JP2024519140A - カンプトテシン類似体、複合体及び使用の方法 - Google Patents

カンプトテシン類似体、複合体及び使用の方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）のカンプトテシン類似体及びカンプトテシン類似体を含む複合体が記載されている。カンプトテシン類似体及び複合体は、特に、がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療における治療用薬剤として使用することができる。TIFF2024519140000363.tif42164

Description

本開示は、治療薬の分野に関し、特に、カンプトテシン類似体、カンプトテシン類似体を含む複合体、及び治療におけるその使用に関する。
カンプトテシンは、トポイソメラーゼＩを阻害し、広範囲の抗腫瘍活性を有する天然産物である。しかしながら、カンプトテシンは難溶性であり、それがカンプトテシンを臨床開発には適さないものにする。したがって、治療的使用にさらに適した特性を有するカンプトテシンの類似体または誘導体を特定することに多大な努力が向けられてきた。２つの誘導体、イリノテカン及びトポテカンが、がんの治療のために認可された。イリノテカンは、インビボでさらに強力な類似体であるＳＮ－３８に変換されるプロドラッグである。第３の誘導体、ベロテカンが韓国で認可された。
カンプトテシン類似体もまた、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）のためのペイロードとして開発された。そのような２つのＡＤＣが、がんの治療用に認可された。カンプトテシン類似体デルクステカン（Ｄｘｄ）が切断可能なテトラペプチドベースのリンカーを介して抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブとコンジュゲートされたトラスツズマブデルクステカン（Ｅｎｈｅｒｔｕ（商標））、及びカンプトテシン類似体ＳＮ－３８が、加水分解可能なｐＨ感受性リンカーを介して抗Ｔｒｏｐ－２抗体サシツズマブとコンジュゲートされたサシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ（商標））。
他のカンプトテシン類似体及び誘導体、ならびにそれらを含むＡＤＣが、示されてきた。例えば、国際（ＰＣＴ）公開第ＷＯ２０１９／１９５６６５号；同第ＷＯ２０１９／２３６９５４号；同第ＷＯ２０２０／２００８８０号及び同第ＷＯ２０２０／２１９２８７号を参照。
この背景情報は、本開示に関連する可能性があると本出願人が考える情報を周知する目的で提供されるものである。前述の情報がいずれも、特許請求する本発明に対する先行技術を構成することを認めるように必ずしも意図するものではなく、そのように解釈すべきでもない。
カンプトテシン類似体化合物、化合物を含む複合体ならびに化合物及び複合体を使用した治療の方法が本明細書に記載されている。一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2024519140000002
 を有する化合物であって、式中、
Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１が－ＮＨ２である場合、ＲはＲ３またはＲ４であり、Ｒ１が－ＮＨ２以外である場合、ＲはＲ４であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000003
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024519140000004
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１０’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000005
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
ただし、化合物は、（Ｓ）－９－アミノ－１１－ブチル－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン以外である、化合物に関する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は－Ｈ以外である。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）を有する化合物、及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、細胞を有効量の式（Ｉ）を有する化合物と接触させることを含む、方法に関する。別の態様は、がん細胞を殺傷する方法であって、細胞を有効量の式（Ｉ）を有する化合物と接触させることを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、方法に関する。別の態様は、自己免疫疾患の治療を必要とする対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、方法に関する。別の態様は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、治療に使用するための式（Ｉ）を有する化合物に関する。別の態様は、がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
本開示の別の態様は、がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）を有する化合物の使用に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｘ）：
Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
（Ｘ）
を有する複合体であって、式中、
Ｔは、標的化部分であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｄは、本明細書に記載のカンプトテシン類似体であり、
ｍは、１から４の間の整数であり、
ｎは、１から１０の間の整数である、複合体に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｘ）：
Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
（Ｘ）
を有する複合体であって、式中、
Ｔは、標的化部分であり、
Ｌは、リンカーであり、
ｍは、１から４の間の整数であり、
ｎは、１から１０の間の整数であり、
Ｄは、式（ＩＶ）：
Figure 2024519140000006
 の化合物であり、式中、
Ｒ１ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ４ａは、
Figure 2024519140000007
 から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
Ｘは、Ｏであり、Ｒ４ａ－Ｘ－は、
Figure 2024519140000008
 から選択され、
Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａ は、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000009
 から選択され、
各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
Figure 2024519140000010
 から選択され、
Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000011
 は、リンカーＬとの結合点を示す、複合体に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｘ）：
Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
（Ｘ）
を有する複合体であって、式中、
Ｔは、標的化部分であり、
Ｌは、リンカーであり、
ｍは、１から４の間の整数であり、
ｎは、１から１０の間の整数であり、
Ｄは、式（Ｖ）：
Figure 2024519140000012
 の化合物であり、式中、
Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000013
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000014
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000015
 から選択され、
Ｒ１０ａ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000016
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000017
 は、リンカーＬとの結合点を示す、複合体に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｘ）：
Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
（Ｘ）
を有する複合体であって、式中、
Ｔは、標的化部分であり、
Ｌは、リンカーであり、
ｍは、１から４の間の整数であり、
ｎは、１から１０の間の整数であり、
Ｄは、式（ＶＩ）：
Figure 2024519140000018
 の化合物であり、式中、
Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）－、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000019
 から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
Ｘは、Ｏであり、Ｒ２５－Ｘ－は、
Figure 2024519140000020
 から選択され、
Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａから選択され、
Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａ は、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000021
 から選択され、
各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
Figure 2024519140000022
 から選択され、
Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000023
 は、リンカーＬとの結合点を示す、複合体に関する。
本開示の別の態様は、式（Ｘ）の複合体、及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、がん細胞の増殖を抑制する方法であって、細胞を有効量の式（Ｘ）を有する複合体と接触させることを含む、方法に関する。別の態様は、がん細胞を殺傷する方法であって、細胞を有効量の式（Ｘ）を有する複合体と接触させることを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｘ）の複合体を投与することを含む、方法に関する。別の態様は、自己免疫疾患の治療を必要とする対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｘ）の複合体を投与することを含む、方法に関する。別の態様は、ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｘ）の複合体を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、治療に使用するための式（Ｘ）を有する複合体に関する。別の態様は、がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療に使用するための式（Ｘ）を有する複合体に関する。
本開示の別の態様は、がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療用の医薬の製造における式（Ｘ）を有する複合体の使用に関する。
本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＩ：一般手順１。 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＩＩ：一般手順２ 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＩＩＩ：一般手順３。 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＩＶ：一般手順４。 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＶ：一般手順５。 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＶＩ：一般手順７。 本明細書に記載のカンプトテシン類似体及び複合体の合成のための中間体の調製に使用できる一般手順の概略図を示す。合成スキームＶＩＩ：一般手順８。
１ｎＭ濃度の、ＤＡＲ８でトラスツズマブとコンジュゲートされた本明細書に記載のカンプトテシン類似体を含む複合体のＨＥＲ２陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８がん細胞に対するバイスタンダー殺傷効果を示す。 ０．１ｎＭ濃度の、ＤＡＲ８でトラスツズマブとコンジュゲートされた本明細書に記載のカンプトテシン類似体を含む複合体のＨＥＲ２陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８がん細胞に対するバイスタンダー殺傷効果を示す。
ＨＥＲ２を発現（中）する乳癌のＪＩＭＴ－１異種移植モデルにおけるＤＡＲ８でトラスツズマブとコンジュゲートされた本明細書に記載のカンプトテシン類似体を含む複合体の抗腫瘍活性を示す。
Ｃ７結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な薬物－リンカー（ＤＬ）構造を示す（表４）。
Ｃ１０結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な薬物－リンカー（ＤＬ）構造を示す（表５）。
Ｃ７またはＣ１０結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な薬物－リンカー（ＤＬ）構造を示す（表６）。
Ｃ７結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な複合体（ＤＣ）構造を示す（表７）。
Ｃ１０結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な複合体（ＤＣ）構造を示す（表８）。
Ｃ７またはＣ１０結合を有する式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む例示的な複合体（ＤＣ）構造を示す（表９）。
ＤＡＲ８でカンプトテシン類似体、化合物１３９及び化合物１４１とコンジュゲートされた抗ＦＲα抗体ｖ３０３８４のＯＶ９０異種移植モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を示す。 ＤＡＲ８でカンプトテシン類似体、化合物１４０及び化合物１４１とコンジュゲートされた抗ＦＲα抗体ｖ３０３８４のＯＶ９０異種移植モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を示す。 ＤＡＲ８でカンプトテシン類似体、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１及び化合物１４８とコンジュゲートされた抗ＦＲα抗体ｖ３０３８４のＨ２１１０異種移植モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を示す。
本開示は、カンプトテシン類似体、及びカンプトテシン類似体を含む複合体に関する。カンプトテシン類似体及び複合体は、例えば、がん細胞に対して、細胞傷害活性を有することが示されている。したがって、本開示の特定の実施形態は、特にがんの治療における治療用薬剤としてのカンプトテシン類似体及び複合体の使用に関する。
定義
別段の定義がない限り、本明細書で用いられているすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、所与の値からおよそ±１０％変動することを指す。そのような変動は常に、それが具体的に言及されているか否かにかかわらず、本明細書で提供される任意の所与の値に含まれることを理解されたい。
「ａ」または「ａｎ」という語の使用は、「含む」という用語とあわせて本明細書で使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」及び「１つまたは１を超える」の意味とも一致する。
本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する」という用語、ならびにこれらの文法的変形表現は、包括的、すなわちオープンエンドであり、列挙されていない追加の要素及び／または方法の工程を排除するものではない。「～から本質的になる」という用語は、本明細書において、組成物、使用または方法に関連して使用する場合、追加の要素及び／または方法の工程が存在することがあるが、これらの追加が、列挙されている組成物、方法または使用が機能する様式に実質的に影響を及ぼさないことを示す。「～からなる」という用語は、本明細書において、組成物、使用または方法に関連して使用する場合、追加の要素及び／または方法の工程の存在が除外される。ある特定の要素及び／または工程を含むものとして本明細書に記載される組成物、使用または方法はまた、ある特定の実施形態では、それらの要素及び／または工程から本質的になる場合もあり、他の実施形態では、それらの要素及び／または工程からなる場合もあり、これらの実施形態が特に参照されるか否かを問わない。
「アシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
「アシルオキシ」という用語は、基－ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒはアルキルである。
「アルコキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＯＲを指し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである。
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐飽和炭化水素基を指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ－ペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルアミノアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりの１つのアミノアリール基で置換された本明細書中で定義されるとおりのアルキル基を指す。
「アルキルヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりの１つのヘテロシクロアルキル基で置換された本明細書中で定義されるとおりのアルキル基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＳＲを指し、ここで、Ｒはアルキル基である。
「アミド」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
「アミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上のアミノ基、例えば、１、２または３個のアミノ基で置換された本明細書中で定義されるとおりのアルキル基を指す。
「アミノアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１つのアミノ基で置換された本明細書中で定義されるとおりのアリール基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つ環が芳香族である６から１２員の単環式または二環式炭化水素環系を指す。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである。
「シアノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＣＮを指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、特定の数の炭素原子を含む単環式または二環式飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上のハロゲン原子で置換された本明細書中で定義されるとおりのアルキル基を指す。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、少なくとも１つの環が芳香族である６から１２員の単環式または二環式環系を指す。ヘテロ原子の例としては、Ｏ、Ｓ及びＮが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、特定の数の原子を含み、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮである単環式または二環式非芳香族環系を指す。ヘテロシクリル置換基は、その任意の利用可能な環原子、例えば、環炭素、または環窒素を介して結合可能である。ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＯＨを指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上のヒドロキシ基で置換された本明細書中で定義されるとおりのアルキル基を指す。
「ニトロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＮＯ２を指す。
「スルホニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
「スルホンアミド」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
「チオ」及び「チオール」という用語は、本明細書中で使用される場合、基－ＳＨを指す。
「非置換」であると特に明記されていない限り、本明細書で言及される任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、「任意に置換される」と理解され、すなわち、そのような言及のそれぞれは、これらの基の非置換及び置換の両方の型を含む。例えば、「－Ｃ１～Ｃ６アルキル」への言及には、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び１つ以上の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルの両方が含まれる。置換基の例としては、ハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書で言及されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される。
本明細書に記載される「置換された」化学基は、１つの置換基、またはその基の置換の最大価数までの複数の置換基を含んでもよい。例えば、メチル基は、１、２、または３個の置換基を含むことができ、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基を含むことができる。基が２個以上の置換基で置換される場合、置換基は同じであってもよく、または異なってもよい。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書中で使用される場合、治療を必要とする動物を指す。治療を必要とする動物は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、哺乳動物、トリもしくは魚であってもよい。特定の実施形態では、対象または患者は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象または患者は、ヒトである。
達成される特定の結果に関する本明細書に記載の化合物または複合体の「有効量」は、所望の結果を達成するのに十分な量である。例えば、がん細胞の殺傷に関して言及される場合の化合物の「有効量」は、殺傷効果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。
一実施形態におけるある特徴の積極的な列挙は、代替的な実施形態において、その特徴を除外する根拠となることを理解されたい。特に、所与の実施形態または請求項について選択肢の一覧が提示される場合、１つ以上の選択肢が一覧から削除される場合があり、短縮された一覧が、代替的な実施形態を形成する場合があると理解されるべきであり、そのような代替的な実施形態は、具体的に言及されているか否かを問わない。
本明細書で論じられるいずれの実施形態も、本明細書に開示されるいずれの方法、使用または組成物に関して実施できることが想定され、その逆も同様である。
カンプトテシン類似体
一態様では、本開示のカンプトテシン類似体化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2024519140000024
 を有する化合物であり、式中、
Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１が－ＮＨ２である場合、ＲはＲ３またはＲ４であり、Ｒ１が－ＮＨ２以外である場合、ＲはＲ４であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000025
