DE69534789T2 - Reaktive tricalciumphosphatzusammensetzungen und anwendungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Das Gebiet der Erfindung ist Calciumphosphatzemente.
  • Hintergrund
  • Calciumphosphatmineralien sind hauptsächlich anorganische Komponenten von natürlich vorkommendem Knochen. Ein Großteil des Calciumphosphats in Knochen liegt als Hydroxylapatit oder modifizierte Form davon, wie z.B. Dahllit (eine carbonatsubstituierte Form von Hydroxylapatit), vor. Wenn natürlich vorkommender Knochen beeinträchtigt wird oder bricht, ist es oft wünschenswert, den defekten Knochen durch ein Knochenersatzmaterial zu ersetzen. Da Hydroxylapatit und substituierte Formen davon einem Calciumphosphatmineral, das in natürlich vorkommendem Knochen vorhanden ist, stark ähnelt, sowohl chemisch als auch strukturell, sind synthetische Hydroxylapatite attraktive Materialien zur Verwendung bei der Reparatur und dem Ersatz von Knochen.
  • Synthetische Hydroxylapatite können aus Calciumphosphatmineralzementen hergestellt werden, die trockene und nasse Komponenten umfassen, wobei die Komponente vermischt werden, um ein knetbares Produkt herzustellen, das dann zu einer festen Masse härtet. Die trockenen Bestandteile in solchen Zementen können eine Phosphorsäurequelle und eine Calciumquelle umfassen. US-Patente, in denen unterschiedliche, zur Verwendung bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralien geeignete Zemente beschrieben sind, umfassen 4.880.610; 5.047.031; 5.129.905; 5.053.212; und 5.178.845, wobei diese Offenbarungen durch Verweis hierin aufgenommen sind.
  • Die Härtedauer und die Druckfestigkeit von Calciumphosphatzementen können durch die verschiedenen Calciumquellen beeinflusst werden, mit denen sie hergestellt werden. Wenn beispielsweise Tricalciumphosphat als Calciumquelle im Ze mentvorläufer enthaften ist, werden Zemente mit hoher Druckfestigkeit erhalten. Außerdem ergibt die Verwendung von Tricalciumphosphaten bei der Zementherstellung Zemente mit besser reproduzierbaren Eigenschaften. Außerdem hat sich gezeigt, dass Zemente aus Tricalciumphosphat in Bezug auf den pH physiologisch besser kompatibel sind.
  • Trotz der Vorteile der Verwendung von Tricalciumphosphat als Calciumquelle bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen weisen die derzeit verfügbaren Quellen von Tricalciumphosphat Probleme auf. Beispielsweise erfordern unter Verwendung von Tricalciumphosphaten hergestellt Zemente, die hauptsächlich aus β-Tricalciumphosphat bestehen, typischerweise lange Härtezeiten, weshalb sie für viele Anwendungen nicht geeignet sind, einschließlich Anwendungen, bei denen der Zement in situ härten soll. Weiters sind viele der derzeit erhältlichen Quellen von Tricalciumphosphat nicht phasenrein, sie enthalten beispielsweise auch gesintertes Hydroxylapatit, was zu einem Zement mit geringer Härte und schlechten Härteeigenschaften führt.
  • Somit besteht Interesse an der Entwicklung von neuen Tricalciumphosphatquellen, die bei Raumtemperatur stabil sind und, wenn sie als Calciumquelle bei der Herstellung von Calciumphosphatzementen verwendet werden, Zemente ergeben, die relativ rasch zu Calciumphosphatmineralien mit hoher Druckfestigkeit härten.
  • Relevante Literatur
  • Patente von Interesse umfassen die US-Patente Nr. 3.787.900; 3.913.229; 3.679.360; 4.097.935; 4.481.175; 4.503.157; 4.612.053; 4.659.617; und 4.693.986. Siehe auch die britische Patentanmeldung GB 2.248.232-A, in der eine hydraulische Calciumphosphatzusammensetzung beschrieben ist, die α- und β-Tricalciumphosphate enthält, und das japanische Patent Nr. 3-112838. Siehe Gregory et al., J. Res. N.B.S. 74, 667–674 (1974), Chow, Cer. Soc. of Jap. 99, 954–964 (1991). Siehe auch Arends und Jongebloed, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 100, 3–9 (1981). Die Verwendung von Calciumphosphat als Dichtungs- und Füllmaterial ist in Chohayeb et al., J. Endodontics 13, 384–387 (1987), beschrieben. Siehe auch Ohwaki et al., 13th Ann. Mtg. of the Soc. for Biomaterials, 2.–6. Juni 1987, New York, N.Y., S. 209.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Bereitgestellt werden Verfahren zur Herstellung eines bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-Tricalciumphosphats (α-C3P). Beim vorliegenden Verfahren wird eine Tricalciumphosphatquelle auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um das Tricalciumphosphat zu im Wesentlichen phasenreinem α-C3P umzusetzen. Das resultierende phasenreine α-C3P wird abgeschreckt, was zu einem bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P-Produkt führt. Das resultierende α-C3P-Produkt kann gemahlen werden, um eine reaktive α-C3P-Zusammensetzung bereitzustellen, die zur Verwendung als Calciumquelle bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen geeignet ist.
  • Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines α-C3P-Produkts bereitgestellt, welches das Erhitzen einer Tricalciumphosphatquelle auf eine erste Temperatur, die ausreicht, um einen im Wesentlichen gleichförmigen Übergang zu im Wesentlichen phasenreinem α-C3P auszulösen, und das rasche Abkühlen des im Wesentlichen phasenreinen α-C3P auf eine zweite Temperatur unter etwa 700 °C umfasst, wodurch ein bei Raumtemperatur stabiles, im Wesentlichen phasenreines α-C3P-Produkt hergestellt wird.
  • Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer reaktiven α-C3P-Zusammensetzung mit einer Oberfläche im Bereich von 2,5 bis 3,5 m2/g und einer Teilchengrößenverteilung, die graphisch als Kurve mit einem breiten Peak und einer vorangehenden Schulter dargestellt ist, bereitgestellt, wobei das Verfahren das Mahlen des bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P für einen Zeitraum von 10 Minuten bis zu 2 Stunden umfasst, wodurch eine reaktive α-C3P-Zusammensetzung hergestellt wird.
  • Gemäß einem dritten Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung eines Apatitprodukts nach Anspruch 6 bereitgestellt.
