JPH0899899A - 静脈注射用グロブリン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有
されてなるグロブリン液状組成物が、プラスチック容器
中に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤。また、
室温で長期保存可能である静脈注射用グロブリン製剤。
グロブリン二量体の含有量が７重量％以下である静脈注
射用グロブリン製剤。さらに、非化学修飾完全分子型γ
−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物
を、プラスチック容器中に入れることを特徴とする静脈
注射用グロブリン製剤の製造方法。 【効果】 本発明によれば、γ−グロブリン液状組成物
の長期保存安定性をさらに改善することができる。従っ
て、安定でかつ安全な静脈注射用グロブリン製剤を臨床
の場に提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、長期保存安定性に優れ
た静脈注射用グロブリン製剤、およびその製造方法に関
する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】血漿蛋白成
分であるグロブリンのうち、特にＩｇＧを主成分とする
γ−グロブリンはこれまで広く各種感染症の予防および
治療に役立てられてきた。γ−グロブリンは、溶液状態
において不安定であるため、従来まで凍結乾燥の態様で
用いられていた。しかし、液状組成物は乾燥組成物に比
べると注射用蒸留水等への溶解の必要性もなく、簡単に
投与できる等の利点がある。

【０００３】そこで、溶液状態においても安定性のある
静脈注射用のグロブリン液状組成物の開発が試みられて
いる。例えば、特開昭６３−１９２７２４号公報には、
低電導度、ｐＨ５．５±０．２および安定化剤としての
ソルビトール使用の組み合わせにより、溶液状態におい
ても安定性のある静脈注射用のグロブリン液状組成物が
提案されている。

【０００４】また、一般に、γ−グロブリンの凝集によ
って、特に分別操作の間に生じる変性の結果として、抗
補体性と呼ばれるγ−グロブリンの補体結合能力が著し
く増加し、人体に投与すると血清補体濃度の低下を生じ
ることが知られている。特開昭５８−４３９１４号公報
においては、免疫グロブリンの凝集物を実質的に含有せ
ず、免疫血清グロブリンの単量体濃度が約９０％よりも
大である免疫グロブリン組成物を得るために、免疫血清
グロブリン溶液のイオン強度を約０．００１未満に、ｐ
Ｈを３．５〜５．０にすることが開示されている。

【０００５】このように、グロブリンは本来不安定な蛋
白質であるため、液状組成物を調製する際、その安定性
が最も懸念される課題の一つである。よって、さらに安
定性に優れ、長期保存が可能な静脈注射用グロブリン液
状組成物、静脈注射用グロブリン製剤が求められてい
る。

【０００６】本発明の目的は、長期保存安定性がさらに
改善された静脈注射用グロブリン製剤、およびその製造
方法を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく検討を行った結果、グロブリン液状組成物を
プラスチック容器中に保存することにより、グロブリン
液状組成物の長期保存安定性を改善できることを見出し
て、本発明を完成した。

【０００８】即ち、本発明は、非化学修飾完全分子型γ
−グロブリンが含有されてなるグロブリン液状組成物
が、プラスチック容器中に入れられてなる静脈注射用グ
ロブリン製剤に関する。また、本発明は、室温で長期保
存可能である上記静脈注射用グロブリン製剤に関する。
本発明は、グロブリン二量体の含有量が７重量％以下で
ある上記静脈注射用グロブリン製剤に関する。さらに、
本発明は、非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有
されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック容器
中に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン製剤
の製造方法に関する。

【０００９】本発明における静脈注射用グロブリン液状
組成物に含まれる非化学修飾完全分子型γ−グロブリン
とは、 自然のままで何らの修飾や変化も受けておらず、従
ってγ−グロブリンのフラグメントであるＦａｂ、Ｆ
（ａｂ’）₂ 、Ｆｃ等を含まない； 抗体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下
もない； 抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的製剤基
準で安全とみなされる２０単位（ＣＨ₅₀値）よりも十分
に低い；という諸性状を備えたものをいう。

