JPH08509244A

JPH08509244A - カンプトテシン誘導体及びその製造法

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Publication number: JPH08509244A
Application number: JP7521541A
Authority: JP
Inventors: ベデスキ，アンジエロ; ツアリーニ，フランコ; カブリ，ワルテル; カンデイアーニ，イラリア; ペンコ，セルジオ; カポロンゴ，ラウラ
Original assignee: フアルマシア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1995-02-03
Publication date: 1996-10-01
Also published as: PL311122A1; DE69527400D1; EP0694035A1; FI954898A; IL112622A0; ZA951227B; US5602141A; FI954898A0; CN1123548A; GB9402934D0; KR960701878A; ATE220681T1; CA2158855A1; ES2180625T3; DE69527400T2; AU1705695A; NO954072D0; AU681941B2; MX9504287A; US5801167A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又は非置換若しくは置換フェニル環であり、Ｒ₃及びＲ₄は、（ａ）それぞれ独立にＲ₁及びＲ₂と同義の置換基であるか、又は（ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員飽和非置換若しくは置換ヘテロ単環を形成し、Ａ^-は医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子又は分子の10及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝の新規なカンプトテシン誘導体及び医薬上許容可能なその塩に関する。本発明のカンプトテシン誘導体は治療において抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カンプトテシン誘導体及びその製造法本発明は、新規なカンプトテシン誘導体、それらの製造法及び該誘導体を含む医薬組成物に関する。発明の背景カンプトテシン及び例えば９−アミノカンプトテシンのようなその同族化合物のあるものは、いくつかの重要な細胞機能及び細胞増殖に係わる単量体酵素であるトポイソメラーゼＩを阻害することによって強力な抗腫瘍作用を示す（例えば、Waniら，J．Med．Chem．1987，30，1774；Hsiangら，Cancer Res．1989，49， 4385及びCancer Res．1989，49，1465を参照されたい）。残念ながら、カンプトテシン及び上記の９−アミノカンプトテシンのようなその誘導体のあるものは、水溶液中での溶解度が低いという欠点を有している。この欠点のために、該化合物の投与及び該化合物を含む許容し得る医薬製剤の製造が極めて困難である（例えば、W．J．Slichenmyerら，Journal of the National Cancer Institute，第85巻，第4号，1993，271-291ページ、特に９−アミノカンプトテシンに関する275ページを参照されたい）。従って、カンプトテシンの生物学的作用を維持又は増強させると同時に水溶性及び／又はこれらの誘導体を医薬上許容可能な製剤中の含有成分として適当なものとする物理化学的特性を有する新規なカンプトテシン誘導体を見いだすことが要望されている。本発明の化合物はそのような要望を満たすものである。本発明の説明従って、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又は非置換若しくは置換フェニル環であり、Ｒ₃及びＲ₄は、（ａ）それぞれ独立にＲ₁及びＲ₂と同義の置換基であるか、又は（ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択された別のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員飽和非置換若しくは置換ヘテロ単環を形成し、Ａ^-は、医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子又は分子の10位及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝のカンプトテシン誘導体に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩をも含む。本明細書の式において、破線（....）はα立体配置、即はβ立体配置、即ち環の平面より上に位置する置換基を示す。本明細書において、アルキル、アルコキシ及びアシルオキシ基の炭化水素鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。Ｂは分子の９又は10位に結合しているのが好ましい。Ｃ₁−Ｃ₆アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであるのが好ましい。Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるのが好ましい。フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキルは、ベンジル、フェニル−エチル又はフェニル−プロピルであるのが好ましい。Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はｎ−ブトキシであるのが好ましい。Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシであるのが好ましい。Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ又はブタノイルオキシであるのが好ましい。ハロゲン原子は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素、好ましくは塩素又は臭素である。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つが非置換又は置換フェニル環である場合、該環は、基〔ここで、Ｑは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ又はハロゲン原子である〕で表わすことができる。Ｑは、水素；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル若しくはｓｅｃ−ブチル；Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ；又はハロゲン原子、特に塩素であるのが好ましい。Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ及び塩素であるのが特に好ましい。Ｒ₃及びＲ₄が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員飽和の置換又は非置換ヘテロ単環を形成している場合、該環は基｛ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は〉ＮＲ₅ （ここで、Ｑは上記と同義である）で表されるフェニル環であり；ｍ及びｎはそれぞれ独立に０又は１〜５の範囲の整数であり、但し、ｍ及びｎの一方が０の場合、他方は０ではなく、ｍ＋ｎは５以下である〕である｝で表すことができる。