  • Gemäß einem vierten Aspekt wird eine Calciumphosphatzementformulierung nach Anspruch 7 bereitgestellt.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Röntgenbeugungsdiagramm eines bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P-Produkts, das gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.
  • 2 ist ein Röntgenbeugungsdiagramm eines im Handel erhältlichen α-C3P, das von Sankin Industries, Japan, unter dem Namen Apatite Liner vertrieben wird.
  • 3a–3d zeigen Röntgenbeugungsdiagramme von strahlgemahlenen, nasskugelgemahlenen, SWECO®-gemahlenen bzw. reibgemahlenen Präparaten aus α-C3P.
  • 4a–4d zeigen Teilchengrößenverteilungskurven von reibgemahlenen, nasskugelgemahlenen, SWECO®-gemahlenen bzw. strahlgemahlenen Präparaten aus α-C3P.
  • BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Bereitgestellt werden Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen phasenreinen, reaktiven α-C3P-Produkten. Beim vorliegenden Verfahren wird eine Tricalciumphosphatquelle auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um zumindest im Wesentlichen die gesamte Tricalciumphosphatquelle zu im Wesentlichen phasenreinem α-C3P umzusetzen. Das im Wesentlichen phasenreine α-C3P-Produkt wird dann abgeschreckt, was zu einem bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P-Produkt führt. Das abgeschreckte α-C3P-Produkt kann gemahlen wer den, um eine reaktive α-C3P-Zusammensetzung zu erhalten, die bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen Anwendung findet.
  • Der erste Schritt des vorliegenden Verfahrens besteht im Erhitzen der Quelle von Tricalciumphosphat, um zumindest im Wesentlichen das gesamte Tricalciumphosphat zu α-C3P umzusetzen. Die Tricalciumphosphatquelle ist typischerweise β-C3P. β-C3P ist von verschiedenen Anbietern erhältlich, kann aber auch aus leicht verfügbaren Reaktanten hergestellt werden. Beispielsweise kann β-C3P hergestellt werden, indem zuerst stöchiometrische Mengen CaHPO4 und CaCO3 kombiniert werden, um ein Produkt zu erhalten, das Calcium-Phosphat-Verhältnis von 1,5:1 aufweist. Die stöchiometrischen Mengen CaHPO4 und CaCO3 werden zu einem wässrigen Reaktionsvolumen zugesetzt. Die Feststoffe in der resultierenden Aufschlämmung werden dann unter Druck von den Flüssigkeit abgetrennt, wobei der Druck im Bereich von etwa 34,5 bis 207 kPa (5–30 psi), häufiger von etwa 34,5 bis 172,5 kPa (5–25 psi) und typischerweise von etwa 55 bis 103,5 kPa (8–15 psi), liegt.
  • Bei der Umsetzung von zumindest im Wesentlichen der gesamten Tricalciumphosphatquelle zu im Wesentlichen reinem α-C3P wird das Tricalciumphosphat direkt auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um im Wesentlichen die gesamte Tricalciumphosphatquelle zu α-C3P umzusetzen. Typischerweise liegt die Temperatur im Bereich von etwa 1200 °C bis 1700 °C, häufiger im Bereich von etwa 1250 °C bis 1500 °C, und vorzugsweise beträgt sie etwa 1400 °C. Die erhöhte Temperatur wird innerhalb des angegebenen Bereichs auf einem relativ konstanten Wert gehalten, damit die Kristallgitterphase einen im Wesentlichen gleichförmigen, polymorphen Übergang zur α-C3P-Phase durchlaufen kann. Ein im Wesentlichen gleichförmiger Übergang zur α-C3P-Phase kann als Punkt definiert werden, an dem zumindest etwa 80 Prozent, im Allgemeinen zumindest etwa 90 Prozent, vorzugsweise zumindest 95 Prozent, noch bevorzugter zumindest 99 Prozent, der anfänglichen Tricalciumphosphatquelle zu α-C3P umgesetzt wurden, gemessen durch eine Röntgenbeugungsanalyse (XRD).
  • Das Erhitzen der Tricalciumphosphatquelle kann mithilfe von Öfen, wie z.B. Kupolöfen, Tiegelöfen, Herdöfen, Induktionsöfen, Elektrolichtbogenöfen oder dergleichen, erreicht werden. Sobald der gewünschte Temperaturbereich erreicht wurde, findet üblicherweise innerhalb von etwa 1 bis 8 Stunden, häufiger innerhalb von etwa 2 bis 6 Stunden, typischerweise innerhalb von etwa 4 Stunden, ein thermodynamischer Kristallübergang zum gewünschten α-C3P statt.
  • Nachdem im Wesentlichen die gesamte Tricalciumphosphatquelle zu α-C3P umgesetzt wurde, wird das α-C3P abgekühlt (abgeschreckt), indem die Temperatur des erhitzten α-C3P rasch um zumindest etwa 300 °C, üblicherweise um zumindest etwa 600 °C, noch häufiger um zumindest etwa 700 °C, verringert wird. Die Temperatur des festen α-C3P wird auf eine Temperatur zwischen etwa –80 °C bis etwa 900 °C, üblicherweise auf eine Temperatur zwischen etwa 0 °C bis etwa 700 °C, noch häufiger auf eine Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 200 °C, insbesondere auf eine Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 60 °C, typischerweise auf Raumtemperatur, abgeschreckt. Die Temperatursenkung resultiert in einem α-C3P-Produkt, das bei Raumtemperatur stabil bleibt.
  • Jedes geeignete Mittel zum Abschrecken des erhitzten, phasenreinen α-C3P kann eingesetzt werden. Abschreckverfahren, die verwendet werden, umfassen das Platzieren des erhitzten α-C3P-Produkts in einem Zwangsumlauf von kühlem Gas oder kühler Flüssigkeit, das Platzieren des erhitzten α-C3P-Produkts auf einer Wärmesenke mit hoher Wärmeleitfähigkeit und thermischer Masse (kalte Metallplatte) und dergleichen. Rasches Abkühlen kann auch durch mechanisches Aufbrechen des erhitzten α-C3P-Produkts erfolgen, um eine größere Oberfläche und somit ein besseres Kühlprofil bereitzustellen. Das Material kann auch zwischen zwei kalten Platten mit hoher Wärmeleitfähigkeit und großer thermischer Masse spritzabgeschreckt werden, um die Hitze direkter aus dem α-C3P abzuziehen. Im Allgemeinen dauert das rasche Abkühlen oder Abschrecken des α-C3P-Produkts, um den gewünschten Temperaturbereich zu erreichen, weniger als etwa 2 Stunden, üblicherweise weniger als etwa 45 Minuten, noch häufiger weniger als etwa 10 Minuten.