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024519140000026
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000027
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
ただし、化合物は、（Ｓ）－９－アミノ－１１－ブチル－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン：
Figure 2024519140000028
 以外である。
いくつかの実施形態では、カンプトテシン類似体は式（Ｉ）の化合物であるが、ただし、Ｒ１がＮＨ２である場合、Ｒ２はＨ以外である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及びＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１はＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｂｒ及び－Ｃｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｆ、－Ｂｒ及び－Ｃｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000029
 －ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、
Figure 2024519140000030
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000031
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１７は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、－ヒドロキシアリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（Ｉ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2024519140000032
 を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ４は、
Figure 2024519140000033
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’－、アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000034
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１７は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、－ヒドロキシアリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（Ｉａ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024519140000035
 を有し、式中、
Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000036
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000037
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000038
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６、または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
ただし、化合物は、（Ｓ）－９－アミノ－１１－ブチル－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン以外である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、Ｆ及びＣｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000039
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000040
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000041
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000042
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000043
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000044
 －ＣＯ２Ｒ８、非置換アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、
Figure 2024519140000045
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000046
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000047
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000048
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000049
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000050
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000051
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１７は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、－ヒドロキシアリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＩＩ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
Figure 2024519140000052
 を有し、式中、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、式（ＩＩ）に関して定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000053
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000054
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000055
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000056
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000057
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ２０は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000058
 －ＣＯ２Ｒ８、非置換アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、
Figure 2024519140000059
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’－、アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000060
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１７は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、非置換－アリール、－ヒドロキシアリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＩＩａ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024519140000061
 を有し、式中、
Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ１５は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、
Figure 2024519140000062
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000063
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６、または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１５は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１５は、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ及び－Ｃｌから選択され、Ｒ１５は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ及び－Ｃｌから選択され、Ｒ１５は、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ４は、
Figure 2024519140000064
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000065
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
Figure 2024519140000066
 を有し、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、式（ＩＩＩ）に関して定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ４は、
Figure 2024519140000067
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ５は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’－、アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000068
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＩＩＩａ）及び式（ＩＩＩｂ）の化合物のそれぞれに関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
上記のとおり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の特定の化合物は、１つ以上の遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボニル（例えば、ケトもしくはアルデヒド）またはカルボン酸基を含んでもよい。別の場合には遊離アミノ、ヒドロキシ、カルボニル（例えば、ケトもしくはアルデヒド）またはカルボン酸基が適切な保護基により保護される、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物の保護型も本開示に包含される。「保護基」という用語は、潜在的に反応性の官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスク、低減、または予防する化学基を指す。典型的に、保護基は、合成の過程において所望される場合、選択的に除去され得る。
保護基は当技術分野において周知であり、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗ．＆Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，２００６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）に様々な例が記載されている。アミノ保護基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（ＴＥＳ）、トリチル、置換トリチル、トシル、フタルイミド、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）及び９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシ保護基の例としては、アセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチル、ベンゾイル（Ｂｚ）、β－メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、メトキシトリチル［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］（ＭＭＴ）、ｐ－メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ｐ－メトキシフェニルエーテル（ＰＭＰ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳまたはＴＢＳ）、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。カルボニル保護基の例としては、アセタール、ヘミ－アセタール及びケタールが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸保護基の例としては、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル及びオキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の特定の実施形態は、Ｃ１０の遊離アミノ基が保護されている式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の保護された化合物に関する。いくつかの実施形態は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル（Ｂｎ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル、置換トリチル、トシル、フタルイミド、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）または９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）基によりＣ１０の遊離アミノ基が保護されている式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の保護された化合物に関する。いくつかの実施形態は、Ｃ１０の遊離アミノ基がアセチル基により保護されている式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の保護型に関する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のいずれか１つにおいて定義されているとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のいずれか１つにおいて定義されているとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される。
本開示の特定の実施形態では、カンプトテシン類似体は、式（Ｉ）を有する化合物またはその保護型であり、表１に示される化合物から選択される。
Figure 2024519140000069
Figure 2024519140000070
Figure 2024519140000071
Figure 2024519140000072
Figure 2024519140000073
Figure 2024519140000074
Figure 2024519140000075
Figure 2024519140000076
Figure 2024519140000077
Figure 2024519140000078
Figure 2024519140000079
Figure 2024519140000080
Figure 2024519140000081
特定の実施形態では、カンプトテシン類似体は、式（ＩＩ）を有する化合物またはその保護型であり、表２に示される化合物から選択される。
Figure 2024519140000082
Figure 2024519140000083
Figure 2024519140000084
Figure 2024519140000085
Figure 2024519140000086
Figure 2024519140000087
Figure 2024519140000088
特定の実施形態では、カンプトテシン類似体は、式（ＩＩＩ）を有する化合物またはその保護型であり、表３に示される化合物から選択される。
Figure 2024519140000089
Figure 2024519140000090
Figure 2024519140000091
Figure 2024519140000092
Figure 2024519140000093
Figure 2024519140000094
Figure 2024519140000095
本開示の残りの部分全体をとおして式（Ｉ）の化合物への言及は、様々な実施形態では、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）及び式（ＩＩＩｂ）の化合物を、これらの式のそれぞれを個別に挙げる実施形態が具体的に挙げられているのと同程度に含むと理解されるべきである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基をもつ場合があり、したがって、多くの有機及び無機塩基、または有機及び無機酸と反応して、医薬的に許容される塩を形成する。「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、生物に対して実質的に無毒である式（Ｉ）の化合物の塩を指す。典型的な医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との式（Ｉ）の化合物の反応によって調製される塩が挙げられる。そのような塩は、酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。
酸付加塩を形成するために一般的に利用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸を含むが、これらに限定されない無機酸、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸を含むが、これらに限定されない有機酸である。医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオアート、ヘキシン－１，６－ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロパン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホナート、ナフタレン－２－スルホナート及びマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に対象となる医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などの無機酸と形成された塩、ならびにマレイン酸及びメタンスルホン酸などの有機酸と形成された塩である。
アミン基の塩はまた、アミノ窒素がアルキル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基を有する第四級アンモニウム塩を含んでもよい。
塩基付加塩としては、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。医薬的に許容される塩を調製するのに有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム及び炭酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
塩全体が薬理学的に許容され、対イオンが塩全体に望ましくない特性を付与しない限り、医薬的に許容される塩の一部を形成する特定の対イオンは通常、重要な性質のものではないことを当業者は理解するであろう。
特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される溶媒和物に関する。式（Ｉ）の特定の化合物は、水、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの溶媒と結合して、対応する水和物、メタノラート、エタノラートまたはアセトニトリラートなどの医薬的に許容される溶媒和物を形成することができることを当業者は理解するであろう。溶媒和物を調製するために使用できる溶媒の他の例としては、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン及びアセトン、ならびに当業者にはわかるであろう溶媒和物混合物の混和性配合物が挙げられる。
カンプトテシン類似体の調製
式（Ｉ）のカンプトテシン類似体は、標準的な合成有機化学方法によって市販の出発材料及び試薬から調製することができる。Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（１０）：１３８６－１３９２及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４／０２６６８０３号も参照。適切な合成経路の代表的な例は、本明細書で提供される実施例において詳細に記載される（図１も参照）。式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を合成するために代替的な方法が利用されてもよいこと、したがって、本明細書に記載のアプローチが網羅的であることが意図されないことを当業者は認識するであろう。
複合体
本開示の特定の実施形態は、１つ以上のリンカーを介して標的化部分とコンジュゲートされた１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物の複合体に関する。
本開示の複合体は、標的化部分とコンジュゲートされた１つまたは複数の式（Ｉ）の化合物を含んでもよい。例えば、複数の式（Ｉ）の化合物は、化合物を標的化部分上の複数の異なる部位に結合させることによって標的化部分とコンジュゲートされてもよい。あるいは、またはさらに、複数の式（Ｉ）の化合物は、それぞれが複数の化合物を標的化部分上の１つの部位に結合させることを可能にする１つ以上の多価リンカーを使用することによって、標的化部分とコンジュゲートすることができる。
したがって、本開示の特定の実施形態は、式（Ｘ）：
Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
（Ｘ）
の複合体であって、式中、
Ｔは、標的化部分であり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｄは、本明細書に記載のカンプトテシン類似体であり、
ｍは、１から４の間の整数であり、
ｎは、１から１０の間の整数である、複合体に関する。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、ｍは、１から２の間である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、ｎは、１から８の間、例えば、２から８の間、または２から６の間である。いくつかの実施形態では、ｎは、２から４の間である。
上述及び式（Ｘ）中のパラメーターｍ及びｎによって反映されるとおり、標的化部分「Ｔ」は、２つ以上の式（Ｉ）の化合物「Ｄ」とコンジュゲートすることができる。任意の特定の標的化部分Ｔは整数の化合物Ｄとコンジュゲートされているが、標的化部分Ｔに対する化合物Ｄの比を求めるための複合体の調製物の分析は、統計的平均を反映する非整数の結果をもたらす場合があることを当業者は理解するであろう。この標的化部分Ｔに対する化合物Ｄの比は、一般に薬物対抗体比、または「ＤＡＲ」と呼ばれる場合もある。したがって、非整数のＤＡＲを有する複合体調製物は、式（Ｘ）によって包含されることが意図される。「ＤＡＲ」という用語が抗体以外の標的化部分を含む複合体を定義するために利用されてもよいことを当業者は理解するであろう。
カンプトテシン類似体Ｄ
本開示によると、式（Ｘ）の複合体は、薬物部分Ｄとしてカンプトテシン類似体を含み、カンプトテシン類似体は式（Ｉ）の化合物である。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、Ｄは、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物である。特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、Ｄは、表１～３に示される化合物から選択される化合物である。
本開示の特定の実施形態は、式（Ｘ）を有する複合体に関し、Ｄは、式（ＩＶ）：
Figure 2024519140000096
 の化合物であり、式中、
Ｒ１ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ４ａは、
