DE2835843A1 - Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese anwendung geeigneten gammaglobulinloesung - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese anwendung geeigneten gammaglobulinloesungInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung einer für die intravenöse Anwendung geeigneten Gammaglobulinlösung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer für die intravenöse Anwendung geeigneten Gammaglobulinlösung
indem man die auf bekannte Weise gewonnene Gammaglobulinfraktion des Serums mit Pepsin behandelt und die behandelte Fraktion
sterilfiltriert.
Antikörperhaltige Gammaglobulinpräparate aus menschlichem Plasma werden für intramuskuläre Injektionen bei verschiedenen
pathologischen Zuständen angewandt. Die bekannten Präparate haben jedoch Nachteile, die darin bestehen, daß eine ausreichende
Dosierung im Krankheitsfall intramuskulär zu erheblichen Beschwerden führt und etwa ein Drittel des verabreichten Gammaglobulins
vor der Resorption bereits abgebaut wird und der Hauptteil nur langsam resorbiert wird.
Die Beschwerden beruhen nicht nur auf der Volumeninjektion sondern auch auf Unverträglichkeitsreaktionen.
WR/Sp
030009/0282
40066) - Deutsche Bank Hannover: 22/42030 (BLZ 25070070)
-rs
Bei intravenöser Verabreichung solcher Präparate werden
schwerste Nebenreaktionen beobachtet, beispielsweise Schüttelfrost, Temperaturanstieg, Atemnot, Blutdruckabfall und Kreislaufstörungen, die sogar bis zum Kreislaufkollaps führen können.
Andererseits ist jedoch die intravenöse Anwendung von Gammaglobulin anzustreben, ja einzige mögliche Alternative im
akuten Krankheitsfall (z. B. Sepsis), weil nur durch sie eine volle Wirkung der im Gammaglobulin enthaltenen Antikörper
schnell eintritt. Zu fordern ist jedoch, daß das intravenös verabreichte Gammaglobulin eine lange Verweilzeit im Organismus hat, chemisch nicht modifiziert ist und normal abgebaut werden kann. Auch muß die antibakterielle, antivirale und antitoxische Wirkung des Gammaglobulins weitgehend erhalten bleiben.
Damit ist eine bessere Ausnutzung des verabreichten Gammaglobulins sowie eine gezielte Dosierung des Präparates möglich.
Es ist bekannt, zur Herstellung eines desaggregierten, das Komplementsystem nicht beeinflussenden Gammaglobulins, die
auf bekannte Weise zum Beispiel durch Ammonsulfatfällung oder
Alkoholfällung gewonnene Gammaglobulinfraktion des Serums bei einem pH-Wert zwischen 1,5 und 5,5 und einer Temperatur zwischen 0 und 50 C 2 Stunden bis 2 Tage lang mit Pepsin z. B.
mit 25 000 bis 200 000 E Pepsin pro 100 g zu spaltendem Eiweiß unter laufender Kontrolle der antikomplementären Wirkung und
bis zur Beseitigung der komplementinaktivierenden Wirkung zu behandeln, das gewonnene desaggregierte Gammaglobulin auf bekannte Weise z. B. durch fraktionierte Fällung mit Neutralsalzen oder organischen Lösungsmitteln oder durch Ultrafiltration
von niedermolekularen Spaltprodukten zu trennen, steril zu filtrieren und gegebenenfalls gefrierzutrocknen.
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Es sind auch andere enzymatische Verfahren zur Herstellung
eines Gammaglobulins, wie oben beschrieben, bekannt z. B. unter Verwendung von Plasmin.
Es ist auch bekannt, daß Gammaglobuline verschiedener Herkunft Komplement, insbesondere aber den Komplementfaktor Cl
des Human- und Meerschweinchenserums unkontrolliert und unspezifisch binden. Diese Eigenschaft besitzt schon die Hauptfraktion
des Gnmmaglobulins, welches man durch schonende Behandlung erhält z. B. durch präparative Elektrophorese oder Ultrazentrifugation
oder DEAE-Cellulosefiltration oder Gelfiltration mit oder
ohne Ionenaustauschereigenschaften.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß es keine Verfahren gibt, die den eingangs genannten Anforderungen eines intravenös
aplizierbaren Gammaglobulins gerecht werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, ein für die intravenöse Anwendung geeignetes Gammaglobulin herzustellen, das
alle geforderten, eingangs erwähnten Eigenschaften besitzt.