  • Die Herstellung von phasenreinem α-C3P kann durch die Stabilisierung der Hochtemperaturphase durch die Einführung von ionischen (entweder anionischen oder kationischen) Additiven in die Tricalciumphosphatquelle erleichtert werden. Diese Additive können Alkali- oder Erdalkalimetallsalze umfassen, insbesondere mit Anionen, wie z.B. Phosphaten und Sulfaten, oder anderen Ionen, welche die Stabilität von α-C3P während des Abschreckschritts weiter verbessern können. Wenn diese Stabilisatoren in die Tricalciumphosphatquelle inkorporiert werden, liegt das Verhältnis zwischen diesem Mittel und Tricalciumphosphat üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 5 %, vorzugsweise von 0,01 bis 1 %.
  • Das resultierende, im Wesentlichen phasenreine α-C3P-Produkt ist bei Raumtemperatur stabil. Mit im Wesentlichen phasenrein ist gemeint, dass das Produkt zumindest etwa 80 Prozent, im Allgemeinen zumindest etwa 90 Prozent, vorzugsweise zumindest etwa 95 Prozent, noch bevorzugter zumindest etwa 99 Prozent, α-C3P ist. Die Reinheit des resultierenden α-C3P kann durch eine XRD-Analyse bestätigt werden, bei der ein phasenreines α-C3P-Produkt ein ähnliches XRD-Diagramm aufweist, wie es in 1 zu sehen ist.
  • Das resultierende bei Raumtemperatur stabile, im Wesentlichen phasenreine α-C3P kann bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen eingesetzt werden, wo es eine Calciumquelle darstellen kann, wenn der Zement aus einer oder mehreren Calciumquellen hergestellt wird. Im Allgemeinen wird das im Wesentlichen phasenreine α-C3P zur Verwendung bei der Herstellung von Zement zu einer partikulären Zusammensetzung gemahlen. Die Teilchengröße der partikulären Zusammensetzung kann im Bereich von weniger als 1,0 bis 180 μm liegen, beträgt jedoch üblicherweise weniger als 1,0 bis 30 μm. Obwohl die Mahldauer von der eingesetzten Mahlart abhängt, kann sie im Bereich von 0,1 bis 80 h, üblicherweise 0,5 bis 4 h, liegen. Jedes geeignete Mittel zum Mahlen kann eingesetzt werden, einschließlich Kugelmahlen, Strahlmahlen, SWECO®-Mahlen, Reibmahlen, Hammermahlen, Planetenmahlen und dergleichen.
  • Die Eigenschaften der α-C3P-Zusammensetzung, die hierin als Calciumquelle verwendet wird, kann sich auf die funktionellen Eigenschaften des Zements auswirken, in dem sie enthalten ist. Die mittlere Teilchengröße der Teilchen in sowie die Oberfläche und die Teilchengrößenverteilung von einer gemahlenen α-C3P-Zusammensetzung, die in einem Calciumphosphatmineralzement verwendet wird, kann beispielsweise die Härtedauer des Zements und die Druckfestigkeit des Calciumphosphatminerals aus dem Zement beeinflussen. Andere Faktoren, welche die Eigenschaften des Calciumphosphatzements beeinflussen können, umfassen die Reinheit der α-C3P-Zusammensetzung.
  • Von besonderem Interesse sind α-C3P-Zusammensetzungen, die ausreichend reaktiv sind, um bei der Herstellung von Zementen verwendet zu werden, die in situ härten sollen, d.h. reaktive α-C3P-Zusammensetzungen. Solche reaktiven α-C3P-Zusammensetzungen (a) umfassen Teilchen mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 3 bis 5 μm, üblicherweise etwa 4 μm; (b) weisen eine Oberfläche im Bereich von etwa 2,5 bis 3,5 m2/g, üblicher 3 m2/g, auf; und (c) weisen eine Teilchengrößenverteilung im Bereich von weniger als 1 bis 30 μm auf. Von besonderem Interesse ist eine Teilchengrößenverteilung, die im Wesentlichen gleich ist wie die Teilchengrößenverteilung aus 4a. Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt ist und in dieser Anwendung verwendet wird, bedeutet „im Wesentlichen gleich", dass sich die tatsächliche Teilchengrößenkurve von der in 4a um bis zu 10 % unterscheiden kann und immer noch als mit der in 4a dargestellten Kurve gleich betrachtet wird. Wie in 4a zu sehen, kann die Teilchengrößenverteilung graphisch, wo die Anzahl der Teilchen als Funktion der Größe angegeben ist, als Kurve mit einem breiten Peak und einer vorangehenden Schulter dargestellt werden, wobei die vorangehende Schulter vom breiten Peak um zwischen 2 und 4 μm, üblicherweise um etwa 3 μm, beabstandet ist, wobei der breite Peak bei zwischen 4 und 6 μm, üblicherweise bei etwa 5 μm, auftritt. Die reaktive α-C3P-Zusammensetzung weist außerdem vorzugsweise ein Röntgenbeugungsmuster auf, das gleich ist wie das in 3d, wobei „gleich" hierin bedeutet, dass sich das Diffraktionsmuster von dem in 3d um bis zu 10 % unterscheiden kann, aber auch ein Röntgenbeugungsmuster eingeschlossen ist, das exakt mit dem in 3d übereinstimmt.
  • Neben den obigen Eigenschaften ist die reaktive α-C3P-Zusammensetzung vorzugsweise im Wesentlichen frei von Verunreinigungen, wie beispielsweise Verunreinigungen vom Mahlmedium, z.B. Zinkoxid, Eisenoxid und dergleichen, wobei im Wesentlichen frei von Verunreinigungen zumindest zu 90 % frei, üblicherweise zumindest zu 95 % frei, vorzugsweise zu zumindest 99 % frei, von Verunreinigungen bedeutet. Obwohl jedes geeignete Mittel zum Mahlen eines im Wesentlichen phasenreinen α-C3P-Produkts eingesetzt werden kann, um eine Zusammensetzung mit diesen Eigenschaften zu erhalten, ist ein bevorzugtes Mahlverfahren das Reibmahlen. Reibmühlen sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und in Richardson, Modern Ceramic Engineering (1982), und Treatise on Materials Science Technology, Bd. 9, Hrsg. Franklin Wang (1976), beschrieben. Obwohl das Mahlmedium der Reibmühle jedes geeignete Material sein kann, ist eine Materialart, die aufgrund ihrer extremen Härte und Verschleißbeständigkeit insbesondere zum Mahlen des α-C3P-Produkts geeignet ist, yttriumoxidstabilisiertes Zirconiumoxid. Wenn das α-C3P reibgemahlen wird, beträgt die Mahlzeit typischerweise 10 min bis 24 h, üblicherweise 30 min bis 2 h.