【００１０】非化学修飾完全分子型γ−グロブリンを含
有してなる静脈注射用のグロブリン液状組成物は、例え
ば特開昭５３−２０４１５号公報、特開昭５８−４３１
９４号公報、特開昭６０−４２３３６号公報、特開昭６
３−１９２７２４号公報等に開示されている方法等によ
り製造することができる。また、市販の静脈注射用の非
化学修飾完全分子型γ−グロブリン液状組成物を利用す
ることもできる。具体的には、非化学修飾完全分子型γ
−グロブリン含有の低電導度の溶液にソルビトールが含
有されｐＨが５．５±０．２であるグロブリン液状組成
物（特開昭６３−１９２７２４号公報参照）や、ポリエ
チレングリコール処理が施された非化学修飾完全分子型
γ−グロブリンからなるグロブリン液状組成物（商品名
ヴェノグロブリン−ＩＨ、（株）ミドリ十字製）等が例
示される。

【００１１】当該非化学修飾完全分子型γ−グロブリン
を含有してなる静脈注射用グロブリン液状組成物におい
て、グロブリン全体に対するグロブリン二量体の含有量
は７重量％以下であることが好ましく、より好ましくは
４重量％以下である。また、プラスチック容器中に保存
後の静脈注射用グロブリン液状組成物においても、グロ
ブリン二量体の含有量は７重量％以下であることが好ま
しい。

【００１２】本発明で用いられるプラスチック容器と
は、従来公知のプラスチック材料よりなる容器であっ
て、医療上安全性が確認されているものであれば特に限
定されず、その形状も特に限定されない。プラスチック
材料としては、例えばポリオレフィン系樹脂、ポリエス
テル系樹脂等が挙げられる。また、透明性に優れている
もの、通気性が少ないものが好ましい。容器の形状とし
ては、例えばボトル型、バッグ型、バイアル型等が挙げ
られる。また、外袋（包装用袋）を装着することもでき
る。

【００１３】本発明の静脈注射用グロブリン製剤は、非
化学修飾完全分子型γ−グロブリンが含有されてなるグ
ロブリン液状組成物を、プラスチック容器中に入れるこ
とによって製造することができる。

【００１４】本発明においては、静脈注射用グロブリン
液状組成物はプラスチック容器中で保存されるが、この
保存条件は、通常の保存条件であれば特に限定されな
い。例えば、塩酸、酢酸、クエン酸等によりグロブリン
液状組成物のｐＨを３．４〜５に調整し、０〜１０℃で
保存することができる。また、ｐＨを５〜６に調整し、
０〜３０℃で保存することもできる。プラスチック容器
に保存された本発明の静脈注射用グロブリン製剤は、例
えばｐＨ５〜６に調整した場合、室温（１５〜３０℃）
で約６か月〜２年間の長期保存が可能である。

【００１５】

【実施例】以下の実施例、実験例等により本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定される
ものではない。

【００１６】参考例１ コーン画分II＋III ペースト１ｋｇを蒸留水１０リット
ルにて懸濁し、ｐＨを５．５に調整した後、遠心分離を
行い、上清を回収し、上清１００ｍｌあたりソルビトー
ルを５０ｇ（終濃度３３ｗ／ｖ％）添加し、６０℃で１
０〜２０時間加熱処理した。加熱処理後、ｐＨを５．５
に調整した後、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ＃400
0）を終濃度が６％になるように添加し、２℃で遠心分
離を行った。得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを
用い、ｐＨ８．０とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１
２％になるように加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画
分にＩｇＧ画分を得た。この画分を蒸留水に溶解し、こ
のＩｇＧ溶液１００ｍｌを蒸留水で平衡化したヒト血液
型物質フォルミルセルロファインカラム３ｍｌを通過さ
せ、ヒト血液型抗体を吸着除去した。この工程での吸着
により血液型抗体は１：３２〜１：２に低下した。この
溶液をｐＨ５．５に調整した上で、ＤＥＡＥ−セファデ
ックスを添加（５０ｍｌ溶液あたり１ｍｌ）し、０〜４
℃の条件下、約１時間接触処理し、処理後遠心分離（70
00rpm 、約２０分間）して、上清（ＩｇＧ溶液）を回収
した。このＩｇＧ溶液を蒸留水で５％ＩｇＧ溶液に調整
し、酢酸ナトリウムで溶液のｐＨを約５．５にし、さら
にソルビトールを終濃度５％まで添加した。この水溶液
（電導度約１mmho）を除菌濾過し、静脈注射用グロブリ
ン液状組成物を得た。

