液は、１チ牛血清を加えた、
ｐＨ７，４，０，０６７Ｍのリン酸緩衝液でさらに希釈
し、２．５゜５．１０および２０μｇ／ｍｌの濃度とし
た。
的な比較を、Ｓ、ａｕｒｓｕｓ ＡＴＣＣ６５３８を試
験菌、テイコマイシンＡ２複合物を標準にして寒天拡散
法で実施した。テイコマイシンＡ２ファクター１、テイ
コマイシンＡ２ファクター２、テイコマイシンＡ２ファ
クター３、テイコマイシンＡ２ファクター４、テイコマ
イシンＡ２ファクタ「５および標準に用いるティコマイ
シン複合物の適当量を２０００μｇ／ｍｌにジメチルホ
ルムアミｒに溶解する。溶液は、１チ牛血清を加えた、
ｐＨ７，４，０，０６７Ｍのリン酸緩衝液でさらに希釈
し、２．５゜５．１０および２０μｇ／ｍｌの濃度とし
た。
１紙ディスクを試料溶液で浸し、試験菌の懸濁液を接種
しである寒天プレートの表面上に規則的に間隔をあげて
おいた。プレートは３７℃で１８時間インキュベートし
、阻止帯の直径を測定した。
しである寒天プレートの表面上に規則的に間隔をあげて
おいた。プレートは３７℃で１８時間インキュベートし
、阻止帯の直径を測定した。
得られたデーターをコンピューターに入れ、複合物を基
準として、個々のファクターの力価を計算した。結果を
下に示す。
準として、個々のファクターの力価を計算した。結果を
下に示す。
テイコマイシンＡ２ファクター１８４１Ｕ／１ｎ９テイ
コマイシンＡ２フアクター２ １０百′６ Ｕ１
ｍ９ティコマイシンＡ２ファクター３ １１３１
Ｕ贋ティコマイシンＡ２ファクター４ １０６
６ Ｕ贋ティコマイシンＡ２ファクター５ ９
５４ Ｕ／＋１１９ティコマイシンＡ２複合物
１０００Ｕ／ｍｇティコマイシンＡ２ファクタ
ー２．３，４および５ｔさらにＳ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅおよびＳ、ｐｙｏ ｇｅｎｅ ｓでマウスにおこし
た感染症について調べてみた。
コマイシンＡ２フアクター２ １０百′６ Ｕ１
ｍ９ティコマイシンＡ２ファクター３ １１３１
Ｕ贋ティコマイシンＡ２ファクター４ １０６
６ Ｕ贋ティコマイシンＡ２ファクター５ ９
５４ Ｕ／＋１１９ティコマイシンＡ２複合物
１０００Ｕ／ｍｇティコマイシンＡ２ファクタ
ー２．３，４および５ｔさらにＳ、 ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅおよびＳ、ｐｙｏ ｇｅｎｅ ｓでマウスにおこし
た感染症について調べてみた。
テイコマイシンＡ２複合物と比較して実験した。
結果Ｚ次表３に示す。
表 ３
インビボ−抗菌活性
ティコマイシンＡ２ファクター１，２，３，４および５
についてのマウス腹腔急性毒性を次表４に示す。
についてのマウス腹腔急性毒性を次表４に示す。
表 ４
上記から、本発明の化合物であるテイコマイシンＡ２フ
ァクター１、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコ
マイシンＡ２ファクター３、テイコマイシンＡ２ファク
ター４およびテイコマイシンＡ２ファクター５は、活性
成分に感受性の病原性細菌でおこる感染症の予防および
治療に、ヒトおよび獣医用の薬に用いる抗菌性調製物の
活性成分として効果的に用いうろことが分った。そのよ
うな治療で、これらの化合物はそのままかまたは単一の
個々のファクターとして、または、それらの活性パター
ンの類似性から、５つのファクターの２っまたはそれ以
上の任意の割合の混合物の形状で用いうる。本発明の化
合物は、経口、局所または注射投与しうる。しかし注射
投与がもつとも有利である。投与のルートに応じて、経
口、局所または注射投与しうる。しかし注射投与がもつ
とも有利である。投与ルートに応じて、これらの化合物
は種々の投与形態に処方しうる。経口投与用の調製物は
カプセル、錠剤、液状溶液または懸濁液となしつる。こ
の方面の技術で知られているように、カプセルおよび錠
剤は、活性成分に加えて、従来から用いられている助剤
、乳糖、リン酸カルシウム、ソルビトールおよび類似の
希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールのような滑剤、ポリビニルピロリドン、
