JPH10507465A - 多機能プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

多機能プロテアーゼ阻害剤

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JPH10507465A JP8516336A JP51633696A JPH10507465A JP H10507465 A JPH10507465 A JP H10507465A JP 8516336 A JP8516336 A JP 8516336A JP 51633696 A JP51633696 A JP 51633696A JP H10507465 A JPH10507465 A JP H10507465A
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）により表される多機能プロテアーゼ酵素の阻害剤が本明細書に開示される。構成要素(members)および好まれる構成要素が本明細書に開示される。開示される化合物の作成および使用の方法論もまた本明細書に述べられる。

Description

【発明の詳細な説明】 多機能プロテアーゼ阻害剤 関連出願の相互参照 この出願は、1995年６月５日に出願された米国特許出願第464,398号の一部継 続出願であり、これは1994年11月14日に出願された米国特許出願第337,795号の 一部継続出願である。 発明の分野 この発明は多機能プロテアーゼ（ＭＣＰ）の阻害剤、そうした阻害剤を包含す る組成物、および例えば多様な生理学的状態に付随する筋肉量の遅延性の損失に 対するＭＣＰ阻害剤の使用に関する。 発明の背景 真核生物細胞は細胞性タンパク質を常に分解しかつ置き換えている。これは、 細胞が異常な形態を有するタンパク質およびペプチドを選択的かっ迅速に除去し 、調節ペプチドのレベルを調整することにより代謝経路にわたって制御を発揮し 、そして飢餓におけるような必要な場合にアミノ酸をエネルギーのために供給す ることを可能にする。ゴールドベルグ(Goldberg，A.L.)とセント・ジョン(St．J ohn，A.C.)、Annu．Rev．Biochem．45:747-803(1976)を参照。哺乳類の細胞メカ ニズムはタンパク質分解の複合的経路を見込んでいる。これらの経路のいくつか はアデノシン三リン酸（「ＡＴＰ」）の形態でのエネルギー投入を必要とするよ うである。ゴールドベルグとセント・ジョン、上記を参照。 多機能プロテアーゼ（ＭＣＰ、一般に「マルチキャタリティックプロテイナー ゼ」、「プロテアソーム」、「マルチキャタリティックプロテイナーゼ複合体」 、「マルチキャタリティックエンドペプチダーゼ複合 体」、「20Ｓプロテアソーム」および「インジェンシン」ともまた称される）は 高分子量（700kD）の真核細胞の非リソゾーム性プロテイナーゼ複合体であり、 タンパク質からペプチドおよびアミノ酸への分解の少なくとも２種の細胞性経路 で役割を演じる。オルロウスキ(Orlowski，M.)、バイオケミストリー(Biochemis try)29(45)10289-10297(1990)を参照。当該複合体は少なくとも３種の異なるタ イプの加水分解活性を有する。すなわち、（１）ペプチド結合が塩基性アミノ酸 のカルボキシル側で切断されるトリプシン様活性；（２）ペプチド結合が疎水性 アミノ酸のカルボキシル側で切断されるキモトリプシン様活性；および（３）ペ プチド結合がグルタミン酸のカルボキシル側で切断される活性。リヴェ(Rivett ，A.J.)、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol．Chem.）2 64:21 12215-12219(1989)およびオルロウスキ、上記を参照。 ＭＣＰを必要とするタンパク質加水分解の１個の経路はまたポリペプチド「ユ ビキチン」も必要とする。ヘルシュコ(Hershko，A.)とクレチャノフ(Crechanovh ，A.)、Annu．Rev．Biochem．51:335-364(1982)。ＭＣＰ、ＡＴＰおよびユビキ チンを必要とするこの経路は高度に異常なタンパク質、寿命の短いある正常なタ ンパク質および増殖する線維芽細胞および成熟する網状赤血球中のタンパク質の 大部分の分解を司るようである。ドリスコール(Driscoll，J.)とゴールドベルグ (Goldberg，A.L.)、プロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ(Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.)86:787-791 (1989)を参 照。 この経路により分解されることになるタンパク質は、ＡＴＰ依存性の 様式でそれらのリシンのアミノ基を介してユビキチンに共有結合される。ユビキ チンに結合されたタンパク質はその後26ＳプロテアソームによるＡＴＰ依存性プ ロテアーゼ複合体により小さなペプチドに分解される。26ＳプロテアソームはＭ ＣＰをそのタンパク質分解中心として含有する。ゴールドベルグ(Goldberg，A.L .)とロック(Rock，K.L.)、ネイチャー(Nature)357:375-379(1992)。 ＭＣＰおよびＡＴＰを必要とするがしかしユビキチンを必要としないタンパク 質分解の第二の経路もまた記述されている。ドリスコールとゴールドベルグ、上 記を参照。この過程では、ＭＣＰはＡＴＰ依存性の様式でタンパク質を加水分解 する。ゴールドベルグとロック、上記を参照。この過程は骨格筋で観察されてい る。ドリスコールとゴールドベルグ、上記を参照。しかしながら、筋肉では、Ｍ ＣＰは他のプロテアーゼ、マルチパインと相乗作用的に機能することが示唆され ており、かように筋肉タンパク質の促進された分解をもたらす。ゴールドベルグ とロック、上記を参照。 ＭＣＰは、その活性部位の求核分子がＮ末端のスレオニン残基のヒドロキシル 基であるタンパク質分解メカニズムにより機能することが報告されている。かよ うに、ＭＣＰはスレオニンプロテアーゼの最初に知られた例である。ゼームラー (Seemuller)ら、サイエンス(Science)(1995)268 579-582；ゴールドベルグ(Gold berg，A.L.)、サイエンス(Science)（1995）268 522-523を参照。 細胞性のタンパク質の合成および分解の経路の相対活性がどのタンパク質が蓄 積されるかもしくは失われるかを決定する。タンパク質の量の異常損失は、筋ジ ストロフィー、心性悪液質、気腫、らい、栄養失調、 骨軟化症、小児急性白血病および癌性悪液質のようないくつかの疾患状態と関連 する。筋肉量の損失はまた老化、長期入院もしくは長期間の病床での療養で、お よび慢性腰痛でも観察される。 脱神経もしくは使用停止で、骨格筋は、大きさ、タンパク質含量および収縮力 の大きな低下につながる急速な萎縮を蒙る。この萎縮はヒトでの多くの神経筋疾 患の重要な成分である。タンパク質分解の増強は脱神経萎縮での筋消耗の主要原 因として関連している。フロノ(Furono，K.)ら、ジャーナル オブ バイオケミ ストリー(J．Biochem.)265/15:8550-8557(1990)。筋肉でのタンパク質加水分解 に関連する特定の過程（ひとつもしくは複数）は同定されていないが、証拠は筋 肉タンパク質の促進された分解でのＭＣＰの関与に結びつけて入手し得る。例え ば、フロノ、上記および公開されたＰＣＴ出願のWO 92／20804号（公開日：199 2年11月26日）を参照。 ＭＣＰ活性はいくつかの疾患状態に関連している。例えば、ヒト白血球細胞株 でのＭＣＰの異常な高発現が報告されている。クマトリ(Kumatori，A.)ら、プロ シーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス ＵＳＡ(P NAS)87:7071 (1990)。全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」）患者でのＭＣＰに 対する自己抗体もまた報告されている。アリバス(Arribas，J.)らジャーナル オブ エクスペリメンタル メディシン(J．Exp．Med.)173:423-427(1990)。 ＭＣＰ複合体を阻害することが可能である作用物質が必要とされる。そうした 作用物質は、例えばＭＣＰ活性の分野で研究を行う者、および、例えば異常なも しくは異所性のＭＣＰ活性の有害な影響を制御するために医学分野にある者の双 方に価値のある手段を提供するとみられる。本 発明はこれらの重要な目的に向けられる。 発明の要約 本発明は新規の多機能プロテアーゼ（「ＭＣＰ」）阻害剤に向けられる。主題 の発明はまた筋消耗疾患の治療を包含するある疾患に関連するＭＣＰの阻害方法 も含む。 ひとつの局面では式 を有する化合物が提供される。 構成要素および好まれる構成要素が以下に定義される。 本発明の化合物は多様な用途において有用である。例えば、当該化合物は、Ｍ ＣＰ経路のメカニズム的理解のための、および、主要組織適合遺伝子複合体クラ スＩ（ＭＨＣ Ｉ）経路を介するペプチド抗原の提示に関するインビトロおよび インビボのモデルをさらに正確にしかつ開発するために研究用途で採用されうる 。 臨床的な設定では、特許請求の化合物を含む組成物がＭＣＰ活性の阻害、筋肉 量の損失の減少、筋消耗疾患の治療、スーパーオキシドジスムターゼ分解の低減 およびスーパーオキシドジスムターゼ活性の低下により特徴づけられる疾患の治 療に使用され得る。 方法もまた本発明の化合物の生成のために提供される。 当該化合物のこれらのおよび他の特徴は後述のように拡大される形態で述べら れるであろう。 図面の簡単な説明 第１図はＭ１２．Ｂ６細胞による電気穿孔されたＯＶＡのプロセシングに対す る開示されるＭＣＰ阻害剤の態様の影響を示す。 第２図は本発明のひとつの態様によるプロセシングの阻害に対するＯＶＡ濃度 の影響を示す。 第３図は本発明のひとつの態様によるプロセシングの阻害に対するＯＶＡ濃度 の影響を示す。 第４図は、ＳＯＤ-１遺伝子ならびにＦＡＬＳ変異、制限酵素切断部位および ＰＣＲプライマーの場所を明確にする物理的地図を示す。 第５図は、ＭＣＰ阻害剤の態様の５μMとのインキュベーション後の一過性に トランスフェクションされた２９３細胞中のＳＯＤ-１レベルの定量を示す。 第６図は本発明のひとつの態様に対する多様なＳＯＤ-１アイソフォームの用 量応答を示す。 第７図はＳＯＤ-１の代謝回転がＭＣＰ活性の作用であることを示す。 好まれる態様の詳細な説明 この発明はＭＣＰ阻害剤、これらの阻害剤を包含する組成物およびこれらの阻 害剤の使用方法を提供する。本発明のＭＣＰ阻害剤は例えば下記式で表される： 式中、 Ｒ1は、-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および- ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は、水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するア ルキル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりな る群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは、-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、 -Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ (=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中、ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、Ｗはシクロアルキル基であ る、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって、前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原 子、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択 され、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群 から選択され、 Ｒ9は水素原子および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であっ て、前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である。 いくつかの好まれる態様においてはＲ1は-Ｃ＝Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタル イミド基もしくは-ＮＨ-ＳＯ2ＣＦ3であり、また、他の好まれる態様においては Ｒ2は水素原子もしくはシクロペンチル基である。 Ｒ3は好ましくは-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2である。 Ｑは好ましくは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7であるか、 または構造： を有する。 Ｒ5は好ましくは-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＰＭＣ、-ＭＴＲ、-ＭＴＳ、もしくはＴｏ ｓ基である。 Ｒ7は好ましくは-ＣＨ(ＣＨ3)2、-(ＣＨ2)2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ3、もしくは- Ｃ6Ｈ5である。 Ｒ8は好ましくは=Ｏ、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｏ)-Ｎ Ｈ2もしくは=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2である。 いくつかの好まれる態様においては、Ｒ1は-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタルイミド基 もしくは-ＮＨ-ＳＯ2ＣＦ3であり、Ｒ2はシクロペンチル基であり、Ｒ3は-(ＣＨ2 )3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2であり、Ｒ7は-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8 は=Ｏである。 他の好ましい態様においては、Ｒ1は-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2はシクロペンチル基 であり、Ｒ3は-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2もしくは-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ (=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2であり、Ｒ7は-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8は=Ｏである。 さらに好まれる態様においては、Ｒ1はＣ≡Ｎであり、Ｒ2はシクロペンチル基 であり、Ｒ3は-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2もしくは-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ (=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2であり、Ｒ7は-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、Ｑは-ＣＨ-Ｒ8であり、お よびＲ8は=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、もしくは=Ｎ-Ｏ-Ｃ Ｈ2-Ｃ6Ｈ5である。 本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語は、エチル基、イソプ ロピル基およびシクロペンチル基のような直鎖状、分枝状および環状の炭化水素 を包含することになる。置換されたアルキル基は、その１個もしくはそれ以上の 水素原子がハロゲン原子、他の炭化水素基（例えばフェニル基）、ヘテロアリー ル基またはそこで１個もしくはそれ以上の炭素原子が酸素原子により中断されて いる基により置換されているアルキル基である。好まれるアルキル基は１ないし 約８個の炭素原子を有する。本明細書で使用されるように、「ハロゲン」という 用語はその通常の意味を有し、かつ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含し 、フッ素が好まれるハロゲンである。本発明中に使用されるような「Ａｒｇ」と いう用語はアミノ酸「アルギニン」の略語のようなその通常の意 味を有する。 いくつかの態様において、本発明の化合物は保護基を含有する。本明細書で使 用されるように、「保護基」という句は幅広い解釈を認容されることになる。保 護基はヒドロキシル基、アミノ基およびカルボキシル基のような機能性(に選択 的に附加されまたそれから除去され得る化学的官能基としてそれ自体既知である 。これらの基は化合物に存在し、そうした機能性を当該化合物が曝される化学的 反応条件に対し不活性にする。多用な保護基のいずれも本発明で採用されうる。 ひとつのそうした保護基はフタルイミド基である。本発明による他の好まれる保 護基は以下の式を有する： 本発明の実際に適するさらなる代表的保護基はグリーン(Greene，T.W.)とウッツ (Wuts，P.G.M.)、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンテ シス(Protective Groups in Organic Synthesis)」第２版、ウィレイ アンド サンズ(Wiley & Sons)、1991、に見出されうる。その開示は完全に引用すること により本明細書に組み込まれる。 以前に指摘されたように、ＭＣＰ活性は多様な障害および疾患と結び付けられ ている。本明細書に開示されるような化合物はＭＣＰ活性の阻 害に有用であり、かつ、こうした化合物の有用性は研究および治療の双方の設定 に応用され得るため、ＭＣＰを本発明の化合物と接触することによるＭＣＰ活性 の阻害の方法論は、当該化合物をヒトを包含する哺乳類に薬物もしくは製薬学的 作用物質として提供することを包含する。 本明細書で使用されるように、「接触」という用語は、接触されるべき部分が 相互に物理的接触に加わるように当該部分の一緒の配置を直接的もしくは間接的 に引きこすことを意味する。接触はかように当該部分を一緒に容器中に置く、も しくはひとりの患者に部分を複数投与するような物理的活動を包含する。かよう に、例えば、本発明の化合物を、ある疾患もしくは障害に関連するＭＣＰの異常 なおよび／もしくは異所性の活性と関連するそうした疾患もしくは障害を明示す るヒト患者に投与することは、「接触」という用語の定義の範囲内に入る。 好まれる態様においては、本発明による製薬学的組成物がある障害すなわち異 常な身体的状況、ＭＣＰの異常なおよび／もしくは異所性の活性と関連する疾患 もしくは病態生理学的状況に罹っている患者に投与される。本発明の組成物が投 与される障害は、好ましくは筋肉量の消耗（すなわち損失）、すなわち筋消耗性 疾患を直接的もしくは間接的に生み出すそれらである。これらは筋ジストロフィ ー、心性悪液質、気腫、らい、栄養失調、骨軟化症、小児急性白血病、エイズ悪 液質および癌性悪液質を包含する。 本発明の状況において、「投与」は、当該製薬学的組成物の患者への導入を意 味する。好まれる投与方法は静脈内、皮下および筋肉内の投与を包含する。好ま しくは、当該化合物は、生理学的食塩水のような製薬学的に許容し得る担体と組 み合わせて当該化合物を含む製薬学的組成物 として投与されるであろう。他の適した担体は、レミントンの薬剤学(Remington 's Pharmaceutical Sciences)(マック パブリッシャーズ カンパニー(Mack Pu b．Co.)、イーストン、フィラデルフィア州、1980)中に見出され得る。 本明細書中に記述される化合物の製薬学的組成物中の濃度は、投与されるべき 当該薬物の投薬、採用される化合物の化学的特徴（例えば疎水性）、および投与 経路を包含する多数の因子に依存して変動するであろう。漠然とは、この発明の 化合物は、非経口投与には約0.1ないし10w/v％の化合物を含有する水性の生理学 的緩衝溶液中で提供されうる。典型的な用量範囲は１日に体重１kgあたり約１μ gから約１gまでであり、好まれる用量範囲は１日に体重１kgあたり約0.01mgから 約100mgまでである。投与されるべき薬物の好まれる投薬は、その疾患もしくは 障害の進展の型および程度、特定の患者の概括的健康状態、選択された化合物の 相対的な生物学的効力、ならびに賦形剤化合物の処方のような変数、さらにその 投与経路に依存するようである。本明細書で使用されるような「患者」という用 語はいずれかの種類の脊椎動物を意味する。好ましくは当該患者はヒトである。 筋ジストロフィーは神経変性の証拠のない筋線維の進展性の脱力および変性に より特徴づけられる遺伝子的疾患である。デュシェーヌ(Duchenne)筋ジストロフ ィー（ＤＭＤ）では、患者は平均67％の筋肉量の減少を呈し、また、筋緊張性ジ ストロフィーでは、断片的筋タンパク質の合成が、非筋肉タンパク質合成でのい かなる対応する減少なしに平均28％減少することが示されている（おそらくタン パク質同化ホルモンもしくは同基質に対する終末器官の損なわれた応答によると みられる）。促進 されるタンパク質分解がＤＭＤ患者の筋肉で立証されている。 重篤なうっ血性心不全（ＣＨＦ）は「心性悪液質」、すなわち平均19％の体重 減少を伴う心筋および骨格筋双方の筋タンパク質の消耗により特徴づけられる。 心性悪液質は筋線維タンパク質分解の増大した速度により引き起こされる。 気腫は肺胞壁の破壊的変化を伴なう末端の非呼吸細気管支の遠位の気積の拡大 により定義される慢性閉塞性肺疾患である。低減した肺機能の臨床的症状発現は 、咳、喘鳴、再発性呼吸器感染症、浮腫ならびに機能障害および短縮された寿命 を包含する。チロシンの流出は気腫患者で47％増加する。また、全身のロイシン 流出は正常に保たれ、全身のロイシン酸化は増大し、そして全身のタンパク質合 成は減少する。その結果は筋タンパク質合成の減少であり、全身のタンパク質の 代謝回転および骨格筋量の減少を伴なう。この減少は疾患の進展および長期の悪 化とともにますます明白となる。 糖尿病では手の小さな筋肉の広汎性の消耗が存在する。これは慢性の部分的脱 神経（ニューロパチー）による。これはもっとも明白でありかつ長期の疾患の進 展および重篤度とともに悪化する。 らいは親指と人差し指の中手骨の間に発生する筋消耗を伴なう。重篤な栄養失 調はとりわけ重篤な筋消耗により特徴づけられる。 骨軟化症はビタミンＤおよびカルシウムの欠乏により引き起こされる栄養障害 である。子どもでは「くる病」、また成人では「骨軟化症」と称される。骨の軟 化（類骨の過剰蓄積を伴なう損なわれた鉱化作用による）、痛み、脆弱、筋消耗 および脱力、食欲不振、ならびに概括的体重減少により特徴づけられる。栄養失 調、反復する妊娠および授乳（ビタ ミンＤおよびカルシウムの貯蔵を消耗もしくは枯渇する）、ならびにビタミンＤ 抵抗性に起因し得る。 小児の急性白血病では骨格筋消耗に帰着するタンパク質エネルギーの栄養失調 が存在する。研究は、若干の小児が白血病の診断前でさえも平均27％の筋肉量の 減少を伴なう筋消耗を表すことを示している。同時の脂肪組織の33〜37％の増加 もまた存在し、相対的体重および四肢の円周の正味の変化に帰着しない。 癌性悪液質は固形腫瘍および血液学的悪性腫瘍のある患者で変化しやすい頻度 で発生する複合的症候群である。