JPH09506588A - 反応性りん酸三カルシウム組成物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 室温において安定であり、純粋な相のα−C₃Pである生成物の製造方法、およびこれから誘導される組成物を提供する。本発明の方法において、りん酸三カルシウム源を、実質的にそのすべてを、実質的に純粋な相のα−C₃P生成物に変換させるのに十分な温度に加熱し、得られた生成物の温度を約700℃より低い温度に急冷して、室温において安定である反応性α−C₃P生成物を得る。得られたα−C₃P生成物は粉砕して、りん酸カルシウム−セメントの製造に使用可能なα−C₃P組成物を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 反応性りん酸三カルシウム組成物および使用技術分野 本発明の分野は、りん酸カルシウムセメントである。背 景 りん酸カルシウム鉱物質は、天然に存在する骨の主要な無機成分である。骨に 含まれる大部分のりん酸カルシウムはヒドロキシアパタイト、またはその変形、 たとえばダーライト（ヒドロキシアパタイトの炭酸塩置換体）として存在する。 天然に存在する骨が、劣化または破損したとき、欠陥のある骨を、骨置換物質で 代換することが望ましい場合が多い。ヒドロキシアパタイトおよびその置換体は 、天然に存在する骨に見出されるりん酸カルシウム物質に、化学的にも構造的に も極めて類似しているので、合成ヒドロキシアパタイトは、骨の修復および代換 に使用する魅力的な物質である。 合成ヒドロキシアパタイトは、乾燥および湿潤成分を含むりん酸カルシウム鉱 物質セメントから製造することができ、これらの成分を混合して混練可能な生成 物とし、次に固体の塊に凝結させる。このようなセメントに見出される乾燥原料 は、りん酸源およびカルシウム源を含む。 りん酸カルシウム鉱物質の製造に使用するために適切な多様なセメントを記載 する米国特許として、4,880,610; 5,047,031; 5,129,905; 5,053,212および5,17 8,845があり、これらの開示を参照としてここに引用する。 りん酸カルシウムセメントの凝結時間および圧縮強度は、セメン トの製造に使用する多様なカルシウム源によって影響を受ける。たとえばりん酸 三カルシウムをセメント前駆体のカルシウム源として含むとき、圧縮強度の高い セメントを得る。さらに、セメントの製造において、リン酸三カルシウムを使用 すると、一層常に再現可能な特性を有するセメントを得ることができる。また、 りん酸三カルシウムから製造したセメントは、pHの点において一層生理学的に適 合する。 りん酸カルシウム鉱物質セメントの製造において、カルシウム源としてりん酸 三カルシウムを使用することは有利であるが、現在入手可能なりん酸三カルシウ ム源には問題がある。たとえば、主としてβ−りん酸三カルシウムからなるりん 酸三カルシウムを使用して製造したセメントは、典型的に凝結時間が、長いこと を必要とするので、セメントをその場で凝結させることを意図する応用を含めて 、多くの場合において実際に使用することができない。さらに、現在入手可能な 多くのりん酸三カルシウム源は、純粋な相（phase pure）ではなく、たとえば焼 結したヒドロキシアパタイトも含み、これがセメントの強度および凝結特性を低 下させる。 このようなわけで、室温において安定であり、かつりん酸カルシウムセメント の製造においてカルシウム源として使用するときに、比較的急速に凝結して、圧 縮強度の高いりん酸カルシウム鉱物質となるセメントを生成する、新規なりん酸 三カルシウム源を開発することに関心がもたれている。関連する文献 関連する特許としては、米国特許3,787,900; 3,913,229; 3,679,360; 4,097,9 35; 4,481,175; 4,503,157; 4,612,053; 4,659,617および4,693,986を含む。な お、英国特許出願2,248,232− Ａは、α−およびβ−りん酸三カルシウムを含む水和性りん酸カルシウムを記載 するので参照。特開平３−112838も参照。また、Gregoryら、J．Res．N．B．S. (1974)74：667-674、およびChow，Cer．Soc．of Jop．（1991）99：954-964も参 照。さらに、ArendsおよびJongebloed，Rec．Trav．Chim．Pays-Bas（1981）100 ：３−９も参照。りん酸カルシウムを封止剤−充填剤として使用することが、Ch ohayebら、J．Endodontics（1987）13：384-387に記載。またOhwakiら、13th An n．Mtg．of the Soe．for Biomaterials, June２−６，1987、ニューヨーク、ニ ューヨーク州、p．209も参照。発明の要旨 室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−りん酸三カルシウム(α−C₃ P)を製造する方法を提供する。本発明の方法は、りん酸三カルシウムを実質的 に純粋な相のα−C₃Pに変換するのに十分な温度に、りん酸三カルシウム源を加 熱する。生成した純粋な相のα−C₃Pを急冷して、室温において安定である純粋 な相のα−C₃P生成物を得る。生成したα−C₃Pは粉砕して、りん酸カルシウム無 機質セメントの製造において、カルシウム源として使用するために適切な反応性 のα−C₃P組成物を得る。