デラチン、ソルビトール、トラがカント、アカシア、風
味剤のような結合剤および許容されうる崩壊剤、湿展剤
を含有しつる。一般的に水性または油性の溶液または懸
濁液の形の液体調製物は、懸濁剤のような従来から用い
られている添加物Ｚ含有しつる。局所的使用には、本発
明の化合物は、皮膚ン鼻およびのどの粘膜または気管の
組織を通しての吸収に適当な形にも調製でき、便宜とあ
れば、液状スプレーまたは吸入剤、ロゼンジまたはのど
に塗布する形状ともなしうる。眼や耳に施すには、調製
物は液体または半固体となしうる。軟膏、クリーム、ロ
ーション、ペイントまたは粉末のように疎水性または親
水性のベースに処方して、局所施用しつる。注射用の組
成物は、油状または水性のビヒクル中に懸濁液、溶液ま
たはエマルジョンとすることができ懸濁剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方用薬剤を含有しうる
。別様には、活性成分ン粉末にしておいて、使用時に、
無菌水のような適当なビヒクルで再構成しうる。
ァクター１、テイコマイシンＡ２ファクター２、テイコ
マイシンＡ２ファクター３、テイコマイシンＡ２ファク
ター４およびテイコマイシンＡ２ファクター５は、活性
成分に感受性の病原性細菌でおこる感染症の予防および
治療に、ヒトおよび獣医用の薬に用いる抗菌性調製物の
活性成分として効果的に用いうろことが分った。そのよ
うな治療で、これらの化合物はそのままかまたは単一の
個々のファクターとして、または、それらの活性パター
ンの類似性から、５つのファクターの２っまたはそれ以
上の任意の割合の混合物の形状で用いうる。本発明の化
合物は、経口、局所または注射投与しうる。しかし注射
投与がもつとも有利である。投与のルートに応じて、経
口、局所または注射投与しうる。しかし注射投与がもつ
とも有利である。投与ルートに応じて、これらの化合物
は種々の投与形態に処方しうる。経口投与用の調製物は
カプセル、錠剤、液状溶液または懸濁液となしつる。こ
の方面の技術で知られているように、カプセルおよび錠
剤は、活性成分に加えて、従来から用いられている助剤
、乳糖、リン酸カルシウム、ソルビトールおよび類似の
希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールのような滑剤、ポリビニルピロリドン、
デラチン、ソルビトール、トラがカント、アカシア、風
味剤のような結合剤および許容されうる崩壊剤、湿展剤
を含有しつる。一般的に水性または油性の溶液または懸
濁液の形の液体調製物は、懸濁剤のような従来から用い
られている添加物Ｚ含有しつる。局所的使用には、本発
明の化合物は、皮膚ン鼻およびのどの粘膜または気管の
組織を通しての吸収に適当な形にも調製でき、便宜とあ
れば、液状スプレーまたは吸入剤、ロゼンジまたはのど
に塗布する形状ともなしうる。眼や耳に施すには、調製
物は液体または半固体となしうる。軟膏、クリーム、ロ
ーション、ペイントまたは粉末のように疎水性または親
水性のベースに処方して、局所施用しつる。注射用の組
成物は、油状または水性のビヒクル中に懸濁液、溶液ま
たはエマルジョンとすることができ懸濁剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方用薬剤を含有しうる
。別様には、活性成分ン粉末にしておいて、使用時に、
無菌水のような適当なビヒクルで再構成しうる。
投与すべき活性成分の量は、治療しようとする対象の大
きさおよび状態、投与のルートおよび濃度および感染原
といった種々の要因で変化する。
きさおよび状態、投与のルートおよび濃度および感染原
といった種々の要因で変化する。
ティコマイシンＡ２ファクター１．２，３．４および５
は、体重ｋｇについて約０．１から約２０ｍｇの１日量
が一般的に有効で、ふつう、１日に２回に分けて投与す
る。特に望ましい組成物は、約５０から約２５０１ｎ９
／単位ケ含有する単位投与形態である。
は、体重ｋｇについて約０．１から約２０ｍｇの１日量
が一般的に有効で、ふつう、１日に２回に分けて投与す
る。特に望ましい組成物は、約５０から約２５０１ｎ９