臨床的には、癌性悪液質は、脂肪組織および脂 肪のない筋肉量の双方の大規模な枯渇を伴なう体重減少として現され、また、癌 に起因する死亡の一因である。癌性悪液質の患者はより短い生存期間および化学 療法に対する低下した応答を有する。筋消耗を生み出す障害に加え、他の環境お よび状況が筋肉量の減少と何らかの様式で結び付けられるように思われる。こう した苦痛には慢性の腰痛、高齢、疾患もしくは外傷による長期入院、アルコール 中毒症およびコルチコステロイド療法による筋消耗を包含する。 研究は、慢性腰痛の重篤な症例では脊髄両側の筋消耗が存在することを示して いる。傍脊髄の筋消耗の低減が痛みを緩和しそして機能を改善する。 高齢での一般的な脱力は筋消耗によるともまた考えられる。身体が加齢すると 骨格筋の増大する比率が線維組織により置換される。その結果は筋力の大きな低 下であるが、しかし、脂肪を含まない集団(mass)ではわずかな低下にすぎない。 研究は、外傷もしくは慢性病を病みかつ長期間入院した患者では、筋 肉量の平均31％の減少を伴なう持続性の一側性の筋消耗が存在することを示して いる。研究はまた、これが集中的理学療法で矯正され得ることも示している。し かしながら、多くの患者にとって、薬物療法で改善を遂げることがより効果的で ありうる。 アルコール中毒患者では前頚骨筋の消耗が存在する。この近位の筋損傷は神経 原性の損傷、すなわち損なわれた解糖性およびホスホリラーゼの酵素活性により 引き起こされる。この損傷はアルコール濫用の期間が長くなるほど明らかになり かつ悪化する。コルチコステロイドで治療される患者は筋肉量の損失を経験する 。 ＭＣＰは、ＮＦkappaＢと称される炎症の細胞内性メディエータを活性化する ことが示されている。ベウエルレ(Baeuerle，P.A.)とヘンケル(Henkel，T.)(199 4)Annu．Rev．Immunol．12、141-179を参照。ＭＣＰの阻害剤は、従って、自己 免疫疾患および炎症性疾患の治療での使用を潜在的に有する。 本発明の化合物は前述の疾患および他の疾患に起因する筋肉量の損失を緩和す るのに使用され得る。加えて、本発明のＭＣＰ阻害剤は家畜および動物の管理の 応用において動物の体重減少に対抗し、もしくは成長を促進するのに有用である 。 ＭＣＰは主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ（ＭＨＣ Ｉ）経路を介するペプ チド抗原の提示に関係している。ゴールドベルグとロック、上記を参照；また、 下で「ロックら」のロック(Rock)ら、セル(Cell)、78：761-771 (1994)も参照。 ＭＣＰの阻害剤は従って、ＭＣＨ Ｉ経路の阻害が望まれる研究において、なら びに、抗原の異所性および／もしくは異常なＭＨＣ−Ｉプロセシングに関連する 疾患および障害の緩和にお いて、研究試薬として有用性を有する。ＭＨＣ-Ｉ分子上に提示されるペプチド のほとんどの正確な起源が未だ明らかでないため、および、ＭＣＰがＭＨＣ-Ｉ の提示にて役割を演じうるという証拠が最近蓄積されているため（ロックら、上 記）、ＭＨＣ-Ｉの提示のための抗原のタンパク質分解性プロセシングを妨げる 、開示されるＭＣＰ阻害剤のような試薬はこの経路の重要性の解明において有用 と思われる。 驚くべきことに、本発明のＭＣＰ阻害剤はまたＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジ スムターゼ-１（「ＳＯＤ-１」）の活性を高めるのにも有用であることもまた見 出されている。従って、これらの化合物はＳＯＤ-１が欠乏した系の研究のため の研究設定、および、ＳＯＤ-１酵素活性での低下により特徴づけられる神経変 性疾患もしくは他の障害（すなわち、そこではそうした低下が当該障害の病因に 関係している）の治療の双方で有用である。こうした状況は、パーキンソン病、 アルツハイマー病、ハンチントン病、卒中、外傷および虚血のような酸化的スト レスを伴なう疾患を包含する。 ＳＯＤ-１は毒性のスーパーオキシドアニオンＯ2・-のＯ2およびＨ2Ｏ2への不 均化を触媒するホモダイマーの金属酵素である。ＳＯＤ-１はフリーラジカルの スカベンジャーであり、そして従ってスーパーオキシドラジカルの非毒化の第一 列の防御として作用する。スーパーオキシドラジカルは有酸素代謝の正常な副産 物である。ＳＯＤ-１は主として真核生物に存在し、そして事実上全ての細胞タ イプの細胞質中で見出される。ＳＯＤ-１は酸素の毒性に対する生理学的応答で 不可欠の酵素であり、かつ、酸化的ストレスに関連する病理学的状況での治療的 作用物質として活発に研究されている。バニスター(Bannister)ら、CRC Crit．R ev. Biochem．22: 111-180(1987)；ハリウェル(Halliwell)ら、メソッヅ イン エ ンツィモロジー(Methods in Enzymol.)、186:1-75(1990)；グリーンワルド(Gree nwald)、Free Rad．Biol．Med．8: 201-209（1990）を参照。 ＳＯＤ-１の治療的作用物質としての使用を妨げている特徴は、外因性に供給 される場合のその乏しい細胞内への到達、および血清中でのその極端に短い半減 期である。従って、細胞内性のＳＯＤ-１の活性を高める化合物はＳＯＤ-１療法 において大きな前進を供給するとみられる。 ＡＬＳは脊髄および脳の大きな運動ニューロンの変性により引き起こされる進 展性麻痺性障害である。ＡＬＳ症例のおよそ５〜10％は家族性（ＦＡＬＳ）であ り、また、常染色体性の優性の特性として遺伝される。最近、16種の異なるミス センス変異がＦＡＬＳの家族のあるサブセットで同定され、また、ＳＯＤ-１を コードする遺伝子内に存在する。ローゼン(Rosen，D.R.)ら、サイエンス(Scienc e)261:1047-1051(1993)；トン(Deng，H.-X.)ら、ネイチャー(Nature)362:59-62( 1993)を参照。これらの変異は赤血球および脳組織でのＳＯＤ-１活性の低減につ ながり、また、上昇したこの酵素の代謝回転に帰着する、ＳＯＤ-１タンパク質 を不安定化することが示されている。ボウリング(Bowling，A.C.)ら、J．Neuroc hem．61:2322-2325(1993)；ボーシェルト（Borchelt,D.R.)ら、プロシーディン グス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス(Proc．Natl．Acad．S ci.)91:8292-8296(1994)を参照。加えて、ＳＯＤ-１とＡＬＳの間の関連の連坐 に基づくＡＬＳのトランスジェニックマウスモデルが記述されている。ブラウン (Brown，R.H.)331/16 ニューイングランド ジャーナル オブ メディシン(NE JM)1901(1 994)。 われわれは、われわれのＭＣＰ阻害剤がＳＯＤ-１の強力な正の効果物質であ ることを発見した。本明細書で「化合物１４」と称される好まれるＭＣＰ阻害剤 は、用量依存性の様式で野生型および変異体のＳＯＤ-１の分解を特異的に低減 する（化合物番号の呼称はその化合物の合成を開示する実施例の番号に基づく。 例えば化合物１４の合成は以下の実施例１４に述べられる）。本明細書で使用さ れるように、ＳＯＤ-１の分解の低減はＳＯＤ-１タンパク質が異化される速度を 遅延させることを意味する。 本発明は以下の実施例を介してさらに例証される。これらの実施例は本発明の さらに解明することを意図され、かつ、追加される(appended)請求の範囲を制限 することを意図されない。 実施例１ ヒト組織からの多機能プロテアーゼの単離 死後得られたヒト肝および脳のサンプルを、イオン交換クロマトグラフィー、 硫酸アンモニウム沈殿およびゲル濾過によるＭＣＰの単離および部分的精製に使 用した（例えば、ドリスコール(Driscoll)とゴールドベルグ(Goldberg)、プロシ ーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス(Proc．Natl ．Acad．Sci.)86、787-791（1989）；ヤマモト(Yamamoto)ら、Biochim．Biophys ．Acta 882、297-304(1986)）。いずれかの出発材料について、組織を20％グリ セロールを含有する10倍体積量の20mMトリス−塩酸（ｐＨ7.5）中でホモジェナ ィズした。40,000×ｇで30分間の遠心分離の後、ＭＣＰのキモトリプシン様成分 のタンパク質分解活性が上清で検出可能であった（以下を参照）。この上 清をホモジェナイズ緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−セファロースファストフロー カラム上で分画した。上清１１それぞれについて樹脂250mlを使用した。サンプ ル負荷後、カラムを約10倍体積量のホモジェナイズ緩衝液で洗浄し、そしてタン パク質を０から400mMまでの直線塩化ナトリウム濃度勾配で溶出した（250mlの樹 脂につき２1）。フラクションをＭＣＰ活性についてアッセイし、そして活性の フラクションを合わせ、それから80％飽和で硫酸アンモニウムでの沈殿を受けた 。沈殿したタンパク質を遠心分離により収集し、ホモジェナイズ緩衝液に再懸濁 し、そしてウシ血清アルブミン（68kDa）を使用して標準化されたセファクリル Ｓ３００ＨＲカラム（樹脂体積500ml）上に負荷した。ＭＣＰ活性のただ１個の ピークが約650kDaの分子量で溶出された。この調製物は他の測定可能なタンパク 質分解活性を含まず、また、６ヵ月を超える４℃での保存に際してそのＭＣＰ活 性を維持した。この調製物を実験の大部分に使用した。ヒドロキシアパタイト− ウルトロゲルカラム（ヤマモトら、上記）上での当該調製物のさらなる分画はよ り高度に精製された酵素を産し、これは、変性ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル 電気泳動によれば、20から35kDaまでのＭrに及ぶ予期される10を超えるサブユニ ットから成った。 実施例２ ＭＣＰのキモトリプシン様活性およびトリプシン様活性のアッセイ 上に記述されるＭＣＰの単離方法は、そのタンパク質分解活性が潜在的である がしかしＳＤＳの低濃度（0.02〜0.05％）の添加により活性化され得る（ヤマモ トら、上記）酵素複合体を創製した。キモトリプシン様活性を以下の処置に従い アッセイした。すなわち、96穴マイクロタイ タープレート中でヒトＭＣＰを0.04％ＳＤＳを含有するホモジェナイズ緩衝液で ４ないし10倍希釈した。ベイケム バイオサイエンス インク(Bachem Bioscien ce Inc.)、キング オブ プルシア、ペンシルバニア州より購入した比色分析基 質ＭｅＯＳｕｃ-ＥＶＫＭ-パラニトロアニリド（メトキシスクシニル-Ｇｌｕ-Ｖ ａｌ-Ｌｙｓ-Ｍｅｔ-ｐＮａ）を、ジメチルスルホキシド中10mMのストック溶液 からの100μMの最終濃度に添加した。反応体積は穴あたり200μlであった。37℃ で様々な時間インキュベーションした後、遊離のｐＮａの濃度をバイオテック(B iotech)ＥＬ-３４０マイクロプレートリーダー上で490nmでの吸収を読み測定し た。プロテアーゼ活性を、基質加水分解が時間とともに直線的に増大しかつ吸収 の変化が遊離のｐＮａの濃度に比例する条件下で測定した。あるいは、蛍光原性 基質、メトキシスクシニル-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ-Ｐｈｅ-アミドメチルクマリン（エン ザイム システムズ プロダクツ(Enzyme Systems Products)、ダブリン、カリ フォルニア州）を使用し、そして蛍光の変化を390nmの励起および460nmでの放射 でモニターした。 ヒトＭＣＰのトリプシン様活性は以下の修飾とともに上に記述されるようにア ッセイした。反応を１mMの２-メルカプトエタノールを補充したトリス−グリセ ロール緩衝液（ｐＨ9.5）中で実施し、また、基質は蛍光原性基質、ベンジルオ キシカルボニル-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ（100μM）であった。 37℃で様々な時間インキュベーションした後、遊離のＡＭＣの濃度を、390nm の励起フィルターおよび460nmの放射フィルターをつけたフルオロスカン(Fluoro skan)II分光蛍光計上で測定した。プロテアーゼ活性を、基質加水分解が時間と ともに直線的に増大しかつ蛍光の変化が遊離のＡ ＭＣの濃度に比例する条件下で測定した。 実施例３ ＭＣＰ阻害剤のＩＣ50値の決定 ＩＣ50値は、一般に、その酵素活性の50％阻害を生み出すのに必要なある化合 物（この場合は開示されるＭＣＰ阻害剤）の濃度として定義される。ＩＣ50値は その指定される使用に関する化合物の活性の有用な指標である。好ましくは、本 発明の阻害剤は約10マイクロモルより小さいＩＣ50値を有する。 ＭＣＰのキモトリプシン様活性もしくはトリプシン様活性の阻害は、基質の添 加に先立ち当該酵素を様々な濃度の推定の阻害剤と37℃で15分間インキュベーシ ョンすることにより測定した。各実験条件を３回の実験で評価し、そして反復の 実験を本明細書に記述される阻害剤について実行した。 実施例４ 細胞性の筋肉分解の阻害の立証：幼若ラットでの加重除去萎縮の阻害 幼若ラットのヒラメ筋の加重除去萎縮に対するいくつかの阻害剤の効果を測定 した。処置の一般的論考についてはティシュラー(Tischler，M.E.）(1990)メタ ボリズム(Metabolism)39/7:756-763（以下「ティシュラー−1990」）を参照。 幼若雌性シュプラグ−ドーレイ(Sprague-Dawley)ラット（80〜90g）は尾をギ プス包帯で固定し、後肢をジャスパー(Jaspers，S.R.)とティシュラー(Tischler ，M.E.)（1984）J．Appl．Physiol．57:1472-1479におけるように懸垂した。動 物の後肢を各動物を個々に居住させてケージの床の上に持ち上げた。動物は食餌 および水への自由な接近を有し、そ して懸垂時および終了時に体重を測定した。懸垂期間の間、当該動物を毎日チェ ックしてそれらの爪先がケージの床に接していないこと、および、ギプス包帯に より尾の膨脹がないことを確認した。 Ａ．実験デザイン−パート１ 各実験は無作為にそれぞれ５匹の４群に分割した20匹のラットの懸垂で開始し た。Ａ群はちょうど２日間懸垂し、より長時間懸垂された他の動物でのヒラメ筋 の大きさを概算するための基礎データを提供した。試験の開始時に群について平 均体重を比較し、そして身体の大きさの差異の補正係数として使用した。Ｂ群は 、動物の各群について加重除去の間の緩徐な筋萎縮の能力を立証するために加重 除去の２日後にマーサリルの水溶液で１個の四肢のヒラメ筋を処理した第二の対 照群であった。マーサリルは、本明細書で利用されるプロトコールに記述される ように、以前に研究されそしてインビボのモデルで萎縮を本質的に防止すること が立証されている。ティシュラー−1990を参照。加重除去を始めた後２日目に、 先に記述されるように、マーサリルの水溶液（200nM；最初の体重100gあたり４ μl）を１個のヒラメ筋に注入した。反対側の筋肉には0.9％生理的食塩水（「ベ ヒクル」）の同体積を注入した。動物はインジツの注入処置の間、インノーヴァ ー・ヴェット(Innovar-vet)（体重100gあたり10μl）鎮静下に維持した。注入後 、動物をさらに24時間懸垂し、そしてヒラメ筋を除去した。各実験のＣ群および Ｄ群は開示される化合物の２種の異なる態様それぞれを試験するのに使用した。 動物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に含有される１mMのＭＣＰ阻害剤 を一方の脚のヒラメ筋にそしてＤＭＳＯのみを反対側のヒラメ筋に注入すること を除いては、Ｂ群におけるように処理した。かように各実 験は２個の対照群および本発明のＭＣＰ阻害剤の試験から成った。阻害剤の異な る対での５個のこうした実験の終了は、各ＭＣＰ阻害剤の試験について10の「ｎ 」値を規定し、また、動物の２種の異なる発送(shipment)で試験される各阻害剤 を提供した。 Ｂ．ヒラメ筋の処置−パート１ 動物を殺した後、ヒラメ筋を切除し、脂肪および結合組織を取り除き、そして 慎重に重量を測定した。筋肉をその後10％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中でホモジ ェナイズし、そして沈殿させたタンパク質を遠心分離により沈降させた。ペレッ トをその後10％ＴＣＡで１度、およびエタノール：エーテル（１：１）で１度洗 浄した。最終的なペレットを１N水酸化ナトリウム４ml中で可溶化した。当該サ ンプルはその後、アルブミンを標準として使用し、ビウレット法によりタンパク 質含量を分析した。 Ｃ．データ解析−パート１ 筋肉の総タンパク質含量に対するＭＣＰ阻害剤の効果を、主として、未処理の 反対側の筋肉との対にした(paired)比較により検査した。含量の比を算出し、そ してその後分散分析（「ＡＮＯＶＡ」）により統計学的に解析した。左脚は、タ ンパク質含量比が未処理の対照動物でも同様に比較され得るように、常に処理さ れた脚であった。この方法で、２本の脚のタンパク質含量、および試験したＭＣ Ｐ阻害剤の相対的有効性を比較することにより、有意差が示され得た。ペアード スチューデント検定もまたそれぞれ別個の処理の影響について実行した。未処理 の対照のデータもまた第２日のタンパク質含量の推定値を提供した。これはＢ、 ＣおよびＤ群それぞれについて、処理の24時間にわたるタンパク質の変化の近似 を可能にした。 Ｄ．実験デザイン−パート２ 各実験は、阻害剤類のうち１個でタンパク質合成に対するその効果について試 験される５匹の動物の群の10匹の動物から成った。反対側のＤＭＳＯ処理した筋 肉が阻害剤処理した筋肉について対になる対照としてはたらいたため、対照動物 は研究のこの局面については必要とされなかった。各群にはパート１のＣおよび Ｄ群について記述されるように注入した。インジツ処理の24時間後、タンパク質 合成の断片的速度(fractional rate)を双方のヒラメ筋で分析した。各筋肉に3Ｈ -フェニルアラニン（50mM；１μCi/μl）を含有する0.9％生理的食塩水溶液（最 終体重100gあたり3.5μl）を注入した。15分後、筋肉の中間の２/３を切除しそ してこの筋肉を以下に記述されるように処置した。 Ｅ．ヒラメ筋の処置−パート２ 筋肉をまず、0.5mMシクロヘキシイミドを含有する0.84％生理的食塩水中で10 分間洗浄してタンパク質合成を停止させ、そして20mMシクロロイシンで洗浄して 細胞内にフェニルアラニンを捕捉した。この筋肉をその後氷冷２％過塩素酸2.5m l中でホモジェナイズした。沈殿したタンパク質を遠心分離により沈降した。上 清の１個のアリコートを液体シンチレーション計測のために取り、そしてもう１ 個のアリコートはフェニルアラニンからフェネチルアミンへの変換のため処理し 、可溶性のフェニルアラニン濃度を蛍光測定的に測定した。ガーリック(Garlick ，P.J.)ら、バイオケミカル ジャーナル(Biochem．J.)、192 719-723（1980） およびムノ(Munoz，K.M.)ら、1993 メタボリズム(Metabolism)、投稿中、を参照 。これらの値は細胞内の特異的活性を提供する。筋肉タンパク質中のフェニルア ラニンの特異的活性を、タンパク質を６N塩酸中で加熱 することにより加水分解した後に測定した。放出されたアミノ酸を緩衝液中で可 溶化した。上清フラクションについてのように、１個のアリコートをシンチレー ション計測のために、そしてもう１個をフェニルアラニン分析のために取った。 タンパク質合成の断片的速度を： タンパク質の特異的活性／細胞内の特異的活性×時間 として算出した。 Ｆ．データ解析−パート２ タンパク質合成の分析は各ＭＣＰ阻害剤について対をもとにした。反対側の筋 肉のスチューデントのペアードｔ検定の比較がタンパク質合成に対する当該阻害 剤のいずれかの効果が存在するかどうかを決定した。タンパク質分解は、タンパ ク質累積の断片的速度（パート１から）を加えたタンパク質合成の断片的速度（ パート２から）としておおよそ算出され得た。ここでタンパク質の損失はタンパ ク質の累積に対し負の値をもたらす。 質的に、ＭＣＰ阻害剤がタンパク質合成に影響することなくタンパク質損失を 遅延させる能力はタンパク質分解の遅延を指摘する。 Ｇ．結果 第１表は対照の筋肉に対するＭＣＰ阻害剤の効果の欠如を示す。 第２表は加重除去の第３日の間のタンパク質含量での変化を示す。 第３表は加重除去した筋肉タンパク質に対するＭＣＰ阻害剤の効果を示す。 第４表は加重除去した筋肉合成に対するＭＣＰ阻害剤の効果を示す。 表中、化合物番号は当該化合物についての合成経路が述べられる実施例番号を 示す。 実施例５ ＭＨＣ-Ｉプロセシングを使用するＭＣＰ阻害の立証 本発明の化合物を、クラスＩの主要組織適合遺伝子複合体経路（ＮＨＣ-Ｉ） による外因性ＯＶＡ抗原のプロセシングを阻害する能力についてアッセイした。 ＭＣＰ阻害剤を、抗原への露出の間に抗原プロセシング細胞内への当該阻害剤の 封入を可能にする機能性抗原プロセシング系に適用し、その後当該プロセシング 細胞を固定した。Ｔ細胞ハイブリドーマをその後、阻害剤の非存在下にこのプロ セシング細胞に添加し、ペプチド−ＭＨＣ-Ｉ複合体の発現を決定した。この発 現は固定に先立つ抗原プロセシングを反映する。 Ａ．細胞培養系 細胞は、37℃で５％ＣＯ2に維持した加湿雰囲気中、標準的培地すなわち10％ ウシ胎児血清（ハイクローン(Hyclone)、ローガン、ユタ州）、５×10-5Mの２- メルカプトエタノール、抗生物質および以下の補助物質すなわち塩酸Ｌ-アルギ ニン（116mg/L）、Ｌ-アスパラギン（36mg/L）、炭酸水素ナトリウム（２g/L） 、ピルビン酸ナトリウム（１mM）、を含むＤＭＥＭ（ギブコ(Gibco)、セントル イス、ミズーリ州）中で培養した。ハーディング(Harding，C.V.)、(1992)Eur． J．Immunol．22:1865 -1869も参照。Ｍ１２．Ｂ６細胞（オサミ・カナガワ(Osami Kanagawa)、ワシン トン大学、セントルイス、ミズーリ州、の恵与）を抗原提示に使用した。この細 胞はＭ１２．Ｃ３マウスＢリンパ球細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスからのＬＰＳ刺 激した脾細胞（Ｂリンパ芽細胞の起源）と融合することにより創造した。従って それらはＨ-２b抗原を発現する。ＤＯＷＢ Ｔハイブリドーマ細胞はＩ-Ａbもし くはＩ-Ａdのいずれかに結合したＯＶＡ（323−339）ペプチドに特異的である。 ユーデル(Yewdell)ら、サイエンス(Science)1988 239:637を参照。Ｂ３．１ Ｔ ハイブリドーマ細胞はＯＶＡ（258−276）-Ｋbに応答する。 Ｂ．電気穿孔法および抗原プロセシングの研究 ＭＨＣ−Ｉ経路によりプロセシングされかつ提示されるには、外因性抗原（卵 白アルブミン；ＯＶＡ）がプロセシング細胞の細胞質内に浸透しなければならな い。ＯＶＡを電気穿孔法によりプロセシング細胞（Ｍ１２．Ｂ６細胞）の細胞質 内に導入した。 電気穿孔法は、0.4cmのギャップのキュベットチャンバーを使用し、ギブコ(Gi bco) ＢＥＬ電気穿孔装置で実行した。静電容量は800μF、また、電圧は50〜30 0Vであった。電気穿孔法は、４℃でＯＶＡの存在下、Ｍ１２．Ｂ６細胞を1.5×1 07個/ml（範囲0.5×107〜4.0×107）含む血清を含まないＲＰＭＩもしくはＰＭ ＥＭ（ギブコ(Gbco)）中で実行した。細胞を直ちに氷上に置いた。様々な阻害剤 をその後添加しそして細胞を18℃もしくは37℃に移した。最後に、細胞を１％パ ラホルムアルデヒドで約10分間軽く固定し、そして37℃で広範囲に(extensively )洗浄してさらなるプロセシングを防止した。プロセシングの程度（すなわち表 される特異的なペプチド-ＭＨＣ複合体の濃度）を、Ｂ３．１もしくはＤ ＯＢＷ Ｔハイブリドーマ細胞によるＩＬ-２分泌を促進するＭ１２．Ｂ６細胞 の能力により決定した。Ｔ細胞（105個）を、102チャンバー中37℃で18〜24時間 、0.2ml中にＭ１２．Ｂ６細胞（固定された場合２×105個、生存能力のある場合 ５×104個）とともに培養した。