  • Obwohl das obige Verfahren zur Herstellung einer reaktiven Tricalciumphosphatzusammensetzung bei Verwendung des vorliegenden phasenreinen α-C3P als Tricalciumphosphatquelle beschrieben wurde, können auch andere Formen von Tricalciumphosphat gemäß dem vorliegenden Verfahren gemahlen werden, um eine reaktive Tricalciumphosphatzusammensetzung zu erhalten. Andere Formen von Tricalciumphosphat, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, umfassen β-Tricalciumphosphat, α'-Tricalciumphosphat und dergleichen.
  • Die reaktive α-C3P-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die beispielsweise aus einem α-C3P hergestellt wurde, findet bei der Herstellung von Calciumphosphatzementen Anwendung, wie z.B. jenen, die im Europäischen Patent Nr. 0.416.761, in der EP-A-0.347.028 und in der WO 92/02453 beschrieben sind, wobei diese Offenbarungen durch Verweis hierin aufgenommen sind. Calciumphosphatmineralien können durch Vermischen einer Phosphorsäurequelle, die im Wesentlichen frei von gebundenem Wasser ist, einer Calciumquelle und eines Gleitmittels hergestellt werden, um ein physiologisch annehmbares, knetbares Produkt herzustellen, das in der Lage ist, zu einer festen Masse zu härten. Wenn Apatitprodukte erwünscht sind, liegt das bevorzugte Calcium-Phosphat-Verhältnis im Bereich von etwa 1,0 bis etwa 2,0, beträgt jedoch vorzugsweise 1,67. Gegebenenfalls können auch Kristallisationskeime, insbesondere Hydroxylapatit- oder Calciumphosphatkristalle, im Gemisch enthalten sein. Wenn sie bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen verwendet werden, können die vorliegenden reaktiven α-C3P-Präparate mit zumindest einer weiteren Calciumquelle, einschließlich β-C3P, Tetracalciumphosphat (C4P), Calciumcarbonat (CaCO3) oder Calciumhydroxid (Ca(OH)2) kombiniert werden. Die reaktiven α-C3P-Zusammensetzungen finden auch bei der Herstellung von Calciumphosphatmineralzementen Anwendung, bei denen die Calciumquelle zumindest teilweise mit der sauren Phosphatquelle umgesetzt wurde. Solche Zemente sind in der gleichzeitig anhängigen EP-A-0710267 und in der US-A-5580623 beschrieben.
  • Bei der Herstellung von Calciumphosphatzementen, wobei die vorliegende reaktive α-C3P-Zusammensetzung im Calciumphosphatzement eingesetzt wird, liegt die Calciumquelle vorzugsweise in Form eines Gemischs vor, das aus zumindest 20 Prozente reaktiver α-C3P-Zusammensetzung, üblicherweise zumindest 50 Prozent reaktiver α-C3P-Zusammensetzung und noch häufiger zumindest 70 Prozent reaktiver α-C3P-Zusammensetzung besteht, wobei der restliche Prozentsatz der Calciumquelle β-C3P, TCP, CaCO3 oder Ca(OH)2 umfasst. Wenn Calciumhydroxid als weitere Calciumquelle eingesetzt wird, ist es im Gemisch typischerweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 2 Gew.-%, der trockene Bestandteile des Gemischs enthalten. Vor allem wenn ein Dahllitprodukt bevorzugt ist, kann CaCO3 als weitere Calciumquelle verwendet werden und ist im Gemisch vorzugsweise in einer Menge von etwa 2 bis etwa 40 Gew.-% oder einer Menge vorhanden, die zur Bereitstellung eines Endprodukts mit etwa 3 bis etwa 8 Gew.-% Carbonat erforderlich ist. Wenn Calciumcarbonat als weitere Quelle von Calcium oder Carbonat verwendet wird, führt die Reaktion zu einem relativ geringeren Temperaturanstieg im Vergleich zu Neutralisierungsmitteln, wie z.B. Calciumhydroxid und Calciumoxid; es ist jedoch eine wesentliche Entwicklung von Gas vorhanden, das während des Mischens freigesetzt werden muss. Je nach Art der Säurequelle wird die Calciumquelle üblicherweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 95 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 40 bis etwa 90 Gew.-%, der trockenen Bestandteile des Reaktionsgemischs bereitgestellt oder in einer Menge, um das geeignete Calcium-Phosphat-Molverhältnis für das gewünschte Produkt zu erreichen.
  • Die Phosphorsäurequelle für die Reaktionen kann jede beliebige teilweise neutralisierte Phosphorsäure sein, insbesondere einschließlich bis zur vollständigen Neutralisierung der ersten zwei Protonen, wie bei zweibasischem Calciumphosphat, noch bevorzugter des ersten Protons, wie bei Monocalciumphosphatmonohydrat (MCPM). Alternativ oder zusätzlich dazu kann sie aus Orthophosphorsäure bestehen, vorzugsweise in kristalliner Form, die im Wesentlichen frei von gebundenem Wasser ist. Die Säurequelle beträgt im Allgemeinen etwa 1,0 bis etwa 40 Gew.-% der trockenen Bestandteile des Gemischs.
  • Geeignete Gleitmittel oder flüssige Bestandteile können jedes beliebige Gleitmittel umfassen, das aus einer Gruppe aus physiologisch kompatiblen Flüssigkeiten ausgewählt ist, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Wasser oder gereinigter Formen davon, wässriger Alkanole, z.B. Glycerin, worin das Alkanol in geringen Mengen vorhanden ist, vorzugsweise weniger als 20 Vol.-%, pH-gepufferter oder nichtgepufferter Lösungen, im US-Patent 5.336.264 beschriebener Lösungen, dessen Offenbarung durch Verweis hierin aufgenommen ist, und dergleichen.