／単位ケ含有する単位投与形態である。
薬剤組成物を調製する代表的例をつぎに示す。
注射用の無菌水２ｍｌ中にテイコマイシンＡ２ファクタ
ー２のナトリウム塩の１ｏｏ１ｎ９を溶解して注射用溶
液とする。
ー２のナトリウム塩の１ｏｏ１ｎ９を溶解して注射用溶
液とする。
２５０ｍｇのティ マイシンＡ２ファクター３のす）
ＩＪウム塩を３ｍｌの注射用無菌水に溶解して注射用溶
液とする。
ＩＪウム塩を３ｍｌの注射用無菌水に溶解して注射用溶
液とする。
２００ｍｇのテイコマイシンＡ２ファクター２６００１
ｎ９のポリエチレングＩＪ ：７−ル４０００ Ｕ、８
．Ｐ 。
ｎ９のポリエチレングＩＪ ：７−ル４０００ Ｕ、８
．Ｐ 。
１．２ｇのポリエチレングリコ−／Ｌ’４００ Ｕ、
Ｓ、Ｐ。
Ｓ、Ｐ。
を用いて局所用軟膏とする。
医薬としての用途の他に、本発明の化合物は動物生長促
進剤に用いられる。
進剤に用いられる。
その目的では、本発明の化合物のひとつまたはひとつよ
り多くを適当な飼料に加えて経口投与する。用いる正確
な濃度は、正常量の餌が消費された時に、生長促進に有
効な量の活性剤が摂取されるようにする。
り多くを適当な飼料に加えて経口投与する。用いる正確
な濃度は、正常量の餌が消費された時に、生長促進に有
効な量の活性剤が摂取されるようにする。
本発明の活性化合物を動物飼料に加えるには、有効量の
活性化合物を含有する適当な飼料プレミックスを調製し
、そのプレミックを完成された飼料に添加するのが有利
である。
活性化合物を含有する適当な飼料プレミックスを調製し
、そのプレミックを完成された飼料に添加するのが有利
である。
別様には、活性成分ケ中程度の濃さに含有するような飼
料添加物ｔ１飼料に混入しつる。
料添加物ｔ１飼料に混入しつる。
そのような飼料プレミックスおよび完成飼料馨調製し投
与する方法は、参照刊行物（たとへぼ、Ａｐｐｌｉｅｄ
Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ″、Ｗ、Ｈ，Ｆｒ
ｅｅｄｍａｎａｎｄ Ｃｏ、、 Ｓ、 Ｆｒａｎｃｉ
ｓｃｏ、 ＵＳＡ、 １９６９またはＬｉｖｅｓｔｏ
ｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ”、０ａｎ
ｄＢＢｏｏｋｓ 、 Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ 、 Ｏｒｅ
ｇｏｎ、 ＵＳＡ、 １９７７ ）に記載されている
ので、これらを本明細書の参照文献として引用する。
与する方法は、参照刊行物（たとへぼ、Ａｐｐｌｉｅｄ
Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ″、Ｗ、Ｈ，Ｆｒ
ｅｅｄｍａｎａｎｄ Ｃｏ、、 Ｓ、 Ｆｒａｎｃｉ
ｓｃｏ、 ＵＳＡ、 １９６９またはＬｉｖｅｓｔｏ
ｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ”、０ａｎ
ｄＢＢｏｏｋｓ 、 Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ 、 Ｏｒｅ
ｇｏｎ、 ＵＳＡ、 １９７７ ）に記載されている
ので、これらを本明細書の参照文献として引用する。
第１図はテイコマイシンＡ２ファクター１の紫外線吸収
スペクトルを示す。 第２図はテイコマイシンＡ２ファクター１の赤外線スペ
クトルを示す。 第３図はテイコマイシンＡ２ファクター１の１ＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第４図はテイコマイシンＡ２ファクター２の紫外線吸収
スペクトルを示す。 第５図はテイコマイシンＡ２ファクター２の赤外線スペ
クトルを示す。 第６図はテイコマイシンＡ２ファクター２の’ＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第７図はテイコマイシンＡ２ファクター３の紫外部吸収
スペクトルを示す。 第８図はテイコマイシンＡ２ファクター３の赤外線吸収