双方のＴハイブリドーマがＩＬ-２の分泌による 抗原刺激に応答する（上清中でＩＬ-２依存性のＣＴＬＬ細胞の増殖および［Ｈ3 ］チミジンの取り込みによりアッセイされる。アレン(Allen)ら、ジャーナル オブ イムノロジー(J．Immunol.)132:1077を参照）。 これらの研究の結果が第１〜３図に示される。第１図は電気穿孔されたＯＶＡ のＭ１２．Ｂ６細胞によるプロセシングに対する化合物１４および１６の影響を 示す。第２図および第３図はＭＨＣ−ＩのＯＶＡプロセシングに対する化合物１ ４および２０の影響を示す。双方の化合物はＯＶＡプロセシングを効果的に阻害 する。これらのデータは本発明の化合物のＭＣＰ阻害効果に対する付加的な支持 を提供する。古典的なＭＨＣ−Ｉ経路がプロテアソームによる抗原分解を必要と することが認容される。ゴールドベルグら、上記を参照。かように、当該化合物 類は抗原のタンパク質分解的プロセシングの重要性のさらなる理解に利用され得 る。 実施例６ Ａ．Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ−１）分解の低減 Ｉ．パート１−クローニングおよび突然変異誘発 マウスのＳＯＤ-１のｃＤＮＡクローンはジム・マハフェイ(Jim Mahaffey)（ ノースカロライナ州立大学、ラレイ、ノースカロライナ州）よ り得た。このクローンを、１）ＡＴＧ開始コドンの直接上流にコザック(Kozak) の翻訳開始コンセンサスシグナル（すなわち５’−ＧＣＣＧＣＣＡＣＣ−３’） を、２）このコンセンサスシグナルの５’側にHind III制限酵素切断部位を、お よび３）当該ｃＤＮＡの３’末端にXho I制限酵素切断部位を組み込むよう、ポ リメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の方法論により修飾した。ＰＣＲ処置に使用した オリゴヌクレオチドプライマーは： ５’プライマー（ＥＨ８７）が ５’−ＴＣＧＡＴＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣ ＣＡＣＣＡＴＧＧＣＧＡＴＧＡＡＡＧＣ−３’（配列番号１）、３’プライマー （ＥＨ８８）が ５’−ＡＧＣＴＡＧＣＣＴＣＧＡＧＣＡＧＡＴＴＡＣＡＧＴＴ ＴＡＡＴＧ−３’（配列番号２）であった。得られたＰＣＲ産物を制限酵素Hind IIIおよびXho Iで切断し、そしてHind IIIおよびXho Iで切断したｐブルースク リプト II ＳＫ+（ストラタジーン クローニング システムズ(Stratagene C loning Systems)、ラホヤ、カリフォルニア州）中にクローニングしてｐＳＫ-Ｈ Ｘ２を得た。 アミノ酸４（Ａｌａ4→Ｖａｌ）（ＧＣＧ→ＧＴＧ）およびアミノ酸113（Ｉｌ ｅ113→Ｔｈｒ）（ＡＴＴ→ＡＣＴ）でのＦＡＬＳ点突然変異は、ホー(Ho)ら、 ジーン(Gene)77:51-59(1989)により記述されるオーバーラップ伸長ＰＣＲ突然変 異誘発法を使用して、ＳＯＤ-１のｃＤＮＡクローンｐＳＫ-ＨＸ２内に導入した 。Ｉｌｅ113→Ｔｈｒ変異体は以下のように構築した。すなわち、５’のＰＣＲ 断片は、ヌクレオチド配列５’−ＴＴＡＡＴＣＣＴＣＡＣＴＣＴＡＡＧＡＡＡＣ −３’（配列番号３）（ＳＯＤ-１のｃＤＮＡの第193から213ヌクレオチド、第 １番は ＡＴＧ開始コドンのＡ）から成る５’プライマーＥＨ７８、およびヌクレオチド 配列５’−ＴＴＧＴＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＴＧＣＴ−３’（配列番 号４）（第351から328ヌクレオチド）から成る３’プライマーＥＨ８４を使用し て創製し、３’のＰＣＲ断片は、ヌクレオチド配列５’−ＡＧＣＡＴＴＣＣＡＴ ＣＡＣＴＧＧＣＣＧＴＡＣＡＡ−３’（配列番号５）（第328から351ヌクレオチ ド）から成る５’プライマーＥＨ８３、およびヌクレオチド配列５’−ＴＡＡＴ ＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ−３’（配列番号６）（ｐブルースクリプト II ＳＫ+の第626から645ヌクレオチド）から成る３’プライマーＥＨ４２を 使用して構築した。５’および３’のＰＣＲ断片双方の50ナノグラムを第二段階 のＰＣＲ反応で組み合わせ、そしてプライマーＥＨ７８およびＥＨ４２を使用し て増幅した。このＰＣＲ産物をBal IおよびXho Iで切断しそしてBal IおよびXho Iで切断したｐＳＫ-ＨＸ２中にクローニングし、かように本来の255bpのBal I ／Xho I断片をＦＡＬＳ変異体断片で置換した（クローンｐＳＫ−１１３）。 Ａｌａ4→Ｖａｌ変異体は以下のように構築した。すなわち、５’のＰＣＲ断 片は、ヌクレオオチド配列５’−ＧＣＡＣＡＣＣＡＣＴＴＴＣＡＴＣＧＣＣＡＴ ＧＧＴＧＧＣＧＧＣＡＡＧＣＴＴＣＧＡＴＣ−３’（配列番号７）（＋21から− 20ヌクレオチド）から成る５’プライマーＥＨ１０５、およびヌクレオチド配列 ５’−ＡＴＴＡＡＣＣＣＴＣＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡ−３’（配列番号８）（ｐブ ルースクリプト II ＳＫ+の第792から773ヌクレオチド）から成る３’プライ マーＥＨ４１を使用して創製した。３’のＰＣＲ断片は、ヌクレオチド配列５’ −ＧＡＴＣＧＡＡＧＣＴＴＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＧＡＴＧＡＡＡＧＴＧ Ｇ ＴＧＴＧＣ−３’（配列番号９）（＋21から−20ヌクレオチド）から成る５’プ ライマーＥＨ１０４、およびヌクレオチド配列５’−ＣＴＴＣＡＧＴＴＡＡＴＣ ＣＴＧＴＡＡ−３’（配列番号１０）（第123から106ヌクレオチド）から成る３ ’プライマーＥＨ１０３を使用して創製した。上のように、５’および３’のＰ ＣＲ断片双方の50ngを第二段階のＰＣＲ反応で組み合わせ、そしてプライマーＥ Ｈ４１およびＥＨ１０３を使用して増幅した。このＰＣＲ産物をHind IIIおよび Rsr IIで切断しそしてHind IIIおよびRsr IIで切断したｐＳＫ-ＨＸ２中にクロ ーニングし、かように本来の51bpのHind III／Rsr II断片をＦＡＬＳ変異体断片 で置換した（クローンｐＳＫ-Ａ４Ｖ）。上に記述される全ＰＣＲ産物はシーク ェナーゼ法（ＵＳ バイオケミカル(US Biochemical)、クリーヴランド、オハイ オ州）を使用して配列を決定し、変異の存在およびいかなるＰＣＲの誤りの存在 しないことを確認した。変異、プライマーおよび制限酵素切断部位の位置を明ら かにするＳＯＤ-１遺伝子の図解が第４図に示される。 ＳＯＤ-１のｃＤＮＡの発現ベクターは野生型構築物（ｐＳＫ−ＨＸ２）およ び変異構築物（ｐＳＫ−１１３およびｐＳＫ−Ａ４Ｖ）をHind IIIおよびXho I で切断することにより構築した。ＳＯＤ-１のｃＤＮＡ配列を含有する３個の得 られた546bpの断片それぞれを、Hind IIIおよびXho Iで切断したｐｃＤＮＡ Ｉ ／Ｎｅｏ(インヴィトロジェン コープ(Invitrogen Corp.)、サンディエゴ、カ リフォルニア州）中に別個にクローニングし、それぞれｐＣＭＶ-ＨＸ５（野生 型ＳＯＤ）、ｐＣＭＶ-１１３（Ｉｌｅ113→Ｔｈｒ）、およびｐＣＭＶ-Ａ４Ｖ （Ａｌａ4→Ｖａｌ）を得た。 II．パート２ 最初の実験は、ＦＡＬＳ変異体ＳＯＤ-１タンパク質の低減した安定性がＭＣ Ｐが媒介するタンパク質分解性の分解によるかどうかを決定するために行った。 ２９３と称されるヒト腎細胞株（ヒト２９３細胞もしくは２９３細胞）をアメリ カン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection) （ＡＴＣＣ）、12301 パークローン ドライヴ(Parklawn Drive)、ロックヴィ ル、メリーランド州、2085３（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ 1573）から得、そして4.6g /Lグルコース、10％熱不活性化ウマ血清（ギブコ／ライフテクノロジー インク (Gibco/Life Technology Inc.)、ゲイタースバーグ、メリーランド州）を含むダ ルベッコ(Dulbecco)の修飾イーグル(Eagle)培地中で増殖させた。ヒト２９３細 胞は５％ＣＯ2雰囲気中37℃で維持した。２９３細胞をリン酸カルシウム法（チ ェン(Chen，C.)ら、バイオテクニクス(Biotechniques)6:632(1988)）を使用して 一過性にトランスフェクションした。ｐＣＭＶ-１１３ ＳＯＤ-１発現ベクター を２９３細胞に導入し、そして24時間後、細胞をいずれも５μMの濃度の化合物 ３４、化合物１４もしくは化合物２４のいずれかと24時間インキュベーションし た。ＭＣＰおよび他のプロテアーゼの既知の阻害性化合物をジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）中で可溶化した。他の２９３細胞培養系は同体積のＤＭＳＯとと もにインキュベートするか、もしくはネガティブコントロールとして培地のみの 中に残した。 試験化合物を受け入れるおよそ48時間前に、５×105個の２９３細胞を36mmの プレートに植え付け、そして５％ＣＯ2雰囲気中37℃で維持した。細胞をＭＣＰ 阻害剤（化合物３４、同１４もしくは同２４）と、も しくはネガティブコントロールとしてＤＭＳＯと、24時間インキュベーションし た。細胞ライセートは、凍結／融解サイクルによりおよそ75μlリン酸緩衝液処 理生理的食塩水（ＰＢＳ）中で細胞を分解することにより調製した。細胞ライセ ートのタンパク質濃度をＢＣＡ法（ピアース(Pierce)、ロックフォード、イリノ イ州）を使用して測定し、そして各サンプルの２ないし2.5μgをトリス／グリシ ン／ＳＤＳ（25mMトリス／192mMグリシン／0.1％ＳＤＳ）緩衝液系を使用する４ 〜20％ポリアクリルアミドゲル（ノヴェックス(Novex)、サンディエゴ、カリフ ォルニア州）上で電気泳動した。タンパク質を電気溶出によりニトロセルロース フィルターに転写し、そしてフィルターを30分間のブロット溶液（25mMトリス緩 衝液処理生理的食塩水（１×ＴＢＳ）中５％粉乳）中でのインキュベーションに よりブロッキングした。フィルターを一次抗体溶液（ブロット溶液で10,000倍に 希釈）に移し、そして２〜18時間インキュベートした。これらの研究で使用した 一次抗体はＥ．コリ(E．coli)で産生した精製マウスＳＯＤ-１（ヘイゼルトン リサーチ プロダクツ(Hazelton Research Products)、デンバー、ペンシルバニ ア州）に対して出現させたポリクローナルウサギ抗血清であった。フィルターを １×ＴＢＳ中で５分間ずつ３度洗浄し、そして二次抗体溶液（ブロット溶液で2, 000倍に希釈）中で２時間インキュベートした。二次抗体はアルカリフォスファ ターゼに結合したヤギ抗ウサギIgＧ（バイオラド(Bio-Rad)、リッチモンド、カ リフォルニア州）であった。フィルターを１×ＴＢＳ中で５分間ずつ３度洗浄し 、そして、商業的に入手可能なアルカリフォスファターゼ検出試薬（バイオラド (Bio Rad)、リッチモンド、カリフォルニア州）中での５〜60分間のインキュベ ーションによりアルカリフォ スファターゼ活性について染色した。ＳＯＤ-１タンパク質に対応する染色され たバンドをドキュゲル(DocuGel) Ｖ画像分析システムおよびＲＥＬＰスキャン ソフトウェア（スキャンアナリティクス(Scananalytics)、ビレリカ、マサチ ューセッツ州）を使用して定量した。ＳＯＤ-１のレベルはネガティブコントロ ールに関連する誘導の単位（すなわち、コントロールの単位で実験の単位を割っ たもの）として表した。細胞ライセートのイムノブロット分析は、ＳＯＤ-１レ ベルがＭＣＰ阻害剤の存在下でインキュベーションした３個のサンプルそれぞれ でコントロールのレベルに比較して若干上昇したことを示した（第５図）。これ らの結果は、本発明の化合物によるＭＣＰ阻害がＩｌｅ113→Ｔｈｒ変異体中の ＳＯＤ-１タンパク質の増大した蓄積につながり、かつそれによってＦＡＬＳ変 異を含有する細胞でのＳＯＤ-１の低減したレベルを司るようにＭＣＰを関連さ せることを示す。 III．パート３ ＭＣＰ活性がＳＯＤ-１の代謝回転を司ることをさらに示すため、研究を、野 生型のマウスＳＯＤ-１もしくはＦＡＬＳ変異体タンパク質すなわちＡｌａ4の代 りにＶａｌおよびＩｌｅ113の代りにＴｈｒを安定に産生する細胞株で行った。 マウス本来のＳＯＤ-１および上で言及された２種のＦＡＬＳ変異体ＳＯＤ-１タ ンパク質を安定に発現する細胞株は、ＳＯＤ-１のｃＤＮＡ発現構築物（上で記 述される）での２９３細胞のリン酸カルシウムトランスフェクション（チェン(C hen，C.)ら、バイオテクニクス(Biotechniques)6:632(1988)）、その後の１mg/m lのＧ４１８（ジェネティシン［Geneticin］（商標）、ギブコ／ライフテクノロ ジー インク(Gibco/Life Technologies，Inc.)、ゲイタースバ ーグ、メリーランド州）存在下での増殖によるネオマイシン耐性についての選択 により得た。細胞を３週間Ｇ４１８選択中に維持し、その時点で薬剤選択を除去 し、そしてそれぞれの形質転換された細胞タイプのＧ４１８耐性コロニーをさら なる増殖のためプールした。化合物１４をこれらの研究で利用した。 指摘されるＳＯＤ-１アイソフォームを発現する細胞株を様々な濃度の化合物 １４と24時間インキュベーションし、その時点でＳＯＤ-１レベルをイムノブロ ットの濃度測定スキャンニングにより測定した。ＳＯＤ-１のレベルはネガティ ブコントロールからのサンプルに関連する誘導の単位として表し（上のように） 、また、各データ点は３回の実験の平均である。化合物１４の用量反応分析は、 トランスフォーメーションされた細胞のこのＭＣＰ阻害剤とのインキュベーショ ンが、およそ20μMの濃度の化合物１４とインキュベーションしたそれらの細胞 で起こる最大の蓄積を伴うＳＯＤ-１タンパク質レベルの大きな蓄積につながる ことを指摘した（第６図）。さらに、ＳＯＤ-１の蓄積の大きさは様々なＳＯＤ タンパク質の推定される半減期に相関する。野生型ＳＯＤ-１が最も安定であり 、また、Ａｌａ4→Ｖａｌが最も不安定である(ボーシェルト(Borchelt，D.R.)ら 、)ら、ブロシーディングス オブ ナショナル アカデミー オブ サイエン ス ＵＳＡ(Proc．Natl．Acad．Sci.)、91:8292-8296(1994))。これらのデータ は、ＦＡＬＳ変異が、おそらく誤ったフォールディングのため、およびＭＣＰに よる分解に対する変異体の標的のこれらのタンパク質に起因する構造変化の結果 として、当該ＳＯＤ-１を不安定化するという仮説と矛盾しない。これらの結果 はまた、化合物１４が、ＳＯＤ-１の分解におけるＭＣＰの役割をさら に支持する、野生型ＳＯＤ-１タンパク質の代謝回転に対する統計学的に有意の 影響を有することを立証する。 IV．パート４ ＳＯＤ-１の代謝回転でのＭＣＰ活性の特異性を立証する（そしてカルシウム 活性化性プロテアーゼのカルパインおよびリソゾームのプロテアーゼのような他 の主要なタンパク質分解経路の可能性のある関与を排除する）ため、２種の形質 転換された細胞株（上に記述される、１種は野生型タンパク質を、そして他方は Ａｌａ4→Ｖａｌ変異のあるＳＯＤ-１タンパク質を産生する）を様々なプロテア ーゼ阻害剤とともにインキュベーションする実験を実行した。これらの阻害剤の それぞれは独特のタンパク質分解活性について特異的である。すなわち、化合物 １４はＭＣＰを阻害する；細胞浸透性の「カルパイン」阻害剤（カルパインはシ ステインプロテアーゼである）の「カルペプチン」（ノヴァバイオケムＵＳＡ(N ovabiochem USA)、ラホヤ、カリフォルニア州、カタログ番号03-34-0051；ＣＢ Ｚ-Ｌｅｕ-Ｎｌｅ-アルデヒド、Biochem．Biophys．Res．Comm．(1988)153:1201 ）；およびＤＫ-３（エンザイム システムズ プロダクツ(Enzyme Systems Pro ducts)、ダブリン、カリフォルニア州；ＣＢＺ−Ｐｈｅ-Ａｌａ-ＣＨＮ2）はリ ソゾームのプロテアーゼの活性を阻害する。加えて、細胞を化合物１６とともに インキュベーションした。この化合物は本発明のとりわけ好まれる化合物すなわ ち化合物１４に比較してより強力でないＭＣＰ阻害剤である。指摘されるＳＯＤ -１アイソフォームを発現する細胞株を、以下のプロテアーゼ阻害剤、すなわち2 0μMの化合物１４、10μMのカルペプチン、５μMのＤＫ-３、20μMの化合物１６ 、もしくはネガティブコントロールとしてのＤＭＳ Ｏ、と24時間インキュベーションした。阻害剤との24時間のインキュベーション の後、ＳＯＤ-１のレベルをイムノブロットの濃度測定スキャンニングにより測 定した。ＳＯＤ-１のレベルは上のように未処理のサンプルに関連する誘導の単 位として表す。各データ点は３回の実験からの結果の平均である。 結果は第７図に提示される。Ａｌａ4→Ｖａｌ変異ＳＯＤ-１の代謝回転はＭＣ Ｐ活性の作用であること、および、好まれる化合物１４によるＭＣＰの特異的阻 害のみがＳＯＤ-１タンパク質の蓄積での大きな（３倍）増大につながることが 見られ得る。カルパインもしくはリソゾームのプロテアーゼの阻害剤とのインキ ュベーションはＳＯＤ-１の代謝回転に評価できる影響を有しなかった。さらに 、化合物１４での処理は野生型ＳＯＤ-１の蓄積のわずかな増大という、用量反 応研究でもまたすでに観察された知見に帰着した。一緒にすると、これらの研究 は、ＭＣＰ活性は形質転換された２９３細胞株でのＳＯＤ-１代謝回転に決定的 であること、および、化合物１４によるＭＣＰ阻害が細胞内でのＳＯＤ-１タン パク質の上昇につながることを立証する。 阻害剤の合成 以下は本発明の化合物の調製の例示的合成経路を提供する。他の合成プロトコ ール、および以下の合成スキムの修飾は、本開示を用意すれば当業者には容易に 明らかとなるであろう。 本発明の阻害剤は、ザ ペプタイズ：アナリシス、シンテシス、バイオロジー (The Peptides: Analysis，Synthesis，Biology)、第１巻(1979)、グロス(Gross )ら編、アカデミック プレス(Academic Press)に記述される、および、以下の 実施例８−１１に詳細に記述される溶液相の 技術を使用するよく知られた合成処置により導入されうるアミド結合を組み込む 。 当該阻害剤は、実施例１４−３８に記述されるように、断片： Ｒ1-(ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ2)-ＣＯＯＨ および Ｈ2Ｎ-ＣＨ(Ｒ3)-ＣＯＮＨ−Ｒ4 の別個の合成および結合（結合処置Ｉ）により調製されうる。 あるいは、下の実施例３９−４２に記述されるように、それらは断片 Ｒ1-( ＣＨ2)n-ＣＨ(Ｒ2)-ＣＯＮＨ-ＣＨ(Ｒ3)-ＣＯＯＨ および Ｈ2Ｎ−Ｒ4 の別個の合成および結合（結合処置II）により調製されうる。 置換基Ｑが１個のアルデヒド基を含有する場合（すなわちＨ2Ｎ-Ｒ4があるア ミノ酸由来のアミノアルデヒド例えばＨ2Ｎ-ＣＨ(ＣＨ2Ｒ7）-ＣＨＯである場合 ）、アセタール保護された必要なアミノアルデヒドは、ガセック(Gacek)ら、テ トラヘドロン(Tetrahedron)、30、4233（1974）により記述されるように、もし くは実施例１２に記述される処置により、合成しうる。結合が完遂した後（結合 処置ＩもしくはIIを介して）、アセタール保護基を実施例１１（方法Ｅ）に記述 されるように除去して遊離のアルデヒド基を遊離させうる。 Ｑがメチルケトンまたはジアゾメチルケトン、ブロモメチルケトンもしくはク ロロメチルケトンである場合（すなわちＨ2Ｎ-Ｒ4がα-アミノ置換されたメチル ケトンまたはあるアミノ酸由来のα-ジアゾメチルケトン、α-ブロモメチルケト ンもしくはα-クロロメチルケトンである場合）、結合処置IIはとりわけ都合が よい。クロロメチルケトンの塩酸塩 は購入されうる（ベイケム バイオサイエンス インク(Bachem Bioscience Inc .)、キング オブ プルシア、ペンシルバニア州）か、もしくは、その後にジア ゾメチルケトンを生じるジアゾメタンとの反応が続くＢｏｃ保護されたアミノ酸 の混合無水カルボン酸への変換により調製され得る。ブロモメチルケトンおよび クロロメチルケトンは、ケトナー(Kettner)ら、Arch．Biochem．Biophys．162、 56(1974)、フィットカウ(Fittkau)、J．Prakt．Chem．315、1037(1973)もしくは 1995年６月15日に公表されたジンマーマン(Zimmerman)ら、PCT WO 第95/15749号 により記述されるようなジアゾメチルケトンの臭化水素もしくは塩化水素との反 応により調製される。 対応するメチルケトン類は、ケトナー(Kettner)ら、米国特許第4,652,552号に より記述されるようにクロロメチルケトンの水素化分解により調製されうる。 Ｑがα-ジフルオロメチルケトンである場合は、対応する１-アミノ-３，３-ジ フルオロ-２-プロパノールは結合処置IIにより調製されかつ結合され得、そして 得られるジフルオロアルコールはトレイノール(Trainor)とシュタイン(Stein)、 米国特許第4,923,890号により記述される処置によりジフルオロケトンに酸化さ れ得る。 Ｑがトリフルオロメチルケトンである場合（すなわちＨ2Ｎ-Ｒ4がアミノ酸由 来のトリフルオロメチルケトン例えばＨ2Ｎ-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-ＣＯＣＦ3である ）、必要なケトンはインペリアリ(Imperiali)とアベレス(Abeles)、バイオケミ ストリー(Biochemistry)25、3760および補足ページ(1986)により記述されるよう に調製されうる。 Ｑがあるアミノ酸由来のモノフルオロメチルケトンである場合（すな わちＨ2Ｎ-Ｒ4がフルオロメチルケトン基を含有する場合例えばＨ2Ｎ-ＣＨ(ＣＨ2 -Ｒ7)-ＣＯＣＨ2Ｆ）、必要なケトンは、Ｂｏｃ保護されたアミノ酸およびフル オロマロン酸ベンジルマグネシウムを使用して、欧州特許出願EP第442,754号の パーマー(Palmer)の処置により調製されうる。Ｂｏｃ保護基の除去の後にアミン が結合処置IIを使用して結合され得る。あるいは、モノフルロメチルケトンが実 施例４２に記述されるように対応するアルコールの酸化により調製され得る。 Ｑがブロモアミノ酸誘導体である場合（すなわちＱが-Ｂ(ＯＨ)2もしくはその 環状エステル）、この環状エステルは本質的にシェンヴィ(Shenvi)、米国特許第 4,537,773号により記述されるように調製され、そして、結合処置IIにより結合 した後、場合によっては、シェンヴィ(Shenvi)とケトナー(Kettner)により米国 特許第4,499,082号および同第5,187,157号に、ならびにジャーナル オブ バイ オロジカル ケミストリー(J．Biol．Chem.)259、15106(1984)に記述されるよう に、遊離ペプチドホウ素酸(boronic acid)に変換され得る。 Ｑがα-ジケトンもしくはα-ケトエステルである場合（すなわちＱが-Ｃ(=Ｏ) Ｃ(=Ｏ)Ｒ7もしくは-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｒ7）、必要なアミノジケトンもしくはα-ケ トエステルはアンジェラストロ(Angelastro)ら、J．Med．Chem．33、13(1990)お よびその中の引用文献により記述されるように調製され得る。α-ケトエステル は加水分解されるかもしくはアミド化され、対応するα-ケト酸もしくはアミド を産生する。α-ケトアミドもまた、ハルベソン(Harbeson)ら、J．Med．Chem．3 7、2918-2929(1994)の処置の修飾により、商業的に入手し得るＢｏｃ保護された アミノ酸から調製されうる。この後者の非常に有用な処置では、Ｂｏｃ保護され たアミノ酸は続けてＮ，Ｏ-ジメチルヒドロキシアミド、アルデヒド、シアノヒ ドリン、α-ヒドロキシカルボン酸、およびα-ヒドロキシカルボキサミドに変換 される： ここでＲ1はＢｏｃ-ＮＨ-ＣＨ(ＣＨ2Ｒ7)-である。 