Ｒ₅は水素又はメチルであるのが好ましい。Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、メチルピペラジン又はモルホリン、特にピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、メチルピペラジン又はモルホリンを形成するのが好ましい。Ａ^-は、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸）、及び有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）のような医薬上許容可能な酸の医薬上許容可能なアニオンである。Ａ^-は、ハロゲン化物、酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のアニオン、特に塩化物、酢酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のアニオンであるのが好ましい。Ｒ₆は、水素、メチル又はエチルであるのが好ましい。Ｘは、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ハロゲン原子、メトキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ又は10,11−メチレンジオキシ、特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ又は10,11−メチレンジオキシであるのが好ましい。既に述べたように、本発明は、遊離塩基の形態並びに医薬上許容可能な無機若しくは有機酸との医薬上許容可能な塩の形態の式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体を含む。本発明の好ましい塩は、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸）、及び有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）のような医薬上許容可能な酸との塩である。医薬上許容可能な第４級アンモニウム塩、即ち、式（Ｉ）〔式中、Ｂは基Ｂ″ である〕の化合物も、本発明の式（Ｉ）の化合物の「医薬上許容可能な塩」の一般的な定義に包含される。本発明の好ましい化合物群は、式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル又は基（ここで、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素、塩素又は臭素である）で表される非置換又は置換フェニル環であり、Ａ^-は、塩化物、酢酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素、メチル又はエチルであり；Ｘは、水素、ヒドロキシ、メトキシ又は分子の10位及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝の化合物及び医薬上許容可能なその塩である。本発明の他の好ましい化合物群は、式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル又は基（ここで、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素、塩素又は臭素である）で表される非置換又は置換フェニル環であり、Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、メチルピペラジン又はモルホリンを形成し、Ａ^-は、塩化物、酢酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素、メチル又はエチルであり；Ｘは、水素、ヒドロキシ、メトキシ又は分子の10及び11位に結合したメチレンジオキシ基である｝の化合物及び医薬上許容可能なその塩である。本発明において好ましい特定化合物の例には以下のものがある：（１）９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（２）９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（３）９−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン；（４）９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（５）９−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（６）９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（７）９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（８）９−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン：（９）１０−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（１０）１０−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１１）１０−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン；（１２）１０−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（１３）１０−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（１４）１０−〔（イミノ−フェニル−メチル）アミノ〕−カンプトテシン；（１５）１０−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１６）１０−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン；（１７）１０−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（１８）１０−ヒドロキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１９）１０−ヒドロキシ−９−（１−ジメチルアミノ−エチリデンアミノ）− カンプトテシン；（２０）１１−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ） −カンプトテシン；（２１）１１−ヒドロキシ−９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕− カンプトテシン；（２２）１１−ヒドロキシ−９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（２３）１０−ヒドロキシ−９−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン；（２４）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（２５）