図面の簡単な説明 図１は、本発明によって調製した、室温において安定な純粋な相のα−C₃P生 成物のＸ線回折パターンである。 図２は、日本のサンキン工業(Sankin Industries)によってアパタイト・ライ ナーとして販売されている市販のα−C₃PのＸ線回折パターンである。 図3a−3dは、ジェット・ミル、湿式ボール・ミル、SWENCOミルお よびアトリッション・ミルによって、それぞれ調製したα−C₃PのＸ線回折パタ ーンである。 図4a−4dは、アトリッション・ミル、湿式ボール・ミル、SWENCOミルおよびジ ェット・ミルによって、それぞれ調製したα−C₃Pの粒径分布曲線である。特殊な実施態様の説明 実質的に純粋な相の反応性α−C₃P生成物を製造する方法を提供する。本発明 の方法において、少なくとも実質的にすべてのりん酸三カルシウム源を、実質的 に純粋な相のα−C₃P生成物に変換するために、十分な温度にりん酸三カルシウ ム源を加熱する。次に実質的に純粋な相のα−C₃P生成物を急冷して、室温にお いて安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃P生成物とする。急冷したα−C₃P生 成物は、次に粉砕して、りん酸カルシウム鉱物質セメントの製造に使用するα− C₃P組成物を得る。 本発明の方法の第１工程は、りん酸三カルシウム源を加熱して、少なくとも実 質的にすべてのりん酸三カルシウムをα−C₃Pに変換する。りん酸三カルシウム 源は典型的にはβ−C₃Pである。β−C₃Pは、多様な販売元から入手できるが、容 易に入手可能な反応剤から調製することもできる。たとえば、β−C₃Pは、まず 化学量論量のCaHPO₄とCaCO₃とを結合させて、カルシウム対りん酸基の比が1.5： １の生成物を得る。化学量論量のCaHPO₄とCaCO₃とは、水性反応媒体に加える。 得られたスラリー中の固体を、加圧下で液体から分離し、このとき圧力は約0.35 〜2.1kg／cm²(約５〜30psi)、さらに通常は約0.35〜1.75kg/cm²(約５〜25psi)、 典型的には約0.56〜1.05kg／cm²(約８〜15psi)とする。 少なくとも実質的にすべてのりん酸三カルシウム源を純粋な相の α−C₃Pに変換させるとき、実質的にすべてのりん酸三カルシウム源をα−C₃Pに 変換させるために十分な温度にりん酸三カルシウムを直接加熱する。この温度は 、典型的には約1200℃〜1700℃の間の範囲、通常は約1250℃〜1500℃の間の範囲 、好ましくは約1400℃とする。温度を上昇させて指示された範囲で比較的一定な 値に保つと、結晶格子相が、実質的に均一な多形遷移を行なって、α−C₃P相と なる。α−C₃P相への実質的に均一な遷移は、最初のりん酸三カルシウム源の、 少なくとも約80％、一般に少なくとも約90％、好ましくは少なくとも約95％、さ らに好ましくは少なくとも99％が、Ｘ線回折(XRD)による分析で測定して、α−C₃ Pに変換した点として規定する。 りん酸三カルシウム源の加熱は、炉、たとえばキュポラ炉、るつぼ炉、平炉、 誘導加熱炉、電気アーク炉などによって行なうことができる。所望の温度範囲に 達したとき、所望のα−C₃Pへの熱力学的結晶遷移が、通常は約１〜８時間、さ らに通常は約２〜６時間、典型的には約４時間でおきる。得られるα−C₃P生成 物は、通常固体の塊状である。 実質的にすべてのりん酸三カルシウム源をα−C₃Pに変換させた後、α−C₃Pは 冷却（急冷）して、加熱されたα−C₃Pの温度を急速に低下させる。このとき温 度低下は、少なくとも約300℃の量、通常は少なくとも約600℃の量、さらに通常 は少なくとも約700℃の量とする。固体α−C₃Pの温度は、約80℃〜約900℃の間 の温度、通常は約０℃〜約700℃の間の温度、さらに通常は約０℃〜約２00℃の 間の温度、特に約０℃〜約60℃の間の温度、および典型的には室温に急冷する。 この急冷によって室温で安定なα−C₃P生成物を得る。 加熱された純粋な相のα−C₃Pを急冷するには、通常の手段を使 用することができる。利用する急冷手段は、加熱されたα−C₃P生成物を低温の 強制された気体流または液体流中に配置するか、加熱されたα−C₃P生成物を、 熱伝導性および熱容量の大きい吸熱装置（低温の金属板）の上に載置することな どを含む。急速な冷却は、また加熱されたα−C₃Pを機械的に粉砕して、表面積 を増大させて冷却面を広げることによって容易に行なわれる。またこの物質を、 熱伝導性および熱容量の大きい低温の２枚の板の間に密接させて急冷し、α−C₃ Pから一層急速に熱を除去することもできる。一般にα−C₃P生成物を、所望の温 度範囲に急冷するには、約２時間未満、通常は約45分未満、さらに通常は約10分 未満を要する。 純粋な相のα−C₃Pを製造するには、（陰イオンまたは陽イオンのいずれかの ）イオン添加剤をりん酸三カルシウム源に導入することにより、高温の相を安定 させて、容易に行なうことができる。これらの添加剤は、アルカリまたはアルカ リ土類、金属塩、特に陰イオンたとえばりん酸基および硫酸基を有する金属塩、 または急冷中にα−C₃Pの安定性をさらに増大させる他のイオンを含む。これら の安定剤をりん酸三カルシウム源に加える場合、安定剤対りん酸三カルシウムの 比を通常は、0.001〜５％、好ましくは0.01〜１％の範囲とする。 生成した実質的に純粋な相のα−C₃Pは室温で安定である。実質的に純粋な相 とは、生成物のα−C₃P含量が、少なくとも約80％、一般に少なくとも約90％、 好ましくは少なくとも約95％、さらに好ましくは少なくとも99％であることを意 味する。