スペクトルを示す。 第９図はテイコマイシンＡ２ファクター６のＩＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第１０図はテイコマイシンＡ２ファクター４の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１１図はテイコマイシンＡ２ファクター４の赤外線吸
収スペクトルを示す。 第１２図はテイコマイシンＡ２ファクター５の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１３図はテイコマイシンＡ２ファクター５の赤外線吸
収スペクトルを示す。 代理人 浅 村 皓 オ １ −０．１ Ｎ ＨＣＬ オフ ２５０ ３００ − ０．１ Ｎ ＨＣＬ ３５０ ４００ 人（ｎｍ）
スペクトルを示す。 第２図はテイコマイシンＡ２ファクター１の赤外線スペ
クトルを示す。 第３図はテイコマイシンＡ２ファクター１の１ＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第４図はテイコマイシンＡ２ファクター２の紫外線吸収
スペクトルを示す。 第５図はテイコマイシンＡ２ファクター２の赤外線スペ
クトルを示す。 第６図はテイコマイシンＡ２ファクター２の’ＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第７図はテイコマイシンＡ２ファクター３の紫外部吸収
スペクトルを示す。 第８図はテイコマイシンＡ２ファクター３の赤外線吸収
スペクトルを示す。 第９図はテイコマイシンＡ２ファクター６のＩＨＮＭＲ
スペクトルを示す。 第１０図はテイコマイシンＡ２ファクター４の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１１図はテイコマイシンＡ２ファクター４の赤外線吸
収スペクトルを示す。 第１２図はテイコマイシンＡ２ファクター５の紫外線吸
収スペクトルを示す。 第１３図はテイコマイシンＡ２ファクター５の赤外線吸
収スペクトルを示す。 代理人 浅 村 皓 オ １ −０．１ Ｎ ＨＣＬ オフ ２５０ ３００ − ０．１ Ｎ ＨＣＬ ３５０ ４００ 人（ｎｍ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） 化学的物理的性質として、無定型の白色粉末
であり、加熱すると約２２０°Ｃで暗化を始め２２５℃
で完全に分解し、 ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリセ
ロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で
、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニト
リル、エチルエーテノペアセトン、酢酸エチル、四塩化
炭素に不溶であり、 ｂ） Ｏ’、Ｉ Ｎ塩酸中λｍａｘ ２７８ｎｍ （
ＥＪ％＝４９．５）ｐＨ７，４リン酸塩緩衝液中λｍａ
ｘ２７８ｎｍ（Ｅｉ屋＝ ５０．０ ） ０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λｍａｘ２９７ｎｍ＜ Ｅ
３，３＝ ７２．１ ） に吸収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 Ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００．２９６０−２
８４０ （ヌジョール）１６４５゜１ ５９０．１ ５
１ ０．１ ４６０ （ヌジョール）。 １３７５（ヌショール）、１３０５．１２３０゜１１８
０．１１５５，１０６０，１０２５゜９７０．８９０，
８４５，８１５，７２０（ヌジョール）Ｋ吸収極大を有
する赤外線吸収スペクトルを有し、 ｄ）不活性気体巾約１４０°Ｃであらかじめ試料を乾燥
して（％Δｗ＝８．５ ）、おおよそのパーセント組成
（平均）として、炭素５６．７０％；水素４．９０％；
窒素６．６５％；塩素６．８０％：酸素（差） ２７．
９５％を与える元素分析値を有し、 ｅ） ５ μＺｏｒｂａｘ’ＯＤＳカラムを用い、溶