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）− カンプトテシン；（２６）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（メチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（２７）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−イミノ−プロピルアミノ） −カンプトテシン；（２８）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−メチルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（２９）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（エチル−メチル−アミノ）− メチレンアミノ〕−カンプトテシン；（３０）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（シクロヘキシル−メチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（３１）９−〔１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ〕 −カンプトテシン；（３２）１０−メトキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（３３）１０−メトキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（３４）１０−メトキシ−９−（１−イミノ−ペンチルアミノ）−カンプトテシン；（３５）１０−メトキシ−９−｛〔イミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミノ｝−カンプトテシン；（３６）１０−メトキシ−９−〔（フェニルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（３７）１０−メトキシ−９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（３８）１０−メトキシ−９−（イミノメチル−メチルアミノ）−カンプトテシン；（３９）９−（２−メチル−１−イミノ−プロピルアミノ） −カンプトテシン；（４０）１０−メトキシ−９−（２−メチル−１−メチルイミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン；（４１）１０−ヒドロキシ−９−（２，２−ジメチル−１−イミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン；（４２）１０−メトキシ−９−（ピロリジン−１−イル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（４３）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（ｔ−ブチルイミノ−メチル） −アミノ〕−カンプトテシン；（４４）９−〔（イソプロピルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；及び（４５）７−エチル−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン。上記に列挙した化合物の構造式を以下の表１に示す。表１において、符号Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ及びＣｙはそれぞれ、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びシクロヘキシルを指す。上記の表に列挙した化合物１〜45は、医薬上許容可能な塩の形態であってもよい。本発明の化合物は、（１）式（II）〔式中、Ｒ₂、Ｒ₆及びＸは上記と同義である〕の化合物を、式（III）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は上記と同義であり、Ａ^- ₁は、上記に定義の医薬上許容可能なアニオンＡ^-か、又は他の任意の適正なアニオンであり、Ｚは離脱基である〕の化合物と反応させて、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、反応条件により、Ｂは上記に定義の基Ｂ′又はＢ″である〕の化合物を得、所望により、（２）式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、Ｂは上記に定義の基Ｂ ″（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは水素である）である〕の化合物を、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、Ｂは上記に定義の基Ｂ′である〕の対応化合物に変換し、所望により、（３）式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、Ｂは上記に定義の基Ｂ ′である〕の化合物を塩にして、医薬上許容可能な塩の形態の式（Ｉ）の化合物を得ることを含む方法によって製造し得る。式（II）の出発化合物は、式（Ｉ）の化合物を得る方法を通して保持される２０（Ｓ）−立体配置を有している。式（II）の化合物は一般に、対応２０（Ｒ）−異性体を含まない。しかし前記方法は、式（II）の化合物と対応２０（Ｒ）−異性体のラセミ混合物にも適用し得る。その場合、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の２０（Ｒ）−異性体のラセミ混合物が得られる。式（III）の化合物において、離脱基Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアシルオキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシであってよい。好ましいＺには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシが含まれる。特に好ましいＺには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、塩素、臭素、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシが含まれる。式（III）において、Ａ^- ₁は、上記に定義の医薬上許容可能なアニオンＡ^-であるのが好ましい。上記工程（１）の反応は、適当な溶媒に溶解した式（II）の化合物と、化学量論量〜大過剰量の範囲の式（III）の化合物とを、約-20℃〜約10 0℃の範囲、好ましくは約０℃〜約80℃の範囲の温度で、約数分〜数日の範囲、例えば５分〜３日の範囲、好ましくは約１時間〜約１日の範囲の期間、場合によって適当な無機又は有機塩基の存在下に反応させて行うことが可能である。工程（１）の反応を適当な無機又は有機塩基の不在下に行うと、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、Ｂは上記に定義の基Ｂ″である〕の化合物を得ることができる。工程（１）の反応を適当な有機又は無機塩基の存在下に行うと、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは上記と同義であり、Ｂは上記に定義の基Ｂ ′である〕の化合物を得ることができる。