Ｂｏｃ基は酸性条件下で除去され、そして中和後、遊離のアミノ残基が結合処 置IIにおけるように結合されてα−ヒドロキシカルボキサミドを生じる。これは その後酸化されα−ケトカルボキサミド阻害剤を与える： 実施例７ 方法Ａ：混合無水物法： スキム： Ｘはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基もしくはｔ-ブチル オキシカルボニル（Ｂｏｃ）基；Ｙはアセタールもしくはアミノアルデヒドの他 の保護基 ＡＡ1はアミノ酸 ＡＡ2はアミノアルデヒド Ｎ-メチルモルフォリン（ＮＭＭ）（１等量）を、テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）中の保護されたアミノ酸の攪拌した溶液に添加した。混合物を−15℃まで冷 却し、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）（1.1等量）で処理し、そして10分間 反応させた。その後、遊離塩基の形態のアミノアルデヒド成分、その後にＮＭＭ （1.1等量、酸塩の場合は2.2等量）を添加した。攪拌は−15℃で30分間、そして その後３〜４時間室温で進行した。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）150 〜200ml中に溶解した。得られた溶液を水、５％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣ Ｏ3）、２％クエン酸水溶液、そして最後に水で、連続的に洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）もしくは硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で 乾燥し、溶媒を減圧下除去し、そしてかように得られる生成物を石油エーテルと 摩砕した。かように得られる固形物のペプチドを濾別し、乾燥しそして特徴づけ した。 実施例８ 方法Ｂ：Ｆｍｏｃ基の脱保護処置： スキム： 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中の30％ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）混合物中 のＦｍｏｃ保護されたペプチド（0.2ないし４mmol）をジエチルアミン（ＤＥＡ ）の50〜60倍過剰とともに室温で２時間処理した。溶媒を30℃で減圧下に蒸発し 、そして石油エーテルを残渣に添加した。沈殿物が形成された場合はそれを濾過 しそして乾燥した。他の場合は、得られるガム状物質を石油エーテルと繰り返し 摩砕し、そしてこのガム状 物質を真空下に保存した。 実施例９ 方法Ｃ：ペプチドへのキャッピング基もしくはアミノ酸の添加： スキム： キャッピング基（遊離カルボン酸として）もしくは保護されたアミノ酸（１等 量）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-１-イロキシ-トリス-（ジメチ ルアミノ）-ホスホニウム（ＢＯＰ）（1.1等量）および１-ヒドロキシベンゾト リアゾール（ＨＯＢｔ）（１等量）をＤＭＦ５mLに溶解しその後ＮＭＭ（2.2等 量）を加えた。５分後、ペプチドもしくはカルボキシル基を保護されたアミノ酸 の脱保護した塩基性成分を添加し、ｐＨを８に調整しそして混合物を３〜４時間 攪拌した。それをその後ＥｔＯＡｃ150〜300mLで希釈し、そして水、２％炭酸水 素ナトリウム、水、２％クエン酸および水で連続的に抽出した。有機層を乾燥し そして乾固まで蒸発させ、キャッピングされたもしくはＮ-保護されたペプチド を得た。 実施例１０ 方法Ｄ：カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ−）基の除去の処置： 酢酸エチル（15mL）中のＣＢＺ保護されたペプチドもしくはアミノ酸誘導体（ １g）の溶液を0.2gの炭素上のＰｄ／Ｃ（50重量％の水を含有する炭素上の10％ Ｐｄ）と混合し、そして40psiで４時間水素化した。溶液をセライト［Celite］ （商標）（ケイソウ土）を通して濾過し、そして乾固まで蒸発させ、未保護のペ プチドもしくはアミノ酸の誘導体を得た。 実施例１１ 方法Ｅ：アセタールのアルデヒドへの変換 ３mLのＴＨＦ中のペプチドアセタール（１等量）溶液を３mLの塩酸水溶液（２ M）と混合し、そして0.5〜２時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、そして最 終残渣を水で希釈しそして凍結乾燥してペプチドアルデヒドを得た。 実施例１２ 方法Ｆ：ロイシナールジエチルアセタールの調製： 段階１：ＮＭＭ（10mL）をＴＨＦ250mL中のＣＢＺ-Ｌｅｕ-ＯＨ（25g、93mmol） の溶液に添加した。この溶液を−15℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣ Ｆ）13mLで処理し、そして10分間反応させた。その後、ＤＭＦ40ml中の塩酸Ｎ， Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン（9.36g、96mmol）の懸濁液およびＮＭＭ10mlを 添加した。攪拌４時間後、混合物を400mlのＥｔＯＡｃで希釈し、そしてこの溶 液を水、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水、２％クエン酸および水で連続的に洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発して無色油状物質19.0g を得た。 段階２：段階１よりの油状物質（19g）のエーテル200mL中の溶液を−78℃まで冷 却し、そして水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）のエーテル溶液（1.0 M）120mLを45分間にわたり滴下した。当該溶液を30分間攪拌し、そして１M硫酸 水素カリウム（ＫＨＳＯ4）200mLを窒素雰囲気下に滴下した。有機層を分離し、 硫酸水素カリウム（１M）溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）しそして蒸 発して無色液体（ＣＢＺ-Ｌｅｕ-Ｈ）を得た。 段階３：オルトギ酸トリエチル104mLを、無水エタノール（ＥｔＯＨ）100mL中の ＣＢＺ-Ｌｅｕ-Ｈ（12g）およびｐ−トルエンスルホン酸（0.9g）の溶液に30分 間かけて添加した。混合物を30分間攪拌し、そしてその後蒸発しかつエーテル50 0mLで希釈した。エーテル層を炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和 溶液で連続的に洗浄した。黄味がかった茶色の半固形物を冷ヘキサンから再結晶 し、ＣＢＺ-ロイシナールジエチルアセタールの灰白色針状晶を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.28（ｍ、５Ｈ）、5.03（ｓ、２Ｈ）、4.77（ｄ 、１Ｈ）、4.27（ｄ、１Ｈ）、3.8（ｍ、１Ｈ）、3.63（ｍ、２Ｈ）、3.43（ｍ 、２Ｈ）、1.6（ｄｄ、２Ｈ）、1.30（ｍ、２Ｈ）、1.12（ｍ、６Ｈ）、0.83（ ｄ、６Ｈ） 段階４：段階３よりの生成物（14.8g）を方法Ｄを使用して2.5gのＰｄ／Ｃで水 素化し、4.09gのロイシナールジエチルアセタールを油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：4.16（ｄ、１Ｈ）、3.70（ｍ、３Ｈ）、3.75 （ｍ、２Ｈ）、2.87（ｍ、１Ｈ）、1.78（ｍ、１Ｈ）、1.33（ｍ、２Ｈ）、1.23 （ｍ、６Ｈ）、0.935（ｄｄ、６Ｈ） 実施例１３ 方法Ｇ：Ｐ３模倣物（mimics）の合成（命名法についてはシェヒター（Schechte r，I.）とバーガー（Burger，A.）（1967）Biochem．Biophys．Res.Commun．27: 157-162を参照） 段階１：シクロペンタン酢酸ベンジルの調製 ベンゼン（60mL）中のシクロペンチル酢酸（10.02g、78.2mmol）、ベンジルア ルコール（8.45g、78.2mmol）およびｐ-トルエンスルホン酸一水和物（1.48g、7 8.2mmol）の混合物をディーン・シュタルク（Dean-Stark）の水分離器を使用し て２時間還流した。冷却後、ベンゼンを除去し、そして混合物をエーテル（50mL ）で希釈しさらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液、飽和食塩水溶液で逐次洗浄し、 乾燥しかつ蒸発して当該化合物（15.40g）を油状物質として得た。1Ｈ ＮＭＲ （300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.35（ｍ、５Ｈ）、5.10（ｓ、２Ｈ）、2.40（ｄ、 Ｊ＝８Hz、２Ｈ）、2.26（ｍ、１Ｈ）、1.81（ｍ、２Ｈ）、1.6（ｍ、４Ｈ）、1 .18（ｍ、２Ｈ）。 段階２：２-シクロペンチル-10-ヨウ化デカン酸ベンジルの調製 ＴＨＦ（20mL）およびヘキサン（８mL）の混合物中のジイソプロピル アミドリチウム（20mmol）の冷却した（−78℃）溶液（対応するジイソプロピル アミンおよびｎ-ブチルリチウムよりインジツに得られる）に、無水ＴＨＦ（10m L）中の段階１で得た化合物（3.96g、18mmol）をゆっくりと添加した。混合物を 30分間攪拌し、そしてヘキサメチルホスホルアミド（3.50g，20mmol）中の１， ８-ジヨウ化オクタン（7.19g、20mmol）を添加した。この混合物を−78℃で30分 間攪拌し、２時間かけてゆっくりと０℃にし、そして12％塩化ナトリウム水溶液 50mLの注意深い添加により反応を停止した。混合物をエーテルで抽出し、食塩水 で洗浄し、乾燥しそして溶媒を蒸発した。粗生成物を、溶出液としてヘキサンな いしヘキサン中１％ＥｔＯＡｃを使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフ ィーにより油状物質（3.23g）まで精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3 ）δ：7.35（ｍ、５Ｈ）、5.15（ｓ、２Ｈ）、3.20（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.20（ ｍ、１Ｈ）、1.2−1.8（ｍ、２２Ｈ） 段階３：10-シアノ-２-シクロペンチルデカン酸ベンジルの調製 15mLの無水ＤＭＳＯ中の段階２よりのヨウ化エステル（3.99g、8.7mmol）およ びシアン化ナトリウム（0.47g、9.6mmol）の混合物を70〜75℃で30分間加熱した 。冷却後、反応混合物を氷（約40g）上に注ぎ、エーテル中に抽出しそして水お よび飽和食塩水で逐次洗浄した。有機層を濃縮し油状物質（2.89g）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.35（ｍ、５Ｈ）、5.15（ｓ、２Ｈ）、2. 30（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.20（ｍ、１Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、1.3-1.8（ｍ、2 2H）。 段階４：10-Ｎ-フタルイミド-２-シクロペンチルデカン酸ベンジルの調製 ８mLのＤＭＦ中の段階２よりの化合物（1.21g、2.6mmol）およびフタルイミド カリウム（0.536g、３mmol）の混合物を70〜75℃で30分間加熱した。冷却後、反 応混合物を氷（約40g）上に注ぎ、60mLのエーテル中に抽出した。合わせた有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、そして無色油状物質（1.24g）まで濃縮した 。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.85（ｍ、２Ｈ）、7.70（ｍ、２Ｈ ）、7.35（ｍ、５Ｈ）、5.10（ｓ、２Ｈ）、3.65（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.20（ｍ 、１Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、1.22−1.18（ｍ、２２Ｈ）。 段階５：10-シアノ−２-シクロペンチルデカン酸の調製 無水ＭｅＯＨ（35mL）中の段階３よりのシアノエステル（2.89g、８mmol）お よび10％Ｐｄ−Ｃ（0.6g、デグサ(DeGussa)、水分含量50％）の混合物を２時間 水素化した（42〜26psi）。反応混合物をセライト［Celite］（商標）パッドを 通して濾過し、そして無色油状物質まで濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（300MHz、ＣＤ Ｃｌ3）δ：2.35（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.20（ｍ、１Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、1 .3−1.９（ｍ、22Ｈ）。 段階６：２−シクロペンチル-10-Ｎ-フタルイミドデカン酸の調製 段階５の処置に従い、段階４の生成物（0.41g）を表題の化合物（0.31g）に変 換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.85（ｍ、２Ｈ）、7.70（ｍ 、２Ｈ）、3.70（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.15（ｍ、１Ｈ）、1.95（ｍ、１Ｈ）、1. 10−1.85（ｍ、２２Ｈ）。 段階７：10-トリフルオロメタンスルホンアミド-２-シクロペンチル-デカン酸ベ ンジルエステルの調製 メタノール（８mL）中の段階４よりのエステル（0.874g、1.7mmol）およびヒド ラジン一水和物（0.425g、0.41mL、8.5mmol）の混合物を還流下に30分間加熱し 、濃縮し、そして残渣をエーテルで摩砕して白色沈殿物を得、これを濾別した。 濾液を濃縮して油状物質（0.540g）を得た。この油状物質を−10℃に冷却したジ クロロメタン（８mL）に溶解し、そしてこれにトリエチルアミン（0.324mL）そ の後トリフルオロメタンスルホニルクロリド（0.25mL）を添加した。温度を１時 間にわたってゆっくりと室温にした。反応混合物をその後水、２％塩酸、水およ び飽和食塩水で洗浄した。有機層を油状物質まで濃縮し、そして、溶出液として ヘキサン中10％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製し、10-トリフルオロメタンスルホンアミド-２-シクロペンチル- デカン酸ベンジルエステルを油状物質（0.25g）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300 ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.35（ｍ、５Ｈ）、5.15（ｓ、ブロード、１Ｈ）、5.10 （ｓ、２Ｈ）、3.25（ｍ、１Ｈ）、2.20（ｍ、１Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、1.10 -1.7（ｍ、22Ｈ）。 段階８：２-シクロペンチル-10-（トリフルオロメタンスルホンアミド）-デカン 酸の調製 段階５で記述されるのと同じ処置に従い、段階７より得た化合物（0. 25g）を表題の化合物（0.20g）に油状物質として変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300Ｍ Hz、ＣＤＣｌ3）δ：6.6-0−5.60（ｂ、１Ｈ）、3.30（ｄ、８Hz、２Ｈ）、2.15 （ｍ、１Ｈ）、1.90（ｍ、１Ｈ）、1.1−1.8（ｍ、２２Ｈ）。 段階９：８-ヨウ化カプリル酸ｔ-ブチルの調製 表題の化合物を、段階２の化合物について記述されるような処置に従い、酢酸 ｔ-ブチル（1.16g）および１，６-ジヨウ化ヘキサン（4.06g）から油状物質（2. 13g）として合成した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：3.20（ｔ、８Hz 、２Ｈ）、2.20（ｔ、８Hz、２Ｈ）、1.75−1.85（ｍ、２Ｈ）、1.55-1.65（ｍ 、２Ｈ）、1.45（ｓ、９Ｈ）、1.25−1.43（ｍ、６Ｈ）。 段階１０：２-シクロペンチルデカン-１，10-ジオン酸-１-ベンジル-10-t-ブチ ルエステルの調製 段階２に記述されるような処置を使用し、段階１よりのエステル（6.92g）お よび段階９よりのヨウ化エステル（11.37g）を反応させて表題 の化合物（7.44g）の油状物質を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ： 7.35（ｍ、５Ｈ）、5.10（ｓ、２Ｈ）、2.20（ｍ、３Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、 1.45（ｓ、９Ｈ）、1.0−1.9（ｍ、20Ｈ） 段階１１：２-シクロペンチルデカン-１，10-ジオン酸-１-ベンジル-10-メチル エステルの調製 段階１０よりのジエステル（2.86g、７mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液 および90％ＴＦＡ10mLを30分間攪拌した。蒸発の後得られる生成物をジクロロメ タン（10mL）およびメタノール（６mL）の混合物中に溶解した。当該溶液を−20 ℃で攪拌し、そしてそれに塩化チオニル（６mL）を２時間かけてゆっくりと添加 した。溶媒を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテル（20mL）に溶解した。有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で逐次洗浄し、乾燥し、蒸発 しそしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーし（溶出液：２％ＥｔＯ Ａｃ−ヘキサン）、生成物を油状物質（2.05g）としてもたらした。1Ｈ ＮＭＲ （300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.35（ｍ、５Ｈ）、5.10（ｓ、２Ｈ）、3.65（ｓ、 ３Ｈ）、2.30（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.20（ｍ、１Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ）、1.10 −1.90（ｍ、10Ｈ） 段階１２：２-シクロペンチルデカン-１，10-ジオン酸-10-メチルエステルの調 製 段階５に記述されるような処置を使用し、段階１１よりの化合物（4.96g）を 表題の化合物（3.66g）に油状物質として変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、Ｃ ＤＣｌ3）δ：3.65（ｓ、３Ｈ）、2.30（ｔ、８Hz、２Ｈ）、2.15（ｍ、１Ｈ） 、2.00（ｍ、１Ｈ）、1.10−1.19（ｍ、20Ｈ）。 段階１３：６-シアノヘキサン-１-スルフィン酸ナトリウム塩の調製 水冷却管、メカニカルスターラーおよび滴下ロートを取りつけた三ツ口フラスコ 中、95％エタノール中75mL中の１-ブロモ-６-シアノヘキサン（8.04g、42.3mmol ）溶液を置いた。混合物を還流まで加熱し、そしてそれに水50mL中の亜硫酸ナト リウム（8.00g、63.5mmol）溶液を30分間かけてゆっくりと添加した。この混合 物を２時間加熱し、そしてその後減圧下に濃縮した。残渣を95％エタノール（20 0ml）に溶解し、沸騰するまで加熱しそして濾過した。濾液を濃縮しそして氷浴 中で冷却した。沈殿物を濾過により収集しそして乾燥して白色固形物3.00gを得 た。さらに濃縮した母液は当該生成物2.2gの別のバッチを産生した。1Ｈ ＮＭ Ｒ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：2.50（ｔ、Ｊ＝８Hz、２Ｈ）、2.40（ｔ、８H z、２Ｈ）、1.55（ｍ、４Ｈ）、1.3（ｍ、４Ｈ）。 段階１４：６-シアノヘキサン-１-塩化スルホニルの調製 段階１３よりの生成物（0.340g、1.6mmol）、塩化チオニル（0.95g、８mmol） および１滴のＤＭＦの混合物を75〜80℃で30分間加熱した。冷却後、溶媒を除去 し、そして残渣を氷水（５mL）で処理した。有機層をエーテル30mL中に抽出し、 そして合わせた有機層を３％炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）しそして濾過した。濾液を活性炭（ダルコ(Darco)）で処理 し、濾過しそして濃縮して、さらなる精製なしに使用される無色油状物質（0.24 0g）を得た。 実施例１４−３８は第５表中に列挙されるＭＣＰ阻害剤の合成を記述する。対 応する精製条件は第６表中に列挙される。 実施例１４ 10-シアノ−２-シクロペンチルデカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナール 段階１：フルオレニルメチルオキシカルボニルＮg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロ イシナールジエチルアセタール Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ（ＮＯ2）-ＯＨ（4.41g、10mmol）を方法Ａ（実施例７）に従 い、1.29mLのＩＢＣＦ、2.2mLのＮＭＭおよび10mLのＴＨＦ（実施例７の方法Ａ でのＤＭＦの代わりに）を使用してＬｅｕ-アセタール（1.89g、10mmol）と結合 した。粗ペプチドを無定形の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（300MHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.75（ｄ、２Ｈ）、7.55（ｄ、２Ｈ）、 7.4（ｍ、２Ｈ）、7.29（ｍ、２Ｈ）、6.21（ｄ、１Ｈ）、5.9１（ｄ、１Ｈ）、 4.30（ｍ、５Ｈ）、3.66（ｍ、３Ｈ）、3.63（ｄ、２Ｈ）、3.32（ｍ、２Ｈ）、 1.72（ｍ、４Ｈ）、1.29（ｍ、２Ｈ）、1.17（ｂ、６Ｈ）、0.89（ｍ、６Ｈ）。 段階２：Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール Ｆｍｏｃ基を、段階１よりの生成物3.5gから脱保護法Ｂ（実施例８）を使用し て除去した。遊離塩基（2.5g）を半固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、 ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：8.6（ｂ、１Ｈ）、7.61（ｄ、１Ｈ）、4.27（ｄ、１Ｈ）、3 .90（ｍ、１Ｈ）、3.59（ｍ、１Ｈ）、3.45 （ｍ、４Ｈ）、3.14（ｍ、２Ｈ）、1.54（ｍ、４Ｈ）、1.33（ｍ、３Ｈ）、1.10 （ｔｔ、６Ｈ）、0.83（ｄｄ、６Ｈ）。 