Figure 2024519140000097
 から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
Ｘは、Ｏであり、Ｒ４ａ－Ｘ－は、
Figure 2024519140000098
 から選択され、
Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａ は、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000099
 から選択され、
各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
Figure 2024519140000100
 から選択され、
Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000101
 は、リンカーＬとの結合点を示す。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１ａは、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及びＮＨ２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１ａは、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｆ及び－Ｃｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２ａは－Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ４ａは、
Figure 2024519140000102
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000103
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000104
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１３ａは、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１４ａ’は、Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ１６ａは、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＩＶ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
本開示の特定の実施形態は、式（Ｘ）を有する複合体に関し、Ｄは、式（Ｖ）：
Figure 2024519140000105
 の化合物であり、式中、
Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000106
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000107
 から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000108
 から選択され、
各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000109
 から選択され、
Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６、または７員環を形成し、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000110
 は、リンカーＬとの結合点を示す。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２ａは、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ及び－ＯＣＨ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２ａはＦである。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000111
 －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000112
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000113
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000114
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000115
 －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000116
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000117
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ２０ａは、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
Figure 2024519140000118
 －ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、
Figure 2024519140000119
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ８は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１１は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１２は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－ＣＯ２Ｒ８、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
Figure 2024519140000120
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１３は、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１６は、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１６は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、非置換－アリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１７は、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、非置換－アリール、－ヒドロキシアリール、－アミノアリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アミノアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６、または７員環を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（Ｖ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
本開示の特定の実施形態は、式（Ｘ）を有する複合体に関し、Ｄは、式（ＶＩ）：
Figure 2024519140000121
 の化合物であり、式中、
Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）－、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000122
 から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
Ｘは、Ｏであり、Ｒ２５－Ｘ－は、
Figure 2024519140000123
 から選択され、
Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ６ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａから選択され、
Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａは、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000124
 から選択され、
各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
Figure 2024519140000125
 から選択され、
Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ１７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
Figure 2024519140000126
 は、リンカーＬとの結合点を示す。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ２ａは、Ｆ及びＣｌから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ２ａはＦである。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000127
 から選択されるか、あるいはＸはＯであり、Ｒ２５－Ｘ－は、
Figure 2024519140000128
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
Figure 2024519140000129
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、
Figure 2024519140000130
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、
Figure 2024519140000131
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘは、－Ｏ－または－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ６ａはＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ６ａは、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000132
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
Figure 2024519140000133
 から選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－アリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１３ａは、－Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、及び－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１４ａ’は、Ｈ、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１６ａは、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ１７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、非置換－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物において、Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ及びＯから選択される。
式（ＶＩ）の化合物に関する任意の前述の実施形態の組み合わせも想定され、各組み合わせは、本開示の目的上、別個の実施形態を形成する。
特定の実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれか１つにおいて定義されているとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれか１つにおいて定義されているとおりのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される。
標的化部分Ｔ
式（Ｘ）の複合体に含まれる標的化部分Ｔは、受容体、抗原または所与の標的細胞集団と関連する他の受容部分と結合する、反応的に会合する、または複合体を形成する分子である。一般に、標的化部分Ｔは、カンプトテシン類似体Ｄを、標的化部分Ｔが反応する特定の標的細胞集団に送達する機能を果たす。標的化部分の例としては、タンパク質（例えば、抗体、抗体フラグメント及び成長因子）、糖タンパク質、ペプチド（例えば、ボンベシン及びガストリン放出ペプチド）、レクチン、ビタミン（例えば、葉酸）及び栄養素輸送分子（例えば、トランスフェリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
一般に、標的化部分Ｔは、（例えば、スルフヒドリル基の）硫黄、（例えば、カルボニル、カルボキシルもしくはヒドロキシル基の）酸素または（例えば、第一級もしくは第二級アミノ基の窒素）などの標的化部分Ｔのヘテロ原子を介してリンカーＬに結合させられる。これらのヘテロ原子は、標的化部分Ｔにもともと存在していてもよく、あるいは操作及び／または発現により組み込まれてもよく、あるいは当該技術分野において既知の技術を使用した化学的または酵素的改変により組み込まれてもよい。
いくつかの実施形態では、標的化部分Ｔは、抗体である。したがって、本開示の特定の実施形態は、一般式（Ｘ）を有する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）に関し、この場合、標的化部分Ｔは抗体である。
複合体がＡＤＣである場合、標的化部分Ｔとして含まれる抗体は、フルサイズのポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、抗原結合抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖもしくはｓｃＦｖ）、ドメイン抗体（ｄＡｂ）または抗体模倣物（例えば、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、ヴァーサボディ、デュオカリン、リポカリンもしくはアヴィマー）であってもよい。抗体は、一般に特定の抗原、例えば、腫瘍関連抗原、自己免疫疾患と関連する抗原またはウイルス抗原などの疾患関連抗原に向けられる。
複合体がＡＤＣである特定の実施形態では、標的化部分Ｔは、モノクローナル抗体、抗原結合抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦｖもしくはｓｃＦｖ）またはドメイン抗体（ｄＡｂ）である。
ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を作製する方法は、当該技術分野において知られている。例として、モノクローナル抗体は、もともとはＫｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎによって記載されているハイブリドーマ技術（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２）、ＥＢＶ－ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７－９６）、及び選択的リンパ球抗体法（ＳＬＡＭ）（Ｂａｂｃｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９３（１５）：７８４３－８；ＭｃＬｅａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４（８）：４７６８－４７７８）を含むが、これらに限定されない方法によって作製されてもよい。ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤを含む様々な免疫グロブリンクラスの抗体ならびにそのサブクラスは、様々な実施形態において標的化部分として利用できる可能性がある。いくつかの実施形態では、標的化部分は、ＩｇＧクラスの抗体である。
特定の実施形態では、標的化部分Ｔは、モノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、例えば、非ヒトモノクローナル抗体（例えば、マウス抗体）、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはキメラ抗体（例えば、ヒト・マウス抗体）であってもよい。ヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野において既知の数々の技術のいずれかによって作製することができる（例えば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：７３０８－７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ４：７２－７９；Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：３－１６；Ｈｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１及び米国特許第８，０１２，７１４号）。キメラ及びヒト化モノクローナル抗体は、例えば、国際特許公開第ＷＯ８７／０２６７１号及び同第ＷＯ８６／０１５３３号；欧州特許公開第０ １８４ １８７号；同第０ １７１ ４９６号及び同第０ １７３ ４９４号；米国特許第４，８１６，５６７号及び同第５，２２５，５３９号；Ｂｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：２１４－２１８；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４４６－４４９；Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，８０：１５５３－１５５９；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４：２１４；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５５２－５２５、及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４１：４０５３－４０６０）に記載されている方法を使用して、当該技術分野において既知の組み換えＤＮＡ技術によって作製することができる。所与の標的抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に入手することもできる。
特定の実施形態では、複合体に含まれる抗体は、二重特異性抗体または多重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体及び多重特異性抗体を作製するための方法は、当該技術分野において知られている（例えば、Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９；Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１２１：２１０；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：６９５４－６９６１；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６３－１６７；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ，４：４６３－４７０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６：６７７－６８１、ならびに国際（ＰＣＴ）公開第ＷＯ９４／０４６９０号、同第ＷＯ２０１２／０３２０８０号、同第ＷＯ２０１２／０５８７６８号、及び同第ＷＯ２０１３／０６３７０２号を参照）。
特定の実施形態では、複合体に含まれる標的化部分Ｔは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントである。腫瘍関連抗原の例としては、５Ｔ４、ＡＤＡＭ－９、ＡＬＫ、ＡＭＨＲＩＩ、ＡＳＣＴ２、Ａｘｌ、Ｂ７－Ｈ３、ＢＣＭＡ、Ｃ４．４ａ、ＣＡ６、ＣＡ９、ＣａｎＡｇ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ１４２、ＣＤ１６６、ＣＤ１８４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２０５、ＣＤ２２、ＣＤ２４８、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３５２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４８、ＣＤ５１、ＣＤ５６、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤＨ６、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃＫＩＴ、ＣＬＤＮ１８．２、ＣＬＤＮ６、ＣＬＬ－１、ｃ－ＭＥＴ、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＳＰ－１、ＣＸＣＲ５、ＤＬＫ－１、ＤＬＬ３、ＤＰＥＰ３、Ｄｙｓａｄｈｅｒｉｎ、ＥＦＮＡ４、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖｉｉｉ、ＥＮＰＰ３、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥＴＢＲ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３、ＦＲα、ＦＳＨ、ＧＣＣ、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｇｌｏｂｏ Ｈ、ＧＰＣ－１、ＧＰＣ３、ｇｐＮＭＢ、ＨＥＲ－２、ＨＥＲ－３、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＳＰ９０、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１３Ｒ、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ７Ｒ、ＩＬ４Ｒ、ＫＡＡＧ－１、ＬＡＭＰ－１、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、ＬＧＲ５、ＬＨ／ｈＣＧ、ＬＨＲＨ、ＬＩＶ－１、ＬＲＰ－１、ＬＲＲＣ１５、Ｌｙ６Ｅ、ＭＡＧＥ、ＭＳＬＮ、ＭＥＴ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＭＴ１－ＭＭＰ、ＭＴＸ３、ＭＴＸ５、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＮａＰｉ２ｂ、ネクチン－４、ＮＯＴＣＨ３、ＯＡｃＧＤ２、ＯＸ００１Ｌ、ｐ－カドヘリン、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、多型上皮ムチン（ＰＥＭ）、プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）、ＰＳＭＡ、ＰＴＫ７、ＲＮＦ４３、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＡＩＬ、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＣ４４Ａ４、ＳＬＩＴＲＫ６、ＳＳＴＲ２、ＳＴＥＡＰ－１、ＳＴＩＮＧ、シアリル－Ｔｎ、ＴＩＭ－１、ＴＭ４ＳＦ１、ＴＮＦα、ＴＲＡ、ＴＲＯＰ－２、ＴＡＧ－７２、ＴＡ－ＭＵＣ１、ＴＩＭ－３、ＵＰＫ２及びＵＰＫ１ｂが挙げられるが、これらに限定されない。
リンカーＬ
式（Ｘ）の複合体は、リンカーＬを含み、これは、１つ以上のカンプトテシン類似体Ｄを標的化部分Ｔと連結することができる二官能性または多官能性部分である。二官能性（または一価）リンカーＬは、単一の化合物Ｄを標的化部分Ｔ上の単一の部位と連結するのに対し、多官能性（または多価）リンカーＬは、２つ以上の化合物Ｄを標的化部分Ｔ上の単一の部位と連結する。１つの化合物Ｄを標的化部分Ｔ上の２つ以上の部位と連結するリンカーも、特定の実施形態では、多官能性であると見なされる場合もある。
リンカーＬは、標的化部分Ｔ上の標的基（複数可）と反応することができる官能基、及びカンプトテシン類似体Ｄ上の標的基と反応することができる少なくとも１つの官能基を含む。適切な官能基は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，２０１３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）に記載されているものが挙げられる。リンカー結合のための標的基として機能することができる、標的化部分Ｔ、及びカンプトテシン類似体Ｄ上の基としては、チオール、ヒドロキシル、カルボキシル、アミン、アルデヒド及びケトン基が挙げられるが、これらに限定されない。
チオールと反応することができる官能基の非限定例としては、マレイミド、ハロアセトアミド、ハロアセチル、活性化エステル（例えば、スクシンイミドエステル、４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル及びテトラフルオロフェニルエステル）、無水物、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートならびにイソチオシアナートが挙げられる。この状況では、Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３２：１０５９－１０６２に記載されている「自己安定化」マレイミドも有用である。
