JPH07116058B2 - 安定化ガンマグロブリン濃縮物 - Google Patents

安定化ガンマグロブリン濃縮物

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JPH07116058B2
JPH07116058B2 JP58502452A JP50245283A JPH07116058B2 JP H07116058 B2 JPH07116058 B2 JP H07116058B2 JP 58502452 A JP58502452 A JP 58502452A JP 50245283 A JP50245283 A JP 50245283A JP H07116058 B2 JPH07116058 B2 JP H07116058B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は免疫グロブリンに関する。それは特に静注が許
容し得るガンマグロブリン製剤に関する。
免疫血清グロブリンまたはIgGとしても知られるガンマ
グロブリンは、高等動物の血漿中に見出されるタンパク
分画である。それは特異性を持ち、そして血漿提供者の
例えばワクチン投与による抗原への曝露に応じた比較割
合の多数の抗体を含んでいる。この分画は微生物の処置
および予防に臨床的に有用である。比較的精製されたガ
ンマグロブリン分画が30年以上も知られている。そのよ
うな分画は正常なプールしたヒト血漿中に見出されるそ
れよりも高いガンマグロブリン割合を有している。それ
らはこの目的に対してガンマグロブリン濃縮物と呼ぶ。
多くのガンマグロブリン濃縮物は静注に対しては安全で
ない。これはこのルートによる投与は患者にショック、
特に低血圧循環不全を引き起こし得るからである。筋肉
内注射によってこの障害をなくす試みがなされた。しか
しながら、悪心、嘔吐、発熱、硬直、背痛および注射部
位のひどい痛みが問題として残る。加えて、筋注はガン
マグロブリンの血流へのおさそい拡散およびタンパクの
局部的加水分解のためにガンマグロブリン有効度を相当
に減少する。
有害副作用は、濃縮物中にその製造および液体貯蔵時発
生する、抗補体活性と呼ばれる活性に関連している。こ
の活性はガンマグロブリン凝集体の生成に関連してい
る。そのような凝集物はガンマグロブリン濃縮物中に望
ましくない混濁を提供する。
低抗補体活性を示し、そしてそのため初期のガンマグロ
ブリン組成物により遭遇した障害および副作用なしに静
注し得るガンマグロブリンを製造するための技術に努力
が払われた。抗補体活性を減らすための試みは、濃縮物
のペプシンまたはプラスミン消化、β−プロピオノラク
トン処理、沈澱剤とてポリエチレングリコールを使用す
る分画方法、および米国特許第4,093,606号、第4,126,6
50号、第3,996,906号および第4,124,576号記載の技術を
含んでいる。いくつかの方法は、ガンマグロブリンを凝
集に対して安定するため、ヒドロコロイド、グリセロー
ル、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、グリ
シン、アルブミンおよび非イオン界面活性剤の添加の助
けを掲げている。
これら方法は、最終濃縮物中の安定剤の満足すべき低濃
度、許容できるほど低い抗補体活性、高い製品収率、製
造単純性およびガンマグロブリン完全性の組み合わせた
目的を実現することには失敗した。本発明の目的は、こ
れまで不可能であった態様でこれら結合目的を満たすこ
とを含む。本発明のこれらおよび他の目的は当業者には
本明細書を全体として検討することから明らかになるで
あろう。
本発明の概要 本発明の目的は、ガンマグロブリン濃縮物へ、該濃縮物
の凍結乾燥中生理的に許容し得る実質上非表面活性親水
性ポリエーテルを含めることによって達成される。ガン
マグロブリン濃縮物が、親水性ポリエーテルと、それに
加えて補給タンパクおよび／または生理的に許容し得る
低分子量ポリオールと共に凍結乾燥される時に特に望ま
しい結果が得れる。ポリエーテルおよびタンパクおよび
／またはポリオールの安定化量を含有する得られた乾燥
組成物は、任意の一種の安定剤の多量の存在なしに低い
抗補体活性を示す。
本発明によれば、ガンマグロブリン濃縮物と、そして安
定剤として （ａ）約1000ダルトンより大きい平均分子量を有する生
理的に許容し得る、実質上非表面活性親水性ポリエーテ
ル、 （ｂ）ガンマグロブリン以外の生理的に許容し得るタン
パク、および （ｃ）前記親水性ポリエーテルの平均分子量より小さい
分子量を有する生理的に許容し得るポリオールを含んで
いる低い抗補体活性を示す静注可能な安定化ガンマグロ
ブリン濃縮物が提供される。
さらに本発明によれば、前記安定剤は前記安定化ガンマ
グロブリン濃縮物の総タンパクに対しそれぞれ（ａ）0.