生成したα−C₃Pの純度は、XRD分析によって確認することができ、純粋 な相のα−C₃P生成物は、図１に示すXRDパターンと同様なパターンを有する。 室温で安定であり、実質的に純粋な相の生成したα−C₃Pは、り ん酸カルシウム鉱物質セメントの製造に使用することができ、このセメントを１ つ以上のカルシウム源から製造する場合のカルシウム源となる。一般に、実質的 に純粋な相のα−C₃Pは、粉砕してセメントを製造するための粒状組成物とする 。この粒状組成物の粒子の粒径は、1.0未満〜180μｍ、通常は1.0未満〜30μｍ の範囲である。使用する粉砕方式にもよるが、粉砕時間は、0.1〜80時間、通常 は0.5〜４時間の範囲である。粉砕手段は、ボール・ミル、ジェット・ミル、SWE COミル、アトリッション・ミル、ハンマー・ミル、遊星ボール・ミルなど通常の 手段を使用することができる。 カルシウム源として使用するα−C₃P組成物の特性は、これを含むセメントの 機能的特性に影響を与える。たとえば、りん酸カルシウム鉱物質セメントで使用 する粉砕されたα−C₃P組成物の粒子の平均粒径、表面積および粒径分布は、セ メントの凝結時間およびこのセメントから製造するりん酸カルシウム鉱物質の圧 縮強度に影響する。りん酸カルシウムの特性に影響する他の因子としては、α− C₃P組成物の純度を含む。 特に興味があるのは、その場で凝結することを意図したセメントの製造に使用 するために十分な反応性を有するα−C₃P組成物、すなわち反応性α−C₃P組成物 である。このような反応性α−C₃P組成物は、（ａ）平均直径が３〜５μｍの範 囲、通常は約４μｍの粒子を含み、（ｂ）表面積が約2.5〜3.5ｍ²／ｇの範囲、 通常は約３ｍ²／ｇであり、かつ（ｃ）粒径分布が１未満〜30μｍの範囲である 。図4aに示す粒径分布と実質的に同一の粒径分布は、特に興味がある。当業者に 周知であり、かつこの特許出願において使用する「実質的に同一」とは、実際の 粒径曲線が、図4aに示す曲線と10％相違していても、図4aに示す曲線と同一であ ると見做すことを意味する。図4aで明かなように、粒径分布のグラフによる表現 は、粒子 の数を粒径の関数として示し、曲線は広いピーク部と始めの肩部とを有し、始め の肩部は、広いピーク部から２〜４μｍの間、通常は約３μｍだけ変位しており 、広いピーク部は、４〜６μｍの間、通常は約５μｍに現われる。反応性α−C₃ P組成物は、また図3dに示すＸ線回折パターンと同一であることが好ましい。こ こで使用する「同一」とは、図3dに示すパターンに正確に対応するＸ線回折パタ ーンを含み、図3dに示すパターンより10％だけ相違することがある回折パターン を意味すると理解すべきである。 上記特性に加えて、反応性α−C₃P組成物は、不純物たとえば粉砕媒体からの 不純物である酸化亜鉛、酸化鉄などを実質的に含まないことが好ましい。ここで 不純物を実質的に含まないとは、不純物を含まない程度が、少なくとも90％、通 常は少なくとも95％、好ましくは少なくとも約99％であることを意味する。実質 的に純粋な相のα−C₃P生成物を粉砕して、上記特性を有する組成物を得るため には、どのような通常の手段を利用してもよいが、１つの好ましい粉砕方法は、 アトリッション・ミルである。これは当業者に周知のものであり、Richardson， Modern Ceramic Engineering（1982）およびTreatise on Materials Science Te chnology，Volume 9（Franklin Wang編集）（1976）に記載されている。アトリ ッション・ミルの粉砕媒体はどのような通常の材料でもよいが、特にα−C₃P生 成物の粉砕に適する材料の１つの型は、イットリアで安定化したジルコニアであ り、これは極めて硬くて、摩耗に耐える。α−C₃Pを、アトリッション・ミルで 粉砕するには、粉砕時間が、10分〜24時間、通常は30分〜２時間の範囲である。 反応性りん酸三カルシウム組成物を製造する上述の方法は、りん酸三カルシウ ム源として、本発明の純粋な相のα−C₃Pを使用するものとして記載するが、反 応性りん酸三カルシウム組成物を製造す る本発明の方法によって、他の形のりん酸三カルシウムも粉砕することができる 。当業者に周知な他の形のりん酸三カルシウムとしては、β−りん酸三カルシウ ム、α′−りん酸三カルシウムなどを含む。 本発明の反応性C₃P組成物、たとえばα−C₃Pから調製された組成物は、りん酸 三カルシウムセメントの製造に応用され、たとえば欧州特許0416761、欧州特許 公開Ａ−0347,028および国際公開92/02453に記載されているので、これらの開示 を参照として引用する。りん酸カルシウム鉱物質は、実質的に非結合水を含まな いりん酸源およびカルシウム源、ならびに製品を固体の塊に凝結させることが可 能で、生理学的に受容可能で、かつ混練可能な生成物を得るための潤滑剤を混合 して製造することができる。アパタイト生成物を望む場合は、カルシウム対りん 酸基の好ましい比は約1.0〜約2.0の間、好ましくは約1.67である。任意に、結晶 核、特にヒドロキシアパタイトまたはりん酸カルシウムの結晶も、混合物に含ま せることができる。りん酸カルシウム鉱物質セメントの製造に使用するとき、本 発明の反応性α−C₃P生成物は、β−C₃P、りん酸四カルシウム(C₄P)、炭酸カル シウム(CaCO₃)、または水酸化カルシウム(Ca(OH)₂)を含む、少なくとも１つ付加 的カルシウム源と結合することができる。