段階３：10-シアノ−２-シクロペンチル-デカノイル-Ng-ニトロ-Ｌ-アルギニル- Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、ＤＭＦ16mL中の方法Ｇよりの10-シアノ-２-シク ロペンチルーデカン酸（２g、7.5mmol）を、ＢＯＰ（3.34g、7.5mmol）およびＨ ＯＢｔ（1.01g、7.5mmol）を使用して段階２の生成物（2.15g、5.5mmol）と処理 し、粗ペプチド（3.85g）を薄黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300MHz、ＤＭ ＳＯ-ｄ6）δ：8.31（ｂｄ、１Ｈ）、8.0（ｂｄ、１Ｈ）、7.83（ｄ、１Ｈ）、4 .34（ｍ、１Ｈ）、4.24（ｄ、１Ｈ）、3.91（ｍ、１Ｈ）、3.56（ｍ、４Ｈ）、3 .43（ｍ、２Ｈ）、3.16（ｍ、２Ｈ）、2.47（ｔ、３Ｈ）、2.03（ｍ、１Ｈ）、1 .76（ｍ、２Ｈ）、1.15−2.0（ｍ、25Ｈ）、1.07（ｍ、６Ｈ）、0.81（ｄ、６Ｈ ）。 段階４：30％ＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）10mL中の段階３の生成 物（0.2g）の溶液を１時間攪拌し、そして溶媒を蒸発し、そして化合物１４をジ エチルエーテルを使用して沈殿させた。ＨＰＬＣ精製条件は第６表中に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.38（ｓ、１Ｈ）、8.56（ｂ、１Ｈ ）、8.3（ｄ、１Ｈ）、7.99（ｄｄ、１Ｈ）、4.38（ｍ、１Ｈ）、4.17（ｍ、１ Ｈ）、3.37（ｍ、４Ｈ）、3.17（ｍ、２Ｈ）、2.26（ｔ、３Ｈ）、1.0−2.0（ｍ 、27Ｈ）、0.86（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例１５ 10-シアノ−２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタ メチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナー ル 段階１：10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-（２，２，５，７，８- ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチ ルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、10-シアノ−２-シクロペンチル-デカン酸（２mmo l、実施例１３の方法Ｇ中の段階５より）を、Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタ メチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジェチルアセ タール（1.8mmol、化合物１４中の段階２から）と結合し、当該化合物を固形物 として得た。 段階２：10-シアノ−２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-（２，２，５，７，８ -ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりの生成物（0.3g）を化合物１５（0. 2g）に変換しそしてＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ -ｄ6）δ：9.38（ｓ、１Ｈ）、8.23（ｄ、１Ｈ）、7.8（ｓ、１Ｈ）、7.72（ｄ 、１Ｈ）、7.49（ｔ、１Ｈ）、7.48（ｓ、１Ｈ）、4.34（ｍ、１Ｈ）、4.14（ｍ 、１Ｈ）、3.05（ｍ、２Ｈ）、2.60（ｔ、２Ｈ）、2.50（ｓ、３Ｈ）、2.46（ｓ 、３Ｈ）、2.25（ｍ、４Ｈ）、2.00（ｓ、３Ｈ）、1.74（ｔ、２Ｈ）、1.6−1.0 （ｍ、25Ｈ）、1.13 （ｓ、６Ｈ）、0.82（ｄｄ、６Ｈ） 実施例１６ 10-シアノ−２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナールセミカルバゾン 塩酸セミカルバジド（0.20mmol）、酢酸ナトリウム（0.3mmol）および水（0.5 mL）をエタノール4.5mL中の化合物１４（0.050g、0.089mmol）の溶液に添加しか つ室温で一夜攪拌した。溶媒を除去しそして得られる化合物１６を第６表中に指 摘されるようにＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300MHz、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：9.91（ｓ、１Ｈ）、8.51（ｓ、２Ｈ）、8.04（d、１Ｈ）、7.95（ｄ、１ Ｈ）、7.40（ｓ、１Ｈ）、7.09（d、１Ｈ）、6.29（s、２H）、4.44（ｍ、１Ｈ ）、4.33（ｍ、１Ｈ）、3.16（s、２Ｈ）、2.08-1.00（ｍ、33Ｈ）、0.87（dd、 ６Ｈ）。 実施例１７ 10-シアノ−２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナールオキシム 塩酸ヒドロキシルアミン（0.037g、0.534mmol）を、ピリジン（0.175g、2.2mm ol）中の実施例１４の段階４の生成物（0.05g、0.089mmol）の溶液に室温でそし てその後80℃で30分添加した。生成物を第６表中に指摘されるようにＨＰＬＣに より精製した。 実施例１８ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナール-Ｏ-メチルオキシム 実施例１７の処置に従い、化合物１８を、塩酸Ｏ-メチルヒドロキシルアミン （0.031g、0.38mmol）を使用して調製し、そして第６表中に指摘されるようにＨ ＰＬＣにより２個のピークの混合物として単離した。 実施例１９ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナール-Ｏ-ベンジルオキシム 実施例１７の調製でのような処置に従い、化合物１９を、化合物１４（0.05g 、0.089mmol）、塩酸ヒドロキルシアミンＯ-ベンジル（0.043g、0.267mmol）お よびピリジン（0.092mL、1.14mmol）を使用して作成した。 当該化合物はＨＰＬＣ精製で２個のピークとして分離された。 実施例２０ ９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（２，２，５，７ ，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：Ｆｍｏｃ-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホ ニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、Ｆｍｏｃ-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチ ルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニン（3.31g、５mmol）を、ＤＭＦ12mL 中のＢＯＰ（2.21g、５mmol）、ＨＯＢｔ（0.67g、５mmol）およびＮＭＭ（0.7m L）を使用してＬ-ロイシナールジエチルアセタール（0.85g、実施例１２の方法 Ｆより）と結合しジペプチドアセタール（3.24g）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭH z、ＣＤＣｌ3）δ：7.89（ｓ、１Ｈ）、7.78（ｄ、２Ｈ）、7.6（ｄ、２Ｈ）、7 .4（ｔ、２Ｈ）、7.31（ｔ、３Ｈ）、6.4（ｄ、２Ｈ）、5.92（ｄ、１Ｈ）、4.5 8（ｍ、１Ｈ）、4.43（ｍ、１Ｈ）、4.35（ｍ、３Ｈ）、3.69（ｍ、２Ｈ）、3.5 3（ｍ、２Ｈ）、3.30（ｍ、２Ｈ）、2.6（ｔ、２Ｈ）、2.58（ｓ、６Ｈ）、2.12 （ｓ、３Ｈ）、1.80（ｔｔ、２Ｈ）、1.64（ｍ、３Ｈ）、1.32（ｍ、10Ｈ）、1. 18（ｑ、６Ｈ）、0.89（ｔ、６Ｈ）。 段階２：Ｎg-（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン-６-スルホ ニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｂ（実施例８）に従い、Ｆｍｏｃ基を段階１よりの生成物（1.6g）から除 去して半固形物（1.3g）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：7. 6（ｄ、１Ｈ）、6.76（ｂ、１Ｈ）、6.46（ｂ、１Ｈ）、4.27（ｄ、１Ｈ）、3.9 （ｍ、１Ｈ）、3.58（ｍ、１Ｈ）、3.44（ｍ、４Ｈ）、3.11（ｔ、１Ｈ）、3.01 （ｍ、２Ｈ）、2.58（ｔ、２Ｈ）、2.47（ｓ、６Ｈ）、2.03（ｓ、３Ｈ）、1.77 （ｔ、２Ｈ）、1.5（ｍ、５Ｈ）、1.26（ｓ、６Ｈ）、1.09（ｍ、６Ｈ）、0.83 （ｄｄ、６Ｈ） 段階３：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（２，２ ，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロ イシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチルーノ ナン酸（0.56g）を、ＤＭＦ５mL中のＢＯＰ（0.66g、1.5mmol）、ＨＯＢｔ（0.2 02g、1.5mmol）およびＮＭＭ（2.2mL、２mmol）を使用してＮg-（２，２，５， ７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナー ルジエチルアセタール（0.7g、1.lmmol）と結合し、生成物（1.8g）を固形物と して得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：7.5-8.0（ｍ、２Ｈ）、6 .66（ｍ、１Ｈ）、6.4（ｍ、１Ｈ）、4.32（ｍ、１Ｈ）、4.24（ｄ、１Ｈ）、3. 93（ｍ、１Ｈ）、3.57（ｍ、６Ｈ）、3.44（ｍ、４Ｈ）、3.04（ｍ、２Ｈ）、2. 59（ｔ、２Ｈ）、2.48（ｓ、６Ｈ）、2.28（ｍ、３Ｈ）、2.03（ｓ、３Ｈ）、1. 77（ｔ、２Ｈ）、1.48（ｍ、22H）、1.26（ｓ、６Ｈ）、1.1（ｔｔ、９Ｈ）、0. 81（ｔ、６Ｈ）。 段階４：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg- （２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル- Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりの化合物（0.2g）を化合物２０に変 換しそしてＨＰＬＣにより直接精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6 ）δ：9.37（ｓ、１Ｈ）、8.2-7.4（ｍ、２Ｈ）、6.69（ｂｒｍ、１Ｈ）、6.4（ ｂｒｍ、１Ｈ）、4.3（ｍ、２Ｈ）、3.58（ｓ、３Ｈ）、3.03（ｍ、２Ｈ）、2.6 0（ｔ、２Ｈ）、2.48（ｓ、６Ｈ）、2.26（ｍ、４Ｈ）、2.03（ｓ、３Ｈ）、1.7 7（ｔ、２Ｈ）、1.47（ｂｒｍ、28Ｈ）、1.24（ｓ、３Ｈ）、0.80（ｄｄ、６Ｈ ）。 実施例２１ ９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（４-メトキシ-２ ，３，６-トリメチル-ベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナー ル 段階１：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（４-メト キシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナ ン酸（1.2mmol、方法Ｇの段階１２より）を、Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-ト リメチルベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル -Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール（1.0mmol）と結合し、当該ペプチドを固 形物として得た。 段階２：方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりのアセタールを化合物２１に 変換しそしてＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3／Ｄ ＭＳＯ-ｄ6）δ：9.42（ｓ、１Ｈ）、8.25（ｄ、１Ｈ）、7.92（ｄ、１Ｈ）、7. 84（ｓ、１Ｈ）、6.4（ｍ、２Ｈ）、4.40（ｍ、１Ｈ）、4.20（ｍ、１Ｈ）、3.8 0（ｓ、３Ｈ）、3.57（ｓ、３Ｈ）、3.26（ｍ、２Ｈ）、2.64（ｓ、３Ｈ）、2.5 5（ｓ、３Ｈ）、2.36（ｍ、２Ｈ）、2.07（ｓ、３Ｈ）、1.8-1.0（ｍ、30Ｈ）、 0.87（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例２２ ９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチルーノナノイル-Ｎg-（２，２，５，７ ，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノルロイシナ ール 段階１：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（２，２ ，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノル ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）を使用し、９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノ ナン酸（１mmol）を、ＤＭＦ５mL中のＢＯＰ（１mmol）、ＨＯＢｔ（１mmol）お よびＮＭＭ（2.5mmol）を使用して、Ｎg-（２，２， ５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノルロ イシナールジエチルアセタール（0.69mmol、方法Ｂに従い実施例３０の段階１よ り得る）と結合した。反応混合物を4.5時間攪拌し、そして当該ペプチドを単離 した（0.37g、0.42mmol）。 段階２：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-（２，２ ，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノル ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりの生成物（0.37g、0.42mmol）を化 合物２２（0.33g）に変換しそしてＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300 ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.29（ｓ、１Ｈ）、7.79（ｄ、１Ｈ）、7.89（ｄ、１ Ｈ）、7.31（ｔ、１Ｈ）、7.26（ｓ、２Ｈ）、4.17（ｍ、１Ｈ）、3.94（ｍ、１ Ｈ）、3.49（ｓ、３Ｈ）、2.94（ｍ、２Ｈ）、2.74（ｔ、２Ｈ）、2.51（ｔ、２ Ｈ）、2.37（ｓ、６Ｈ）、2.20（ｍ、４Ｈ）、1.94（ｓ、３Ｈ）、1.14（ｓ、６ Ｈ）、1.0-1.8（ｍ、３Ｈ）、0.74（ｔ、３Ｈ）。 実施例２３ ９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギ ニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチルーノナノイル-Ｎg-ニトロ- Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、９-メトキシカルボニル-２-シクロペンチル-ノナ ン酸（0.66g、0.33mmol）を、ＤＭＦ７mL中のＢＯＰ（0.146g、0.33mmol）、Ｈ ＯＢｔ（0.0449g、0.33mmol）およびＮＭＭ（0.105g、0.95mmol）を使用して実 施例１４の段階２よりの生成物（0.109g、0.28mmol）と結合し、段階１の表題の 化合物（0.124g）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.31（ｍ、 ２Ｈ）、6.69（ｂｒｄ、１Ｈ）、6.15（ｂｒｄ、１Ｈ）、4.5（ｍ、１Ｈ）、4.3 3（ｍ、１Ｈ）、4.18（ｍ、１Ｈ）、3.67（ｓ、３Ｈ）、3.53（ｍ、４Ｈ）、3.3 2（ｍ、２Ｈ）、2.68（ｍ、２Ｈ）、2.29（ｔ、３Ｈ）、2.0−1.0（ｂｍ、34Ｈ ）、0.90（ｄｄ、６Ｈ）。 段階２：方法Ｅ（実施例１１）に従い、当該ペプチド（段階１より、0.124g）を 化合物２３（0.106g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ： 9.39（ｓ、１Ｈ）、8.54（ｍ、１Ｈ）、8.31（ｄ、１Ｈ）、7.99（ｂｒｄ、２Ｈ ）、4.36（ｍ、１Ｈ）、4.15（ｍ、１Ｈ）、3.33（ｓ、３Ｈ）、3.16（ｍ、２Ｈ ）、2.27（ｔ、２Ｈ）、2.03（ｍ、２Ｈ）、1.0−1.7（ｍ、28Ｈ）、0.83（ｄｄ 、６Ｈ）。 実施例２４ ２-シクロペンチル-10-Ｎ-フタルイミド-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル -Ｌ-ロイシナール 段階１：２-シクロペンチル-10-Ｎ-フタルイミド-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-ア ルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、方法Ｇの段階６よりの生成物（0.25g、0.65mmol ）を、ＤＭＦ５mL中のＢＯＰ（0.288g、0.65mmol）、ＨＯＢｔ（0.088g、0.65mm ol）およびＮＭＭ（0.130mL、0.130mmol）を使用して実施例１４の段階２よりの 生成物（0.195g、0.5mmol）と結合し、表題の化合物（0.557g）を固形物として 得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：8.57（ｂｒｍ、１Ｈ）、7.91 （ｄ、１Ｈ）、7.85（ｂｒｄ、４Ｈ）、7.55（ｄ、１Ｈ）、4.32（ｍ、１Ｈ）、 4.23（ｄｄ、１Ｈ）、3.90（ｍ、１Ｈ）、3.55（ｔ、３Ｈ）、3.43（ｍ、４Ｈ） 、3.14（ｍ、２Ｈ）、2.0（ｂｒｍ、１Ｈ）、1.74（ｂｒｍ、２Ｈ）、2.0−1.15 （２ｂｒｍ、28Ｈ）、1.09（ｔｔ、６Ｈ）、0.79（ｄｄ、６Ｈ）。 段階２：２-シクロペンチル-10-Ｎ-フタルイミド-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-ア ルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階１の生成物（0.45g）を化合物２４（0.3 2g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.38（ｓ、１Ｈ） 、8.31（ｄ、１Ｈ）、8.00（ｄ、１Ｈ）、7.85（ｍ、４Ｈ）、4.38（ｍ、１Ｈ） 、4.15（１、１Ｈ）、3.57（ｔｔ、３Ｈ）、3.15（ｍ、２Ｈ）、2.00（ｍ、１Ｈ ）、1.9-1.0（ｂｒｍ、30Ｈ）、0.86（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例２５ 10-（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ-２-シクロペンチル-デカノイル- Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：（トリフルオロメタンスルホニル）10-アミノ-２-シクロペンチル-デカ ノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）を使用し、10-（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ- ２-シクロペンチル-デカン酸（0.199g、0.51mmol）を、ＤＭＦ５mL中のＢＯＰ（ 0.22g、0.51mmol）、ＨＯＢｔ（0.069g、0.51mmol）およびＮＭＭ（0.052mL、0. 47mmol）を使用して実施例１４の段階２よりの生成物（0.175g、0.45mmol）と結 合した。当該アセタールを固形物（0.42g）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz 、ＣＤＣｌ3）δ：6.06（ｂｒｍ、１Ｈ）、5.81（ｍ、１Ｈ）、4.53（ｍ、１Ｈ ）、4.32（ｄ、１Ｈ）、4.13（ｍ、１Ｈ）、3.73（ｑ、４Ｈ）、3.53（ｍ、２Ｈ ）、3.30（ｑ、３Ｈ）、2.0−1.0（２ｂｒｍ、36Ｈ）、0.99（ｄｄ、６Ｈ）。 段階２：10-（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ-２-シクロペンチル-デカ ノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりの生成物（0.35g）を化合物２５（0 .17g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.27（ｓ、１Ｈ ）、8.46（ｂｒｍ、１Ｈ）、4.30（ｍ、１Ｈ）、3.87（ｍ、１Ｈ）、3.09（ｍ、 ５Ｈ）、2.8−1.0（ｂｒｍ、30Ｈ）、0.78（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例２６ モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジ エチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、表題の化合物を、ＤＭＦ12mL中のアゼライン酸モ ノメチルエステル（0.708g、3.5mmol）、ＢＯＰ（1.55g、3.5mmol）、ＨＯＢｔ （0.47g、3.5mmol）およびＮＭＭ（0.38mL、3.5mmol）、Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギ ニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール（実施例８の方法Ｂに従い実施例１４ の段階２より得る）（1.306g、3.5mmol）を使用して作成した。当該ペプチドを 無定形の固形物（2.17g）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ:6 .58（ｄ、１Ｈ）、6.0４（ｄ、１Ｈ）、4.47（ｍ、１Ｈ）、4.30（ｄ、１Ｈ）、 4.17（ｍ、１Ｈ）、3.67（ｓ、３Ｈ）、3.53（ｍ、２Ｈ）、3.2-3.4（ｔ、ｄ、 ２Ｈ）、2.3（ｍ、３Ｈ）、2.2（ｔ、１Ｈ）、1.83（ｍ、１Ｈ）、1.2-1.8（ｍ 、24Ｈ）、1.2（ｍ、３Ｈ）、0.9（ｄ、３Ｈ）。 段階２：モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、当該ペプチドアセタール（段階１より）（250m g）を化合物２６（0.22g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6） δ：9.38（ｓ、１Ｈ）、7.73（ｄ、１Ｈ）、4.30（ｍ、 １Ｈ）、4.09（ｍ、１Ｈ）、3.57（ｓ、３Ｈ）、3.15（ｍ、２Ｈ）、3.01（ｑ、 １Ｈ）、2.75（ｍ、１Ｈ）、2.24（ｍ、７Ｈ）、1.50（ｍ、12Ｈ）、1.24（ｂ、 14Ｈ）、0.86（ｍ、６Ｈ）。 