アミンと反応することができる官能基の非限定例としては、活性化エステル（例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＮＨＳ）エステル、スルホ－ＮＨＳエステル、イミドエステル、例えば、Ｔｒａｕｔ試薬、テトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル及びスルホジクロロフェニルエステル）、イソチオシアナート、アルデヒド及び酸無水物（例えば、ジエチレントリアミンペンタ無水酢酸（ＤＴＰＡ））が挙げられる。その他の例としては、スクシンイミド－１，１，３，３－テトラ－メチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。
アルデヒドまたはケトンカルボニル基などの求電子基と反応することができる官能基の非限定例としては、ヒドラジド、オキシム、アミノ、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボキシラート及びアリールヒドラジドが挙げられる。
標的化部分Ｔが抗体である特定の実施形態では、リンカーＬは、抗体上の２つの鎖間のシステインの架橋を可能にする官能基を含んでもよく、例えば、ＴｈｉｏＢｒｉｄｇｅ（商標）リンカー（Ｂａｄｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２５：１１２４－１１３６）、ジチオマレイミド（ＤＴＭ）リンカー（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１２：３９８６－３９９８）、ジチオアリール（ＴＣＥＰ）ピリダジンジオンベースのリンカー（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７：７９９－８０２）またはジブロモピリダジンジオンベースのリンカー（Ｍａｒｕａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６：６６４５）である。
あるいは、標的化部分Ｔは、リンカー上の相補的な反応基を介してリンカーとのコンジュゲーションを可能にするアジドなどの非天然の反応基を含むように改変されてもよい。例えば、標的化部分とのリンカーのコンジュゲーションは、抗体薬物複合体の開発において使用されて成功したアジド・アルキン環化付加（ＡＡＣ）反応などのクリックケミストリー反応を利用してもよい（例えば、Ｃｈｉｏ＆Ｂａｎｅ，２０２０，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０７８：８３－９７を参照）。ＡＡＣ反応は、直鎖アルキンとのアジドのカップリングを伴う銅触媒ＡＡＣ（ＣｕＡＡＣ）反応、またはシクロオクチンとのアジドのカップリングを伴う歪み促進型ＡＡＣ（ＳＰＡＡＣ）反応であってもよい。
リンカーＬは、切断可能なリンカーまたは切断不可能なリンカーであってもよい。切断可能なリンカーは、特定の条件下、例えば、細胞内条件（例えば、エンドソームもしくはリソソーム内）または標的細胞の周辺（例えば、腫瘍微小環境）で切断されやすいリンカーである。例としては、プロテアーゼ感受性、酸感受性または還元感受性のリンカーが挙げられる。対照的に、切断不可能なリンカーは、一般にアミノ酸－リンカー－薬物部分の放出をもたらす細胞における抗体の分解に依存する。
切断可能なリンカーの例としては、例えば、プロテアーゼの切断認識配列であるアミノ酸配列を含むリンカーが挙げられる。多くのそのような切断認識配列が当該技術分野において知られている。細胞により内部移行されることを意図しない複合体に関しては、例えば、がん細胞などの標的細胞の周辺の細胞外基質に存在するプロテアーゼによって認識され、切断されるアミノ酸配列が利用されてもよい。細胞外腫瘍関連プロテアーゼの例としては、例えば、プラスミン、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、エラスターゼ及びカリクレイン関連ペプチダーゼが挙げられる。
細胞によって内部移行されることが意図される複合体に関しては、リンカーＬは、エンドソームまたはリソソームプロテアーゼによって認識され、切断されるアミノ酸配列を含んでもよい。そのようなプロテアーゼの例としては、例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｌ及びＳ、ならびにレグマインが挙げられる。
切断認識配列は、例えば、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドであってもよい。切断可能なリンカーに含まれてもよいジペプチド認識配列の非限定例としては、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｇｌｙ、Ｖａｌ－Ｇｌｎ及びＶａｌ－Ｌｙｓが挙げられるが、これらに限定されない。トリ及びテトラペプチド切断配列の例としては、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙが挙げられるが、これらに限定されない。
切断可能なリンカーのさらなる例としては、Ｎ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）及びＮ－スクシンイミジル－４－（２－ピリジルジチオ）－２－スルホブタノアート（スルホ－ＳＰＤＢ）などのジスルフィド含有リンカーが挙げられる。ジスルフィド含有リンカーは、任意にリンカーの細胞外安定性を向上させるために、例えば、ジェミナルジメチル基を含めるなど、ジスルフィド結合に隣接する立体障害をもたらす追加の基を含んでもよい。その他の切断可能なリンカーとしては、ヒドラゾンリンカーなどの、特定のｐＨまたはｐＨ範囲内で加水分解可能なリンカーが挙げられる。これらの官能基の組み合わせを含むリンカーも有用な場合があり、例えば、ヒドラゾン及びジスルフィドの両方を含むリンカーが当該技術分野において知られている。
切断可能なリンカーのさらなる例は、リソソーム及び腫瘍間質に存在する酵素であるβ－グルクロニダーゼによって切断可能なβ－グルクロニドを含むリンカーである（例えば、Ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：１３９１－１４０３、及び国際特許公開第ＷＯ２００７／０１１９６８号を参照）。β－グルクロニドはまた、リンカーＬの親水性を向上させるよう機能することもできる。
細胞内で切断され、親水性を向上させるリンカーの別の例は、ピロリン酸ジエステル部分を含むリンカーである（例えば、Ｋｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１３８：２４３０－１４４５を参照）。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体に含まれるリンカーＬは、切断可能なリンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーＬは、切断認識配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーＬは、リソソームプロテアーゼによって認識され、切断されるアミノ酸配列を含む場合もある。
切断可能なリンカーは、任意に自壊性基及び自己離脱基、ストレッチャーまたは親水性部分などの１つ以上の追加の官能基をさらに含んでもよい。
リンカーに使用される自壊性及び自己離脱基としては、例えば、ｐ－アミノベンジル（ＰＡＢ）及びｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）基、ならびにメチル化エチレンジアミン（ＭＥＤ）が挙げられる。自壊性基の他の例としては、複素環式誘導体、例えば、米国特許第７，３７５，０７８号に記載されている２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体などの、ＰＡＢまたはＰＡＢＣ基と電子的に類似した芳香族化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、置換及び非置換４－アミノ酪酸アミド（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２：２２３－２２７）及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミド（Ａｍｓｂｅｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５８６７－５８７７）などのアミド結合加水分解時に環化される基が挙げられる。自壊性／自己離脱基は、一般に化合物Ｄのアミノ基またはヒドロキシル基に結合される。自壊性／自己離脱基は、単独で、または組み合わせで、ペプチドベースのリンカーに含まれることが多いが、他のタイプのリンカーに含まれてもよい。
薬物複合体のためのリンカーに使用されるストレッチャーとしては、例えば、アルキレン基ならびに脂肪酸、二塩基酸、アミンまたはジアミンベースのストレッチャー、例えば、ジグリコラート、マロナート、カプロアート及びカプロアミドが挙げられる。その他のストレッチャーとしては、例えば、グリシンベースのストレッチャー及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）ストレッチャーが挙げられる。
ＰＥＧ及びｍＰＥＧストレッチャーはまた、リンカー内の親水性部分としても機能することができる。例えば、ＰＥＧまたはｍＰＥＧは、「一直線」またはペンダント基としてのいずれかでリンカーに含まれて、リンカーの親水性を高めることができる（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１６／０３１０６１２号を参照）。様々なＰＥＧ含有リンカーがＱｕａｎｔａ ＢｉｏＤｅｓｉｇｎ，Ｌｔｄ（Ｐｌａｉｎ Ｃｉｔｙ、ＯＨ）などの会社から市販されている。任意にリンカーＬに組み込まれてもよい他の親水性基としては、例えば、β－グルクロニド、スルホナート基、カルボキシラート基及びピロリン酸ジエステルが挙げられる。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、切断可能なリンカーを含んでもよい。特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、ペプチド含有リンカーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、プロテアーゼ切断可能なリンカーを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、リンカーＬは、式（ＸＩ）：
Figure 2024519140000134
 を有する切断可能なリンカーであり、式中、
Ｚは、リンカーを標的化部分Ｔ上の標的基に結合する連結基であり、
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり、
ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立してアミノ酸であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｒは、プロテアーゼ切断部位を形成し、
Ｘは、自壊性基であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１、２または３であり、
ｓは、０、１または２であり、
＃は、標的化部分Ｔとの結合点であり、
％は、カンプトテシン類似体Ｄとの結合点である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、ｓは１である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、ｓは０である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）：のリンカーにおいて、Ｚは
Figure 2024519140000135
 であり、＃は、Ｔとの結合点であり、＊は、リンカーの残部との結合点である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、Ｓｔｒは、
Figure 2024519140000136
 から選択され、
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｔは、２から１０の間の整数であり、
ｕは、１から１０の間の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、Ｓｔｒは、
Figure 2024519140000137
 から選択され、
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｔは、２から１０の間の整数であり、
ｕは、１から１０の間の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）のリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｒは、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｇｌｙ、Ｖａｌ－Ｇｌｎ及びＶａｌ－Ｌｙｓから選択される配列を有する。トリ及びテトラペプチド切断配列の例としては、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、ｍは１であり、リンカーＬは式（ＸＩ）を有する。
特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、リンカーＬは、式（ＸＩＩ）：
Figure 2024519140000138
 を有する切断可能なリンカーであり、式中、
Ｚは、リンカーを標的化部分Ｔ上の標的基に結合する連結基であり、
Ｓｔｒは、ストレッチャーであり、
ＡＡ１及びＡＡ２は、それぞれ独立してアミノ酸であり、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｒは、プロテアーゼ切断部位を形成し、
Ｙは、－ＮＨ－ＣＨ２－または－ＮＨ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｑは、０または１であり、
ｒは、１、２または３であり、
ｖは、０または１であり、
＃は、標的化部分Ｔとの結合点であり、
％は、カンプトテシン類似体Ｄとの結合点である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、ｓは０である。いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、ｓは１である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）：のリンカーにおいて、Ｚは
Figure 2024519140000139
 であり、＃は、Ｔとの結合点であり、＊は、リンカーの残部との結合点である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、Ｓｔｒは、
Figure 2024519140000140
 から選択され、
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｔは、２から１０の間の整数であり、
ｕは、１から１０の間の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、Ｓｔｒは、
Figure 2024519140000141
 から選択され、
式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｔは、２から１０の間の整数であり、
ｕは、１から１０の間の整数である。
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）のリンカーにおいて、ＡＡ１－［ＡＡ２］ｒは、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ａｌａ－Ｐｈｅ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、フェニルＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｔｒｐ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｇｌｙ、Ｖａｌ－Ｇｌｎ及びＶａｌ－Ｌｙｓから選択される配列を有する。トリ及びテトラペプチド切断配列の例としては、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、（Ｄ）Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｇｌｙ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｍｅｔ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ、（Ｄ）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ及びＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、ｍは１であり、リンカーＬは式（ＸＩＩ）を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、ジスルフィド含有リンカーを含んでもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、リンカーＬは、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2024519140000142
 を有する切断可能なリンカーであり、式中、
Ｚは、リンカーを標的化部分Ｔ上の標的基に結合する連結基であり、
Ｑは、－（ＣＨ２）ｐ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ－であり、ｐ及びｑは、それぞれ独立して１から１０の間の整数であり、
各Ｒは独立して、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり、
＃は、標的化部分Ｔとの結合点であり、
％は、カンプトテシン類似体Ｄとの結合点である。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体において、ｍは１であり、リンカーＬは式（ＸＩＩＩ）を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、β－グルクロニド含有リンカーを含んでもよい。
薬物を標的化部分と連結するための様々な切断不可能なリンカーが当該技術分野において知られており、特定の実施形態では、本開示の複合体組成物に有用な場合もある。切断不可能なリンカーの例としては、細胞結合剤との反応のためのＮ－スクシンイミジルエステルもしくはＮ－スルホスクシンイミジルエステル部分、ならびに薬物との反応のためのマレイミドもしくはハロアセチルベースの部分を有するか、またはその逆を有するリンカーが挙げられる。そのような切断不可能なリンカーの例は、スルホスクシンイミジル－４－［Ｎ－マレイミドメチル］シクロヘキサン－１－カルボキシラート（スルホ－ＳＭＣＣ）ベースのものである。スルホ－ＳＭＣＣコンジュゲーションは、一般に化合物Ｄのスルフヒドリル（チオール、－ＳＨ）と反応するマレイミド基を介して生じる一方で、スルホ－ＮＨＳエステルは、標的化部分Ｔの（リジン及びタンパク質またはペプチドのＮ末端に見られる）第一級アミンに対して反応性である。そのようなリンカーの他の非限定例としては、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロアート）（「長鎖」ＳＭＣＣまたはＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マレイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－（α－マレイミドアセトキシ）－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノアート（ＳＭＰＨ）、４－（ｐ－マレイミドフェニル）－酪酸Ｎ－スクシンイミジル（ＳＭＰＢ）及びＮ－（ｐ－マレイミドフェニル）イソシアネート（ＰＭＰＩ）ベースのものが挙げられる。その他の例としては、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾアート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセタート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセタート（ＳＢＡ）及びＮ－スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオナート（ＳＢＡＰ）などのハロアセチルベースの官能基を含むものが挙げられる。
式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を含む薬物－リンカーの非限定例を表４（図４）、表５（図５）及び表６（図６）に示す。これらの薬物－リンカーを含む複合体の非限定例を表７（図７）、表８（図８）及び表９（図９）に示す。特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、表４、５及び６に示される薬物－リンカーから選択される薬物－リンカーを含む。特定の実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、表７、８及び９に示される複合体から選択され、ここで、Ｔは、標的化部分であり、ｎは、１から１０の間の整数である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、表７、８及び９に示される複合体から選択され、ここで、Ｔは、標的化部分であり、ｎは、２から８の間の整数である。いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の複合体は、表７、８及び９に示される複合体から選択され、ここで、Ｔは、抗体または抗原結合抗体フラグメントである。
調製
式（Ｘ）の複合体は、当該技術分野において既知の標準的な方法によって調製することができる（例えば、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，２０１３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）を参照）。様々なリンカー及びリンカー構成成分は、市販されているか、または標準的な合成有機化学技術を使用して調製することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｍｉｔｈ＆Ｍａｒｃｈ，２００６，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ）；Ｔｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｆｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．７：１８０－１８６；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，２０１３，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）を参照）。さらに、Ｌｏｎｚａ Ｉｎｃ．（Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）、Ａｂｚｅｎａ ＰＬＣ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）、ＡＤＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｔ．Ａｓａｐｈ、ＵＫ）、Ｂａｘｔｅｒ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）及びＰｉｒａｍｅｌ Ｐｈａｒｍａ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｇｒａｎｇｅｍｏｕｔｈ、ＵＫ）などの会社の様々な抗体薬物コンジュゲーションサービスが商業的に利用可能である。
一般に、複合体の調製は、まず１つ以上の式（Ｉ）のカンプトテシン類似体及びリンカーＬを含む薬物－リンカーＤ－Ｌを調製することと、次いで、薬物－リンカーＤ－Ｌを標的化部分Ｔ上の適切な基とコンジュゲートすることとを含む。しかしながら、リンカーＬの標的化部分Ｔとのライゲーションに続く、標的化部分－リンカーＴ－Ｌの１つ以上の式（Ｉ）のカンプトテシン類似体Ｄとのライゲーションが、いくつかの実施形態では利用可能な代替的なアプローチである。
上記アプローチのいずれかにおけるリンカーＬの結合のための、式（Ｉ）の化合物Ｄ上の適切な基としては、チオール基、アミン基、カルボン酸基及びヒドロキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。本開示のいくつかの実施形態では、リンカーＬは、式（Ｉ）の化合物Ｄ上のヒドロキシル基またはアミン基を介して化合物と結合される。
上記アプローチのいずれかにおけるリンカーＬの結合のための、標的化部分Ｔ上の適切な基としては、スルフヒドリル基（例えば、システイン残基の側鎖にある）、アミノ基（例えば、リジン残基の側鎖にある）、カルボン酸基（例えば、アスパラギン酸残基またはグルタミン酸残基の側鎖にある）、及び炭水化物基が挙げられる。