  • Die trockenen Bestandteile können vor der Kombination mit den flüssigen Bestandteilen als Gemisch hergestellt und danach mit den flüssigen Bestandteilen vermischt werden, bis eine im Wesentlichen gleichförmige Verteilung der Bestandteile erreicht ist. Wenn die verschiedenen Komponenten zugesetzt werden, wird das Ganze ge mischt, um die Bestandteile zu kombinieren und eventuell das Ausmaß der Reaktion zwischen den Komponenten des Zements regulieren zu können. Jeder beliebige oder alle Bestandteile können vor Beginn des Mischens oder vor Beendigung des mechanischen Mischens zugesetzt werden. Verfahren zum Mischen können Kugelmahlen, Brabender-Mischen, Walzen zwischen einer oder mehreren Walzen und einem flexiblen Behälter oder dergleichen umfassen. Vorzugsweise wird in relativ kurzer Zeit gründlich durchmischt oder solange, bis eine gleichmäßig Verteilung der Bestandteile erreicht wird. Wenn Gase entstehen, ermöglicht das Mischen die Freisetzung von großen Gaseinschlüssen.
  • Nach dem Mischen wird das Gemisch ruhig stehen und abkühlen gelassen, gefolgt von einer längeren Periode, während der das Gemisch härtet. Während des Härtens findet eine im Wesentlichen vollständige Umsetzung der kombinierten Calcium- und Phosphorsäurequellen sowie Kristallwachstum statt, und das Produkt wird zu einer integralen Masse.
  • Calciumphosphatzemente, die aus den vorliegenden reaktiven α-C3P-Präparaten hergestellt werden, sind biokompatibel und weisen einen pH im Bereich von etwa 5–8, üblicherweise im Bereich von etwa 6–7,5, auf. Die Zemente werden so hergestellt, dass sie in einer Umgebung mit einer Temperatur im Bereich von etwa 0–45 °C und typischerweise bei etwa normaler physiologischer Temperatur, 37 °C, eingesetzt werden können. Die Calciumphosphatprodukte weisen geringe oder keine Toxizität auf, wenn sie gemäß den beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind im Wesentlichen inert, weisen im Wesentlichen keine schädlichen Wechselwirkung mit unterschiedlichen Wirtskomponenten auf, d.h. sie sind nicht allergen und nicht immunogen, und sind leicht implantierbar.
  • Wenn sie als Zemente oder Füllmaterial verwendet werden, binden die Calciumphosphatzemente, die mit den α-C3P-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, an andere Apatite, wenn sie auf eine Apatitoberfläche, wie z.B. Knochen oder Zähne, die im Wesentlichen aus Dahlllit und Collagen bestehen, aufgebracht werden. Die auftragbaren Zusammensetzungen können an feuchte oder mit Speichel, Blut oder Lymphflüssigkeit bedeckte Oberflächen haften und an diese binden, Hohlräume ausfüllen und sich an unregelmäßige Oberflächen, wie z.B. konkave und konvexe Formen, anpassen. Die Zusammensetzungen können bis zu einem hohen Grad ohne Bildung von Fragmenten oder losen Teilen als kontinuierliche Masse aufgetragen werden. Außerdem sind Zusammensetzungen, die teilweise aus den vorliegenden Produkten bestehen, strukturell kompatibel, indem sie die strukturellen Funktionen von ersetzten Knochen bereitstellen können.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und nicht der Einschränkung.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1: Synthese von bei Raumtemperatur stabilem, phasenreinem α-C3P
  • Verfahren 1
  • 2 mol CaHPO4 und 1 mol CaCO3 wurden zu 272 ml Wasser zugesetzt, um eine Aufschlämmung mit einem Calcium-Phosphat-Verhältnis von 1,5:1 herzustellen. Die resultierende Aufschlämmung wurde in eine Filterpresse gegossen, und die Feststoffe wurden bei einem Druck von 10 psi von der Flüssigkeit getrennt. Der resultierende Filterkuchen wurde dann in einem Ofen 4 h lang auf etwa 1400 °C erhitzt.
  • Um den erhitzten Filterkuchen abzuschrecken, wurde der Kuchen aus dem Ofen genommen und in eine große Pfanne gegeben, wo er mit einem großen Stößel vorsichtig in kleinere Stücke zerstoßen wurde. Als sie Raumtemperaturbedingungen ausgesetzt wurden, sank die Temperatur dieser Stücke über einen Zeitraum von etwa 30 s um 700 °C und fiel dann weiter auf Raumtemperatur. Eine XRD-Analyse der abgekühlten Stücke zeigte, dass die Stücke aus im Wesentlichen phasenreinem α-C3P bestanden. Siehe 1.
  • Die XRD-Diagramme in diesem und in nachfolgenden Versuchen wurden erhalten, indem die umgesetzten Calciumphosphatzusammensetzung zu verschiedenen Reaktionszeiten gescannt wurden. Pulver-Röntgenbeugungsmessungen wurden an Biomaterialproben durchgeführt, die mit einem Mörser und einem Stößel gemahlen, in Aluminium-Probenhalter gepackt worden waren, und wurden mit einem XRG 5000 von Philips mit einem 42271/0-Goniometer unter Verwendung von Kupfer-kα-Strahlung gescannt. Die Proben wurden über einen 2θ-Bereich von 20 bis 35° mit einer Scangeschwindigkeit von 3°/Minute und einer Schrittgröße von 0,02 gescannt.
  • Wenn die Temperatur nicht rasch genug abfiel, wurde Hydroxylapatit im resultierenden Produkt identifiziert, was darauf hinweist, dass das resultierende Produkt nicht phasenrein war. Um die Reinheit des durch dieses Verfahren erhaltenen α-C3P mit einem im Handel erhältlichen α-C3P zu vergleichen, wurde auch ein α-C3P-Produkt von Sankin Industries, Japan, (vertrieben als Apatite Liner) einer XRD-Analyse unterzogen. Siehe 2. Das im Handel erhältliche α-C3P war nicht reines α-C3P, sondern enthielt auch β-C3P und Hydroxylapatit.