液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちに０％から５０％までの
直線状グラジェント（溶液Ａ ： ０．１ ＮのＮａＯ
ＨでｐＨ６，ＯＫＫ緩衝た２ ５ ｍＭのＮａＨ２ＰＯ
４／アセトニトリル（’／、）、溶液Ｂ ： ０．１
Ｎの嗜 ＮａＯＨでｐＨ６，ＣＪＶＣ緩衝した２５ ｍＭ ＋７
） ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（３／７））とし
、２ｄ／分の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析して、
保持時間（ｔＲ）が２１．１分（内部標準：３．５−ジ
ヒドロキシトルエンｔＲｓ、ｓ ４分）であり、ｆ）数
滴のＤ２０ ’ｉ加えたＤＭＳＯ−ｄ６中で（濃度２５
ｍｐ１０．５ｇ）測定した２ ７０ ＭＨｚｌＨＮＭＲ
で、０．８−１．５（ｍ） ； １．７−２．ろ６ｎ）
； ２．７−４−０ （ｍ） ； ４−Ｇ −４−７
６１１） ｐ ４．８−５．８ （ｍ） ； ６−２−
８．１ （ｍ） （内部標準としてのＴＭＳ ：δ＝０
．００ｐｐｍ ）の／グナルを与え、 ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７５の
分子量を有するティコフィシ／Ａ２ファクター１と： 化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であり、加
熱すると２１０°Ｃで暗化し始め２５０°Ｃで完全に分
解し、 ａ）ｐＨ＞７．０または−く２の水、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリコ
ールに自由に溶解し；メチルセロソルブおよびグリセロ
ールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で、
クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリ
ル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、四塩化炭
素にほとんど不溶であり、ｂ）０．ＩＮ塩酸中弘ｘ２７
８ｎｍ （Ｅｌ！＝４８ ）ｐＨ７，４リン酸塩緩衝液
中λｍａＸ２７８ｎｍ（Ｅ’Ｊ％＝４ｑ、ｏ） ０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λ。ａｘ２９７ｎｍ（Ｅｌ
！＝７０．０ ＞ の吸収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 Ｃ）ヌジョール中３７００−３１００．２９６０−２８
６０（ヌジョール）、１６４５゜１５９０．１５１０．
１４６０ （ヌジョール）１３７５（ヌジョール）、１
３００，１２６０゜１ ２３０．１ １ ８０，１ １
５０．１ ０６．０゜１ ０２５．９７０，８９０，
８４５，８１５゜７２０（ヌジョール）Ｋ吸収極大を有
する赤外線吸収スペクトルを有し、 ｄ）不活性気体巾約１４０°Ｃであらかじめ試料を乾燥
して（％ΔＷ＝９．８）、おおよそのパーセント組成（
平均）として、炭素５６．１５％；水素５．１５％；窒
素６．３０％；塩素３．９０饅；酸素（差）２８．５０
％を与える元素分析値を有し、 ｅ） ５ ｆｉ Ｚｏｒｂａｘ”ＯＤ８カラムを用い
、溶液Ａ中溶液Ｂを４０分のうち［０％から５０％まで
の直線状グラジェント（溶液Ａ：０．ＩＮのＮａＯＨで
ｐＨ６，ＯＫ緩衝した２ ５ ｍＭのＮａＨ２ＦＯ４／
アセトニトリル（’／ｌ ）、溶液Ｂ：０．ＩＮのＮａ
ＯＨでｐＨ６，ＯＫ緩衝した２５ ｍＭのＮａＨ２ＰＯ
４／アセトニトリル（３／７））とし、２ ｍｅ ７分
の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析して保持時間（ｔ
Ｒ）が２２．６分（内部標準：６，５−ジヒドロキ／ト
ルエンｔＲ８，８４分）であり、ｆ）数滴のＤ２０を加
えたＤＭＳＯ−６６中で（濃度２５ ｈｖ ／ ０．５
ｍｌ ）で測定した２ ７０ ＭＨｚ ＩＨＮＭＲで
、０．７−１．５６ｎ）； １．８−２．２（ｍ）；２