適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、ＣＨ₃ＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びそれらの混合物が含まれる。適当な無機塩基は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃又はＣａＣＯ₃との塩であってよい。適当な有機塩基は、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン；あるいはヘテロ芳香族塩基、例えば、ピリジン又は例えば２，６−ルチジンのような２，６−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル置換ピリジンであってよい。上記工程（２）の変換は、以下の慣用手順に従って行うことができる。例えば、適当な水性溶媒中で、化学量論量〜わずかに過剰な量の有機又は無機塩基を添加することにより変換を行うことができる。工程（２）において使用可能な有機又は無機塩基は、例えば、工程（１）に任意に用いられたものから選択してよい。工程（３）の式（Ｉ）の化合物を塩にするためには慣用法を用いてよい。特に、式（Ｉ）〔式中、Ｂは分子の９位に結合した基Ｂ′又はＢ″〔ここで、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、（ｘ）、（ｙ）及びＡ^-は上記と同義であり、Ｒ₂は水素である〕であり、Ｒ₆は上記と同義であり、Ｘは１０−又は１２−ヒドロキシである〕の化合物は、式（IV）〔式中、Ｒ₆は上記と同義であり、ヒドロキシ基は分子の１０又は１２位に結合している〕の化合物を還元することにより得られる式（II）の化合物をその反応混合物から分離せずに、式（II）〔式中、Ｒ₆は上記と同義であり、Ｒ₂は水素であり、Ｘは１０−又は１２−ヒドロキシである〕の対応化合物と、上記に定義の式（III）の化合物とをその場で反応させることにより製造し得る。式（IV）の化合物の還元は、例えば、適当な還元剤を用いるか、又は適当な還元剤の存在下に適当な触媒による接触還元により行ってよい。例えば、還元は、 J．March，Advanced Organic Chemistry，第３版，1103ページに記載のように行ってよい。例えば還元は、ＳｎＣｌ₂又は他の金属若しくは金属塩、例えばＺｎ若しくはＦｅ及びそれらの塩のような還元剤を用いて、希釈塩酸水溶液、希釈プロトン酸水溶液、水、エタノール、メタノール又はそれらの混合物のような適当な溶媒中、-20℃〜60℃の範囲の温度で、数分〜数日の範囲、例えば５分〜３日の範囲、例えば４時間〜24時間の範囲の期間行うか、又はニトロ基の還元を行う触媒量の金属、例えば、パラジウム、酸化白金、白金、ＰｄＬ₂（ここで、Ｌは酢酸塩若しくはハロゲン原子である）、ロジウム又はルテニウムを用いて、水素分子又はギ酸トリエチルアンモニウム、ギ酸、水素化トリブチルスズ、シクロヘキサジエン、ポリメチルヒドロシロキサンなどのような水素源の存在下に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＣＨ₃ＯＨ、酢酸、ＣＨＣｌ₃、ジオキサン又はそれらの混合物のような適当な溶媒中、約０〜100℃の範囲の温度で、１時間〜３日の範囲の期間、１〜100atmの範囲の圧力下に行ってよい。式（II）又は式（III）の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法により得ることができる。式（IV）の化合物は、例えば、１０−ヒドロキシ又は１２−ヒドロキシカンプトテシンと、適当な慣用のニトロ化剤、例えば、硝酸、硝酸と硫酸の混合物、又は他のニトロ化剤、例えば硝酸カリウム若しくは硝酸と三フッ化ホウ素一水和物のような三フッ化ホウ素（例えば、Olah，G.A.ら，Synthe sis 1085，1992を参照されたい）又は硝酸／トリフルオロメタンスルホン酸無水物（同上，1087，1992）とを、-20℃〜100℃の範囲の温度で、数分〜数日の範囲、例えば５分〜３日の範囲、例えば４時間〜24時間の範囲の期間反応させて得ることができる。１０−ヒドロキシ及び１２−ヒドロキシカンプトテシンは、例えば、カンプトテシンから公知の方法（例えば、特開昭59-51288号公報；特開昭59-51299号公報；J．Med．Chem．34，98，1991；及びChem．Pharm．Bull．39，3183，1991を参照されたい）によって得ることが可能である。特に、１０−ヒドロキシ−カンプトテシンは、カンプトテシンと同じ植物中に存在する天然物質である（例えば、Waniら，J．Org．Chem.，34，1364，1969を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容可能な無機又は有機酸との塩を形成し得る塩基性基Ｂで表される塩基性側鎖を有しているために水溶性である。式（Ｉ）の化合物が水溶性であることは特に重要である。というのは、水溶性であればこれらの化合物を水性医薬組成物として投与し得るからである。本発明の化合物は、抗腫瘍作用を有している。例えば、該化合物は、白血病及び、例えば結腸腫瘍及び直腸腫瘍のような充実性腫瘍に対して有効である。本発明の化合物の抗腫瘍作用は、例えば、該化合物が「ｉｎｖｉｔｒｏ」細胞毒性と「ｉｎｖｉｖｏ」抗白血病作用とを有することが見いだされたという事実により証明された。例として、９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（出願人コードＦＣＥ 28536）及び９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（出願人コードＦＣＥ 29006）の作用を以下の方法（ａ）及び（ｂ）に従って試験した。方法（ａ）：細胞毒性の評価Ｌ1210マウス白血病細胞を、10％ウシ胎児血清、２mMのＬ−グルタミン、10μ MのＢ−メルカプトエタノール、100UI/mlのペニシリン及び100μgのストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ 1640培地中の静置懸濁物としてｉｎｖｉｔｒｏで増殖させた。細胞毒性を検定するために、指数的に増殖する細胞を１×10⁵細胞/mlの濃度で播種し、５％ＣＯ₂の湿った雰囲気下に37℃で48時間、各種用量の被験化合物に暴露した。クールター計数器を用いて生存細胞数を測定した。結果をＩＣ₅₀（４８時間処理後の非処理対照と比較した処理培養物中の細胞増殖を50％阻害する用量）として表した。このアッセイにおいて、９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（出願人コードＦＣＥ 28536）及び９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（出願人コードＦＣＥ 29006）を試験し、得られた結果を３回の別個の実験の平均値として表１に示す。方法（ｂ）：抗腫瘍作用の評価Ｌ1210マウス白血病をＤＢＡ２マウスに10⁵細胞／マウスを週に一度腹腔内移植して罹患させた。抗白血病作用を検定するために、10⁵細胞／マウスをＣＤ２Ｆ１マウスに腹腔内移植した。腫瘍細胞の移植から24時間後に各種用量の被験化合物を腹腔内投与した。対照には担体のみを投与した。各マウス群の平均生存時間（ＭＳＴ）を評価して、化合物の活性を測定した。得られた結果をＴ／Ｃ（％）で表して以下の表２に示す。