0075ないし0.062,（ｂ）0.01ないし0.125および（ｃ）
0.05ないし1.25の重量比で存在する。
本発明の詳細な説明 安定剤をそれへ添加すべきガンマグロブリン濃縮物は組
織、リンパ球ハイブリドーマ培養物、血漿または血清、
組換え細胞培養物から任意の分画操作、例えばアルコー
ル沈澱、イオン交換分離その他によって得られる。濃縮
物中の総タンパクに対するガンマグロブリンの相対比率
は重要でないが、しかし出発物質のそれよりも大きいで
あろう。このことは、ガンマグロブリンが出発物質に比
較して強化されていることを意味する。通常濃縮物中に
非ガンマグロブリンタンパクの少量の残量を残し、その
ためもし凍結乾燥中タンパク安定剤を使用しようと決定
しても外来タンパクを補給しなくてもよいことが望まし
い。典型的なガンマグロブリン濃縮物は、総タンパクの
重量の約80％以上、好ましくは約96％以上のガンマグロ
ブリンを含有するであろう。これら濃縮物は低い抗補体
活性を持つべきであり、そして好ましくは天然のまま、
すなわち抗補体活性を減らすためタンパク分解酵素で前
もって消化されない。該濃縮物は高い固体濃度、典型的
には約50g/lまたはそれ以上のタンパク濃度を持つであ
ろうが、しかしこれは凍結乾燥時間を減らす経済問題で
ある。
濃縮物は関心ある特定の抗原または抗原群について高い
力価を有することができる。このことは、濃縮物はプー
ルした正常血漿中に検出されるよりもそのような抗原ま
たは抗原群に対して特異性の抗体の大きい割合を持つこ
とを意味する。そのような高免疫グロブリン濃縮物は、
クロストリジウムまたは肝炎のような種々の細胞または
ビールス病原に対する高い力価を含有するであろう。
凍結乾燥前ガンマグロブリン濃縮物へ含むべきポリエー
テルは約1000ダルトン以上、好ましくは約3000ないし50
000ダルトンの平均分子量を持つであろう。それは通常
ポリマーであり、そして望ましくは患者の循環系で無害
なモノマーに代謝および／または容易に排泄できるポリ
マーである。すべての分子が同じ分子量であるポリマー
はまれにしか入手し得ない。従ってここで開示する分子
量は、実際の分子サイズは約30％までプラスまたはマイ
ナスがある平均と考えるべきである。
本発明は、ガンマグロブリン濃縮物へポリエーテルを固
体として、またはあらかじめ溶解した溶液として添加す
ることを企図する。溶液をつくるためにポリエーテルを
加熱または他に処理することが必要かも知れない。その
ような場合、ポリエーテルは溶解処理の冷却または除去
に際してゲル化、沈澱または結晶してはならない。
ポリエーテルは注入または注射しようとする組成物の一
部であり、従ってそれは生理的に許容できなければなら
ない。このことは、ポリエーテルは濃縮物が濃縮物中の
ガンマグロブリンの治療的に有効な投与量および期間で
投与される時、患者に対して有毒性であってはならない
ことを意味する。これは一般にポリエーテルが表面活性
を殆どまたは全く持たないことを必要とする。それはそ
のような物質は血球に悪影響するからである。このた
め、ポリエーテルは、実質的な非インまたはイオン界面
活性剤性格を持ってはならず、すなわち実質上非極性で
あり、それにより米国特許第4,093,606号に特別に記載
されている非イオン界面活性剤は除外される。
好適なポリエーテル類は一般にヒドロキシル化モノマー
から合成されたポリエーテルである。それらは以下の一
般式 （式中、Ｂ′はH,BはH,OH,-NH2,-CH2OH，CH2NH2，また
は‐CH2COOH,aは１ないし3,nは約20より大,bはゼロまた
は1,ZはCH2である）を有するポリマーと、そのようなポ
リマーのブロック共重合体とを含む。ポリエチレングリ
コールが好ましいポリマーである。
使用すべきポリエーテルの量はある程度任意である。最
適量はありふれた実験によって決定すべきであり、しか
し一般にガンマグロブリン濃縮物中に存在する総タンパ
クに対する重量比で、約0.0075ないし0.062,好ましくは
0.01ないし0.05に範囲するであろう。この量は、ガンマ
グロブリンがポリエーテルを含む溶液中で沈澱する沈澱
工程の後で残っている微量または残存レベルより多くな
くてはならない。このため、ポリエーテルはガンマグロ
ブリンの精製操作中の沈澱または吸着工程中または前に
存在し得るけれども、もしそのような操作がガンマグロ
ブリン含有タンパクがマクロ分子を含んでいる溶液中で
沈澱またはそれから回収されるタンパク沈澱工程を含む
ならば、その時は補充量のポリエーテルが再溶解した沈
澱タンパクへその凍結乾燥前に添加されなければならな
い。
ポリエーテルを他の二種類のガンマグロブリン安定剤、
すなわちタンパクおよび低分子量ポリオールと併用する
ことによって特に有益な結果が得られる。これらクラス