反応性のα−C₃P組成物は、カルシウ ム源が酸性りん酸塩源と少なくとも部分的に反応したときにも、りん酸カルシウ ム鉱物質セメントの製造に使用することができる。このようなセメントは、1993 年７月22日提出の同時継続米国特許出願08/096,161および1994年８月23日提出の 米国特許出願08/294,325に記載してあり、これらの開示を参照としてここに引用 する。 本発明の反応性α−C₃P組成物をりん酸カルシウムセメントの製造に使用して 、りん酸カルシウムセメントを製造するとき、残りの カルシウム源がβ−C₃P，TCP，CaCO₃またはCa(OH)₂である場合、反応性α−C₃P 組成物の百分率が、少なくとも20％、通常は少なくとも50％、さらに通常は少な くとも70％を含む混合物の形であることが好ましい。付加するカルシウム源とし て、水酸化カルシウムを使用する場合は、混合物中の乾燥原料の、典型的には約 0.1〜約10重量％、好ましくは１〜２重量％とする。特にダーライト生成物を望 む場合は、付加するカルシウム源として炭酸カルシウムを使用して、好ましくは 約２〜約40重量％を混合物中に存在させ、または必要であれば、最終生成物が炭 酸塩約３〜約８重量％を含むようにする。付加するカルシウム源または炭酸塩源 として炭酸カルシウムを使用する場合は、中性化剤、たとえは水酸化カルシウム および酸化カルシウムに比べて比較的低い温度上昇で反応するが、かなりの気体 が、発生し、混合中にこれを除去する必要がある。酸源の性質に応じて、カルシ ウム源の使用量は、反応混合物中の乾燥原料の約１〜約95重量％、好ましくは約 40〜約90重量％とするが、必要であれば、所望の生成物について、カルシウム対 りん酸基の適切なモル比とする。 反応に使用するりん酸源としては、部分的に中和したどのようなりん酸でもよ いが、特に最初の２つの水素基、さらに特に最初の１つの水素基を完全にまで中 和したりん酸、たとえば前者としてはりん酸二塩基性カルシウム、後者としては りん酸−カルシウム−水和物（MCPM）とすることができる。あるいは、またはさ らに、好ましくは実質的に結合水を含まない、結晶形のオルトりん酸からなるこ とができる。一般に、酸源は、混合物中の乾燥原料の約1.0〜約40重量％とする ことができる。 適切な潤滑剤または液体原料は、生理学的に受容可能な液体の群から選択した どのような潤滑剤も含む。これは水または精製した水 、水性アルカノール、たとえば少量、好ましくは約20体積％未満のアルカノール が存在するグリセリン、pHを緩衝したか、または緩衝しない溶液、米国特許5,33 6,264に記載する溶液などを含むが、これに限定されるものではない。なお、こ の特許の開示を参照としてここに引用する。 乾燥原料は、混合物として液体原料に結合する前に調製し、次にこの原料が実 質的に均一に分散するまで、液体原料に混合することができる。多様な成分を加 えるので、混合は、原料を結合させるためにも、セメント成分の間での反応程度 を調整するためにも利用できる。混合の開始前、または機械的混合の終了前に、 いずれかの原料またはすべての原料を加える。混合方法は、ボール・ミル、ブラ ベンダ混合、１つ以上のローラと可撓性容器との間でのロールがけ、などを含む 。混合は完全に行ない、比較的短時間または原料が均一に分散するまで行なうこ とが好ましい。 ガスが発生する場合は、混合によって大きなガス・ポケットを放出する。 混合した後、混合物は静止させたまま徐冷し、次に長時間かけて混合物を硬化 させる。硬化中に、結合させたカルシウム源とりん酸源とが実質的に完全に反応 して、結晶が生長し、かつ生成物は一体となった塊になる。 本発明の反応性α−C₃Pの調製によって製造されたりん酸カルシウムセメント は、pHが約５〜８の範囲、通常は約６〜7.5の範囲であって、生物学的受容可能 である。セメントは、温度約０〜45℃、典型的には、ほぼ通常の生理学的温度37 ℃の環境において使用できるように製造する。このりん酸カルシウム生成物は、 上述の方法によって製造したとき、毒性が低いかまたは皆無であり、また実質的 に不活性であり、かつ多様な主体成分を損なう相互作用が実質的に 皆無である。すなわち、アレルギーを発生せず、免疫性を発生せずに、容易に植 え込むことができる。 本発明のα−C₃P組成物で製造したりん酸カルシウムセメントは、アパタイト のような表面、たとえば主としてダーライトおよびコラーゲンからなる骨または 歯に、接着剤または充填剤として適用したときに、他のアパタイトに接着する。 この応用可能な組成物は、湿潤しているか、または、つば、血液もしくはりんぱ 液で被覆されている表面に付着して接着し、空洞を充填し、かつ凹形または凸形 の不規則な表面に適合する。この組成物は、破片またはばらばらの粒子を形成す ることが著しく少なくて、連続する塊として適用することができる。さらに本発 明の生成物から部分的になる組成物は、置換された骨に構造的機能を与えるため に構造的に適合していることが判明した。 次に示す例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。実 験 例１ 室温において安定である純粋な相のα−C₃Pの合成、方法１ ２モルのCaHPO₄と１モルのCaCO₃とを、272mlの水に加えて、カルシウム対りん 酸基の比が1.5：１のスラリーを生成した。このスラリーをフィルタ・プレスに 注入して、圧力0.70kg／cm²（10psi）で固体を液体から分離した。