．７−４、５ （ｍ） ； ４．６−５．７ （ｍ）
： ６．２−８．１ （ｍ） （内部標準としてのＴＭ
Ｓ ： ａ ＝ ０．００ ｐｐｍ ）のシグナルを与
え、 ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７７の
分子量を有するテイコマイシンＡ２７アクター２と； 化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であり、加
熱すると２０５°Ｃで分解を始め２５０°Ｃで完全に分
解し、 ａ）ｐＨ＞７．０またはｐＨ＜２の水、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイドおよびプロピレングリ
コールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリセ
ロールに僅溶で；メタノールおよびエタノールに難溶で
、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニト
リル、エチルエーテル、アセトン、 酢酸エチル、四塩
化炭素に不溶であり、 ｂ）０．ＩＮ塩酸中λｍａｘ ２７８ｎｍ （Ｅｑ、：
＝４９．２ ）ＰＨ７，４リン酸塩緩衝液中λｍａｘ２
７８ｎｍ（ｌ漂＝５０．８） ０．１Ｎ水酸化ナトリウム中λｍａｘ ２．９７ ｎｍ
＜ Ｅｌ！＝７２．７ ） に吸収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有Ｌ７、 Ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００゜２９６０−２
８５０ （ヌジョール）、１６４５゜１ ５９０．１
５１ ０．１ ４６０ （ヌジョール）。 １３７５（ヌジョール）、１３［１０，１２３０゜１’
１８０，１１５０．．１１２０，１０６０゜１０３０．
９７０，８９０，８４５，８２０゜８００．７２０（ヌ
ジョール）Ｋ吸収極大を有する赤外線吸収スペクトルを
有し、 ｄ）不活性気体巾約１４０°Ｃであらかじめ試料を乾燥
して（％ΔＷ＝１２．０ ）、おおよそのパーセント組
成（平均）として、炭素５６．２６チ；水素５．２０％
；窒素６．６９％；塩素３．９５饅；酸素（差）２７．
９０％の元素分析値を有しｅ） ５ μＺｏｒｂａｘ
’３’○ＤＳカラムを用い、溶液Ａ中溶液Ｂｆ、４０分
のうちに０％から５０％までの直線状グラジェント（溶
液Ａ：０．ＩＮのＮａＯＨでｐＨ６，ＯＫ緩衝した２５
ｍＭ ０）ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル（”／
１ ）、溶液Ｂ：０．ＩＮのＮａＯＨでｐＨ６，０に緩
衝した２ ５ ｍＭ Ｑ） ＮａＨ２ＰＯ４／アセトニ
トリル（”／’？） ）とし、２ｔｎｌ／分の流速で溶
出する逆相ＨＰＬＣで分析して、保持時間（ｔＲ）が２
６．６分（内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエンｔ
Ｒｓ、 ８４分）であり、ｆ）数滴のり、Ｏを加えたＤ
ＭＳＯ−ｄ６中で（濃度２５ ｍ９ ／ ０．５ ｔｎ
ｌ ）測定した２ ７０ ＭＢｚＩＨＮＭＲで、０．７
−１．５（ｍ）；１．８−２．０（ｍ）；２．７−４．
５（ｍ） ； ４．６−５．７（ｍ） ； ６．２−８
．０（→（内部標準としてのＴＭＳ ： ａ ＝０．Ｏ
Ｏｐｐｍ ）のシグナルを与え ｇ）塩を形成しうる酸性官能基と、 ｈ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｉ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１８７７の
分子１１ｆ有するテイコマイシンＡ２ファクターろと； 化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であり、加
熱すると約２１０’Ｃで暗化を始め２５００Ｃで完全に
分解し、 ａ） ｐＨ＞ ７．０ ”！たけＰＨ＜ ２．０ ノ
水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、