実施例２７ モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-フェニルアラニナール 段階１：フェニルアラニナールジエチルアセタール ＣＢＺ-Ｐｈｅ-ＯＨ（6.0g、２mmol）を、ロイシナールジエチルアセタールで 使用される同じ処置（方法Ｆ、実施例１２）に従いフェニルアラニナールジエチ ルアセタールに変換した。 段階２：Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(ＮＯ2)-ＯＨ ＴＨＦ60mL中のフルオレニルメチルオキシカルボニル-Ｎ-ヒドロキシスクシン イミジルエステル（32mmol）溶液を、水70mL中のＮg-ニトロ-Ｌ-アルギニン（35 mmol）および炭酸水素ナトリウム（70mmol）の攪拌した溶液に添加した。乳状溶 液は１時間後に透明になり、そしてこの溶液を固形のクエン酸でｐＨ２〜３まで 酸性化し、そして300mLのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で１度洗浄し、乾 燥しそして蒸発して当該化合物を白色固形物として得た（26.8mmol）。 段階３：Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ（ＮＯ2）-樹脂 ＤＭＦ40mL中の９-フルオレニルメチルオキシカルボニル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アル ギニン（段階２より、26.-8mmol）、ＢＯＰ（30mmol）、ＨＯＢｔ（30mmol）お よびＮＭＭ（55mmol）の溶液をＰＡＣ樹脂（ポリスチレン−１％ジビニルベンゼ ンに取り付けられたα-メチルフェナシルリンカー、置換0.97mmol/g、ベイケム バイオサイエンス インク(Bachem Bioscience，Inc)、キング オブ プルシ ア、フィラデルフィア州、により供給される）10gと混合しそして４時間攪拌し た。樹脂を濾別し、ＤＭＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して最 終生成物Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ(ＮＯ2)-樹脂（11.1g）を得た。この樹脂Ｆｍｏｃ-Ａ ｒｇ(ＮＯ2)-樹脂（11.1g）を、ピペリジン（30％）、ＤＭＦ（35％）およびト ルエン（35％）を含有する溶液100mLで処理しそして2.5時間攪拌した。Ｆｍｏｃ が除去された樹脂を濾過し、そしてＤＣＭ／ＤＭＦ（50：50）およびＭｅＯＨで 連続して洗浄して生成物（9.2g）を得た。 段階４：ＭｅｏＡｚ：Ａｒｇ(ＮＯ2)-樹脂 アゼライン酸モノメチル（20mmol）を、Ａｒｇ(ＮＯ2)-樹脂（9.2g）、ＢＯＰ （20mmol）、ＨＯＢｔ（20mmol）およびＮＭＭ（ｐＨを８に調整するため）の攪 拌したスラリーに添加した。一夜攪拌後、アゼライン酸モノメチル（10mmol）、 ＢＯＰ（20mmol）、ＨＯＢｔ（10mmol）およびＮＭＭ（20mmol）の混合物を添加 しかつ24時間攪拌した。当該樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、 樹脂10.56gを得た。 段階５：モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニン 段階４よりの生成物（10.56ｇ）を、67％ＤＣＭ（30％）ＴＦＡおよび（３％ ）アニソールの100mLの溶液中で５時間攪拌した。このスラリーを濾過しそして 溶媒を蒸発し、さらにエーテルで摩砕して当該ペプチ ド（1.11g、2.75mmol）を得た。 段階６：モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-フェニルアラニ ナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、メトキシアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニン （１mmol）を、ＢＯＰ（1.3mmol）、ＨＯＢｔ（1.3mmol）およびＮＭＭ（ｐＨを ８に調整するため）を使用してＬ-フェニルアラニナールジエチルアセタール（1 .3mmol）と結合し、標題のペプチド（0.82mmol）を得た。 段階７：モノメチルアゼライル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-フェニルアラニ ナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階６よりの生成物（0.82mmol）を標題の化 合物２６（0.81mmol）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：9.5 9（ｓ、１Ｈ）、8.36（ｓ、１Ｈ）、7.49（ｓ、１Ｈ）、7.31−7.09（ｍ、７Ｈ ）、6.71（ｄ、１Ｈ）、4.69（ｍ、１Ｈ）、4.60（ｍ、１Ｈ）、3.66（ｓ、３Ｈ ）、3.41（ｍ、２Ｈ）、3.27（ｍ、２Ｈ）、2.31（ｔ、２Ｈ）、2.2（ｔ、２Ｈ ）、1.80−1.2（ｍ、14Ｈ） 実施例２８ モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-ス ルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチ ルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセター ル 方法Ｃ（実施例９）に従い、アゼライン酸モノメチル（1.42g、7.0mmol）を、 各7.0mmolのＢＯＰ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭを使用してＮg-（２，２，５，７， ８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジ エチルアセタール（3.06g、5.0mmol、実施例２０の段階２より得る）と結合し、 当該化合物（3.43g）を固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3） δ：6.58（ｄ、１Ｈ）、6.04（ｄ、１Ｈ）、5.4（ｂｒ、１Ｈ）、5.06（ｂｒ、 １Ｈ）、4.47（ｍ、１Ｈ）、4.30（ｄ、１Ｈ）、4.17（ｍ、１Ｈ）、3.67（ｓ、 ３Ｈ）、3.53（ｍ、４Ｈ）、3.23（ｄ、１Ｈ）、3.19（ｔ、２Ｈ）、2.30（ｍ、 ２Ｈ）、2.２（ｔｔ、２Ｈ）、2.0-1.25（２ｂｒｍ、17Ｈ）、1.20（ｔｔ、６Ｈ ）、0.90（ｄｄ、６Ｈ）。 段階２：モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマ ン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階１よりの生成物（0.30g）を化合物２８ （0.22g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.38（ｓ、 １Ｈ）、8.5（ｂｒ、１Ｈ）、4.30（ｍ、１Ｈ）、4.09（ｍ、１Ｈ）、3.57（ｓ 、３Ｈ）、3.15（ｍ、２Ｈ）、3.00（ｔ、２Ｈ）、2.75（ｍ、２Ｈ）、2.12（ｔ 、２Ｈ）、1.8-1.20（２ｂｒｍ、17Ｈ）、0.86（ｄｄ、６Ｈ） 実施例２９ モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-ス ルホニル）-Ｄ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：９-フルオレニルメトキシカルボニル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペン タメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｄ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルア セタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、９-フルオレニルメトキシカルボニル-Ｎg-（２， ２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｄ-アルギニン（３mmo l）を、ＤＭＦ５mL中のＢＯＰ（３mmol）、ＨＯＢｔ（３mmol）およびＮＭＭ（ ５mmol）を使用してロイシナールジエチルアセタール（2.5mmol）と結合し、当 該ペプチド（1.72g、２mmol）を固形物として得た。 段階２：ＭｅＯＡｚ-Ｄ-Ａｒｇ（ＰＭＣ）-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）を使用し、アゼライン酸モノメチル（1.0mmol）を、ＤＭ Ｆ５mL中のＢＯＰ（１mmol）、ＨＯＢｔ（１mmol）およびＮＭＭ（３mmol）を使 用して、方法Ｂ（実施例８）に従い段階１の標題の化合物より得たＮg-（２，２ ，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホニル）-Ｄ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナールジエチルアセタール（0.54g、0.88mmol）と結合し、当該化合物を得た （0.735g）。 段階３：モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマ ン-６-スルホニル）-Ｄ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階２よりの生成物（0.1g）を化合物２９に 変換しそしてＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ ：9.49（ｓ、１Ｈ）、7.74（ｔ、１Ｈ）、7.43（ｄ、１Ｈ）、6.43（ｄ、１Ｈ） 、6.34（ｓ、２Ｈ）、4.60（ｍ、１Ｈ）、4.51（ｓ、３Ｈ）、4.54（ｓ、３Ｈ） 、4.37（ｍ、１Ｈ）、3.66（ｓ、３Ｈ）、3.31（ｍ、２Ｈ）、2.63（ｔ、２Ｈ） 、2.26（ｍ、４Ｈ）、2.09（ｓ、３Ｈ）、1.80（ｔ、２Ｈ）、1.57（ｍ、７Ｈ） 、1.26（ｍ、16Ｈ）、0.90（ｄｄ、６Ｈ） 実施例３０ モノメチルアゼライル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-ス ルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノルロイシナール 段階１：Ｆｍｏｃ-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルクロマン-６-スルホ ニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ノルロイシナール Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ（ＰＭＣ）-ＯＨ（２mmol）を、ＤＭＦ６mL中のＢＯＰ（２mm ol）、ＨＯＢｔ（２mmol）およびＮＭＭ（６mmol）を使用して、方法Ｃ（実施例 ９）に従い、ノルロイシナールジエチルアセタール（２mmol、Ｌｅｕ-アセター ルの調製での処置に従いＣＢＺ-Ｎｌｅ-ＯＨより得た）と結合し、当該ペプチド （1.37g、1.64mmol）を得た。 段階２：ＭｅＯＡｚ-Ａｒｇ（ＰＭＣ）-Ｌ-ノルロイシナールジエチル アセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、アゼライン酸モノメチル（２mmol）を、ＢＯＰ（ ２mmol）、ＨＯＢｔ（２mmol）およびＮＭＭ（６mmol）を使用して、Ａｒｇ（Ｐ ＭＣ）-ノルロイシナールジエチルアセタール（1.39mmol、実施例８の方法Ｂに 従い段階１より得た）と結合し、そして一夜攪拌した。翌日、アゼライン酸モノ メチル、ＢＯＰ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの各１mmolを添加しそして４時間攪拌し た。反応混合物を実施例９の方法Ｃのように加工し、当該ペプチド（0.37g、0.8 4mmol）を得た。 段階３：方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階２よりの生成物（0.94g、0.84mmol ）を化合物３０（0.58g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ： 9.54（ｓ、１Ｈ）、7.49（ｔ、１Ｈ）、6.74（ｄ、１Ｈ）、6.26（ｓ、２Ｈ）、 6.23（ｄ、１Ｈ）、4.58（ｍ、１Ｈ）、4.31（ｍ、１Ｈ）、3.66（ｓ、３Ｈ）、 3.34（ｍ、２Ｈ）、2.63（ｔ、２Ｈ）、2.58（ｓ、３Ｈ）、2.56（ｓ、３Ｈ）、 2.29（ｔ、２Ｈ）、2.23（ｔ、２Ｈ）、1.9−1.5（ｍ、22Ｈ）、1.30（ｓ、６Ｈ ）、0.86（ｔ、３Ｈ） 実施例３１ モノメチルアゼライル-Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シナール 段階１：Ｆｍｏｃ-Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ- ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）を使用し、Ｆｍｏｃ-Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル）-Ｌ- アルギニン（５mmol）を、ＤＭＦ15mL中のＨＢＴＵ（5.5mmol）、ＨＯＢｔ（5.5 mmol）およびＮＭＭ（11mmol）を使用して、ロイシナールジエチルアセタール（ 5.5mmol）と結合した。当該ペプチドを固形物として単離した（2.86g、3.96mmol ）。 段階２：モノメチルアゼライル-Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル）-Ｌ-アルギニル -Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、アゼライン酸モノメチル（６mmol）を、ＤＭＦ15 mL中のへキサフルオロリン酸１-ベンゾトリアゾール-１-イル-１，１，３，３， -テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（６mmol）、ＨＯＢｔ（６mmol）および ＮＭＭ（12mmol）を使用しそして一夜攪拌して、Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル ）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール（2.7g、4.7mmol、実施 例８の方法Ｂを使用して段階１より得た）と結合した。反応収量は、アゼライン 酸モノメチル（３mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（３mmol）を添加す ることにより増やされ、そして、４時間攪拌して当該ペプチド（1.92g）を固形 物として得た。 段階３：モノメチルアゼライル-Ｎg-（ｐ-トルエンスルホニル）-Ｌ-アルギニル -Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階２よりの生成物（1.92g、2.8mmol）を化合 物３１（1.64g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.37 （ｓ、１Ｈ）、8.97（ｄ、１Ｈ）、8.37（ｄ、１Ｈ）、7.66（ｄ、２Ｈ）、7.37 （ｍ、１Ｈ）、7.29（ｄ、２Ｈ）、7.03（ｓ、１ Ｈ）、6.63（ｓ、１Ｈ）、4.09（ｍ、１Ｈ）、3.57（ｓ、３Ｈ）、3.44（ｍ、１ Ｈ）、3.04（ｍ、２Ｈ）、2.26（ｓ、３Ｈ）、2.33（ｔ、２Ｈ）、2.13（ｔ、２ Ｈ）、2.80-1.09（ｍ、７Ｈ）、0.86（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例３２ モノメチルアゼライル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１- スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールセミカルバゾン バサク（Basak，A.）ら、Int．J．Peptide Protein Res．367-17（1990）を参 照。90％ＥｔＯＨ３mL中のＭｅＯＡｚ-Ａｒｇ（ＭＴＲ）-Ｌｅｕ-Ｈ（実施例３ ４）（67mg、0.10mmol）、塩酸セミカルバジド（11mg、0.1mmol）および酢酸ナ トリウム（９mg、0.11mmol）の混合物を70℃に18時間加熱した。反応混合物を濃 縮し、薄黄色の固形物（化合物３２）を得た。これをその後第６表中のようにＨ ＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.91（ｔ、１ Ｈ）、7.09（ｄ、１Ｈ）、6.68（ｓ、１Ｈ）、6.22（ｓ、１Ｈ）、4.37-4.46（ ｍ、１Ｈ）、4.2−4.3（ｍ、１Ｈ）、4.04（ｄ、１Ｈ）、3.7（ｓ、３Ｈ）、3.5 8（ｓ、３Ｈ）、2.6（ｓ、３Ｈ）、2.27（ｄｄ、２Ｈ）、2.05、2.12（ｓ、３Ｈ ）、1.2-1.64（ｍ、12Ｈ）、0.85（ｔ、６Ｈ）。 実施例３３ モノメチルアゼライル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベン ゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールチオセミカルバゾン 実施例３２と同じ段階に従い、化合物３３を、90％ＥｔＯＨ２mL中の実施例３ ４の化合物（51mg、0.07mmol）およびチオセミカルバジド（７mg、0.07mmol）よ り作成した。 実施例３４ モノメチルアゼライル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１- スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：方法Ｃ（実施例９）に従い、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル- Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アル ギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタールを、９-フルオレニルメチルオキシ カルボニル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル ）-Ｌ-アルギニンおよびＬ-ロイシナールジエチルアセタールより調製した。 段階２：モノメチルアゼライル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメ チルベンゼンスルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｃ（実施例９）に従い、アゼライン酸モノメチル（６mmol）を、Ｎg-（４ -メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ -ロイシナールジエチルアセタール（５mmol）実施例８の方法Ｂを使用して段階 １から得た）と結合し、そして当該ペプチドを無定形の固形物（3.3g）として単 離した。 段階３：メトキシアゼライル-Ｎg-（４-メトキシ-２，３，６-トリメチルベンゼ ン-１-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール。 段階２よりの生成物（0.5g）を、実施例１１の方法Ｅに従って化合物３４（0. 36g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：9.54（ｓ、１Ｈ）、 7.51（ｓ、１Ｈ）、6.74（ｄ、１Ｈ）、6.57（ｓ、Ｈ）、6.40（ｓ、２Ｈ）、6. 31（ｓ、１Ｈ）、4.66（ｍ、１Ｈ）、4.41（ｍ、１Ｈ）、3.87（ｓ、３Ｈ）、3. 70（ｓ、３Ｈ）、3.33（ｍ、２Ｈ）、2.73（ｓ、３Ｈ）、2.66（ｓ、３Ｈ）、2. 33（ｔ、２Ｈ）、2.26（ｔ、２Ｈ）、2.17（ｓ、３Ｈ）、2.00-1.26（ｍ、17Ｈ ）、0.96（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例３５ メトキシアゼライル-Ｎg-（２，４，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル）- Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：Ｆｍｏｃ-Ｎg-（２，４，６-トリメチルベンゼン-１-スルホニル）-Ｌ- アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセタール ジオキサン（10mL）中の４M塩酸溶液をジオキサン10mL中のＢｏｃ-Ａｒｇ（Ｍ ＴＳ）-ＯＨ（６mmol）の溶液に添加した。30分後、溶媒を除去し、そしてエー テルを添加し、沈殿物を収集しそして乾燥した（3.21g、９mmol）。塩酸Ａｒｇ- ＭＴＳ-ＯＨを、トシル誘導体の調製について記述されるような処置（実施例３ １）に従ってＦｍｏｃ-Ａｒｇ（ＭＴＳ）-ＯＨに変換し、標題の化合物を白色固 形物（2.09g）として得た。 段階２：Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ（ＭＴＳ）-Ｌｅｕ-アセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、Ｆｍｏｃ-Ａｒｇ（ＭＴＳ）-ＯＨ（3.361mmol） を、ＤＭＦ15mL中のＨＢＴＵ（４mmol）、ＨＯＢｔ（４mmol）およびＮＭＭ(10m mol)を使用してロイシナールジエチルアセタール（４mmol）と結合し、標題のペ プチド（1.05g）を得た。 段階３：ＭｅＯＡｚ-Ａｒｇ（ＭＴＳ）-Ｌｅｕ-アセタール 方法Ｃを使用し、アゼライン酸モノメチル（1.2mmol）を、ＤＭＦ３mL中のＢ ＯＰ（1.2mmol）、ＨＯＢｔ（1.2mmol）およびＮＭＭ（3.6mmol）を使用して、 Ａｒｇ（ＭＴＳ）-Ｌｅｕ-アセタール（0.85mmol、実施例８の方法Ｂに従い段階 ２より得る）と結合し、そして一夜攪拌して、標題のペプチドを半固形物（0.59 g）として得た。 段階４：メトキシアゼライル-Ｎg-（２，４，６-トリメチルベンゼン-１-スルホ ニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階３の生成物（0.59g）を化合物３５（0.54g ）に変換し、そしてＨＰＬＣにより精製した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3 ）δ：9.49（ｓ、１Ｈ）、7.53（ｓ、１Ｈ）、6.90 （ｓ、２Ｈ）、6.81（ｄ、１Ｈ）、6.40（ｂｓ、３Ｈ）、4.61（ｍ、１Ｈ）、4. 38（ｍ、１Ｈ）、3.67（ｓ、３Ｈ）、2.67（ｓ、６Ｈ）、2.29（ｔ、２Ｈ）、2. 20（ｔ、２Ｈ）、2.0-1.20（ｍ、19Ｈ）、0.91（ｄｄ、６Ｈ）。 