  • Beispiel 2: Synthese von reaktivem α-C3P, Verfahren 2
  • 1 mol MCPM und 2 mol CaCO3 wurden mit 316 ml Wasser kombiniert, um eine Aufschlämmung mit einem Calcium-Phosphat-Verhältnis von 1,5:1 zu erhalten. Die resultierende Aufschlämmung wurde in dünne Formen (flache Schalen) gegossen, wobei das CaCO3 und das MCPM reagieren gelassen wurden. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde als „Rohware" bezeichnet. Die Rohware wurde in einem Ofen 4 h lang auf 1400 °C erhitzt. Die Rohware mit 1400 °C wurde dann aus dem Ofen genommen und in einen Porzellanmörser gegeben, wodurch die Rohware abgeschreckt wurde.
  • Die Abschreckgeschwindigkeit der erhitzten Rohware war wichtig bei der Bildung des Endprodukts. Es wurde herausgefunden, dass, wenn die Temperatur des erhitzten Materials über einen Zeitraum von 2 min um 600 °C verringert wurde, ein bei Raum tmperatur stabiles, im Wesentlichen phasenreines α-C3P-Produkt erhalten wird, wie durch eine XRD-Analyse belegt wurde. Wenn die Temperatur nicht über einen Zeitraum von 2 min um mindestens 600 °C verringert würde, würde das resultierende Tricalciumphosphatprodukt neben α-C3P auch β-C3P enthalten.
  • Beispiel 3: Synthese von reaktivem α-C3P, Verfahren 3
  • Stöchiometrische Mengen von MCPM und CaCO3 werden kombiniert, um eine Zusammensetzung mit einem Calcium-Phosphat-Verhältnis von 1,5:1 zu erhalten. Die Zusammensetzung wird zu Pellets gepresst. Die Pellets werden dann auf ein Förderband gegeben, das sie durch eine Heizzone führt, wo die Temperatur 1400 °C beträgt. Das Förderband wird mit einer Geschwindigkeit bewegt, sodass die Pellets 4 h lang in der Heizzone bleiben. Am Ende der Heizzone wird die Temperatur der Pellets rasch verringert, indem die Pellets vom Förderband in eine gekühlte Wärmesenke gefallen gelassen werden.
  • Beispiel 4: Calciumphosphatmineralproduktion aus Zementen mit reaktiven α-C3P-Präparaten
  • Calciumphosphatmineralien wurden durch stöchiometrisches Kombinieren von reaktivem α-C3P, das wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wobei das α-C3P kugelgemahlen wurde, um eine Zusammensetzung mit Teilchen mit einer Größe von weniger als 1 bis 100 μm zu erhalten, mit Orthophosphorsäure (oPA), Calciumcarbonat (CaCO3) oder Calciumhydroxid (Ca(OH)2) und einer wässrigen Natriumphosphatlösung hergestellt, wobei die Spezies und Konzentration von Natriumphosphat in der Lösung so eingestellt wurden, dass gleichmäßige rheologische Eigenschaften zwischen unterschiedlichen Formulierungen erhalten wurden. Je nach Formulierung betrug die Menge an wässrigem Natriumphosphat in Kombination mit den trockenen Bestandteilen 6 ml bis 8,25 ml. Sowohl CaCO3 als auch Ca(OH)2 dienten als weitere Calciumquellen in der Reaktion. Carbonat war für die Synthese von carbonisierten Apatiten erforderlich und dienten außerdem als pH-Puffer.
  • Mehrere Formulierungen, welche die obigen Komponenten enthielten, wurden getestet, um die Härtedauer und die Druckfestigkeit der verschiedenen Formulierungen zu bestimmen. Die Ergebnisse aus diesen Tests sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst. TABELLE 1
    Figure 00170001
    • + Geringere Kugeldruckhärte weist auf ein Problem bei der Probenherstellung hin.
  • Die obigen Ergebnisse zeigen, dass Calciumphosphatzemente, die mit dem vorliegenden bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P hergestellt werden, ein Calciumphosphatmineralprodukt mit hoher Druckfestigkeit ergeben. Aufgrund der relativ langen Härtedauer dieser Formulierungen sind Zemente, welche die kugelgemahlene α-C3P-Zusammensetzung umfassen, jedoch nicht geeignet, wenn eine rasche Härtung des Zements erforderlich ist.
  • Beispiel 5: Herstellung von α-C3P-Zusammensetzungen
  • Eine große Charge (etwa 10 kg) von bei Raumtemperatur stabilem, im Wesentlichen phasenreinem α-C3P, das gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in vier gleiche Teile geteilt. Jeder Teil wurde einem anderen Mahlverfahren unterzogen, um eine α-C3P-Zusammensetzung zu erhalten.
  • Der erste Teil wurde unter Verwendung einer Reibmühle gemahlen, um eine α-C3P-Zusammensetzung zu erhalten. Die Reibmühle, die zum Mahlen des α-C3P-Produkts verwendet wurde, umfasste ein großes, mit Aluminium ausgekleidetes Mahlgefäß, das eine Mahlstange mit mehreren yttriumoxidstabilisierten Zirconiumoxidstangen umfasst, die in verschiedenen Winkeln daraus hervorragten. Beim Betrieb der Mühle wird die Mahlstange mit 350 U/min gedreht. Außerdem enthielt das Mahlgefäß Tausende von 5 mm großen Zylindern aus yttriumoxidstabilisiertem Aluminiumoxid. Nach Einführung des α-C3P in die Reibmühle wurde die Mühle 60 min lang laufen gelassen. Alle 10 Minuten wurden 1,5 ml wasserfreies Ethanol zur Mühle zugesetzt, um die Mahleffizienz zu erhöhen.
  • Der zweite Teil wurde mithilfe eines Fluid Energy Aljet (Pennsylvania, USA) gemahlen, wobei das α-C3P zuerst mit einer Zufuhrgeschwindigkeit von 7,72 kg/h (17 Ib/h) bei 68,9 kPa (10 psig) in die Mühle eingeführt wurde und dann mit einer Geschwindigkeit von 5 Ib/h bei 758 kPa (110 psig). Der zweite Schritt wurde viermal wiederholt. Der dritte Teil wurde 18 h lang in Gegenwart von Ethanol von Norian Corporation unter Verwendung einer Nasskugelmühle gemahlen. Der vierte Teil wurde von Sweco (Kentucky, USA) unter Verwendung einer SWECO®-Mühle 78 h lang gemahlen.