得られたフィ ルタ・ケークを炉内で約1400℃に４時間加熱した。 加熱したフィルタ・ケークを急冷するために、炉から取り出して、大きな平鍋 に移し、大きな乳棒で小片に粉砕した。室温の条件に露出させたとき、これらの 小片の温度は、約30秒の間に700℃低下し、続いて室温に低下した。冷却した小 片をXRD分析した結果、これらの小片は実質的に純粋な相のα−C₃Pであることが 判明した。 図１を参照。 この実験および以下の実験において、XRDパターンは、多様な反応時間で、反 応させたりん酸カルシウム組成物を走査して得た。粉末のＸ線回折は、乳鉢およ び乳棒で粉砕し、アルミニウム製試料容器に入れた生物学的物質試料を、42271/ 0角度計を取り付けたPhilips XRG5000を、使用して銅のｋα線で測定した。試料 は、２θ範囲を20〜35°とし、走査速度を３°／分、ステップの大きさを0.02と して走査した。 温度低下速度が十分に速くない場合は、生成物中にヒドロキシアパタイトが同 定されて、生成物が純粋な相でないことを示した。本発明の方法によって得られ たα−C₃Pの純度を、市販のα−C₃Pと比較するために、日本のサンキン工業(San kin Industries)によって（アパタイト・ライナとして市販される）α−C₃P生成 物も、XRD分析した。図２を参照。市販のα−C₃Pは純粋なα−C₃Pではなくて、 β−C₃Pおよびヒドロキシアパタイトも含んでいた。例２ 反応性α−C₃Pの合成、方法２ １モルのMCPMと２モルのCaCO₃とを、316mlの水に加えて、カルシウム対りん酸 基の比が1.5：１のスラリーを生成した。このスラリーを薄い鋳型（浅い皿）に 注入して、CaCO₃とMCPMとを反応させた。得られた反応生成物を「グリーン・ウ ェア」と標示した。このグリーン・ウェアを炉内で、1400℃に４時間加熱した。 次に1400℃のグリーン・ウェアを炉から取り出して、陶器の摺鉢に入れて、急冷 した。 加熱されたグリーン・ウェアの冷却速度は、最終生成物の形成にとって重要で ある。加熱された物質の温度が、２分間で600℃だけ低下すると、室温におて安 定であって、XRD分析によって実質的に純粋な相であることが判明したα−C₃P生 成物を得た。もし、温度 が、２時間で少なくとも600℃だけ低下しない場合は、生成するりん酸三カルシ ウム生成物は、α−C₃Pの他にβ−C₃Pを含むであろう。例３ 反応性α−C₃Pの合成、方法３ 化学量論量のMCPMとCaCO₃とを結合させて、カルシウム対りん酸基の比が1.5： １の組成物を生成した。この組成物をプレスして小球とした。次にこの小球をコ ンベアに乗せて、温度が1400℃の加熱領域を通過させた。コンベア・ベルトは、 小球が加熱領域に４時間滞留するような速度で移動させた。加熱領域の終りにお いて、小球をコンベアから冷却された吸熱装置内に落して小球の温度を急速に低 下させた。例４ 反応性α−C₃P調製物を含むセメントからりん酸カルシウム鉱物質の製造 りん酸カルシウム鉱物質は、例１で調製した反応性α−C₃Pを、ボール・ミル によって粒径１未満〜100μｍの範囲の粒子に粉砕したものを、オルトりん酸(oP A)、炭酸カルシウム(CaCO₃)または水酸化カルシウム(Ca(OH)₂)、およびリン酸ナ トリウム水溶液と混合し、これらの化合物の種類と水溶液４のりん酸ナトリウム 濃度とを調節して、多様な配合の間で、適切な流動学的性質を得るようにした。 この配合によって、乾燥原料に加えるりん酸ナトリウム水溶液の量を、６ml〜8. 25mlの範囲とした。CaCO₃およびCa(OH)₂は、ともに反応中に加えるカルシウムと して作用する。炭酸塩は、炭酸塩化したアパタイトの合成に必要であり、かつ、 pH緩衝剤として作用する。 上記成分を含む幾つかの多様な配合物を試験して、凝結時間†および圧縮強度 ††を多様な配合について測定した。これらの試験の結果は次の表１に示す。 † 凝結時間を測定するためには、圧痕形成試験を行なった。圧痕形成試験に は、りん酸カルシウム組成物を混合して、外径32mm、内径25mmおよび厚さ５mmの 試料リングに入れた。へらを使って、この物質を試料リングに押し込み、頂部を 平らにして、凝結用リングの頂部と同じ高さにした。凝結用リングを置いた平坦 表面から、凝結用リングを、２分間以内に、滑らせて脱し、37℃のウシ血清に浸 漬し、培養器内に入れた。試料を10分間養生させた後、培養器から取り出して試 験した。Gilmore針装置を使用した。クロス・ヘッドの速度は15mm／分(0.6in／ 分)に設定し、クロス・ヘッドの移動は1.2mm(0.05in)に設定し、電子的負荷限界 は、最大45kg(100lb)に設定した。Gilmore針装置を、（試料の調製前に）較正し 、針を試料中に1.2mm(0.05in)圧入した。この深さに針入させるのに必要な負荷 を測定した。 †† 多様な配合物について圧縮強度を測定するために、骨セメント（PMMA） の圧縮強度測定用のASTM F451試験から誘導した試験を行なった。りん酸カルシ ウム組成物は混合して、シリンジに後から充填した。次にこの組成物をシリンジ から、直径６mm、長さ（深さ）12mmの円筒形孔を有する圧縮ダイスに注入した。 ダイスに組成物を溢れる程充填し、指で押し込んだ。過剰の組成物を拭い去り、 さらに溢れる程充填し、再び指で押し込んだ。過剰の組成物はダイスの面一杯に 薄い被覆を形成した。ダイスの他の側もこの物質の薄層が被覆した。次にダイス を、やや大きいバッグ内に配置してある小さなジッパ封止バッグに入れ、これに 37℃のウシ血清を充填し、温度37℃、相対湿度100％に保った培養器内で、水浴 に浸漬した。