Erreicht wird das erfindungsgemäß dadurch, daß man die Gammaglobulinlösung bei einem pH-Wert um 4 der enzymatischen Behandlung
und außerdem der Behandlung mit Ionenaustauschern und anderen Absorbenzien sowie der Ultrafiltration unterwirft, klarfiltriert,
mindestens einmal mit einem Absorbens, und sterilfiltriert.
In Verfolg des Erfindungsgedankens wird als peptisches Enzym Pepsin verwendet und die peptische enzymatische Behandlung bei
einem pH-Wert von etwa 4 und bei einer Temperatur von ca. 40 C durchgeführt.
-A-
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Vorzugsweise wird die auf einen pH-Wert von etwa 6,5 vermittels eines Phosphatpuffers eingestellte Gammaglobulinlösung
zunächst mit DEAE-Cellulose behandelt, die Suspension filtriert und die DEAE-Cellulose mit einem Phosphatpuffer mit dem pH-Wert
6,5 gewaschen und die vereinigten Filtrate ein weiteres Mal einer DEAE-Cellulosebehandlung unterworfen und wie vorher filtriert
und gewaschen.
Nach Vereinigung beider Filtrate und anschließender Klarfiltration
folgt eine Ultrafiltration. Das sich dabei ergebende Permeat wird verworfen, das Konzentrat auf den pH-Wert 7,0 eingestellt
und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Nach der Filtration und Einstellung der Lösung des Gommaglobulins unter Verwendung
von 0,In HCL auf einen pH-Wert von 4,0 wird Pepsin zugesetzt, in einer Menge von höchstens 20 000 A.E./100 g Eiweiß. Die pro
100 g Eiweiß erforderliche Menge Pepsin ist abhängig von der Qualität des eingesetzten Gammaglobulins. Je schonender die Herstellung
des einzusetzenden Gammaglobulins erfolgt, desto geringer ist die erforderliche Menge des Pepsins pro 100 g Eiweiß.
Diese Pepsinbehandlung erstreckt sich vorzugsweise über eine Zeitspanne von 4 bis 24 Stunden. Die Lösung wird dann einer erneuten
Behandlung mit Aktivkohle unterzogen, worauf dann das FiI-trat klarfiltriert wird und die Einstellung von
Eiweißgehalt und Isotonie, Sterilfiltration und Abfüllung in bekannter Weise erfolgen.
Es hat sich gezeigt, daß dieses erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer für die intravenöse Anwendung geeigneten Gammaglobulinlösung
zwar zahlreiche Stufen umfaßt, jedoch insgesamt zu einem entschieden verbesserten Gammaglobulinpräparat führen, was
nicht zu erwarten war. Es hat sich gezeigt, daß der Wirkungsunter-
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schied zwischen bekannten Präparaten und dem erfindungsgemäß hergestellten Gammaglobulin, insbesondere hinsichtlich der unspezifischen
Komplementbindung erheblich ist. Dies beruht darauf, daß ein Teil des Immunglobulins in nativer Form als IgG ein anderer
Teil als Frakmente F(a,b)„ im Präparat enthalten ist, wodurch
einerseits die antibakterielle und andererseits eine besonders schnell antivirale Wirksamkeit gegeben ist. Dennoch ist
die unspezifische Komplementbildung (C1I), selbst der unverdünnten
Lösung des intravenösen Präparates sehr gering.
Die Hämolysehemmung beträgt in der üblichen Weise bestimmt (2 CH 50) für die unverdünnte Lösung weniger als 50 %, vorzugsweise
weniger als 30 %.
Die deutliche Überlegenheit des erfindungsgemäß hergestellten Gammaglobulinpräparates ist wohl auf die mehrstufige, schonende
und auf die nur schwache enzymatische Behandlung zurückzuführen.
Dieses Ergebnis war besonders überraschend, weil sowohl die unspezifische Komplementbildung (C1I) eines durch DEAE-Cellulose-Absorption
gereinigten Gammaglobulins als auch die unspezifische Komplementbildung eines schwach enzymatisch oder eines nur bei
pH-Wert 4 behandelten Gammaglobulins erheblich größer sind als die des erfindungsgemäßen Präparates.
Die Erfindung wird nun anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.