【００１７】この液状組成物は調整時には次の性状を有
するものであった。 外観性状 ：無色透明 重合体含量：０．００（重量％） 二量体含量：７（重量％）以下 抗補体価 ：８（ＣＨ₅₀／ml） 麻疹抗体価：３２（ＩＵ）

【００１８】実施例１〜５、比較例１ 表１記載の各種プラスチック容器およびガラス瓶に、参
考例１の静脈注射用グロブリン液状組成物を無菌的に分
注し、静脈注射用グロブリン製剤を得た。

【００１９】容器のより詳細な説明は以下のとおり。 ポリエチレン（ＰＥ）製ボトル：（株）クラレ製 高密度ＰＥ、容器平均厚み８００μｍ エバールを挟んだＰＥ製ボトル：（株）クラレ製 内外層：高密度ＰＥ、バリアー層：エチレン−ビニルア
ルコールのランダムコポリマー（品番EVAL EP-F101）、
容器平均厚み８００μｍ ポリプロピレン（ＰＰ）製ブローバッグ：三菱油化
（株）製 ＰＰ：品番SPX8620L ＰＥ製ソフトバッグ：昭和電工（株）製 ＰＥ：品番HHA-N7、内層：高密度ＰＥ（10μｍ）、中間
層：低密度ＰＥ（225 μｍ）、外層：中密度ＰＥ（15μ
ｍ） ポリオレフィン製バイアル：（株）大協ゴム精工製 品番：ＣＺバイアル ガラス瓶 自動軟質ガラス瓶

【００２０】実験例 上記実施例および比較例で得られた静脈注射用グロブリ
ン製剤を、２５℃、７５％ＲＨの条件下で６箇月間保存
した後、各グロブリン液状組成物について、不溶性異物
に関する試験を行い、経時安定性を調べた。また、不溶
性異物は肉眼的に観察し、以下の基準により評価した。 ○：不溶性異物を認めなかった、×：不溶性異物を認め
た 試験結果を表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】また、プラスチック容器中で保存したいず
れの態様であっても、グロブリン液状組成物において、
外観（無色透明）、ｐＨ（５．５）、免疫反応（異常な
沈降線を認めず）、重合体含量（０重量％）、二量体含
量（７重量％以下）、グロブリンＧ含量、抗補体価、麻
疹抗体価に関しては、実験前（分注前）と全く変動がな
かった。

【００２３】

【発明の効果】本発明によれば、グロブリン自体の安定
性が向上し、不溶性異物の生成がなく、グロブリン二量
体が増加しない等の効果を有し、γ−グロブリン液状組
成物の長期保存安定性をさらに改善することができる。
また、プラスチック容器を用いているため、製剤の取扱
が容易であり、特にソフトバッグ等を用いる場合にはエ
ア針が不要となり、エア針からの汚染の危険性がなくな
る等の利点もある。従って、安定でかつ安全な液状の静
脈注射用グロブリン製剤を臨床の場に提供することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 今川 昂 大阪市都島区都島中通３丁目５番44号 株 式会社ミドリ十字都島工場内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが
   含有されてなるグロブリン液状組成物が、プラスチック
   容器中に入れられてなる静脈注射用グロブリン製剤。
2. 【請求項２】 室温で長期保存可能である請求項１記載
   の静脈注射用グロブリン製剤。
3. 【請求項３】 グロブリン二量体の含有量が７重量％以
   下である請求項１記載の静脈注射用グロブリン製剤。
4. 【請求項４】 非化学修飾完全分子型γ−グロブリンが
   含有されてなるグロブリン液状組成物を、プラスチック
   容器中に入れることを特徴とする静脈注射用グロブリン
   製剤の製造方法。