このように、ヒト又は動物体に医薬上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を投与することを含む方法で、ヒト及び動物体を治療し得る。それによって、ヒト及び動物体の症状を改善することが可能である。本発明の化合物は種々の剤形、例えば、経口的には、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、溶液剤若しくは懸濁剤の形態で；直腸内には座薬の形態で；非経口的には、例えば、筋肉内、静脈内、皮内若しくは皮下に；又は局所的に投与することが可能である。用量は、例えば、用いられるカンプトテシン誘導体、カンプトテシン誘導体の活性、患者の年齢、体重、症状及び投与経路に応じて異なる。投与計画は、個人の必要度及び上記化合物の投与を管理又は監督する者の職業上の判断に基づいて患者に応じて適合させ得る。例えば、大人への投与に採用される用量は、体重１ kg当たりカンプトテシン誘導体0.1〜60mgの範囲であってよく、特に好ましい範囲は、体重１kg当たりカンプトテシン誘導体１〜40mgの範囲であってよい。上記用量を、一度に投与しても又はいくつかの小用量に分けて種々の時間間隔で投与してもよい。活性成分としての式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容可能な塩と共に医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物も本発明の範囲内に包含される。これらの医薬組成物は、抗白血病及び／又は抗腫瘍作用を示すのに治療上有効な量の活性成分を含んでいる。本発明の医薬組成物の一部として、医薬上許容可能な結合剤及び／又はアジュバントが含まれていてもよい。活性成分を、所望の作用を弱めず及び／又は所望の作用を補足する他の活性成分と混合してもよい。本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、慣用法に従って製造され、医薬的に適当な形態で投与し得る。例えば、固形経口形態には、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑潤剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ類、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；離解剤、例えば、スターチ、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウムスターチグリコレート；起泡性混合物；染料；甘味料、例えば、スクロース又はサッカリン；着香料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジフレーバー；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；並びに、一般に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含んでいてよい。単位剤形がカプセル剤の場合、カプセル剤は、上記タイプの物質に加えて、例えば脂肪油のような液体担体を含んでいてよい。前記医薬製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティング又はフィルムコーティング法により製造し得る。経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ、乳剤及び懸濁剤であってよい。シロップは、担体として、例えば、サッカロース若しくはサッカロース＋グリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含んでいてよく；特に、糖尿病患者に投与するためのシロップは、担体として、グルコースに代謝しないか又は極く少量しかグルコースに代謝しない物質、例えばソルビトールのみを含み得る。懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含んでいてよい。筋肉内注射用懸濁剤及び溶液剤は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコール、及び、所望ならば、適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。静脈内注射又は注入用溶剤は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、あるいは該溶剤は、滅菌性の等張塩水溶液の形態であるのが好ましい。非経口投与用溶液剤又は懸濁剤はさらに、抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸又は酸性亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩；及び張度調整剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースも含んでいてよい。非経口投与用製剤は、アンプル、使い捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製の複数用量バイアルに封入することが可能である。座薬は、活性化合物と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、コカバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含んでいてよい。例えば、クリーム、ローション又はペーストのような局所適用用組成物は、例えば、活性成分と慣用の油性若しくは乳化賦形剤とを混合することにより製造し得る。以下の実施例により本発明を説明するが、該実施例は本発明を限定するものではない。以下の実施例に従って製造された化合物の化合物名の後に記されている括弧内の数字は、本明細書の10〜16ページに列挙されている好ましい化合物に付された番号に対応する。実施例１９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（１）ＤＭＦ（100ml）中の９−アミノカンプトテシン（0.5g）撹拌溶液に、エチルホルムイミダート塩酸塩（2.5g）を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空蒸発させた。残渣を水に入れて、得られた溶液のｐＨを約6.5に調整した。沈殿した固体を濾過して回収し、少量の冷水を用いて注意深く複数回洗浄し、次いで乾燥して、標記生成物（0.25g）を得た。¹ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆），δｐｐｍ：0.87（3H，t，J=7.3Hz）；1.85（2H，m ）；5.27（2H，s）；5.41（2H，s）；6.50（1H，広幅シグナル）；7.04（1H，d ，J=7.3Hz）；7.10（2H，広幅シグナル）；7.31（1H，s）；7.67（1H，dd，J=7. 3，8.5Hz）；7.73（1H，d，J=8.5Hz）；7.79（1H，m）；8.94（1W，s）。MS（FD ）：390。標記生成物（0.1g）を水（2ml）に懸濁し、１ＮのＨＣｌ（0.3ml）を加えた。次いで得られた黄色溶液を凍結乾燥して、標記生成物の塩酸塩を得た。