試料は24時間加温し、さきの薄層を摺り取ってダイスから除去した 後に、Instron装置で試験した。Instron上の凝結は、クロス・ヘッド速度を2.5m m（0.1in）／分とし、最大負荷を180kg（400lb）と した。試料はプラテンの上において粉砕した。 上述の結果によれば、本発明の室温において安定であり、実質的に純粋な相の α−C₃Pで製造したりん酸カルシウムセメントは、圧縮強度の高いりん酸カルシ ウム鉱物質製品を与えることを示す。しかしこれらの配合物は凝結時間が比較的 長いので、ボール・ミルで粉砕したα−C₃P組成物を含むセメントは、凝結時間 が短かいことを必要とする用途には適していない。例５ α−C₃P組成物の調製 例１の方法によって調製した、室温において安定であり、実質的に純粋な相の α−C₃Pの大量のロット（約10kg）を、４つの等量の部分に分割した。各部分に ついて相違する粉砕方法を行なってα−C₃P組成物を得た。 第１の部分は、アトリッション・ミルを使用して粉砕してα−C₃P組成物を得 た。α−C₃P組成物を粉砕するアトリッション・ミルは、大きなアルミナ被覆ミ ル本体に、これから多様な角度で突出するイットリアで安定化した数本のジルコ ニア・シャフトを有する１ 本の粉砕シャフトを含む。このミルを運転するとき、粉砕シャフトを350r.p.m. で回転させる。このミル本体内に、イットリアで安定化したアルミナからなる直 径５mmの数千本の円筒を含む。アトリッション・ミルにα−C₃Pを導入した後、6 0分間このミルを回転させた。各10分ごとに、1.5mlの無水エタノールをミルに加 えて粉砕効果を助けた。 第２の部分は、Fluid Energy Aljet（ペンシルバニア）によって粉砕した。α −C₃Pは、最初は、0.70kg／cm²(10psig)で7.7kg／ｋ（17lb／ｋ）の供給割合で 、このミルに導入し、次に7.70kg／cm²（110psig）で2.3kg／ｋ（５lb／ｋ）の 供給割合でこのミルに導入した。この第２工程はさらに４回反復した。 第３の部分は、湿式ボール・ミルを使用し、Norian Corporationによりエタノ ールの存在で18時間粉砕した。 第４の部分は、Swenco（ケンタキー）による、SWENCOミルを使用して78時間粉 砕した。 これらの多様な粉砕方法によって得た、４種類の多様なα−C₃P組成物の特性 を、次の表２に示す。 アトリッション・ミルによれば、使用する特殊な粉砕媒体から混入する不純物 が最も少ないα−C₃P組成物を得る。 アトリッション・ミルで粉砕したα−C₃Pは白色を呈したが、ボール・ミルで 粉砕したα−C₃Pは灰色、ジェット・ミルで粉砕した α−C₃Pは薄い灰色、SWENCOミルで粉砕したα−C₃Pは褐色を呈した。 多様なミルで粉砕したα−C₃P組成物の結晶格子の構造をXRD分析によって比較 した。図１は、焼結したα−C₃PのXRDパターンであり、これは約30.00において 鋭いピークを示し、結晶構造が極めて整然としていることを示す。図3aおよび3b は、それぞれジェット・ミルおよびボール・ミルで粉砕したα−C３P組成物のXR Dパターンであり、焼結したα−C₃Pより結晶格子構造がやや乱れていることを示 す。図3cは、SWENCOミルで粉砕したα−C₃P組成物のXRDパターンであり、結晶構 造は著しく崩れていて、完全な結晶構造は極めて小さいことを示す。 最後に、図3dのアトリッション・ミルで粉砕したα−C₃P組成物のXRDパターン は、アトリッション・ミルによる粉砕は、ボール・ミルまたはジェット・ミルで 粉砕したα−C₃Pより、平均粒径が小さい結晶構造に一層欠陥が多いが、SWENCO ミルで粉砕したα−C₃Pより、平均粒径が大きい結晶の結晶構造が一層整然とし ている組成物を生ずることを示す。例６ 多様なα−C₃P組成物の反応性 例４で調製し、多様な方法で粉砕したα−C₃P組成物の反応性を、次のセメン ト配合を有する組成物を使用して測定した。 0.00196 Ca(H₂PO₄)₂・H₂O＋0.048 Ca₃(PO₄)₂＋0.0185 CaCO₃ アトリッション・ミル、湿式ボール・ミルおよびジェット・ミルで粉砕したα −C₃Pには、12.65ｇのα−C₃P，1.85ｇのCaCO₃および0.493ｇのMCPMを、7.2ｇの 0.075m Na₂HPO₄と結合させた。SWECOミルで粉砕したα−C₃Pには、上記の量の乾 燥原料を9.6ｇの0.075m Na₂HPO₄と結合させた。 各セメントの凝結速度、および各セメントから作成したりん酸カ ルシウム鉱物質の圧縮強度を測定して、反応性を決定した。 その結果を下の表３に示す。 この結果から明らかなように、特殊なα−C₃P組成物を調製するために使用し た粉砕方法は、これを含むりん酸カルシウム鉱物質セメントに著しい影響を与え る。強度達成速度は、ジェット・ミル、湿式ボール・ミルおよびSWENCOミルの方 法によって粉砕した物質を含むセメントについては同様である。セメント配合に おいてアトリッション・ミルで粉砕したα−C₃Pは、37℃に平衡させた血清に浸 漬したとき、10分未満で最大負荷が45.4kg(100lb)を超えた。凝結時間が10分で あることは、セメント組成物をその場で凝結させようとする臨床応用に望ましい と考えられる。アトリッション・ミルで粉砕したα−C₃P組成物は、研究したセ メントのうちで凝結特性が最良であった。 