200 g Gammaglobulinpulver werden in 20 1 0,01 m Phosphatpufferlösung
mit dem pH-Wert 6,5 bei 4 C gelöst und filtriert. Das FiI-trat
wird dann mit der 0,09-fachen Menge äquilibrierter DEAE-Cellulose
versetzt und diese Suspension 3 Stunden bei 4 C gerührt. Bei der Cellulose handelt es sich um DEAE-Cellulose der Firma Whatman
DE 52. Nach 3 h Rührzeit wird die Suspension über einen Büchner-
trichter abgesaugt und mit 1 1 0,01 m Pufferlösung mit dem pH-Wert 6,5 auf der Nutsche gewaschen.
In die mit dem Waschwasser vereinigte Gammaglobulinlösung wird dann die 0,023-fache Menge äqulibrierter DEAE-Cellulose
gegeben und nach einer Absorptionszeit von 3 h wird über einen Büchnertrichter abfiltriert. Der Ionenaustauscher wird mit
0,5 1 0,01 m Phosphatpufferlösung mit dem pH-Wert 6,5 gewaschen, Waschlösung und Filtrat werden vereinigt und die vereinigten
Lösungen filtriert. Sodann wird die Lösung über eine Hohlfaserpatrone der Firma Amicon der Type H 10 P 100 innerhalb von ca.
7,5 h ultrafiltriert und auf 1,3 1 Gesamtvolumen eingeengt.
Die Patrone wird mit ca. 300 ml Permeat nachgespült. Das Konzentrat wird mit In NaOH auf pH 7,0 eingestellt.
Jetzt erfolgt die Zugabe von 0,5 g/dl Aktivkohle. In 100 ml
Pufferlösung mit dem pH-Wert 7,0 werden 8,0 g Aktivkohle suspendiert und zu der Eiweißlösung gegeben. Anschließend wird
30 min gerührt. Es folgt eine Filtration, bei der die Aktivkohle abgetrennt wird. Das Filtrat wird mit In HCl auf pH 4,0 eingestellt und mit 484 mg dreimal unkristallisiertem Pepsin, das sind
17 000 Anson-Einheiten, versetzt.
Die Lösung wird in sterile 1 1 Glasflaschen sterilfiltriert. Daran schließt sich die Abdauung der klaren, schwach gelblich
gefärbten Lösung bei einer Temperatur von 37 C an. 24 h nach Inkubationsbeginn wird die milchigweiße Lösung auf 20 C abgekühlt und über eine Filterschicht, Fa. Seitz, K 10, klarfiltriert.
In das Filtrat werden nun erneut 2,0 g/dl Aktivkohle gegeben, die in 0,01 m Phosphatpufferlösung vorsuspendiert wurden. Nach
einer Rührzeit von 30 min erfolgt eine Filtration, bei der die Aktivkohle abgetrennt wird. Anschließend wird das Filtrat mit
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1n NaOH auf den pH-Wert 7,0 eingestellt. Das Gesamtvolumen beträgt
ca. 1,4 1. Zur Einstellung des Eiweißgehalts auf 5 g/dl wird eine Probe zur Eiweißbestimmung entnommen. Sodann erfolgt
die Einstellung des Eiweißgehalts mit 0,01 m Phosphatpuffer
pH 7,0 und der Isotonie.
Der Verfahrensgang ist in dem beigefügten Fließbild verdeutlicht.
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Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung einer für die intravenöse Anwendung
geeigneten Gammaglobulinlösung, indem man die auf bekannte Weise gewonnene Gammaglobulinfraktion des Plasmas
oder Serums mit einem peptischen Enzym behandelt und die behandelte Fraktion sterilfiltriert, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Gammaglobulinlösung bei einem pH-Wert um 4 der enzymatischen Behandlung und außerdem der Behandlung mit
Ionenaustauschern und anderen Absorbenzien sowie der Ultrafiltration unterwirft, klarfiltriert, mindestens einmal
mit einem Absorbens, und sterilfiltriert.
2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als peptisches Enzym Pepsin verwendet und die peptisch-enzymatische
Behandlung mit höchstens 20 000 A.E./100 g Eiweiß bei
einem pH-Wert von etwa 4 und bei einer Temperatur von 37 C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die auf einen pH-Wert von etwa 6,5 mittels eines Phosphatpuffers eingestellte Gammaglobulinlösung zunächst mit DEAE-Cellulose
behandelt, die Suspension filtriert und die DEAE-Cellulose mit einem Phosphatpuffer mit dem pH-Wert 6,5 gewaschen
und die vereinigten Filtrate ein weiteres Mal einer DEAE-Cellulosebehandlung unterworfen und wie vorher filtriert
und gewaschen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die peptische enzymatische Behandlung sich über eine Zeitspanne
von 12 bis 24 h erstreckt.
030009/0282
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