  • Die Eigenschaften der vier unterschiedlichen α-C3P-Zusammensetzungen, die unter Verwendung der verschiedenen Mahlverfahren erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst. TABELLE 2
    Figure 00190001
    • + Die Teilchengrößenverteilung von gemahlenen Tricalciumphosphatproben wurde durch eine Malvern-Masterizer-MS20-Einheit bestimmt. Etwa 1 g einer Probe wurde in eine Probenschale gegeben, gefolgt vom Zusatz von ∼30 ml Isopropylalkohol, um die trockene Probe zu dispergieren. Als Nächstes wurde die Probenschale auf eine Rührplatte gegeben, und ein Ultraschallhorn wurde in den Probenbehälter eingetaucht. Dieses Verfahren nutzte eine Laserquelle, die durch die Aufschlämmung mit den zu analysierenden Teilchen gerichtet wurde. Vor dem Prüfen einer Probe wurde die Vorrichtung justiert und kalibriert, und ein Hintergrund wurde bestimmt, indem Isopropylalkohol durch die Probenkammern geschickt wurde. Die Probenmenge wurde bestimmt, indem genug Probe zugesetzt wurde, um einen Verdunkelungswert zwischen 0,2 und 0,3 zu erhalten. Die Probe wurde durchlaufen gelassen, und die Ergebnisse wurden automatisch berechnet. Der mittlere Durchmesser und die Verteilung wurden erhalten.
    • ++ Die Oberflächenmessungen wurden an gemahlenen Tricalciumphosphatproben durchgeführt, wobei ein Micromeretics Gemini 2360 BET Surface Area Analyzer verwendet wurde. Zwischen 1 und 2 g Probe wurden in den Probenhalter gegeben, und das genaue Gewicht wurde bestimmt. Ein Gummistöpsel wurde auf den Probenhalter gegeben, der in eine Entgasungskammer auf der Maschine gegeben wurde. Eine nadelähnliche Gasleitung wurde vorsichtig in das Probenpulver gedrückt, mit der Stickstoffgas durch die Probe geleitet wurde. Dieser Stickstoffgastrom wurde als Trägergas verwendet, um absorbierte Gase abzuleiten. Die Probenröhrchen wurden dann in eine Entgasungskammer gegeben, die von einem Ofen umgeben war, wobei die Temperatur auf 250 °C eingestellt wurde. Die Proben wurden vor dem Test mehr als 12 h lang entgast. Nach dem Entgasen wurden die Proben versiegelt und abkühlen gelassen. Sobald sie auf Umgebungsbedingungen äquilibriert waren, wurden die Proben in das Gerät gegeben, Probenidentifikation, Gewicht und Umgebungsparameter wurden eingegeben, und die Probe wurde laufen gelassen. Bei diesem Verfahren wurde die Probe in ein flüssiges Stickstoffbad eingetaucht und auf diese Temperatur äquilibriert. Stickstoffgas wurde durch die Probe geschickt. Nach der Äquilibrierung wurden die desorbierten Stickstoffmoleküle von den Teilchenoberflächen detektiert, als sie wieder aus dem Probenröhrchen herauswanderten. Fünf Probenpunkte wurden genommen, und aus diesen Punkten wurde die spezifische Oberfläche bestimmt.
  • Das Reibmahlen resultierte in einer α-C3P-Zusammensetzung, die die wenigsten Verunreinigungen enthielt, die auf das jeweils eingesetzte Mahlmedium zurückzuführen waren. Das reibgemahlene α-C3P war weiß, während das kugelgemahlene α-C3P grau, das strahlgemahlene α-C3P hellgrau und das SWECO®-gemahlene α-C3P braun war.
  • Die Struktur des Kristallgitters der verschiedenen gemahlenen α-C3P-Zusammensetzungen wurde unter Verwendung einer XRD-Analyse verglichen. 1 zeigt das XRD-Diagramm von gesintertem α-C3P, das einen scharfen Reflex bei etwa 30,00 aufweist, was auf eine hoch geordnete Kristallgitterstruktur hinweist. Die XRD-Diagramme für strahlgemahlene und kugelgemahlene α-C3P-Zusammensetzungen, 3a bzw. 3b, zeigen eine etwas weniger geordnete Kristallgitterstruktur als das gesinterte α-C3P. Das XRD-Diagramm für die SWECO®-gemahlene α-C3P-Zusammensetzung, 3c, weist eine stark gestörte, wenig perfekte Kristallgitterstruktur auf. Das XRD-Diagramm der reibgemahlenen α-C3P-Zusammensetzung, schließlich, 3d, zeigt, dass Reibmahlen zu einer Zusammensetzung mit einer defekteren Kristallstruktur mit kleineren mittleren Kristallabmessungen führt als kugel- oder strahlgemahlenes α-C3P, wobei jedoch die Kristallstruktur geordneter ist und größere mittlere Kristalldimensionen aufweist als SWECO®-gemahlenes α-C3P.
  • Beispiel 6: Reaktivität der verschiedenen α-C3P-Zusammensetzungen
  • Die Reaktivität jeder Art von gemahlener α-C3P-Zusammensetzung aus Beispiel 4 wurde unter Verwendung der einzelnen Arten von gemahlenem α-C3P in der folgenden Zementzusammensetzung bestimmt: 0,00196 Ca(H2PO4)2·H2O + 0,048 Ca3(PO4)2 + 0,0185 CaCO3
  • Bei reib-, nasskugel- und strahlgemahlenem α-C3P wurden 12,65 g α-C3P, 1,85 g CaCO3 und 0,493 g MCPM mit 7,2 g 0,075 m Na2HPO4 kombiniert. Bei SWECO®-gemahlenem α-C3P wurden die obigen Mengen an trockenen Bestandteilen mit 9,6 g 0,075 m Na2HPO4 kombiniert.
  • Die Reaktivität wurde bestimmt, indem die Härtegeschwindigkeit für jeden Zement und die Druckfestigkeit des Calciumphosphatminerals von jedem Zement bestimmt wurden. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • TABELLE 3
    Figure 00210001
  • Wie aus den obigen Ergebnissen sichtbar ist, hat die Mahlart, die zur Herstellung einer bestimmten α-C3P-Zusammensetzung verwendet wird, deutliche Auswirkungen auf die Calicumphosphatmineralzemente, die diese enthalten. Die Geschwindigkeit, mit der Festigkeit erreicht wird, war bei den Zementen mit den strahl-, nasskugel- und SWECO®-gemahlenen Materialien ähnlich. Das reibgemahlene α-C3P in der Zementformulierung überschritt die maximale Last von 45,4 kg (100 Ib) in weniger als 10 Minuten, wenn es in ein bei 37 °C äquilibriertes Serum getaucht wurde. Da eine Härtezeit von 10 Minuten für klinische Anwendungen als erwünscht betrachtet wird, wenn die Zementzusammensetzung in situ härten soll, wiesen die Zemente mit der reibgemahlenen α-C3P-Zusammensetzung die besten Eigenschaften der untersuchten Zemente auf.