実施例３６ ６-シアノ-ヘキサン-１-スルホニル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタメチルク ロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：６-シアノ-ヘキサン-１-スルホニル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタ メチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルアセ タール 方法Ｇ（実施例１３）の段階１４よりの６-シアノ-ヘキサン-１-スルホニルク ロリド（0.19g、0.89mmol）を、ＤＭＦ１mL中の実施例２０の段階２よりの生成 物（0.55g、0.899mmol）の溶液に添加し、そしてこの溶液のｐＨをＮＭＭを使用 して８に調整した。攪拌４時間後、反応混合物を方法Ａ（実施例７）に記述され るように加工し、標題化合物（0.466g）を得た。 段階２：６-シアノ-ヘキサン-１-スルホニル-Ｎg-（２，２，５，７，８-ペンタ メチルクロマン-６-スルホニル）-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階１よりの生成物（0.297g）を化合物３６ （0.22g）に変換し、そして第６表中に記述されるようにＨＰＬＣにより精製し た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.37（ｓ、１Ｈ）、6.83（ｂ、 １Ｈ）、6.43（ｂ、１Ｈ）、3.88（ｍ、１Ｈ）、3.77（ｍ、１Ｈ）、3.01（ｍ、 ２Ｈ）、2.80（ｍ、２Ｈ）、2.55（ｔ、２Ｈ）、2.46（ｓ、６Ｈ）、2.0（ｓ、 ３Ｈ）、1.75（ｍ、５Ｈ）、1.6−1.3（ｍ、15Ｈ）、1.23（ｓ、６Ｈ）、0.84（ ｄｄ、６Ｈ） 実施例３７ ２-ナフトイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：２-ナフトイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナールジエチルア セタール 塩化２-ナフトイル（0.104g、0.55mmol）を、ＤＭＦ２mL中の実施例１４の段 階２よりの生成物の溶液に添加し、そしてＮＭＭ（0.18mL）および標題の生成物 を加工して標題化合物を固形物として得た（0.22g）。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、 ＣＤＣｌ3）δ：8.92（ｂ、１Ｈ）、8.0−7.91（ｍｍ、10Ｈ）、6.93（ｄ、１Ｈ ）、5.07（ｍ、１Ｈ）、4.37（ｄ、１Ｈ）、4.17（ｍ、１Ｈ）、3.69（ｍ、３Ｈ ）、3.53（ｍ、３Ｈ）、3.38（ｍ、２Ｈ）、1.77、1.58、1.4（ｍｍ、５Ｈ）、0 .83（ｄｄ、６Ｈ）。 段階２：２-ナフトイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 方法Ｅ（実施例１１）を使用し、段階１よりの生成物（0.17g）を化合物３７ （60mg）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.43（ｓ、１ Ｈ）、8.72（ｄ、１Ｈ）、8.53（ｍ、２Ｈ）、8.0（ｍ、６Ｈ）、7.6（ｍ、２Ｈ ）、6.20（ｍ、１Ｈ）、4.57（ｍ、１Ｈ）、4.14（ｍ、１Ｈ）、3.92（ｍ、１Ｈ ）、3.2（ｍ、２Ｈ）、3.0（ｄ、１Ｈ）、1.77（ｍ、５Ｈ）、0.86（ｍ、６Ｈ） 。 実施例３８ ＣＢＺ-７-アミノヘプタノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシナール 段階１：ＣＢＺ-７-アミノヘプタノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシ ナールジエチルアセタール 方法Ｃ（実施例９）に従い、ＣＢＺ-７-アミノヘプタン酸（0.7g、2.5mmol） を、ＢＯＰ（1.1g、2.5mmol）、ＨＯＢｔ（0.34g、2.5mmol）およびＮＭＭ（0.2 53mL、2.5mmol）を使用して実施例１４の段階２の生成物（0.78g、2.0mmol）と 結合し、当該ペプチドを半固形物として得た。これを次の段階で直接使用した。 段階２：ＣＢＺ-７-アミノヘプタノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイシ ナール 方法Ｅ（実施例１１）に従い、段階１よりのアセタールを、当該反応 を５時間攪拌した後に化合物３８（0.8g）に変換した。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、 ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：9.30（ｓ、１Ｈ）、8.47（ｓ、１Ｈ）、8.46（ｓ、１Ｈ）、 8.29（ｄ、１Ｈ）、8.11（ｔ、１Ｈ）、7.80（ｓ、１Ｈ）、7.64（ｄ、１Ｈ）、 7.31（ｓ、１Ｈ）、7.23（ｓ、５Ｈ）、4.91（ｓ、２Ｈ）、4.23（ｍ、１Ｈ）、 4.00（ｍ、１Ｈ）、3.51（ｑ、２Ｈ）、3.27（ｍ、２Ｈ）、2.89（ｑ、２Ｈ）、 2.11（ｔ、２Ｈ）、2.03（ｔ、２Ｈ）、1.7-1.00（ｍ、10Ｈ）、0.77（ｄｄ、６ Ｈ）。 実施例３９〜４２は第７表中に列挙されるＭＣＰ阻害剤の合成を記述する。 実施例３９ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ-ロイ シンクロロメチルケトン これおよび以下の３個の実施例では、本発明の阻害剤は結合処置IIにより調製 される。各場合において、本明細書に記述されるように調製される10-シアノ-２ -シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニンを酵素反応性のアミノ 酸誘導体と結合して阻害剤を産生する。これらの阻害剤は２個もしくはそれ以上 のジアステレォマーの混合物として得られ、それらはいくつかの場合にはＨＰＬ Ｃにより分離されうる。 Ａ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニンメチ ルエステル 方法Ｃ（実施例９）の処置に従い、ＤＭＦ26mL中の実施例１３の段階５よりの 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカン酸（2.4g；11mmol）を、塩化ジヒドロＮg- ニトロ-Ｌ-アルギニンメチルエステル（2.86g、11mmol）、ＢＯＰ（6.6g、15mmo l）、ＨＯＢｔ（1.62g、12mmol）およびＮＭＭ3.6mL（33mmol）と攪拌し、当該 メチルエステル4.8gを泡状固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3 ）δ：8.75（ｂｓ、１Ｈ）、7.81（ｂｓ、２Ｈ）、6.42（ｄ、１Ｈ）、4.67（ ｔ、１Ｈ）、3.82（ｓ、３Ｈ）、3.75（ｍ、１Ｈ）、3.32（ｍ、１Ｈ）、2.15（ ｔ、２Ｈ）、2.05−1.12（ｍ、28Ｈ）。 Ｂ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニン メタノール30mL中の上のパート「Ａ」よりのメチルエステル5.5gの溶液を1.00 N水酸化ナトリウム水溶液24mLで処理した。２時間後、２％炭酸水素ナトリウム 水溶液100mLを添加し、そして得られる溶液をエーテル100mLで抽出した。水層を 分離しそして３％クエン酸水溶液で酸性化し、それから酢酸エチル250mLで抽出 した。得られる有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して無色ガム状物質を得た。これは 石油エーテルとの摩砕に際し重さ4.4gである微細白色粉末に固化した。1Ｈ Ｎ ＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：10.6（ｂｓ、１Ｈ）、8.75（ｂｓ、１Ｈ）、7. 82（ｂｓ、２Ｈ）、6.41（ｄ、１Ｈ）、4.67（ｔ、１Ｈ）、3.71（ｍ、１Ｈ）、 3.32（ｍ、１Ｈ）、2.15（ｔ、２Ｈ）、2.04−1.12（ｍ、30Ｈ）。 Ｃ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-Ｌ- ロイシンクロロメチルケトン 上のパート「Ｂ」よりの生成物467mg（1.0mmol）および塩酸ロイシンクロロメ チルケトン（ベイケム バイオサイエンス インク（Bachem Bioscience，Inc. ）、キング オブ プルシア、ペンシルバニア）270mg（1.0mmol）の混合物、Ｂ ＯＰ440mg（1.0mmol）およびＤＭＦ4.0mL中のＨＯＢｔ135mg（１mmol）をＮＭＭ 0.33mL（３mmol）で処理した。４時間後、混合物を酢酸エチル75mLで希釈し、２ ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、３％クエン酸水溶液および最後に水で洗浄し た。有機層を分離しかつ乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして最後に蒸発して薄 黄色の粘稠な油状物質を得た。この化合物を、溶出に酢酸エチルを使用するシリ カゲル６０−Ｈの９×1/2インチカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによ り精製した。得られる溶液を蒸発し無色のガム状物質を得た。これを酢酸エチル ／エーテル１：１中において固化させ、無色固形物のクロロメチルケトン198mg を得た。ＨＰＬＣが２種のジアステレオマーの存在を指摘し、これを調製ＲＰ− ＨＰＬＣにより分離した。水−アセトニトリルの濃度勾配（40分間でアセトニト リル30〜80％）中、22.58分（ジアステレオマーａ）および23.7分（ジアステレ オマーｂ）のピークを単 離した。 ジアステレオマーａ：1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.53（ｂｓ、１ Ｈ）、7.61（ｂｓ、２Ｈ）、7.31（ｂｓ、１Ｈ）、6.69（ｄ、１Ｈ）、4.73（ｍ 、１Ｈ）、4.65（ｍ、１Ｈ）、4.28（ｑ、２Ｈ）、3.53（ｍ、１Ｈ）、3.31（ｔ 、１Ｈ）、2.32（ｔ、２Ｈ）、1.90−1.11（ｍ、31Ｈ）、0.93（ｑ、６Ｈ）。 ジアステレオマーｂ：1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.53（ｂｓ、１ Ｈ）、7.61（ｂｓ、２Ｈ）、7.31（ｂｓ、１Ｈ）、6.79（ｄ、１Ｈ）、4.73（ｍ 、１Ｈ）、4.65（ｍ、１Ｈ）、4.28（ｑ、２Ｈ）、3.53（ｍ、１Ｈ）、3.31（ｔ 、１Ｈ）、2.32（ｔ、２Ｈ）、1.90-1.11（ｍ、31Ｈ）、0.93（ｑ、６Ｈ）。 実施例４０ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-ホウ化ロ イシンピナコールエステル 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニン（実施 例３９、上のパート「Ｂ」）467mg（1.0mmol）およびシェンヴィ(Shenvi)、米国 特許第4,537,773号の方法により調製した塩酸ホウ化ロイシンピナコールエステ ル264mg（1.9mmol）、ＢＯＰ440mg（1.0mmol）およびＨＯＢｔ135mg（1.0mmol） のＤＭＦ5.0mL中の溶液をＮＭＭ0.33m L（３mmol）で処理した。２時間後、混合物を酢酸エチル75mLで希釈し、そして ２％炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、それから有機層を分離し、乾 燥（硫酸マグネシウム）しさらに蒸発して薄茶色の粉末410mgを得た。この固形 物をクロロホルムで洗浄して生成物290mgを灰白色の固形物として得た。これは ＨＰＬＣで単一ピークを表した。1 Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.53（ｂｓ、１Ｈ）、7.65（ｂｓ、２ Ｈ）、6.71（ｔ、１Ｈ）、4.61（ｍ、１Ｈ）、3.52（ｍ、１Ｈ）、3.31（ｍ、２ Ｈ）、3.05（ｍ、１Ｈ）、2.82（ｍ、１Ｈ）、2.38（ｔ、２Ｈ）、2.06−1.42（ ｍ、28Ｈ）、1.22（ｓ、12Ｈ）、1.15（ｍ、２Ｈ）、0.92（ｍ、６Ｈ）。 実施例４１ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-ロイシン α-ケトエチルアミド Ａ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-（１ -エチルアミノカルボニル１-ヒドロキシ-４-メチル）-２-ペンチルアミド ＤＭＦ5.0mL中の10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-ア ルギニン467mg（1.0mmol）および塩酸３-アミノ-２-ヒドロキシ-５-メチル-ヘキ サン酸Ｎ-エチルアミド（ハーブソン(Harbeson)ら、 J．Med．Chem．37、2918-29(1994)の方法により調製した）225mgの溶液を、ＢＯ Ｐ440mg（１mmol）、ＨＯＢｔ135mg（１mmol）およびＮＭＭ0.33mL（３mmol）で 処理した。２時間攪拌後、溶液を酢酸エチル75mLで希釈し、そして２％炭酸水素 ナトリウム水溶液、水、３％クエン酸水溶液、水で洗浄し、そして乾燥（硫酸マ グネシウム）して、蒸発後、ヒドロキシ化合物540mgを灰白色の固形物として得 た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.53（ｂｓ、１Ｈ）、7.73（ｂｓ 、２Ｈ）、7.04（ｂｍ、１Ｈ）、6.83（ｔ、１Ｈ）、4.52（ｍ、１Ｈ）、4.19（ ｍ、１Ｈ）、4.11（ｑ、２Ｈ）、3.46（ｑ、２Ｈ）、3.26（ｍ、２Ｈ）、2.35（ ｔ、２Ｈ）、1.91（ｍ、２Ｈ）、1.83（ｍ、２Ｈ）、1.8−1.2（ｍ、28Ｈ）、1. 13（ｔ、３Ｈ）、0.88（ｍ、６Ｈ）。 Ｂ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-ロイ シンα-ケトエチルアミド 上のパート「Ａ」よりのヒドロキシ化合物250mgの無水ジクロロメタン6.0mL中 の溶液を０℃に冷却し、そしてデス−マーチン(Dess-Martin)試薬（デス(D.B．D ess)とマーチン(J.C．Martin)、ジャーナル オブオーガニック ケミストリー( J．Org．Chem.)48、4156-4158(1983)）225mg（約0.5mmol）と攪拌した。 当該反応を室温まで温まらせそして２時間攪拌した。この濁った懸濁液を酢酸 エチル50mLで希釈し、そして細かい焼結ガラスフィルターを通して濾過した。濾 液を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で、その後飽和塩化ナトリウムで洗浄した。 それを乾燥（硫酸マグネシウム）しそして蒸発して白色粉末のケトアミド生成物 180mgを得た。これを水−アセトニトリル濃度勾配系（40分間で40〜70％アセト ニトリル）を使用する調製 ＲＰ-ＨＰＬＣにより精製した。18.07分（ジアステレオマーａ）および19.54分 （ジアステレオマーｂ）のピークを収集した。 ジアステレオマーａ：1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.45（ｂｓ、１ Ｈ）、7.58（ｂｓ、２Ｈ）、7.04（ｂｍ、２Ｈ）、6.57（ｔ、１Ｈ）、5.33（ｔ 、１Ｈ）、4.60（ｍ、１Ｈ）、3.51（ｍ、１Ｈ）、3.33（ｍ、３Ｈ）、2.35（ｔ 、２Ｈ）、1.91−1.11（ｍ、34Ｈ）、0.94（ｍ、６Ｈ）。 ジアステレオマーｂ：1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.45（ｂｓ、１ Ｈ）、7.48（ｂｓ、２Ｈ）、7.25（ｍ、１Ｈ）、7.04（ｔ、１Ｈ）、6.85（ｍ、 １Ｈ）、6.62（ｄ、１Ｈ）、5.32（ｔ、１Ｈ）、4.81（ｍ、１Ｈ）、4.58（ｍ、 １Ｈ）、3.51（ｍ、１Ｈ）、3.35（ｍ、３Ｈ）、2.35（ｔ、２Ｈ）、1.95−1.11 （ｍ、32Ｈ）、0.98（ｍ、６Ｈ）。 実施例４２ 10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-フェニル アラニンフルオロメチルケトン Ａ）１-ニトロ-２-フェニルエタンの合成 室温のクロロホルム（400mL）およびイソプロパノール（75mL）中のトランス- β-ニトロスチレン（5.25g、0.035mol）およびシリカゲル（10g、230〜400メッ シュ）の攪拌している混合物に、テトラヒドロホウ酸 ナトリウム（5.50g、0.145mol）を45分間にわたってゆっくりと添加した。反応 混合物をさらに15分間攪拌し、そしてその後10％塩酸（20mL）で慎重に反応を停 止した。分離された固形物を濾過しそしてクロロホルム（50mL）で洗浄した。合 わせた濾液および洗液を水（１×20mL）、食塩水（１×20mL）で洗浄し、そして 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発で粗材料を得、これをフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル−ヘキサン）により 精製して、１-ニトロ-２-フェニルエタン2.86gを無色油状物質（スパイス臭）と して得た；Ｒf（ヘキサン中10％酢酸エチル）：0.40；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、 ＣＤＣｌ3）δ：7.40−7.20（ｍ、５Ｈ）、4.60（ｔ、２Ｈ）、3.30（ｔ、２Ｈ ）。 Ｂ）１-フルオロ-２-ヒドロキシ-３-ニトロ-４-フェニルブタンの合成 ジクロロメタン（11.60mL、0.0232mol）中の塩化オキザリル（２M）の冷却し た（-78℃）溶液にジメチルスルホキシド（3.65ｇ、3.32mL、0.0467mol）をゆっ くりと添加した。反応混合物を15分間攪拌した。ジクロロメタン（10mL）中の２ -フルオロエタノール（1.16g、0.0181mol）の溶液をその後反応フラスコ中にゆ っくりと導入した。さらに15分間攪拌した後、反応混合物を無水ジクロロメタン （180mL）で希釈し、そしてトリエチルアミン（9.20g、12.63mL、0.090mol）を それに添加した。攪拌をさらに２時間継続し、それまでに温度を室温にまで上げ た。この時点で、無水ジクロロメタン（10mL）中の１-ニトロ-２-フェニルエタ ン（2.74g、0.0181mol）の溶液を反応混合物に添加し、そして攪拌を一夜継続し た。混合物をその後水（１×30mL）、４％塩酸（３×20mL）、水（１×20mL）、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×20mL）および食塩水 （１×20mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして溶媒の蒸発で粗材 料を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、25％酢酸エチル− ヘキサン）により精製して、生成物をエリスロおよびスレオの異性体として得た 。合わせた収量は3.01gであった。この処置の一般的な記述はインペリアリ(Impe riali，B.)ら、テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.)27(2)、135(1986) 中およびレヴェス(Revesz，L.）ら、テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Le tt.)35(52)、9693(1994)中に見出され得る。 異性体ａは白色固形物、融点71〜73℃であった；Ｒf（ヘキサン中30％酢酸エ チル）：0.46；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.40−7.10（ｍ、５Ｈ ）、4.90（ｍ、１Ｈ）、4.60（ｍ、１Ｈ）、4.50−4.30（ｍ、２Ｈ）、3.45−3. 25（ｍ、２Ｈ）、2.70（ｄ、１Ｈ）。 異性体ｂは無色油状物質であった；Ｒf（ヘキサン中30％酢酸エチル）：0.42 ；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：7.40−7.15（ｍ、５Ｈ）、4.90（ｍ 、１Ｈ）、4.65（ｍ、１Ｈ）、4.50（ｍ、１Ｈ）、4.20（ｍ、１Ｈ）、3.40−3. 30（ｍ、２Ｈ）、2.90（ｄ、１Ｈ）。 Ｃ）３-アミノ-１-フルオロ-２-ヒドロキシ-４-フェニルブタンの合成 上の異性体ａ（0.48g、2.25mmol）、無水エタノール（20mL）およびラネーニ ッケル（触媒）の混合物を、パー(Parr)の装置中で５時間水素化（60psi）した 。セライトパッドを通しての濾過および溶媒の蒸発でアミン異性体ａ410mgを得 た。上の異性体ｂ（800mg、3.75mmol）の同様の処理でアミン異性体ｂ510mgを得 た。 アミン異性体ａは白色固形物、融点64〜67℃であった；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz 、ＣＤＣｌ3）δ：7.40-7.10（ｍ、５Ｈ）、4.70（ｄ、１Ｈ） 、4.50（ｄ、１Ｈ）、3.90-3.70（ｍ、１Ｈ）、3.30-3.10（ｍ、１Ｈ）、2.95（ ｄｄ、１Ｈ）、2.60-2.45（ｑ、１Ｈ）、2.20−1.70（ブロード、３Ｈ）。 アミン異性体ｂは白色固形物、融点67〜70℃であった；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz 、ＣＤＣｌ3）δ：7.40−7.10（ｍ、５Ｈ）、4.70（ｄ、１Ｈ）、4.55（ｄ、１ Ｈ）、3.70−3.50（ｍ、１Ｈ）、3.20−3.00（ｍ、１Ｈ）、2.95（ｄｄ、１Ｈ） 、2.60-2.45（ｑ、１Ｈ）、2.20-1.65（ブロード、３Ｈ）。 Ｄ）10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル-（４ -フルオロ-３-ヒドロキシ-１-フェニル）-２-ブチルアミド ＤＭＦ5.0mL中の10-シアノ-２-シクロペンチル-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アル ギニン467mg（1.0mmol）および３-アミノ-１-フルオロ-２-ヒドロキシ-４-フェ ニル-ブタン183mg（1.0mmol）の溶液を、ＢＯＰ440mg（1.0mmol）、ＨＯＢｔ135 mg（1.0mmol）およびＮＭＭ0.33mL（３mmol）で処理した。２時間攪拌後、溶液 を酢酸エチル75mLで希釈し、そして、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、３％ クエン酸水溶液、水で洗浄しそして乾燥（硫酸マグネシウム）して、蒸発後に48 0mgのヒドロキシ化合物を灰白色の固形物として得た。；1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz 、ＣＤＣｌ3＋ｄ6-ＤＭＳＯ）δ：8.15（ｂｓ、１Ｈ）、7.82（ｂｓ、２Ｈ）、7 .21（ｍ、６Ｈ）、5.05（ｔ、１Ｈ）、4.51（ｍ、１Ｈ）、4.22（ｍ、１Ｈ）、3 .82（ｍ、１Ｈ）、3.75（ｍ、２Ｈ）、2.95（ｑ、２Ｈ）、2.35（ｔ、２Ｈ）、2 .04−1.13（ｍ、31Ｈ）。 Ｅ）10-シアノ-２-シクロペンチル-１-デカノイル-Ｎg-ニトロ-Ｌ-アルギニル- フェニルアラニンフルオロメチルケトン 無水ジクロロメタン6.0mL中の上のパート「Ｃ」よりのヒドロキシ化合物250mg の溶液を０℃に冷却し、そしてデス-マーチン（Dess-Martin）試薬225mg（約0.5 mmol）と攪拌した。反応を室温まで温まらせかつ２時間攪拌した。濁った懸濁液 を酢酸エチル50mLで希釈し、そして微細な焼結グラスフィルターを通して濾過し た。