機能的には、SWENCOミルで粉砕したα−C₃Pを使用したセメントは、極めて乾 燥したペーストを生成し、これは注入することができず、取り扱いが困難であり 、さらに最終的に得られるりん酸カルシウム鉱物質の圧縮強度は、アトリッショ ン・ミルで粉砕したα−C₃Pを使用して製造したセメントで得られる圧縮強度よ り著しく低くかった。 結論として、アトリッション・ミルによる粉砕は、理想的な時間 で凝結する圧縮強度の高いりん酸カルシウム鉱物質を得るので、りん酸カルシウ ム・セメントで使用するために適切な反応性を有するα−C₃P組成物を与える。 さらに、アトリッション・ミルによる粉砕は、臨床的に適切な凝結および強度の 特性を有するセメントを得るために必要な粒径分布を示すα−C₃P組成物を与え る。 上述の実験および解説から明らかなように、室温において安定であり、実質的 に純粋な相のα−C₃P生成物を得る方法を提供する。本発明のα−C₃P生成物は、 りん酸カルシウム・セメントの製造に使用するために適しており、このセメント から形成した生成物に高い引張り強度を与える。また本発明は、このα−C₃P生 成物を粉砕して、その場で凝結させるように設計したセメントの製造に使用する ために十分な反応性を有するα−C₃P組成物を製造する方法を提供する。 本明細書において言及したすべての出版物および特許出願は、本発明に関連す る当業者の技術水準を示すものである。すべての出版物および特許出願は、あた かも各個別の出版物または特許出願が、特定かつ個別に参照として引用したこと を示す程度に、ここに参照として引用した。 前述の発明は、理解を明らかにする目的で、説明および例示により、やや詳細 に記載したが、自明のように、特許請求の範囲内において、部分的に変更および 修正をなし得るものである。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年９月１９日 【補正内容】 請求の範囲 １．りん酸三カルシウム源を、純粋な相のα−C₃Pに実質的に均一に遷移させ るために十分な第１の温度に加熱し、かつ 前記純粋な相のα−C₃Ｐを約700℃より低い第２の温度に急冷し、 これによって室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃P生成物を 製造することを特徴とする、α−C₃P生成物の製造方法。 ２．前記急冷工程が、前記純粋な相のα−C₃Pを機械的に粉砕することによる 急冷を含む、請求項１に記載の方法。 ３．前記急冷工程が、前記純粋な相のα−C₃Pを、低温の強制された気体流ま たは液体流中に置くことによる急冷を含む、請求項１に記載の方法。 ４．前記第２の温度が、約０℃〜200℃の間である、請求項１に記載の方法。 ５．請求項１〜４のいずれかによって製造されたことを特徴とする、室温にお いて安定である実質的に純粋な相のα−C₃P生成物。 ６．粒径が約1.0〜180μｍの範囲である、請求項５に記載の実質的に純粋な相 のα−C₃P生成物の粒状組成物。 ７. 室温において安定であり、実質的に純粋な相のC₃P生成物を、10分〜２時 間の範囲の間に粉砕して、比表面積が2.5〜3.5ｍ²／ｇの範囲であり、粒径分布 が広いピーク部および上り肩部を有する曲線としてグラフに表わされる反応性C₃ P組成物を得ることを特徴とする反応性C₃P組成物の製造方法。 ８．前記実質的に純粋な相のC₃P生成物が、請求項６に記載された実質的に相 が純粋な相のα−C₃P生成物である、請求項７に記載の方法。 ９．請求項７または８に記載の方法によって製造されたことを特徴とする、反 応性C₃P組成物。 10．ｉ）実質的に結合水を含まないりん酸源、ii）反応性α−C₃Pと水酸化カ ルシウムまたは炭酸カルシウムの少なくとも一つとを含むカルシウム源、iii） 適当な潤滑剤、およびiv）水を結合させて混練可能な生成物を形成し、かつ 前記混練可能な生成物を凝結させることを特徴とする固体アパタイト生成物の 製造方法 。 11．反応性リン酸三カルシウム、少なくとも１つの付加的なカルシウム源、お よび部分的に中和されたりん酸源を含むことを特徴とする、りん酸カルシウム鉱 物質の調製に使用するりん酸カルシウムセメント配合物。 12．前記反応性りん酸三カルシウムが、請求項９に記載の前記反応性りん酸三 カルシウム組成物である、請求項11に記載のセメント配合物。 13．前記少なくとも１つの付加的なカルシウム源がCaCO₃である、請求項11ま たは12に記載のセメント配合物。 14．前記部分的に中和されたりん酸源がCa(H₂PO₄)₂・H₂Oである、請求項11〜1 3のいずれかに記載のセメント配合物。 15．請求項11〜14のいずれかに記載のりん酸カルシウムセメント配合物と生理 学的に受容可能な潤滑剤を含むことを特徴とするキット。 16．前記生理学的に受容可能な潤滑剤が、α−C₃P生成物Na₂HPO₄の水溶液であ る、請求項15に記載のキット。 17．請求項11〜14のいずれかに記載のセメント配合物を、生理学的に受容可能 な潤滑剤と結合させることによって調製されたことを特徴とする、固定素材に硬 化可能な混練可能な生成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 イゾン，イラ シー. アメリカ合衆国，カリフォルニア 95008, キャンプベル，リュ モンターニュ 802 (72)発明者 バール，ブライアン エム. アメリカ合衆国，カリフォルニア 95128, サン ホセ，エンペイ ウェイ 1083