例えば、標的化部分Ｔは、スルフヒドリル基の硫黄原子を介して標的化部分ＴがリンカーＬに結合するのを可能にする１つ以上の天然に存在するスルフヒドリル基を含んでもよい。あるいは、標的化部分Ｔは、１つ以上のスルフヒドリル基を導入するために化学修飾可能な１つ以上のリジン残基を含んでもよい。リジン残基を修飾するために使用可能な試薬としては、Ｎ－スクシンイミジルＳ－アセチルチオアセタート（ＳＡＴＡ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオナート（「ＳＰＤＰ」）及び２－イミノチオラン塩酸塩（Ｔｒａｕｔ試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、標的化部分Ｔは、１つ以上のスルフヒドリル基を含むように化学修飾可能な１つ以上の炭水化物基を含んでもよい。
標的化部分Ｔ上の炭水化物基はまた、酸化されて、アルデヒド（－ＣＨＯ）基をもたらすことができ（例えば、Ｌａｇｕｚｚａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（３）：５４８－５５を参照）、これが、その後、例えば、リンカーＬ上のヒドラジン基またはヒドロキシルアミン基を介して、リンカーＬと反応することができるであろう。
標的化部分Ｔはまた、付加的なシステイン残基（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号；同第８，４５５，６２２号及び同第９，０００，１３０号を参照）または反応性ハンドルをもたらす非天然アミノ酸、例えば、セレノメチオニン、ｐ－アセチルフェニルアラニン、ホルミルグリシンもしくはｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（例えば、Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８：１２０４７－１２０５７；Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＰＮＡＳ，１０９：１６１０１－１６１０６；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００９，ＰＮＡＳ，１０６：３０００－３００５；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２５：３５１－３６１を参照）を含むように改変されて、部位特異的なコンジュゲーションを可能にすることができる。あるいは、標的化部分Ｔは、例えば、クリックケミストリー（例えば、Ｃｈｉｏ＆Ｂａｎｅ，２０２０，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０７８：８３－９７を参照）によるリンカー上の相補的な反応基を介したリンカーとのコンジュゲーションを可能にするアジドなどの非天然の反応基を含むように改変されてもよい。
リンカーＬの結合または会合のためのタンパク質の改変に関する他のプロトコルが当該技術分野において知られており、Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００２）に記載されているものが挙げられる。
標的化部分Ｔが抗体である実施形態では、リジン残基上のε－アミノ基、ペンダント炭水化物部分、アスパラギン酸残基塩またはグルタミン酸残基上の側鎖カルボン酸基、システイン・システインジスルフィド基及びシステインチオール基を含む、抗体上のいくつかの異なる反応基がコンジュゲーション部位として機能する場合もある。コンジュゲーションに使用されるアミノ酸は、抗体の天然配列の一部であってもよく、または上述のとおり、当該技術分野において既知の部位特異的操作技術によって組み込まれてもよい。
あるいは、抗体薬物複合体は、酵素トランスグルタミナーゼ、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｍｏｂａｒａｅｎｓｉｓの細菌性トランスグルタミナーゼ（ＢＴＧ）を使用して調製することができる（例えば、Ｊｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４９：９９９５－９９９７を参照）。ＢＴＧは、グルタミンの側鎖カルボキサミド（一般に抗体上のアミン受容体）と、例えば、リジンのε－アミノ基または５－アミノ－ｎ－ペンチル基であり得るアルキレンアミノ基（一般に薬物－リンカー上のアミン供与体）との間にアミド結合を形成する。また、抗体を薬物－リンカーとコンジュゲートするためにＢＴＧコンジュゲーションが使用されるのを可能にする、グルタミン含有ペプチド、または「タグ」を含むように抗体が改変されてもよい（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０２３０５４３号及び国際（ＰＣＴ）公開第ＷＯ２０１６／１４４６０８号を参照）。
類似のコンジュゲーションアプローチは、酵素ソルターゼＡを利用する。このアプローチでは、抗体は、一般にソルターゼＡ認識モチーフ（ＬＰＸＴＧ、Ｘが任意の天然アミノ酸である）を含むように改変され、薬物－リンカーは、ソルターゼＡが関係するペプチド転移を可能にするためにオリゴグリシンモチーフ（一般にＧＧＧ）を含むよう設計される（例えば、Ｂｅｅｒｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＰＬｏｓ Ｏｎｅ，１０：ｅ０１３１１７７；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｎａｔｕｒｅ：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ，６：３１８９９を参照）。
コンジュゲーションが完了したら、標的化部分Ｔとコンジュゲートされた式（Ｉ）の化合物の平均数（すなわち、「薬物対抗体比」またはＤＡＲ）を、標準的な技術、例えば、ＵＶ／ＶＩＳ 分光分析、ＥＬＩＳＡベースの技術、クロマトグラフィー技術、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、ＵＶ－ＭＡＬＤＩ質量分析（ＭＳ）及びＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳによって求めてもよい。さらに、薬物連結形態の分布（例えば、０、１、２、３個などの式（Ｉ）の化合物Ｄを含む標的化部分Ｔの割合）も、任意に分析されてもよい。ＭＳ（付随のクロマトグラフィー分離ステップを伴う、または伴わない）、疎水性相互作用クロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣまたは等電点ゲル電気泳動（ＩＥＦ）を含む、ＤＡＲ分布を評価するための様々な技術が当該技術分野において知られている（例えば、Ｗａｋａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ｍＡｂｓ，３：１６１－１７２を参照）。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物を含む複合体は、一般に治療的使用のために製剤化される。したがって、本開示の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）を有する複合体などのその複合体、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤を含む医薬組成物に関する。そのような医薬組成物は、周知で容易に入手可能な成分を使用した既知の手順によって調製することができる。
医薬組成物は、例えば、経口経路（例えば、頬側経路もしくは舌下経路）、局所経路、非経口経路、直腸経路または経膣経路、あるいは吸入または噴霧によって対象に投与するために製剤化されてもよい。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、及び皮内、関節内、静脈内、筋肉内、血管内、胸骨内、髄腔内注射または注入を含む。医薬組成物は、一般に、例えば、シロップ剤、エリキシル剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、丸剤、坐剤、油性懸濁剤、水性懸濁剤、分散性散剤、分散性顆粒剤、乳剤、注射剤または溶液剤として、対象に投与するのに適した様式に製剤化されることになる。医薬組成物は、単位剤形製剤として提供されてもよい。
経口使用が意図される組成物は、固体または液体のいずれかの単位剤形に調製されてもよい。流体単位剤形は、医薬組成物の製造に関する当該技術分野で既知の手順に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬剤的に洗練され味の良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存料などの１つ以上の薬剤を含んでもよい。エリキシル剤は、水アルコール性（例えば、エタノール）担体を、芳香性香味剤とともに適切な甘味剤、例えば、糖及び／またはサッカリンと使用することによって調製することができる。懸濁剤は、水性担体及び懸濁化剤、例えば、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロースなどを用いて調製することができる。
錠剤などの固体製剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される添加剤との混合物中に活性成分を含む。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、もしくはアルギン酸などの造粒崩壊剤；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、もしくはアラビアゴム、及び／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルク、ならびにその他の従来の成分、例えば、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、メチルセルロース、及び機能的に類似の材料であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または例えば、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるために既知の技術によってコーティングされていてもよく、それにより、長期間にわたり持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が利用されてもよい。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提示される場合もある。軟ゼラチンカプセルは、一般に、許容される植物油、軽質流動パラフィン、または他の不活性油を含む活性成分のスラリーの機械カプセル化によって調製される。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混合物中に活性成分を含む。そのような添加剤としては、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、及び分散剤または湿潤剤が挙げられる。分散剤及び湿潤剤としては、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存料（例えば、エチル、もしくはｎ－プロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾアート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び／または１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースもしくはサッカリン）を含んでもよい。
油性懸濁剤は、植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含んでもよい。味の良い経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤及び香味剤が添加されてもよい。これらの懸濁剤は、任意にアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保護されてもよい。
水の添加によって水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般に分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ以上の保存料との混合物中の活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上で言及されたものによって例示される。１つ以上のさらなる添加剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び／または着色剤も存在してもよい。
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィン、あるいはそのような油の混合物であってもよい。水中油型乳剤に含めるのに適切な乳化剤としては、例えば、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン）、あるいは脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）またはそのような部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。乳剤は、任意に甘味剤及び／または香味剤も含んでもよい。
医薬組成物は、無菌の注入可能な水性または油性溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような懸濁液は、上記のものなどの適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化することができる。無菌の注入可能な溶液または懸濁液は、無毒の非経口的に許容される担体または希釈剤中に活性成分を含んでもよい。利用可能な許容される担体及び希釈剤としては、例えば、１，３－ブタンジオール、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が担体として利用されてもよい。この目的に対して、合成モノまたはジグリセリドを含む、様々な無刺激の不揮発性油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用される。局所麻酔薬、保存料及び／または緩衝剤などの補助剤も、注入可能な溶液または懸濁液に含めてもよい。
医薬組成物はまた、直腸投与用の坐剤として製剤化されてもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体だが、生理的温度では液体であり、それによって直腸内で溶けて薬物を放出する適した非刺激性添加剤と活性成分を混合することによって調製することができる。そのような材料としては、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
他の医薬組成物及び医薬組成物を調製する方法は、当該技術分野において知られており、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”（かつての“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”）、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２０００）に記載されている。
使用の方法
本開示の特定の実施形態は、式（Ｉ）のカンプトテシン類似体及び式（Ｘ）の複合体などのこれらの化合物を含む複合体の治療的使用に関する。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の治療用薬剤としての使用に関する。
式（Ｉ）のカンプトテシン類似体は、がん細胞に対して細胞傷害活性を示すため、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｘ）の複合体などのこれらの化合物を含む複合体は、異常ながん細胞もしくは腫瘍細胞成長を抑制するため、がん細胞、もしくは腫瘍細胞増殖を抑制するため、または患者のがんを治療するために有用である。特定の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物及び式（Ｘ）の複合体は、がんを治療するために使用することができる。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物及び一般式（Ｘ）の複合体の抗がん剤としての使用に関する。
本開示の特定の実施形態は、がんまたは腫瘍細胞の増殖を抑制する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体と接触させることを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、がんまたは腫瘍細胞を殺傷する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体と接触させることを含む方法に関する。
いくつかの実施形態は、対象に式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体を投与することによってがんを有する対象を治療する方法に関する。この状況において、式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体による治療は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍サイズの増加の遅延もしくは予防、腫瘍の消失もしくは除去から再出現の間の無病生存期間の延長、腫瘍の次の発生（例えば、転移）の予防、進行までの時間の延長、腫瘍に関連する１つ以上の有害な症状の低減、及び／またはがんを有する対象の全生存期間の延長のうちの１つ以上をもたらすことができる。
特定の実施形態は、対象の腫瘍成長を抑制する方法における式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の使用に関する。いくつかの実施形態は、インビトロでがん細胞の増殖を抑制する方法及び／またはがん細胞を殺傷する方法における式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の使用に関する。いくつかの実施形態は、がんを有する対象においてインビボでがん細胞の増殖を抑制する方法及び／またはがん細胞を殺傷する方法における式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の使用に関する。
特定の実施形態で治療され得るがんの例としては、白血病、骨髄腫及びリンパ腫を含む、血液腫瘍、腺癌及び扁平上皮癌を含む、癌腫、黒色腫及び肉腫が挙げられる。癌腫及び肉腫も「固形腫瘍」と呼ばれることが多い。特定の実施形態で治療され得る一般的に生じる固形腫瘍の例としては、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、胃癌、子宮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。様々な形態のリンパ腫も固形腫瘍の形成をもたらすことがあり、したがって、特定の状況ではこれらも固形腫瘍と見なされる場合もある。
特定の実施形態は、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、乾癬または全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患の治療における式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の使用に関する。
特定の実施形態は、ＨＩＶ感染症またはＳＡＲＳコロナウイルス感染症などのウイルス感染症の治療における式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体の使用に関する。
医薬キット
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の複合体を含む医薬組成物は、医薬キットまたはパックの一部として提供されてもよい。キットの個々の構成成分は、一般に別々の容器に包装されるであろう。適した容器としては、医薬組成物の製剤に応じて、例えば、ボトル、ブリスター包装、静注液バッグ、バイアルなどが挙げられる。特定の実施形態では、容器は、対象への投与を可能にする形態、例えば、インヘラー、シリンジ、ピペット、点眼器、予め浸漬させたガーゼもしくはパッド、または内容物を対象に投与できるようなその他の装置であってもよい。
キットは、容器（複数可）上の、または容器（複数可）と関連したラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／またはその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。ラベルまたは添付文書は、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の説明書をさらに含んでもよく、この説明書には、ヒトまたは動物投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認が織り込まれている。ラベルまたは添付文書は一般に、化合物または複合体が選択された状態、例えば、がんを治療するために使用されることを示す。
適切であれば、キットの１つ以上の構成成分はまた、凍結乾燥されてもよく、または粉末もしくは顆粒などの乾燥形態で提供されてもよく、キットは凍結乾燥または乾燥された構成成分（複数可）の再構成に適した溶媒をさらに含んでもよい。
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲をいかなる形でも限定する意図はない。
以下の実施例１～３は、式（Ｉ）のカンプトテシン類似体を調製する様々な方法を説明する。当業者が、類似の方法によってまたは当該技術分野において既知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を生成することができることが理解される。当業者が、適切な開始成分を使用し、必要に応じて合成のパラメーターを改変することによって、下に記載の方法または類似の方法を使用して、具体的に下で示されていない式（Ｉ）の他の化合物を生成することができることも理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ａｎｄ Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｔｏｋｙｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｌｔｄ．（ＴＣＩ）及びＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ Ｌｔｄ．などの商業的供給元から入手することができ、または当業者に既知の資料（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，２０１３を参照）に従って合成することができ、または本明細書に記載されるとおりに調製することができる。
略語
次の略語は、実施例のセクション全体を通して使用される。
ＢＣＡ：ビシンコニン酸、Ｂｏｃ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＥ－ＳＤＳ：キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＴＰＡ：ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＭＴＭ：（４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロリド、ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＨＡＴＵ：アザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＩＣ：疎水性相互作用クロマトグラフィー、ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析、ＭＣ：マレイミドカプロイル、ＭＴ：マレイミドトリエチレングリコラート、ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン、ＰＮＰ：ｐ－ニトロフェノール、ＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳ：逆相超高速クロマトグラフィー質量分析、ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー、ＴＣＥＰ：トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン、Ｔｆｐ：テトラフルオロフェニル、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
一般化学手順
一般手順１：塩化物からアミンへの変換（合成スキームＩ；図１Ａ）
ジメチルホルムアミド中の塩化化合物の撹拌溶液（０．０５～０．１Ｍ）に適切な第二級アミン（３当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～３時間）時に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順２：アミンからアミドへの変換（合成スキームＩＩ；図１Ｂ）
ジメチルホルムアミド中のアミン化合物の撹拌溶液（０．０５～０．１Ｍ）にトリエチルアミン（１．２当量）、適切なカルボン酸（１．１当量）、続いて水中のＤＭＭＴＭ（２当量）の溶液（１Ｍ）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１６時間）時に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順３：アミンからスルホンアミドへの変換（合成スキームＩＩＩ；図１Ｃ）