に属する物質（米国特許第4,093,606号および第4,124,5
76号のアルブミンおよびマンニトール）はガンマグロブ
リンの凍結乾燥安定剤として公知である。親水性マクロ
分子とそのような安定剤との併用は、１種類の安定剤を
単独で使用した場合よりもめいめいの安定剤のより少量
の使用を許容する。
上で論じたように、安定化タンパクはガンマグロブリン
の精製後残っている残存タンパクとして供給することが
できる。その代わりにそして好ましくは、補充量のタン
パクが凍結乾燥すべきガンマグロブリン濃縮物へ添加さ
れる。この補充量は、濃縮物中の総タンパクに対する外
来タンパクの比が重量で約0.01ないし0.125,好ましくは
0.01ないし0.05になるように添加される。アルブミンは
好ましいタンパクであるが、他の親水性の生理的に許容
し得る、実質上非抗原性のタンパクも満足である。
ポリオールは、約1000ダルトン未満の分子量と、ヒドロ
キシル基による高置換度、一般に分子量当たり約７個ま
でのヒドロキシル基を有する化合物である。該ポリオー
ルはここで意図する濃度において生理的に許容でき、そ
のため好ましいポリオールはジおよびトリサッカライ
ド、糖アルコールまたは還元および非還元性モノサッカ
ライドである。例示的ポリオールは、マンニトール、ソ
ルビトール、グルース、マンノース、ラクトース、フル
クトースおよびマルトースを含む。グルコースが最も好
ましい。
使用するポリオールの量はポリエーテルおよびタンパク
について前記したものと同じ態様で決定すべきである
が、典型的な量は濃縮物中の総タンパクに対する重量比
で約0.05ないし1.25,好ましくは0.1ないし0.5の範囲で
ある。グリシンのようなアミノ酸の安定化剤もポリエー
テル、タンパクおよびポリオールと共に含み得る。
出発ガンマグロブリン濃縮物は、典型的には親水性ポリ
エーテルとそれに選択された時他の安定剤を含有する溶
液中に溶解されるが、安定量をそれらの乾燥した形で濃
縮物溶液へ添加することも本発明の範囲内にある。該溶
液は塩化ナトリウムまたは他の等張化剤を含有し、中性
近いpHを有するであろう。溶液へのすべての添加がなさ
れたならば、それは細胞微生物を除去し得るフィルター
を通過させられ、そしてバイアルまたは他の適当な容器
へ無菌充填される。濃縮物は次に慣用操作によって凍結
乾燥され、そして容器は密封シールされる。
凍結乾燥濃縮物は5.2％のタンパク濃度へ無菌水中に復
元され、そして患者へ静注される。
実施例１ 総タンパクの重量の98％の未修飾ガンマグロブリン、52
g/lの総タンパク濃度、1.0g/lの熱処理ヒトアルブミ
ン、20g/lのグルコース、22.5g/lのグリシン、1.0mg/ml
のポリエチレングリコール4000および8.5g/lのNaClを含
み、pH7.0のガンマグロブリン濃縮物を0.2ミクロンフィ
ルターを通過させ、そして50mlバイアルへ充填した。バ
イアルの中味を凍結乾燥し、次にバイアルをシールし
た。バイアル中味を同じ容積の水中に復元し、そして以
下の方法を用いて抗補体活性についてアッセイした。
抗補体活性は、免疫グロブリンサンプルをアルブミンベ
ロナール緩衝液（正常血漿アルブミン20mg/mlを含有す
るベロナール緩衝化食塩水,pH7.4、以後AVB）で希釈
し、各サンプル希釈液を補体活性についてアッセイする
ことによって測定した。このアッセイにおいて、めいめ
いの希釈液1.0mlをモルモット補体（2 CH50単位）1.0ml
およびAVB4.5mlと37℃でインキュベートした。AVB6.5ml
中補体2 CH50単位を含有する対照試験管も37℃でインキ
ュベートした。60分間インキュベーション終了後、すべ
てのサンプルを氷水浴中へ移し、そしてAVB1.0ml中５×
108個のヘモリシン増感赤血球を各試験管へ加えた。懸
濁液を37℃で90分間インキュベートし、氷水浴中で冷却
し、５℃で遠心した。上清の吸収を541nmで測定した。
各試験サンプル中の溶血パーセントを補体対照サンプル
（2 CH50単位）の吸収を100％溶血として使用して計算
した。試験サンプルの各希釈度の補体活性を溶血パーセ
ントに対してプロットし、モルモット補体1.0 CH50単位
と結合する試験サンプルの量を得た。この方法によって
得られた抗補体活性は免疫グロブリンサンプル中のタン
パクｇ当たりのCH50単位として報告された。
抗補体活性は200 CH50単位/g未満であり、多くのバイア
