JPH10500681A - 医薬上活性な化合物を製造するための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬上活性な化合物を製造するための中間体 発明の分野 本発明はアンジオテンシンII（ＡII）受容体アンタゴニストの製造に有用な鍵 となる中間体のビサルファイト付加化合物に関する。 発明の背景 ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０６７７６（１９９４年３月３１日付）は、２−ハロ− ２−プロペナール−３−アルキルエーテル、例えば２−ブロモ−３−（１−メチ ルエトキシ）−２−プロペナールを、Ｎ−（１−イミノアルキル）アミノアルキ ルアリール化合物、例えばＮ−（１−イミノペンチル）−４−（アミノメチル） 安息香酸と反応させてなる、１−アルキルアリール−２−アルキル−５−ホルミ ルイミダゾールの製法を記載する。特に、該ＰＣＴ出願は、（Ｅ）−３−［２− ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５ −イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペン酸、すなわち、非常に強 力なＡII受容体アンタゴニストの製造において鍵となる中間体である、４−［（ ２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息 香酸の製造を詳細に記載する（Ｗeinstockら、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３４：１５１４ −１５１７（１９９１））。ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０６７７６に記載の方法は、 高収率および高純度で鍵となる中間体を生成するが、該中間体の単離は、多段階 の抽出工程、モンモリロナイトＫ−１０クレイを用いてスラリーとする工程、お よび蒸留／結晶化工程のシーケンスからなる長い操作からなっている。かくして 、特に（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル）メチル −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル−２−プロペ ン酸の合成にて用いるために商業的規模にて該中間体を製造する場合、４−［（ ２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息 香酸を単離する別法について 要求がある。 今回、精製した４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール ー１−イル）メチル］安息香酸は、該中間体をそのビサルファイト付加化合物に 変え、該付加化合物を再結晶し、ついで該付加化合物を４−［（２−ｎ−ブチル −５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸に再び変換 することにより得られることが見いだされた。さらに、該ビサルファイト付加化 合物それ自体は、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシフェニ ル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−チエニル）メチル− ２−プロペン酸の直前の先駆体である、（Ｅ）−３−［２−ｎ−ブチル−１−（ ４−カルボキシフェニル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２ −チエニル）メチル−２−プロペン酸エチルの製造に直接用いることができる。 ４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ ル］安息香酸のビサルファイト付加化合物を使用する、後処理の容易性および単 離工程の効率のよいことは、商業的見地から有利な点である。 発明の要約 本発明は式（Ｉ）： の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および塩を提供する。 発明の詳細な記載 本発明は式（Ｉ）： の化合物ならびにその水和物、溶媒和物および塩に関する。 本発明の特定の化合物は、４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸ならびにその水和物、溶媒和物および 塩のビサルファイト付加化合物である。 一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（II）： の化合物を、ナトリウムビサルファイトと反応させることにより製造される。 詳しくは、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩに記載の方法により製造される。 スキームＩによれば、４−［（２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダ ゾール−１−イル）メチル］安息香酸は、Ｎ−（１−イミノペンチル）−４−（ アミノメチル）安息香酸（スキームＩの式（１）の化合物）を、２−ブロモ−３ −（１−メチルエトキシ）−２−プロペナール（スキームＩの式（２）の化合物 ）と、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより形成される 。