ジメチルホルムアミド中のアミン化合物の撹拌溶液（０．０５～０．１Ｍ）にＤＩＰＥＡ（３当量）、続いて適切な塩化スルホニルを添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１６時間）時に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順４：アミンから尿素への２段階変換（合成スキームＩＶ；図１Ｄ）
段階１：ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中のアミン化合物の撹拌溶液（０．０５～０．１Ｍ）にｐ－ニトロフェニルカーボネート（１当量）、次いで、トリエチルアミン（２当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～４時間）時に、反応混合物を濃縮乾固した後、逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望のＰＮＰ－カルバマート中間体を得た。この中間体は、単一の類似体を生成するために使用してもよく、または第２段階で複数の類似体を生成するために複数のバッチに分割されてもよい。
段階２：ジメチルホルムアミド中のＰＮＰ－カルバマート中間体（０．１～０．２Ｍ）に適切な第一級アミン（３当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１時間）時に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順５：アミンからカルバマートへの変換（合成スキームＶ；図１Ｅ）
ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中のアミン化合物の撹拌溶液に（０．０５～０．１Ｍ）にｐ－ニトロフェニルカーボネート（１当量）、次いで、トリエチルアミン（２当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～４時間）時に、適切なアルコールを、得られたＰＮＰ－カルバマート中間体に添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～１６時間）時に、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順６：Ｂｏｃ保護基の除去
ジクロロメタン中のＢｏｃ保護アミン化合物の撹拌溶液（０．１Ｍ）にＴＦＡ（２０体積％）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１時間）時に、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗製固体を得るか、または一般手順９に記載のとおりに精製した。
一般手順７：銅を介したアミドカップリング（合成スキームＶＩ；図１Ｆ）
ジクロロメタン中のジメチルホルムアミドの１０％ｖ／ｖ混合物中のＢｏｃ－ＧＧＦＧ－ＯＨ（３当量）及びＨＯＡｔ（３当量）の急速撹拌溶液（０．０２Ｍ）にＥＤＣ（ＨＣｌ塩、３当量）を添加した。５分後に、ジクロロメタン中のジメチルホルムアミドの１０％ｖ／ｖ混合物中のアミン含有ペイロード（１当量）の溶液（０．０２Ｍ）を添加し、直後にＣｕＣｌ２（４当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～１６時間）時に、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗製固体を得るか、または分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順８：ＭＴの組込み（合成スキームＶＩＩ；図１Ｇ）
ジメチルホルムアミド中のアミン化合物（１当量）の撹拌溶液（約０．０２Ｍ）にアセトニトリル中のＭＴ－ＯＴｆｐ（１．２～１．５当量）の溶液（約０．０２Ｍ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０ｕＬ、４当量）を添加した。完了（ＬＣＭＳによって測定、一般に１～１６時間）時に、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗製固体を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
一般手順９：化合物の精製
フラッシュクロマトグラフィー：粗製反応生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａカラム（１０、２５、５０、または１００ｇ）（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）自動フラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）において酢酸エチル／ヘキサンまたはメタノール／ジクロロメタンの直線グラジエントで溶出して、精製した。あるいは、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａ Ｃ１８カラム（１２、３０、６０、または１２０ｇ）を使用し、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡの直線グラジエントで溶出して、逆相フラッシュ精製を行った。ロータリーエバポレータによる有機溶媒の除去またはアセトニトリル／水混合物の凍結乾燥のいずれかによって精製した化合物を単離した。
分取ＨＰＬＣ：粗製化合物の逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分取ＬＣ／ＭＳＤシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）においてＬｕｎａ（登録商標）５－μｍ Ｃ１８ １００Å（１５０×３０ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を使用し、アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ／水中の０．１％ＴＦＡの直線グラジエントで溶出して行った。アセトニトリル／水混合物の凍結乾燥によって精製した化合物を単離した。
一般手順１０：化合物の分析
ＬＣ／ＭＳ：反応の完了を監視し、精製した化合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ／ ６１２０ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄ ＬＣ／ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）においてＫｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６－μｍ Ｃ１８ １００Å（３０×３ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を使用し、アセトニトリル中の０．１％ギ酸／水中の０．１％ギ酸の１０から１００％直線グラジエントで溶出して分析した。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ３００ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（３００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を用いて収集した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。
実施例１：Ｃ１０位にメチルを有するカンプトテシン類似体の調製
１．１：（Ｓ）－１１－（クロロメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１．１）
Figure 2024519140000143
 表題の化合物を、Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（１０）：１３８６－１３９２に示される手順に従って調製した。
１．２：（Ｓ）－１１－（アミノメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１．２）
Figure 2024519140000144
 表題の化合物を、Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１９，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０（１０）：１３８６－１３９２に示される手順に従って調製した。
１．３：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１１－（モルホリノメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１００）
Figure 2024519140000145
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びモルホリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３．６ｍｇ、２６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４７９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８２ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．４：（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１１－（（４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０２）
Figure 2024519140000146
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び１－（フェニルスルホニル）ピペラジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３．６ｍｇ、２１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝６１８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．５：（Ｓ）－１１－（（４－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０４）
Figure 2024519140000147
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び４－（ピペラジン－１－イルスルホニル）アニリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、４．７ｍｇ、２７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝６３３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．６：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０６）
Figure 2024519140000148
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びＮ－メチルピペラジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３．６ｍｇ、２５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４９２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．４。
１．７：（Ｓ）－１１－（（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０８）
Figure 2024519140000149
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び４－（ピペラジン－１－イル）アニリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３．７ｍｇ、２３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝５６９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．８：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１１－（ピペリジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１０）
Figure 2024519140000150
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びピペリジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、１．５ｍｇ、１１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４７７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物１１１）
Figure 2024519140000151
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラートから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、６．６ｍｇ、４０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．４。
１．１０：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１１－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１２）
Figure 2024519140000152
 表題の化合物を、化合物１１１（５．０ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、４．４ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
１．１１：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリノ）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１３）
Figure 2024519140000153
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び（Ｒ）－モルホリン－２－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、４．６ｍｇ、３２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５０９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．４。
１．１２：（４Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（３－（ヒドロキシメチル）チオモルホリノ）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１４）
Figure 2024519140000154
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びチオモルホリン－３－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、１．５ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５２５．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０－３．０３ （ｍ， ４Ｈ） ２．９７ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１３：（４Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１５）
Figure 2024519140000155
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３．５ｍｇ、２９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５２１．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ － ５．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１４：（４Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（３－（ヒドロキシメチル）－１，１－ジオキシドチオモルホリノ）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１６）
Figure 2024519140000156
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び３－（ヒドロキシメチル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオンから開始して一般手順１に従って調製した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、０．２ｍｇ、２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５５７．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１－２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｐ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｐ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１５：（４Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１７）
Figure 2024519140000157
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、１．３ｍｇ、１１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５０５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ５Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１６：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－１１－（（３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１８）
Figure 2024519140000158
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び３－フルオロアゼチジン－３－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、１．４ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４９７．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１７：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１１９）
Figure 2024519140000159
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及びアゼチジン－３－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、０．５ｍｇ、４．５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４７９．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１８：（４Ｓ）－１１－（（４，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１２０）
Figure 2024519140000160
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、４ｍｇ、３２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５４３．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．８， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．１９：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（１－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）メチル）－９－メチル－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１２１）
Figure 2024519140000161
 表題の化合物を、化合物１．１（１０ｍｇ）及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イルメタノールから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、０．８ｍｇ、６．６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５１９．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１２２）
Figure 2024519140000162
 表題の化合物を、化合物１．２（１０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．８ｍｇ、７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝４８７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－１－（４－ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１２４）
Figure 2024519140000163
 表題の化合物を、化合物１．２（２０ｍｇ）及び（４－ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（５．０ｍｇ、１７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２５ＦＮ４Ｏ８Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝６０８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２２：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２５）
Figure 2024519140000164
 表題の化合物を、化合物１．２（１０ｍｇ）及びベンゼンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（９．８ｍｇ、７３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５４９．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２３：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物１．２３）
Figure 2024519140000165
 表題の化合物を、化合物１．２（７５ｍｇ）及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。表題の化合物の精製を一般手順９に記載のとおりに１２ｇのＣ１８カラムを使用し、５から７５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３７．８ｍｇ、４７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ８Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５９４．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２。
１．２４：（Ｓ）－４－アミノ－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２７）
Figure 2024519140000166
 メタノール（６．４ｍＬ）中の化合物１．２３（３７．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に白金１％バナジウム２％炭素（７５ｍｇ）を添加した。フラスコを、Ｈ２でパージした後、Ｈ２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。その混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、ＤＭＦで洗浄し、ろ液を蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３０ｍｇ、８４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５６４．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２５：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（化合物１２９）