およびプロぎレンゲリコールに自由に溶解し、メチルセ
ロソルブおよびグリセロールに僅溶でメタノールおよび
エタノールに難溶で、クロロホルム、ベンゼア、ｎ−ヘ
キサン、アセトニトリル、エチルエーテル、アセトン、
酢酸エチル、四塩化炭素に不溶であり、 ｂ）０．１１ｑ塩酸中λｍａｘ ２７８ ｎｍ （Ｅ
１語＝５２．５ ）ｐＨ７，４リン酸塩緩衝液中λｍａ
ｘ２７８ｎｍ＜ Ｅｑ老＝５２．５） ０、ＩＮ水酸化ナトリウム中λＩｎａＸ２９７ｎｍ（Ｅ
ＩＡ７５．５） に吸収極太を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 Ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００゜２９６０−２
８４０ （ヌジョール） 、 １６４５゜１ ５９０．
１ ５１ ０．１ ４６０ （ヌジョール）。 １３７５（ヌジョール）＋ １３００．１２３０゜１
１ ７５．１１４０．１ ０６０，１ ０２５゜９７０
．８９０，８４０，８１５．７２０（ヌジョール）Ｋ吸
収極大を有する赤外線スペクトルを有し、 ｄ）不活性気体巾約１４０’Ｃにあらかじめ試料を乾燥
して（％ΔＷ＝９．８）、おおよそのパーセント組成（
平均）とし、炭素５６．５０％；水素５．１０％；窒素
６．５０％；塩素３．８ｏ％；酸素（差）２８．１０％
を与える元素分析値を有し、 ｅ） ５ ｐ Ｚｏｒｂａｘ■ＯＤＳカラムを用い、
溶液Ａ中溶液Ｂを、４０分のうちＫＯ％から５０％まで
の直線状グラジェント（溶液Ａ：０．ＩＮのＮａＯＨで
ｐＨ６，ＯＫ緩衝した２ ５ ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／
アセトニトリル（９／１）、溶液Ｂ：０．ＩＮ（／ＪＮ
ａＯＨでｐＨ６，ＯＫ緩衝した２ ５ ｍＭのＮａＨ２
ＰＯ４／アセトニトリル（”／７） ） ’ｋ Ｌ、２
Ｒ１１分の流速で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析して、保
持時間（ｔＲ）が２５．８分（内部標準：３．’５５−
ジヒドロキントルニンｔＲ８８分）であり、ｆ）塩を形
成しうる酸性官能基と、 ｇ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｈ） ＦＡＢ質量スペクトルで測定して約１９８１の
分子１ｔｆｆｉ有するテイコマイシンＡ２ファクター４
と； 化学的物理的性質として、無定型の白色粉末であり、加
熱すると２１０°Ｃで暗化を始め、２５００Ｇで完全に
分解し、 ａ）ｐＨ＞７．０または−＜２．０の水、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはプロピレング
リコールに自由に溶解し、メチルセロソルブおよびグリ
セロールに僅溶で、メタノールおよびエタノールに難溶
で、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、アセトニ
） ＩＪル、エチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、
四塩化炭素にほとんど不溶であり、ｂ）０．１Ｎ塩酸中
λｍａｘ ２７８ ｎｍ （１！＝４９．６ ）ｐＨ７
，４リン酸塩緩衝液中λｒｎ＆Ｘ２７８ｎｍ（ｗｑ屋＝
５１．８） ０．１Ｎの水酸化ナトリウム中λｍａｘ２９７ｎｍ（ｌ
ニー７８．８） に吸収極大を有する紫外線吸収スペクトルを有し、 Ｃ）ヌジョール中、３７００−３１００゜２９６０−２
８４０（ヌジョール） 、 １６４５゜１ ５９０．１
５１ ０．１ ４６０ （ヌジョール）。 １３７５（ヌジョール）、１３００，１２３０゜１１７
５．１１４５，１０６０．１０２５゜９７０．８９０，
８４０，８１５，７２０（ヌショール）Ｋ観察しうる吸
収極大を有する赤外ａ＃＆収スペクトルを有し、 ｄ）不活性気体巾約１４０°Ｃであらかじめ乾燥して（
％ΔＷ＝１０．１）、おおよそのパーセント組成（平均
）とし、炭素５６．６０％；水素５．０５％；窒素６．
６６％；塩素６．８５％；酸素（差） ２７．８７％を