（ＰＣＴ出願ＷＯ９４／０６７７６を参照のこと）。ついで、得られた５−ホ ルミルイミダゾール化合物（式（II）の化合物）を、単離することなく、ナトリ ウムビサルファイトと反応させ、ビサルファイト付加化合物の中間体ナトリウム 塩（スキームＩの式（３）の化合物）を得る。式（３）の化合物を水性塩酸（p Ｈ１.０−１.５）で処理すると、式（Ｉ）の化合物でもあるスキームＩの式（４ ）の化合物の形成がなされる。ついで、スキームＩの式（４）の化合物を、窒素 下、水、酢酸および塩酸の混合物と反応させることで４−［（２−ｎ−ブチル− ５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸を生成しても よい。 式（Ｉ）の化合物は水和または溶媒和された形態にて存在してもよい。かかる 水和物および溶媒和物は、いずれであってもすべて本発明の範囲内に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の塩、例えばスキームＩの式（３）の化合物は、アルカリ金 属およびアルカリ土類金属塩基、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウムの 水酸化物、重炭酸塩および炭酸塩を包含する無機塩基、およびトリエチルアミン 、ブチルアミン、ピペラジン、コリンおよびジエタノールアミンのような有機塩 基より、公知方法に従って製造してもよい。 本発明の化合物の使用は、強力なアンジオテンシンII受容体アンタゴニストの 合成にて鍵となる中間体を単離し、かつ精製する新たな方法を提供する。４−［ （２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］安 息香酸のビサルファイト付加化合物の形成を介するこの単離／精製工程は、簡略 化された方法にて鍵となる中間体を生成することを可能とし、商業的規模にて該 中間体を製造する場合、この方法は特に有用である。 本発明を以下の実施例にて説明する。該実施例は、前記し、かつ後記する請求 の範囲の本発明の範囲を限定するものではない。 実施例１ ４−[(２−ｎ−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル] 安息香酸のビサルファイト付加化合物の合成 Ｎ−（１−イミノペンチル）−４−（アミノメチル）安息香酸（８０ミリモル 、１９.１３ｇ＠８０％）、２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プ ロペナール（８８ミリモル、１８.９ｇ＠９０％）、炭酸カリウム（１０４ミリ モル、１４.４２ｇ）、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）および水（１０ｍｌ） を合し、激しく撹拌し、窒素雰囲気下で還流する。３時間還流した後、追加量の ２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２−プロペナール（１２ミリモル、 ２.６ｇ＠９０％）および炭酸カリウム（１５ミリモル、２.１ｇ）を加える。４ .５時間還流した後、追加量の２−ブロモ−３−（１−メチルエトキシ）−２− プロペナール（６.０ミリモル、１.３ｇ＠９０％）および炭酸カリウム（７.５ ミリモル、１. ０５ｇ）を加える。６〜７時間還流した後、反応物を外界温度に冷却する。混合 物を水（２５ｍｌ）で希釈し、（必要ならば）そのpＨを氷酢酸で６.０〜６.５ に調整する。中和反応物をtert−ブチルメチルエーテル（９０ｍｌ）で希釈する 。ナトリウムビサルファイト（２０ｇ）および塩化ナトリウム（１６ｇ）を十分 に撹拌した混合物に加える。該混合物を０〜５℃に冷却し、２時間撹拌し、ビサ ルファイト付加化合物の中間体のナトリウム塩（スキームＩの式（３）の化合物 ）を真空濾過を介して単離する。この中間体の塩を水（２７５ｍｌ）に溶かし、 得られた溶液を塩酸でpＨ１.０−１.５に酸性化する。得られた混合物を３〜７ ℃に２〜３時間冷却し、所望のビサルファイト付加化合物（スキームＩの式（４ ）の化合物）を、真空濾過を介し、白色の水湿性固体として７０％粗収率にて単 離する。この湿性固体を氷酢酸（４０ｍｌ）より９０℃で再結晶し、真空下で乾 燥させた後、６０％収率（２９.５ｇ）にて白色固体として標記化合物を得る。 ＩＲ（ＦＴ、ＫＢr）：３６００−３１００，Ｎ−ＨおよびＯ−Ｈ（ヒドロキ シル）伸縮；３３００−２８００，Ｏ−Ｈ（酸）伸縮；３１００−２８００，− Ｃ−Ｈおよび＝Ｃ−Ｈ伸縮；２８００−２４００，ＮＨ⁺伸縮；１７０８，Ｃ＝ Ｏ（カルボン酸）伸縮；１６１４，Ｃ＝ＮおよびＣ＝Ｃ伸縮；１２５０−１１６ ０，Ｃ−ＯおよびＯ−Ｈ（ヒドロキシル）伸縮、Ｃ−Ｏ（酸）伸縮、およびＳＯ₂ 伸縮；１０４０および１０１４，Ｃ−ＯおよびＯ−Ｈ（ヒドロキシル）伸縮お よびＳＯ₃ ^-振動（ｃｍ^-1）。 本発明は前記した具体例および該具体例の権利に限定されるものではなく、以 下の請求の範囲内にあるすべての修飾は保持されることを認識すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩。 ２．式（II）： の化合物を、ナトリウムビサルファイトと反応させることからなる、請求項１に 記載の式（Ｉ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩の製法。