ルにおいて150 CH50単位未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リユ−ラツシユ・キヤサリン・ア−ル アメリカ合衆国92691カリフオルニア・ミ ツシヨン・ビエジヨ・クリサンタドライブ 24361 (56)参考文献 特開 昭53−72816（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−164630（ＪＰ，Ａ) 日本生化学会編「生化学実験講座１タン パク質の化学▲Ｉ▼−分離精製−」（昭51 −３−22）東京化学同人Ｐ．81−82

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ガンマグロブリン濃縮物と、そして安定剤
    として （ａ）約1000ダルトンより大きい平均分子量を有する生
    理的に許容し得る、実質上非表面活性親水性ポリエーテ
    ル、 （ｂ）ガンマグロブリン以外の生理的に許容し得るタン
    パク、および （ｃ）前記親水性ポリエーテルの平均分子量より小さい
    分子量を有する生理的に許容し得るポリオールを含んで
    いる低い抗補体活性を示す静注可能な安定化ガンマグロ
    ブリン濃縮物であって、前記安定剤は前記安定化ガンマ
    グロブリン濃縮物中の総タンパクに対しそれぞれ（ａ）
    0.0075ないし0.062,（ｂ）0.01ないし0.125および
    （ｃ）0.05ないし1.25の重量比で存在することを特徴と
    する安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  2. 【請求項２】凍結乾燥されている第１項の安定化ガンマ
    グロブリン濃縮物。
  3. 【請求項３】アミノ酸のガンマグロブリン安定化量をさ
    らに含んでいる第１項の安定化ガンマグロブリン濃縮
    物。
  4. 【請求項４】前記ポリエーテルはポリエチレングリコー
    ルである第１項の安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  5. 【請求項５】ポリエチレングリコールは約4000ダルトン
    の平均分子量を有する第４項の安定化ガンマグロブリン
    濃縮物。
  6. 【請求項６】前記ポリエーテルは前記安定化ガンマグロ
    ブリン濃縮物中の総タンパクに対し0.01ないし0.05の重
    量比で存在する第１項の安定化ガンマグロブリン濃縮
    物。
  7. 【請求項７】前記ガンマグロブリン以外のタンパクはヒ
    ト血清アルブミンである第１項の安定化ガンマグロブリ
    ン濃縮物。
  8. 【請求項８】前記ガンマグロブリン以外のタンパクは前
    記安定化ガンマグロブリン濃縮物中の総タンパクに対し
    0.01ないし0.05の重量比で存在する第１項の安定化ガン
    マグロブリン濃縮物。
  9. 【請求項９】前記ポリオールは７個より少ないヒドロキ
    シル基を含んでいる第１項の安定化ガンマグロブリン濃
    縮物。
  10. 【請求項１０】前記ポリオールは糖、糖アルコールまた
    は４個より少ないモノマーを含むそれらのオリゴマーで
    ある第１項の安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  11. 【請求項１１】前記糖は非還元糖である第10項の安定化
    ガンマグロブリン濃縮物。
  12. 【請求項１２】前記糖はグルコースである第10項の安定
    化ガンマグロブリン濃縮物。
  13. 【請求項１３】前記ポリオールは前記安定化ガンマグロ
    ブリン濃縮物中の総タンパクに対し0.1ないし0.5の重量
    比で存在する第１項の安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  14. 【請求項１４】前記ガンマグロブリン濃縮物はガンマグ
    ロブリン40ないし100mg/mlの濃度の水溶液である第１項
    の安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  15. 【請求項１５】密封シールされた容器に収容されている
    第２項の安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  16. 【請求項１６】前記アミノ酸はグリシンである第３項の
    安定化ガンマグロブリン濃縮物。
  17. 【請求項１７】プロピレングリコールとエチレングリコ
    ールとのブロック共重合体を含まない第１項の安定化ガ
    ンマグロブリン濃縮物。
JP58502452A 1982-08-30 1983-06-30 安定化ガンマグロブリン濃縮物 Expired - Lifetime JPH07116058B2 (ja)

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