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．α−C₃P生成物の製造方法であって、 りん酸三カルシウム源を、純粋な相のα−C₃Pに実質的に均一に遷移させるた めに十分な第１の温度に加熱し、かつ 前記純粋な相のα−C₃Pを約700℃より低い第２の温度に急冷し、 これによって室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃P生成物を 製造する方法。 ２．前記急冷工程が、前記純粋な相のα−C₃Pを機械的に純粋することによる 急冷を含む、請求項１に記載の方法。 ３．前記急冷工程が、前記純粋な相のα−C₃Pを、低温の強制された気体流ま たは液体流中に置くことによる急冷を含む、請求項１に記載の方法。 ４．α−C₃P生成物の製造方法であって、 りん酸三カルシウム源を、純粋な相のα−C₃Pに実質的に均一に遷移させるた めに十分な第１の温度に加熱し、かつ 前記実質的に純粋な相のα−C₃Pを、約０℃〜200℃の間の第２の温度に急冷し 、 これによって室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃P生成物を 製造する方法。 ５．前記りん酸三カルシウム源は、化学量論量のCaHPO₄とCaCO₃とを、水性反 応媒体中で、前記りん酸三カルシウム源を生成するために十分な時間、結合させ て調製する、請求項４に記載の方法。 ６．前記急冷が、前記純粋な相のα−C₃Pを機械的に粉砕することを含む、請 求項４に記載の方法。 ７．前記急冷が、前記純粋な相のα−C₃Pを低温の強制された気 体流または液体流中に置くことを含む、請求項４に記載の方法。 ８．請求項４に記載の方法によって製造された、室温において安定であり、実 質的に純粋な相のα−C₃Pである生成物。 ９．請求項４に記載の方法によって製造された、実質的に純粋な相のα−C₃P 生成物の粒状組成物であって、その粒径が約1.0〜180μｍの範囲である組成物。 10．α−C₃P生成物の製造方法であって、りん酸三カルシウム源を、約1200℃ 〜1700℃の範囲の第１の温度に加熱して、純粋な相のα−C₃Pに実質的に均一に 遷移させ、かつ 前記純粋な相のα−C₃Pを、約45分未満の間に、約０℃〜200℃の間の第２の温 度に急冷し、 これによって、室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃Pを製造 する方法。 11．反応性C₃P組成物の製造方法であって、表面積が2.5〜3.5ｍ²／ｇの範囲で あり、粒径分布が、広いピーク部および上り肩部を有する曲線としてグラフに表 わされる反応性C₃P組成物の製造方法であって、 室温において安定であり、実質的に純粋な相のC₃P生成物を、10分〜２時間の 範囲の間に粉砕し、 これによって反応性C₃P組成物を製造する方法。 12．前記C₃Pがα−C₃Pである、請求項11に記載の方法。 13．前記粉砕がアトリッション・ミルによる粉砕である、請求項11に記載の方 法。 14．請求項11に記載の方法によって製造された反応性C₃P組成物。 15．反応性α−C₃P組成物の製造方法であって、 室温において安定であるりん酸三カルシウム源を、純粋な相のα −C₃Pに実質的に均一に遷移させるために十分な第１の温度に加熱し、 前記純粋な相のα−C₃Pを、約700℃より低い第２の温度に急冷して、室温にお いて安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃Pを生成し、かつ 前記室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃Pを、0.5〜2.0時間 の範囲の間にアトリッション・ミルで粉砕し、 これによって反応性α−C₃P組成物を製造する方法。 16．請求項15に記載の方法によって製造された反応性α−C₃P組成物。 17．粒径３〜５μｍの範囲であり、室温において安定であり、実質的に純粋な 相のα−C₃P粒子を含む、反応性α−C₃P組成物であって、 前記組成物は、表面積が2.5〜3.5ｍ²／ｇの範囲であり、かつ粒径分布が広い ピーク部および上り肩部を有する曲線としてグラフに表わされ、前記上り肩部が 、前記ピーク部より約２〜４μｍの間だけ変位しており、かつ前記広いピーク部 が約５μｍに位置している、組成物。 18．反応性α−C₃P組成物が、図3dと同一なXRDパターンを有する、請求項17に 記載の組成物。 19．反応性α−C₃P組成物が、実質的に不純物を含まない、請求項18に記載の 組成物。 20．室温において安定であり、実質的に純粋な相のα−C₃Pである粒子を含む 、反応性α−C₃P組成物であって、 前記粒子の平均粒径が約４μｍであり、かつ前記組成物は、表面積が約３ｍ² ／ｇであり、粒径分布が図4aに示される分布と実質的に同一である、組成物。 21．反応性α−C₃P組成物が、図3dのXRDパターンに対応するパターンを有する 、請求項20に記載の組成物。 22．アパタイト生成物の製造方法であって、 実質的に結合水を含まないりん酸源、および反応性α−C₃Pを含むカルシウム 源、および水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムの少なくともいずれか１つ、 および適切な潤滑剤、および混練可能な生成物を形成するための水を結合させ、 かつ 前記混練可能な生成物を凝結させて固体のアパタイト生成物を製造する方法。 23．前記固体のアパタイト生成物がダーライトである、請求項22に記載の方法 。