Figure 2024519140000167
 表題の化合物を、化合物１．２（２０ｍｇ）及び２－ヒドロキシエタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．３ｍｇ、１３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５１７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０－５．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２６：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）メタンスルファミド（化合物１３１）
Figure 2024519140000168
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（３ｕＬ）の溶液にｔｅｒｔ－ブタノール（３ｕＬ）を添加した。この溶液を、１時間撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解した化合物１．２（１３ｍｇ）、続いてトリエチルアミン（１３ｕＬ）を添加した。反応を１時間撹拌した後、濃縮乾固した。中間体Ｂｏｃ化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の精製固体にトリフルオロ酢酸（２００ｕＬ）を添加した。反応を、１６時間撹拌した後、濃縮乾固して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（７．５ｍｇ、４８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝４８８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２７：４－ニトロフェニル－（Ｓ）－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物１．２７）
Figure 2024519140000169
 表題のＰＮＰ－カルバマート中間体化合物を、化合物１．２（２４ｍｇ）から開始して一般手順４の段階１に従って調製した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのカラムＣ１８カラムを使用して、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１４ｍｇ、５３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ８Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５７４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２。
１．２８：（Ｓ）－１－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－メチル尿素（化合物１３２）
Figure 2024519140000170
 表題の化合物を、化合物１．２（２５ｍｇ）及び第一級アミンとしてメチルアミン水溶液（５００ｕＬ、水中４０重量％）を使用して一般手順４に従って調製した。この場合、中間体ＰＮＰ－カルバマートを未精製のままで使用した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（８．９ｍｇ、３１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４６６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．２９：（Ｓ）－１－（４－アミノベンジル）－３－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）尿素（化合物１３４）
Figure 2024519140000171
 表題の化合物を、ＰＮＰ－カルバマートとして化合物１．２７（４ｍｇ）及び第一級アミンとして４－（アミノメチル）アニリンを使用して一般手順４の段階２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（０．６ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５５７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．３０：（Ｓ）－１－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）尿素（化合物１３６）
Figure 2024519140000172
 表題の化合物を、ＰＮＰ－カルバマートとして化合物１．２７（４ｍｇ）及び第一級アミンとしてヒドロキシエチルアミンを使用して一般手順４の段階１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．４ｍｇ、６６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４９６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．３１：メチル－（Ｓ）－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物１３８）
Figure 2024519140000173
 表題の化合物を、化合物１．２（５０ｍｇ）から開始し、メタノールを中間体ＰＮＰ－カルバマートと反応させて一般手順５に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３．５ｍｇ、６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４６７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１．３２：２－ヒドロキシエチル（Ｓ）－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物１３９）
Figure 2024519140000174
 表題の化合物を、化合物１．２（１８ｍｇ）から開始し、１，２－エタンジオールを中間体ＰＮＰ－カルバマートと反応させて一般手順５に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．２ｍｇ、１９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝４９７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２：Ｃ１０位にメトキシを有するカンプトテシン類似体の調製
２．１：１－（２－アミノ－４－フルオロ－５－メトキシフェニル）－２－クロロエタン－１－オン（化合物２．１）
Figure 2024519140000175
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－メトキシアニリン（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液にまずＤＣＭ（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＣｌ３を、続いてＤＣＭ（７１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）中の１Ｍクロロ（ジエチル）アルマンを、その後、最後に２－クロロアセトニトリル（６．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間還流加熱し、室温に冷まし、２Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチした。得られた不均一な混合物を、１時間加熱還流し、室温に冷ました後、ｐＨをＮａ２ＣＯ３で約１２に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、一般手順９に記載のとおりに、０から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してフラッシュ精製して、表題の化合物を得た（６ｇ、２８ｍｍｏｌ、３９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ９Ｈ９ＣｌＦＮＯ２に関する計算値ｍ／ｚ＝２１７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）。
２．２：（Ｓ）－１１－（クロロメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物２．２）
Figure 2024519140000176
 トルエン（２００ｍＬ）中の化合物２．１（１．６５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオン（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン－４－スルホン酸（１５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１４０℃で３時間加熱した後、室温に冷ました。生成物を黄色の沈殿物としてろ過によって回収して、表題の化合物を得た（１．２７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、３７．５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４４５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ） ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．３：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１１－（モルホリノメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０１）
Figure 2024519140000177
 表題の化合物を、化合物２．２（１０ｍｇ）及びモルホリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（５．６ｍｇ、４１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４９５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．４：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１１－（（４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０３）
Figure 2024519140000178
 表題の化合物を、化合物２．２（１０ｍｇ）及び１－（フェニルスルホニル）ピペラジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．５ｍｇ、１４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ４Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝６３４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．４。
２．５：（Ｓ）－１１－（（４－（（４－アミノフェニル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０５）
Figure 2024519140000179
 表題の化合物を、化合物２．２（１０ｍｇ）及び４－（ピペラジン－１－イルスルホニル）アニリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．０ｍｇ、２３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝６４９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ －５．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ － ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．６：（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０７）
Figure 2024519140000180
 表題の化合物を、化合物２．２（１０ｍｇ）及びＮ－メチルピペラジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．１ｍｇ、１９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５０８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４。
２．７：（Ｓ）－１１－（（４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１０９）
Figure 2024519140000181
 表題の化合物を、化合物２．２（１０ｍｇ）及び４－（ピペラジン－１－イル）アニリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３．２ｍｇ、２０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ５Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５８５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８３ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．８：（Ｓ）－１１－（アミノメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物２．８）
Figure 2024519140000182
 エタノール（７ｍＬ）中の化合物２．２（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサメチレンテトラミン（２３６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１００ｕＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、５時間加熱還流し、室温に冷まし、１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（６０ｕＬ）でクエンチした。この溶液を約１／２の体積に濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、濃縮して、褐色の残留物を得た。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１７９ｍｇ、７５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４２５．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
２．９：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１２３）
Figure 2024519140000183
 表題の化合物を、化合物２．８（１０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、５から６５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（８．５ｍｇ、９１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５０３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．１０：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２６）
Figure 2024519140000184
 表題の化合物を、化合物２．８（７．５ｍｇ）及びベンゼンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、５から７０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（４．６ｍｇ、４６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５６５．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
２．１１：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物２．１１）
Figure 2024519140000185
 表題の化合物を、化合物２．８（１２ｍｇ）及び４－ニトロベンゼンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。精製を一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から７５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９．７ｍｇ、７１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ９Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝６１０．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．５。
２．１２：（Ｓ）－４－アミノ－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２８）
Figure 2024519140000186
 メタノール（１．６ｍＬ）中の化合物２．１１（９．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に白金１％バナジウム２％炭素（１５ｍｇ）を添加した。フラスコを、Ｈ２でパージした後、Ｈ２雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。その混合物を、セライトのパッドに通してろ過し、ＤＭＦで洗浄した後、ろ液を蒸発させて、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．５ｍｇ、１６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５８０．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， １Ｈ）。
２．１３：（Ｓ）－Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（化合物１３０）
Figure 2024519140000187
 表題の化合物を、化合物２．８（８ｍｇ）及び２－ヒドロキシエタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１５から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２．２ｍｇ、２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ８Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５３３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．１４：４－ニトロフェニル－（Ｓ）－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物２．１４）
Figure 2024519140000188
 表題のＰＮＰ－カルバマート中間体化合物を、化合物２．８（６５ｍｇ）から開始し、溶媒としてジメチルホルムアミド及びジクロロメタンの１：１混合物を使用して一般手順４の段階１に従って調製した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１２カラムを使用し、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（６１ｍｇ、８６％収率）。この中間体を分割し、次の化合物を生成するために使用した。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝５９０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．２。
２．１５：（Ｓ）－１－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－メチル尿素（化合物１３３）
Figure 2024519140000189
 表題の化合物を、ＰＮＰ－カルバマートとして化合物２．１４（１５ｍｇ）及び第一級アミンとしてメチルアミン水溶液（５００ｕＬ、水中４０重量％）を使用して一般手順４の段階２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（５．８ｍｇ、４７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４８２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．１６：（Ｓ）－１－（４－アミノベンジル）－３－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）尿素（化合物１３５）
Figure 2024519140000190
 表題の化合物を、ＰＮＰ－カルバマートとして化合物２．１４（１５ｍｇ）及び第一級アミンとして４－（アミノメチル）アニリンを使用して一般手順４の段階２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、２．１ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ５Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５７３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
２．１７：（Ｓ）－１－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メトキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）尿素（化合物１３７）
Figure 2024519140000191
 表題の化合物を、ＰＮＰ－カルバマートとして化合物２．１４（１５ｍｇ）及び第一級アミンとしてヒドロキシエチルアミンを使用して一般手順４の段階２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．５ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５１２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３：Ｃ１０位にアミノを有するカンプトテシン類似体の調製
３．１：５－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロベンズアルデヒド（化合物３．１）
Figure 2024519140000192
 ０℃のＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）中のＨＮＯ３（１２１．２ｍＬ、純度６７％、２．０当量）の撹拌溶液に３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１８０ｇ、１．０当量）を添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、反応を２５℃で５時間撹拌した。混合物を氷（５Ｌ）に注ぎ、ろ過した後、減圧下で乾燥した。表題の化合物を黄色の固体として得た（２１９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
３．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－５－ホルミル－４－ニトロフェニル）カルバマート（化合物３．２）
Figure 2024519140000193
 トルエン（２０００ｍＬ）中の化合物３．１（２１９ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（１２４ｇ、１．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７５ｇ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｇ、０．０５当量）及びＸＰｈｏｓ（８４ｇ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３サイクルパージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から２０：１）によって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た（１４０ｇ、５６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。