同様の手順に従って、以下に列挙した化合物及びそれらの塩酸塩を製造し得る：１０，１１−メチレンジオキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（２４）；１０−メトキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（３２）；１０−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（９）；１１−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（２０）；及び７−エチル−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（４５）。実施例２１０−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン（１７）ＤＭＦ（100ml）中の１０−ヒドロキシ−９−ニトロカンプトテシン（0.5g）溶液を、大気圧下に、室温で、10％Ｐｄ／Ｃ（0.05g）の存在下に、Ｈ₂が消費されなくなるまで水素化した。得られた溶液を濾過し、次いでエチルホルムイミダート塩酸塩（1.5g）で処理した。溶液を一晩撹拌し、実施例１に記載のように処理して、標記化合物（0.1g）を得た。実施例３９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（２）ＤＭＦ（100ml）中の９−アミノカンプトテシン（0.5g）撹拌溶液に、エチルアセトアミダート塩酸塩（2.5g）を加え、得られた混合物を80℃で一晩撹拌し、実施例１に記載のように処理して、標記化合物（0.2g）を得た。同様の手順に従って、以下に列挙した化合物及びそれらの塩酸塩を製造し得る：１０，１１−メチレンジオキシオキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（２５）；１０−メトキシ−９−（１−イミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン（３８）；１０−メトキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（３３）；１０−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（１０）；９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（６）；１０−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（１４）；１１−ヒドロキシ−９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（２１）；１０，１１−メチレンジオキシオキシ−９−（１−イミノ−プロピルアミノ） −カンプトテシン（２７）；１０−メトキシ−９−（１−イミノ−ペンチルアミノ）−カンプトテシン（３４）；１０−メトキシ−９−｛〔イミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕− アミノ｝−カンプトテシン（３５）；及び９−（２−メチル−１−イミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン（３９）。実施例４１０−ヒドロキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（１８）ＤＭＦ（100ml）中の１０−ヒドロキシ−９−ニトロカンプトテシン（0.5g）溶液を、大気圧下、室温で、10％Ｐｄ／Ｃ（0.1g）の存在下に、Ｈ₂が消費されなくなるまで水素化した。得られた溶液をエチルアセトアミダート塩酸塩（2.0g ）で処理し、一晩室温で放置した。溶液を先行実施例に記載のように処理して、標記化合物（0.2g）を得た。同様の手順により、以下に列挙した化合物を得ることができる：１０−ヒドロキシ−９−（２，２−ジメチル−１−イミノ−プロピルアミノ） −カンプトテシン（４１）；１０−ヒドロキシ−９−（１−ジメチルアミノ−エチリデンアミノ）−カンプトテシン（１９）；及び１０−ヒドロキシ−９−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）− カンプトテシン（２３）。実施例５先の実施例１と同様の手順により適当なイミダートを用いて、以下の化合物を製造し得る：９−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン（３）；９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（４）；９−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン（５）；９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（７）；９−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン（８）；１０−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン（１１）；１０−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（１２）；１０−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン（１３）；１０−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（１５）；１０−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン（１６）；１１−ヒドロキシ−９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（２２）；１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（メチルイミノ−メチル）−アミノ〕 −カンプトテシン（２６）；１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−メチルイミノ−エチルアミノ）− カンプトテシン（２８）；１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（エチル−メチル−アミノ）−メチレンアミノ〕−カンプトテシン（２９）；１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（シクロヘキシル−メチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（３０）；９−〔１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ〕−カンプトテシン（３１）；１０−メトキシ−９−〔（フェニルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（３６）；１０−メトキシ−９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（３７）；１０−メトキシ−９−（２−メチル−１−メチルイミノ−プロピルアミノ）− カンプトテシン（４０）；１０−メトキシ−９−（ピロリジン−１−イル−メチレンアミノ）−カンプトテシン（４２）；１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（ｔ−ブチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（４３）；及び９−〔（イソプロピルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン（４４）。