与える元素分析値を有し、 ［Ｆ］ ｅ） ５ μＺｏｒｂａｘ ＯＤＳカラムを用い、
溶液Ａ中浴液Ｂｆ、４０分のうち［０％から５０％まで
の直線状グラジェント（溶液Ａ：０．１ＮのＮａＯＨで
ｐＨ６，０に緩衝した２５ ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４／ア
セトニトリル（’／１）−溶液Ｂ：０．ＩＮのＮａＯＨ
でｐＨ６，ＯＫ緩衝した２ ５ ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４
／アセトニトリル（”／７） ）とし、２ｄ／分の流速
で溶出する逆相ＨＰＬＣで分析して保持時間（ｔＲ）が
２６．４０（内部標準：６．５−ジヒドロキシトルエｙ
ｔＲｓ、 ８４分）であり、ｆ）塩を形成しうる酸性
官能基と、 ｇ）塩を形成しうる塩基性官能基と、 ｈ） Ｆ＊Ｂ質量スペクトルで測定して約１８９１の
分子量を有するテイコマイシンＡ２ファクター５および
これらの医薬として許容される塩からなる群から選択さ
れる本質的に純粋な個々の抗生物質。 （２） 特許請求の範囲（１）項に示した特性により
同定される、テイコマイシンＡ２ファクター１、テイコ
マイシンＡ２ファクター２およびテイコマイシンＡ２フ
ァクター３および七わらのアルカリ金属、アルカリ土金
属および薬剤として許容されうるアンモニウム塩からな
る群より選択した特許請求の範囲（１）、ｒｉｉｉの本
質的に純粋の、個々の抗生物質。 （３） テイコマイシンＡ２ファクター２およびそれ
の薬剤として許容されうる塩より成立つ群より選択した
、特許請求の範囲（１）項の本質的に純粋の、個々の抗
生物質。 （４）逆相分配またはイオン某換クロマトグラフィーに
よりティコマイシンＡ２を単一のファクターに分け、そ
して、望むならば、既知の方法により得られた化合物を
相当する薬剤として許容される塩に変えることからなる
特許請求の範囲（１）、！ｊ！の化合物の製造方法。 （５） シラン化シリカケゝルカラムおよび、展開に
、希求性ギ酸アンモニウム中アセトニトリルによるグラ
ジェント溶出を用いるカラムクロマトグラフィーで分離
を行なう、特許請求の範囲（４）項記載の方法。 （６１０，２％ギ酸アンモニウム溶液中１０から２０チ
までのアセトニトリルの直線状グラジェントでカラムを
展開する特許請求の範囲（５）項記載の方法。 （７） カラムより２つのファクターの混合物を採取
した時に、オクタデシルンラン力ラムおよびアセトニ）
ＩＪル：０．２％水水性酸酸アンモニウム２４＝７６
の混合物展開剤音用いる逆相クロマトグラフィーにより
単一にファクターに分けることを特徴とする特許請求の
範囲（６）項記載の方法。 （８） ０．２％キ酸アンモニウム／アセトニトリル
９／】混合物中にティコマイシンＡ、２．０合物を溶解
し、 ＮａＯＨを加えてＰＨを７５に調整し、得られた
溶液を７ラン化ノリ力デルカラムに通し、０．２％ギ酸
アンモニウム済液中１０から２０％までのアセトニトリ
ルの直線状グシジエントテカラム全展開シ、テイコマイ
シンＡ２ファクター２と同じＨＰＬＣプロフィールの特
徴を有する分画を集め、減圧で有機溶媒を蒸発させ、残
存水溶液をシラン化シリカｒルカラムを通し、カラムを
水で洗い５０チアセトニトリル水溶液で溶出することに
より脱塩し、溶出液を小容量に濃縮し、そねより、ティ
コマイシンを溶解しない溶媒を添加することにより純粋
なテイコマイシンＡ２ファクター２を沈殿さすことを包
含する５、テイコマイシンＡ２ファクター２を特徴する
特許請求の範囲（６）項記載の方法。 （９）アカロースのジエチルアミンエチル誘導体を静止
相に、そして、緩衝溶液、または、緩衝溶液と非水性水
混和性の溶媒との混合物を溶出液に用いるカラムクロマ
トグラフィーで分離を行なう、特許請求の範囲（４）項
記載の方法。 ０ω 特許請求の範囲（１）項の５個の単一ファクター
を、２個、６個、４個またはすべて、任意の割合に含有
する抗生物質組成物。 （１１） 特許請求の範囲（１）項のひとつの化合物
を活性成分として含有する抗細菌に用いるための薬剤組
成物。
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