  • Funktionell betrachtet ergaben Zemente unter Verwendung des SWECO®-gemahlenen α-C3P eine sehr trockene Paste, die nicht injizierbar war und mit der nur schwer gearbeitet werden konnte. Außerdem war die Druckfestigkeit des letztendlichen Calciumphosphatminerals deutlich geringer als die Druckfestigkeit von Zementen, die unter Verwendung von reibgemahlenem α-C3P hergestellt wurden.
  • Daraus wurde geschlossen, dass eine Reibmühle eine geeignete reaktive α-C3P-Zusammensetzung zur Verwendung in Calciumphosphatzementen ergab, da sie einen Zement bereitstellte, der in einem idealen Zeitraum härtete und ein Calciumphosphatmineral mit hoher Druckfestigkeit ergab. Genauer gesagt stellt das Reibmahlen eine α-C3P-Zusammensetzung bereit, welche die erforderliche Teilchengrößenverteilung aufwies, die zur Bereitstellung eines Zements mit klinisch geeigneten Härte- und Festigkeitseigenschaften erforderlich war. Obwohl die anderen untersuchten Mahlverfahren kein α-C3P mit der erforderlichen Teilchengrößenverteilung ergaben, könnte die Veränderung der Mahlparameter, z.B. der Mahldauer, eine α-C3P-Zusammensetzung mit einer Teilchengrößenverteilung ergeben, die der reibgemahlenen Zusammensetzung ähnelt.
  • Aus den obigen Beispielen und der vorangehenden Erläuterung ist ersichtlich, dass ein Verfahren zur Herstellung eines bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P-Produkts bereitgestellt wird. Das vorliegende α-C3P-produkt ist zur Verwendung bei der Herstellung von Calciumphosphatzementen geeignet, wo es den aus den Zementen geformten Produkten eine hohe Zugfestigkeit verleiht. Außerdem ist ein Verfahren zum Mahlen des vorliegenden α-C3P-Produks zu einer α-C3P-Zusammensetzung bereitgestellt, die ausreichend reaktiv ist, um bei der Herstellung von Zementen verwendet zu werden, die in situ härten sollen.
  • Alle in dieser Beschreibung genannten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen weisen Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung auf das Fachgebiet dieser Erfindung hin.
  • Obwohl die obige Erfindung zum besseren Verständnis durch Veranschaulichungen und Beispiele in einigen Detail beschrieben wurde, ist offensichtlich, dass innerhalb des Schutzumfangs der beiliegenden Ansprüche bestimmte Änderungen und Modifikationen möglich sind.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung eines α-C3P-Produkts, umfassend: das Erhitzen einer Tricalciumphosphatquelle auf eine erste Temperatur, die ausreicht, um einen im Wesentlichen gleichförmigen Übergang zu im Wesentlichen phasenreinem α-C3P auszulösen; und das rasche Abkühlen des im Wesentlichen phasenreinen α-C3P auf eine zweite Temperatur unter etwa 700 °C; wodurch ein bei Raumtemperatur stabiles, im Wesentlichen phasenreines α-C3P-Produkt hergestellt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der rasche Abkühlungsschritt das Abschrecken durch mechanisches Aufbrechen des im Wesentlichen phasenreinen α-C3P umfasst.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der rasche Abkühlungsschritt das Abschrecken durch Platzieren des im Wesentlichen phasenreinen α-C3P in einen Zwangsumlauf von kühlem Gas oder kühler Flüssigkeit umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die zweite Temperatur zwischen etwa 0 °C und 200 °C liegt.
  5. Verfahren zur Herstellung einer reaktiven α-C3P-Zusammensetzung mit einer Oberfläche im Bereich von 2,5 bis 3,5 m2/g und einer Teilchengrößenverteilung, die graphisch als Kurve mit einem breiten Peak und einer vorangehenden Schulter dargestellt ist, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: das Mahlen des bei Raumtemperatur stabilen, im Wesentlichen phasenreinen α-C3P für einen Zeitraum von 10 Minuten bis zu 2 Stunden; wodurch eine reaktive α-C3P-Zusammensetzung hergestellt wird.
  6. Verfahren zur Herstellung eines Apatitprodukts, umfassend: das Kombinieren einer Phosphorsäurequelle, die im Wesentlichen frei von gebundenem Wasser ist, einer Calciumquelle, die eine partikuläre Zusammensetzung aus im Wesentlichen phasenreinem α-C3P aufweist, wobei die Teilchengröße im Bereich von etwa 1,0 bis 180 μm liegt, und zumindest einem von Calciumhydroxid oder Calciumcarbonat und einem geeigneten Gleitmittel, um ein knetbares Produkt zu bilden; und das Härtenlassen des knetbaren Produkts zu einem festen Apatitprodukt.
  7. Calciumphosphatzementformulierung zur Verwendung bei der Herstellung eines Calciumphosphatminerals, wobei die Formulierung Folgendes umfasst: eine partikuläre Zusammensetzung aus im Wesentlichen phasenreinem α-C3P mit einer Teilchengröße im Bereich von etwa 1,0 bis 180 μm; zumindest eine weitere Calciumquelle; und eine teilweise neutralisierte Phosphorsäurequelle.
  8. Zementformulierung nach Anspruch 7, worin die zumindest eine weitere Calciumquelle CaCO3 ist.
  9. Zementformulierung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, worin die teilweise neutralisierte Phosphorsäurequelle Ca(H2PO4)2·H2O ist.
  10. Set, umfassend eine Calciumphosphatzementformulierung nach Anspruch 7, 8 oder 9 und ein physiologisch kompatibles Gleitmittel.
  11. Set nach Anspruch 10, worin das physiologisch kompatible Gleitmittel eine wässrige Lösung von Na2HPO4 ist.
  12. Knetbares Produkt, das zu einer festen Masse härten kann und durch Kombinieren einer Zementformulierung nach Anspruch 7, 8 oder 9 mit einem physiologisch kompatiblen Gleitmittel hergestellt ist.
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