実施例６９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン（４）エーテル（50ml）中のジメチルホルムアミド（１ml）撹拌溶液に、エーテル（５ml）中の塩化オキサリル（1.15ml）を-40℃で加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄、ＤＭＦ（20ml）中の９−アミノカンプトテシン（150mg）溶液に室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を「真空」蒸発させ、残渣を水に入れた。次いで水溶液をＣＨ₂ Ｃｌ₂で２回洗浄し、有機層を捨てた。次いで黄褐色の固体が完全に沈殿するまでＮａＨＣＯ₃を添加して、水性相のｐＨを調整した。濾過して固体を回収し、水で注意深く洗浄した。次いで酸性の水／アセトン混合物で溶離させる逆相クロマトグラフィーにかけて粗生成物を精製した。適切な画分を分取し、凍結乾燥した。残渣を水（３ml）に入れ、完全に沈殿するまでＮａＨＣＯ₃を加えた。濾過して沈殿物を回収し、水で注意深く洗浄し、乾燥して、標記生成物（90mg）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ（ｐｐｍ）：0.87（3H，T，J=7.3Hz）；1.85（2H，m ）；3.10（6H，s）；5.27（2H，s）；5.41（2H，s）；6.50（1H，s）；7.08（1H ，m）；7.31（1H，s）；7.68（2H，m）；7.94（1H，s）；9.04（1H，s）。 MS（FD）：418 上記沈殿物（80mg）を再び水（2ml）に懸濁し、１ＮのＨＣｌ（0.2ml）を加えた。次いで溶液を凍結乾燥して、塩酸塩として標記生成物を得た。実施例７９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン（２）実施例３に記載のようにして、但しジメチルアセトアミドを用いて反応させた。通常の処理の後で、標記生成物0.1gを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カブリ，ワルテルイタリー国、20089・ロツツアーノ（ミラノ）、ビア・マツシモ・ダツエグリオ、29 (72)発明者カンデイアーニ，イラリアイタリー国、21052・ブスト・アルシツイオ（バレーゼ）、ビア・デイ．デイ．アルベルタリオ、５ (72)発明者ペンコ，セルジオイタリー国、20153・ミラノ、ビア・ミリー・ミグノーネ、５ (72)発明者カポロンゴ，ラウライタリー国、20100・ミラノ、ピアツツアーレ・シエナ、18 【要約の続き】合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アシルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子又は分子の10及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝の新規なカンプトテシン誘導体及び医薬上許容可能なその塩に関する。本発明のカンプトテシン誘導体は治療において抗腫瘍剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェニルＣ₁−Ｃ₆アルキル又は非置換若しくは置換フェニル環であり、Ｒ₃及びＲ₄は、（ａ）それぞれ独立にＲ₁及びＲ₂と同義の置換基であるか、又は（ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される別のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい３〜７員飽和非置換若しくは置換ヘテロ単環を形成し、Ａ^-は、医薬上許容可能な無機又は有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子又は分子の10及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩。２．式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル又は基（ここで、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素、塩素又は臭素である）で表される非置換若しくは置換フェニル環であり、Ａ^-は、塩化物、酢酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素、メチル又はエチルであり；Ｘは、水素、ヒドロキシ、メトキシ又は分子の10及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝の請求項１に記載のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩。３．式（Ｉ）｛式中、Ｂは基Ｂ′又はＢ″ 〔ここで、（ｘ）及び（ｙ）はそれぞれ単結合又は二重結合であり、Ｒ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル−エチル又は基（ここで、Ｑは、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素、塩素又は臭素である）で表される非置換若しくは置換フェニル環であり、Ｒ₃及びＲ₄は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、メチルピペラジン又はモルホリンを形成し、Ａ^-は、塩化物、酢酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩から選択される医薬上許容可能な無機若しくは有機酸の医薬上許容可能なアニオンであり、但し、（ｉ）（ｘ）が二重結合の場合には（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の場合には（ｘ）は単結合であり、（ii）Ｂが基Ｂ′の場合には、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の中の一つは不在である〕であり；Ｒ₆は、水素、メチル又はエチルであり；Ｘは、水素、ヒドロキシ、メトキシ又は分子の10及び11位に結合しているメチレンジオキシ基である｝の請求項１に記載のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩。４．