濾液を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液でおよびその後飽和塩化ナトリウムで 洗浄した。それを乾燥（硫酸マグネシウム）しそして蒸発して、180mgの白色固 形物を得た。ＨＰＬＣ精製の後、42mgの純粋なフルオロメチルケトン生成物を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（300ＭHz、ＣＤＣｌ3）δ：8.56（ｂｓ、１Ｈ）、7.62（ｂｓ 、２Ｈ）、7.42（ｔ、１Ｈ）、7.21（ｍ、５Ｈ）、6.63（ｍ、１Ｈ）、5.05−4. 53（ｍ、４Ｈ）、3.46（ｍ、１Ｈ）、3.18（ｍ、２Ｈ）、2.98（ｑ、２Ｈ）、2. 33（ｔ、２Ｈ）、2.04−1.13（ｍ、27Ｈ）。 この明細書に引用される公表された文書のそれぞれは完全に引用することによ り本明細書に組み込まれる。 当業者は、多数の変更および修飾が本発明の好まれる態様に対しなされうるこ と、および、そうした変更および修飾が本発明の精神を離れることなくなされう ることを正しく認識するであろう。従って、追加される(appended)請求の範囲が 全ての同等の変動を本発明の真の精神および範囲内に含まれるように包含するこ とが意図される。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年１０月２８日 【補正内容】 （１） 請求の範囲を別紙のとおり訂正する。 （２） 明細書第９９頁１９行の後に、改行して以下の文を挿入する。 『本発明の主要な態様は、以下のとおりである。 １．下記式で表される化合物。 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である。 ２．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタルイミド基および-ＮＨ-ＳＯ2ＣＦ3 からなる群から選択される、前記１項に記載の化合物。 ３．Ｒ2が水素原子およびシクロペンチル基からなる群から選択される、前記 １項に記載の化合物。 ４．Ｒ3が-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2である、前記１項に記 載の化合物。 ５．Ｒ5が-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＰＭＣ、-ＭＴＲ、-ＭＴＳおよびＴｏｓ基からな る群から選択される、前記４項に記載の化合物。 ６．Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2、-(ＣＨ2)2-ＣＨ3および-Ｃ6Ｈ5からなる群から選択 される、前記１項に記載の化合物。 ７．Ｑが-ＣＨ-Ｒ8である、前記１項に記載の化合物。 ８．Ｑが-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、-Ｃ(=Ｏ) ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ( =Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 からなる群から選択される、前記１項に記載の化合物。 ９．Ｑが-ＣＨ-Ｒ8、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、 からなる群から選択される、前記７項に記載の化合物。 １０．Ｒ8が=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ- ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、および=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2からなる群から選択される、前記 ７項に記載の化合物。 １１．Ｒ1が-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタルイミド基および-ＮＨＳＯ2ＣＦ3 からなる群から選択され、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3-ＮＨ -Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2であり、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であ り、また、Ｒ8が=Ｏである、前記１項に記載の化合物。 １２．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3- ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群 から選択され、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8が =Ｏである、前記１項に記載の化合物。 １３．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3- ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群 から選択され、Ｑが-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、 からなる群から選択され、また、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2および-ＣＨ2-ＣＨ3からな る群から選択される、前記１項に記載の化合物。 １４．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3- ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群 から選択され、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8が =Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、および=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5 からなる群から選択される、前記１項に記載の化合物。 １５．前記１項に記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含 む、多機能プロテアーゼを阻害するための組成物。 １６．前記１項に記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、筋肉 量の損失を低減するための組成物。 １７．前記１項に記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、筋消 耗疾患の治療のための組成物。 １８．当該疾患が筋ジストロフィー、心性悪液質、気腫、糖尿病、らい、栄養 失調、骨軟化症もしくは癌性悪液質である、前記１７項に記載の組成物。 １９．多機能プロテアーゼ阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含む、Ｃ ｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素の分解の低減のための組成物。 ２０．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、前記１９項に記載の組成物。 ２１．多機能プロテアーゼの阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含む、 Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素活性における低減を特徴とす る疾患の治療のための組成物。 ２２．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6−Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換され、よりなる群から選択され 、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、前記２１項に記載の組成物。 ２３．当該疾患が筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、 ハンチントン病、卒中、外傷もしくは虚血である、前記２１項に記載の組成物。 』 ［請求の範囲］ 『．下記式で表される化合物。 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である。 ２．請求項１記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、多機能プ ロテアーゼを阻害するための組成物。 ３．請求項１記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、筋肉量の 損失を低減するための組成物。 ４．請求項１記載の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、筋消耗疾 患の治療のための組成物。 ５．多機能プロテアーゼ阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含 む、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素の分解の低減のための組 成物。 ６．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、請求項５記載の組成物。 ７．多機能プロテアーゼの阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含む、Ｃ ｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素活性における低減を特徴とする 疾患の治療のための組成物。 ８．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換され、よりなる群から選択され 、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ−ＯＨ、=Ｎ−ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2 -Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数てある、 の化合物である、請求項７記載の組成物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 311/01 Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｄ 311/70 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ｃ０７Ｋ 5/023 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ (31)優先権主張番号 ０８／５５２，７９４ (32)優先日 1995年11月３日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サイマン，ロバート アメリカ合衆国デラウエア州19801ウイル ミントン・ビタースイートドライブ2646 (72)発明者 チヤタージー， サンカー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19096ウ インウツド・ヘンリーロード228 (72)発明者 カウアー， ジエイムズ・シー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19348ケ ネツトスクエア・ウイロウグレンロード 605

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式で表される化合物。 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ (=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である。 ２．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタルイミド基および-ＮＨ-ＳＯ2ＣＦ3 からなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 ３．Ｒ2が水素原子およびシクロペンチル基からなる群から選択される、請求の 範囲１の化合物。 ４．Ｒ3が-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2である、請求の範囲１の化合物。 ５．Ｒ5が-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＰＭＣ、-ＭＴＲ、-ＭＴＳおよびＴｏｓ基 からなる群から選択される、請求の範囲４の化合物。 ６．Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2、-(ＣＨ2)2-ＣＨ3および-Ｃ6Ｈ5からなる群から選択さ れる、請求の範囲１の化合物。 ７．Ｑが-ＣＨ-Ｒ8である、請求の範囲１の化合物。 ８．Ｑが-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ Ｈ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(= Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 からなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 ９．Ｑが-ＣＨ-Ｒ8、-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、 からなる群から選択される、請求の範囲７の化合物。 １０．Ｒ8が=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-Ｃ Ｈ2-Ｃ6Ｈ5、および=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2からなる群から選択される、請求の 範囲７の化合物。 １１．Ｒ1が-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ3、フタルイミド基および-ＮＨＳＯ2ＣＦ3からなる 群から選択され、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ- ＮＯ2)-ＮＨ2であり、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、 Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8が=Ｏである、請求の範囲１の化合物。 １２．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3-Ｎ Ｈ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群か ら選択され、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8が= Ｏである、請求の範囲１の化合物。 １３．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3-Ｎ Ｈ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群か ら選択され、Ｑが-Ｂ(ＯＨ)2、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、 からなる群から選択され、また、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2および-ＣＨ2-ＣＨ3からな る群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １４．Ｒ1が-Ｃ≡Ｎであり、Ｒ2がシクロペンチル基であり、Ｒ3が-(ＣＨ2)3-Ｎ Ｈ-Ｃ(=Ｎ-ＮＯ2)-ＮＨ2および-(ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｊ)-ＮＨ2からなる群か ら選択され、Ｑが-ＣＨ-Ｒ8であり、Ｒ7が-ＣＨ(ＣＨ3)2であり、また、Ｒ8が= Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、および=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5か らなる群から選択される、請求の範囲１の化合物。 １５．請求の範囲１の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、多機能プ ロテアーゼを阻害するための組成物。 １６．請求の範囲１の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、 筋肉量の損失を低減するための組成物。 １７．請求の範囲１の化合物および製薬学的に許容し得る担体を含む、筋消耗疾 患の治療のための組成物。 １８．当該疾患が筋ジストロフィー、心性悪液質、気腫、糖尿病、らい、栄養失 調、骨軟化症もしくは癌性悪液質である、請求の範囲１７の組成物。 １９．多機能プロテアーゼ阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含む、Ｃｕ ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素の分解の低減のための組成物。 ２０．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ) Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ 、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、請求の範囲１９の組成物。 ２１．多機能プロテアーゼの阻害剤および製薬学的に許容し得る担体を含む、Ｃ ｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素活性における低減を特徴とする 疾患の治療のための組成物。 ２２．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2）m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換され、よりなる群から選択され 、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、請求の範囲２１の組成物。 ２３．当該疾患が筋委縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハ ンチントン病、卒中、外傷もしくは虚血である、請求の範囲２１の組成物。 ２４．多機能プロテアーゼを請求の範囲１の化合物の阻害量と接触させることを 含む、多機能プロテアーゼの阻害方法。 ２５．患者に請求の範囲１の化合物の治療的有効量を投与することを含む、筋肉 量の損失を低下させる方法。 ２６．患者に請求の範囲１の化合物の治療的有効量を投与することを含む、筋消 耗疾患の治療方法。 ２７．前述の疾患が筋ジストロフィー、心性悪液質、気腫、糖尿病、らい、栄養 失調、骨軟化症もしくは癌性悪液質である、請求の範囲２６の方法。 ２８．患者に多機能プロテアーゼの治療的有効量を投与することを含む、前述の 分解が前述の分解により引き起こされる疾患もしくは障害に関連する哺乳類での Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ−１酵素の分解の低減方法。 ２９．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有 するアルキル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基 よりなる群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群 から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、請求の範囲２８の方法。 ３０．患者に多機能プロテアーゼを投与することを含む、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオ キシドジスムターゼ−１酵素活性における低減を特徴とする疾患の治療方法。 ３１．当該多機能プロテアーゼ阻害剤が式： 式中、 Ｒ1は-Ｃ≡Ｎ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＲ9、フタルイミド基、-ＮＨ-ＳＯ2Ｒ9、および-Ｎ Ｈ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ2は水素原子、ヒドロキシル基、１個から10個までの炭素原子を有するアル キル基、および３個から７個までの炭素原子を有するシクロアルキル基よりなる 群から選択され、 Ｒ3は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=Ｎ-Ｒ5)-ＮＨ2、-Ｒ6-ＮＯ2、-Ｒ6-Ｊおよび-Ｒ6- ＣＮよりなる群から選択され、 Ｒ4は-ＣＨ(ＣＨ2-Ｒ7)-Ｑであり、 Ｑは-ＣＨ-Ｒ8、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｃｌ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｂｒ、- Ｃ(=Ｏ)ＣＨ2Ｆ、-Ｃ(=Ｏ)ＣＨＦ2、-Ｃ(=Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)Ｒ7、-Ｃ( =Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨ-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2-Ｒ7、-Ｃ(=Ｏ)ＣＯ2Ｈ、-Ｂ(ＯＨ)2、 式中ｐおよびｑは独立に２もしくは３であり、 Ｗはシクロアルキル基である、 よりなる群から選択され、 Ｒ5は-ＮＯ2、-ＣＮおよび-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ6は-(ＣＨ2)m-ＮＨ-Ｃ(=ＮＨ)-ＮＨ-であり、 Ｒ7はフェニル基、および１個から８個までの炭素原子を有するアルキル基で あって前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子 、アリール基、もしくはヘテロアリール基で置換される、よりなる群から選択さ れ、 Ｒ8は=Ｏ、=Ｎ-ＮＨＣ(=Ｏ)-ＮＨ2、=Ｎ-ＯＨ、=Ｎ-ＯＣＨ3、=Ｎ-Ｏ-ＣＨ2- Ｃ6Ｈ5、=ＮＮＨ-Ｃ(=Ｓ)-ＮＨ2および=Ｎ-ＮＨ-Ｊよりなる群から選択され、 Ｒ9は水素原子、および１個から６個までの炭素原子を有するアルキル基であ って前述のアルキル基が場合によっては１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、 アリール基もしくはヘテロアリール基で置換される、 よりなる群から選択され、 Ｊは保護基であり、 ｎは３から10までの整数であり、そして ｍは２から５までの整数である、 の化合物である、請求の範囲３０の方法。
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