（１）９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（２）９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（３）９−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン；（４）９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（５）９−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（６）９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（７）９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（８）９−（１−モルホリン−４−イルエチリデンアミノ）−カンプトテシン：（９）１０−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（１０）１０−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１１）１０−（メチルイミノ−メチルアミノ）−カンプトテシン；（１２）１０−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（１３）１０−（ジメチルアミノ−シクロヘキシル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（１４）１０−〔（イミノ−フェニル−メチル）アミノ〕−カンプトテシン；（１５）１０−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１６）１０−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン；（１７）１０−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（１８）１０−ヒドロキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（１９）１０−ヒドロキシ−９−（１−ジメチルアミノ−エチリデンアミノ）− カンプトテシン；（２０）１１−ヒドロキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（２１）１１−ヒドロキシ−９−〔（イミノ−フェニル−メチル）−アミノ〕− カンプトテシン；（２２）１１−ヒドロキシ−９−（１−フェニルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（２３）１０−ヒドロキシ−９−（１−モルホリン−４−イル−エチリデンアミノ）−カンプトテシン；（２４）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（２５）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）− カンプトテシン；（２６）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（メチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（２７）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−イミノ−プロピルアミノ） −カンプトテシン；（２８）１０，１１−メチレンジオキシ−９−（１−メチルイミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（２９）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（エチル−メチル−アミノ）− メチレンアミノ〕−カンプトテシン；（３０）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（シクロヘキシル−メチルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（３１）９−〔１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ〕 −カンプトテシン；（３２）１０−メトキシ−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシン；（３３）１０−メトキシ−９−（１−イミノ−エチルアミノ）−カンプトテシン；（３４）１０−メトキシ−９−（１−イミノ−ペンチルアミノ）−カンプトテシン；（３５）１０−メトキシ−９−｛〔イミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル〕−アミノ｝−カンプトテシン；（３６）１０−メトキシ−９−〔（フェニルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；（３７）１０−メトキシ−９−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（３８）１０−メトキシ−９−（イミノメチル−メチルアミノ）−カンプトテシン；（３９）９−（２−メチル−１−イミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン；（４０）１０−メトキシ−９−（２−メチル−１−メチルイミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン；（４１）１０−ヒドロキシ−９−（２，２−ジメチル−１−イミノ−プロピルアミノ）−カンプトテシン；（４２）１０−メトキシ−９−（ピロリジン−１−イル−メチレンアミノ）−カンプトテシン；（４３）１０，１１−メチレンジオキシ−９−〔（ｔ−ブチルイミノ−メチル） −アミノ〕−カンプトテシン；（４４）９−〔（イソプロピルイミノ−メチル）−アミノ〕−カンプトテシン；及び（４５）７−エチル−９−（イミノメチル−アミノ）−カンプトテシから選択されるカンプトテシン誘導体及び医薬上許容可能なその塩。５．請求項１に定義の式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩の製造法であって、（１）式（II）〔式中、Ｒ₂、Ｒ₆及びＸは請求項１に定義の通りである〕の化合物と、式（III）〔式中、Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は請求項１に定義の通りであり、Ａ^- ₁は、請求項１に定義の医薬上許容可能なアニオンＡ^-か、又は他の任意の好適なアニオンであり、Ｚは離脱基である〕の化合物とを反応させて、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは請求項１に定義の通りであり、反応条件により、Ｂは請求項１に定義の基Ｂ′又はＢ″である〕の化合物を得、所望により、（２）式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは請求項１に定義の通りであり、Ｂは請求項１に定義の基Ｂ″（ここで、Ｒ₂、Ｒ₃ 及びＲ₄の中の一つは水素である）である〕の化合物を、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆ 及びＸは請求項１に定義の通りであり、Ｂは請求項１に定義の基Ｂ′である〕の対応化合物に変換し、そして所望により、（３）式（Ｉ）〔式中、Ｒ₆及びＸは請求項１に定義の通りであり、Ｂは請求項１に定義の基Ｂ′である〕の化合物を塩にすることを含む方法。６．活性成分としての請求項１に定義の式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩、並びに医薬上許容可能な担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。７．ヒト又は動物体の治療法に使用するための請求項１に定義の式（Ｉ）のカンプトテシン誘導体又は医薬上許容可能なその塩。８．抗腫瘍剤として使用するための請求項７に記載の化合物。９．抗腫瘍剤として使用される医薬組成物の製造における請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容可能なその塩の使用。