３．３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－２－フルオロ－５－ホルミルフェニル）カルバマート（化合物３．３）
Figure 2024519140000194
 Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１２００ｍＬ）中の化合物３．２（１００ｇ、１．０当量）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（３０．５ｇ、１．６２当量）を添加した。鉄（７８．６ｇ、４．０当量）を、８０℃で分割して添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０から０：１）、ＴＬＣ（石油エーテル）によって精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た（１９．０ｇ、２１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３に関する計算値ｍ／ｚ＝２５４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）。
３．４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．４）
Figure 2024519140000195
 トルエン（３５０ｍＬ）中の化合物３．３（４．２０ｇ、１．２当量）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオン（３．５ｇ、１当量）及びＴｓＯＨ（一水和物、２５３ｍｇ、０．１当量）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却し、ろ過した。固体をメチル－ｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥した。表題の化合物を黄色の固体として得た（４．５ｇ、６２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４８１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．５）
Figure 2024519140000196
 ＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）中の化合物３．４（４．００ｇ）の混合物にＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＦｅＳＯ４（七水和物、１．２ｇ）、Ｈ２ＳＯ４（２８０μＬ）の溶液を添加した。反応混合物を、６５℃で加熱すると同時にＨ２Ｏ２（２４ｍＬ、純度３０％）を３０分かけて滴加した後、０．５時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却した後、ろ過して、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．５３ｇ、３３．２％収率）。ろ液にＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。ｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で７～８に調節した後、溶液を濃縮し、ろ過した。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）により５５℃で１時間粉砕した後、ろ過して、第２のバッチの表題の化合物を褐色の固体として得た（１．０９ｇ、２６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－エチル－８－フルオロ－１１－ホルミル－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．６）
Figure 2024519140000197
 化合物３．５（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２．９ｍＬ）、続いてデス・マーチンペルヨージナン（０．５６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び水（１５．８μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で１８時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。層を分離し、合わせた有機層をセライト上で蒸発させた。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのシリカカラムを使用し、０から１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して行って、表題の生成物を橙色の粉末として得た（４２．５ｍｇ、２８％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５０９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，アセトン－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｄ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝１１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝１６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝１６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８６ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．７：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４０）
Figure 2024519140000198
 表題の化合物を、化合物３．４（４０ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、３６ｍｇ、８７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝３８１．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．８：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４１）
Figure 2024519140000199
 表題の化合物を、化合物３．５（５ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、４．１ｍｇ、７８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４１１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．９：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１１－（クロロメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．９）
Figure 2024519140000200
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物３．５（１００ｍｇ）の撹拌溶液にジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の塩化チオニル（１４ｕＬ）の溶液を添加した。１時間後に、追加のジクロロメタン（０．１ｍＬ）中の塩化チオニル（１４ｕＬ）を添加した。さらに１時間後に、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）で希釈した後、減圧中で濃縮して、さらなる精製を行わずに次の反応に使用する赤色の固体として表題の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦＮ３Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５２９．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２。
３．１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１１－（アミノメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．１０）
Figure 2024519140000201
 エタノール（５００ｕＬ）中の化合物３．９（１００ｍｇ）にヘキサメチレンテトラミン（７９ｍｇ）、次いでＤＩＰＥＡ（９９ｕＬ）を添加した。この溶液を６０℃で１６時間加熱した後、減圧中で濃縮乾固した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８カラムを使用し、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、２９ｍｇ、２４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１１：（Ｓ）－９－アミノ－１１－（アミノメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４５）
Figure 2024519140000202
 表題の化合物を、化合物３．１０（２．１ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、１．８ｍｇ、１００％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４１０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３．１２：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（モルホリノメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物３．１２）
Figure 2024519140000203
 表題の化合物を、化合物３．９（１５０ｍｇ）及びモルホリンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、１０３ｍｇ、５２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５８０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１３：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（モルホリノメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４２）
Figure 2024519140000204
 表題の化合物を、化合物３．１２（４５ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、３７ｍｇ、９９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４８０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１４：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ピペリジン－１－イルメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４８）
Figure 2024519140000205
 化合物３．６（３７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を入れた５ｍＬのフラスコにジクロロメタン（１．４５ｍＬ）、続いて酢酸（１８．６９μＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２１．５２μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を室温で２時間撹拌し、水＋０．１％ＴＦＡ及びＤＭＦ（１：１、１．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、部分的に蒸発させた。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護中間体を黄色の粉末として得た。次いで、この中間体を一般手順６に従って脱保護して、表題の化合物を黄色の固体として得た（ＴＦＡ塩、３２．５ｍｇ、９８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４７８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．６８ （ｍ， ８Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１５：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１４９）
Figure 2024519140000206
 化合物３．６（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を入れた２ｍＬのバイアルにジクロロメタン（０．５９ｍＬ）、酢酸（７．５８μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ－メチルピペラジン（４．９０μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で４時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４５分間撹拌した。過剰な水素化物を０．１％ＴＦＡ水溶液（０．５ｍＬ）の添加によってクエンチした。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護中間体を黄色の粉末として得た。この中間体を、一般手順６に従って脱保護して、表題の生成物を黄色の固体として得た（ＴＦＡ塩、１．５ｍｇ、７．１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４９３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５－５．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１６：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５３）
Figure 2024519140000207
 表題の化合物のＢｏｃ保護前駆体を、化合物３．９（１０ｍｇ）及び１－（フェニルスルホニル）ピペラジンから開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣを、一般手順９に記載のとおりに、３５から４４％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護中間体を黄色の粉末として得た。次いで、この中間体を一般手順６に従って脱保護して、表題の化合物を得た（ＴＦＡ塩、２．４ｍｇ、２段階にわたり１７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝６１９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８１－７．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００（ｔ，Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１７：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）アセトアミド（化合物１４７）
Figure 2024519140000208
 表題の化合物を、化合物３．１０（８ｍｇ）及び酢酸から開始して一般手順２に続いて一般手順６に従って調製した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を赤色の固体として得た（４．０ｍｇ、５６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４５２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１８：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１４６）
Figure 2024519140000209
 表題の化合物を、化合物３．１０（８ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に続いて一般手順６に従って調製した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を赤色の固体として得た（４．４ｍｇ、５７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝４８８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．１９：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－２－ヒドロキシエタン－１－スルホンアミド（化合物１５０）
Figure 2024519140000210
 表題の化合物を、化合物３．１０（６ｍｇ）及び２－ヒドロキシエタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に続いて一般手順６に従って調製した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を赤色の固体として得た（１ｍｇ、１６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５１８．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ７．７７ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， １．９９－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２０：４－ニトロフェニル（Ｓ）－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物３．２０）
Figure 2024519140000211
 ＤＭＦ（４００ｕＬ、０．０５Ｍ）中の化合物３．１０（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に４－ニトロフェニルカーボネート（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６．８ｕＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、室温で約３０分間撹拌した後、次の反応に直接使用した。
３．２１：メチル（Ｓ）－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物１４３）
Figure 2024519140000212
 ＭｅＯＨ（１００ｕＬ）を２００ｕｌの化合物３．２０の溶液に添加することによって表題の化合物を調製した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を一般手順６に従って赤色の固体として得た（２．１ｍｇ、４７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４６８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２２：（Ｓ）－１－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－メチル尿素（化合物１４４）
Figure 2024519140000213
 メチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ）を２００ｕｌの化合物３．２０の溶液に添加し、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（５ｕＬ）を添加することによって表題の化合物を調製した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を一般手順６に従って赤色の固体として得た（２．９ｍｇ、６４．５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ５Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４６７．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４４ － ５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７， ９．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２３：（Ｓ）－１－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－（２－ヒドロキシエチル）尿素（化合物１５１）
Figure 2024519140000214
 エタノールアミン（１００ｕＬ）を２００ｕｌの化合物３．２０の溶液に添加することによって表題の化合物を調製した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を一般手順６に従って赤色の固体として得た（０．５ｍｇ、８．５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４９７．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ７．７７ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０１－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２４：（Ｓ）－９－アミノ－１１－（アジドメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５２）
Figure 2024519140000215
 ２ｍＬのジクロロメタン中の化合物３．５（１００ｍｇ）の撹拌溶液に塩化チオニル（３５μＬ、２．５当量）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌した後、追加の塩化チオニル（３５μＬ、２．５当量）を添加した。２０分後に、トルエン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を減圧中で濃縮した。粗製固体をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に懸濁させ、アジ化ナトリウム（１９ｍｇ、１．５当量）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、５から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、２３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４３６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２５：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）アセトアミド（化合物１６４）
Figure 2024519140000216
 表題の化合物を、化合物１４５（１０ｍｇ）及びグリコール酸から開始して一般手順２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を黄色の固体として得た（６．９ｍｇ、６０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４６８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２６：（Ｓ）－１－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－メチルチオ尿素（化合物１６１）
Figure 2024519140000217
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１４５（９ｍｇ、１．０当量）の溶液にチオカルボニルジイミダゾール（６ｍｇ、１．５当量）、次いでＤＩＰＥＡ（８μＬ、２．０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した後、イソチオシアナート中間体への完全な変換を確認した。次いで、メチルアンモニウムクロリド（３ｍｇ、２．０当量）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を黄色の固体として得た（２．３ｍｇ、２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝４８３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２７：Ｓ－（２－ヒドロキシエチル）－（Ｓ）－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバモチオアート（化合物１６０）
Figure 2024519140000218
 表題の化合物を、化合物１４５（１０ｍｇ）及び２－メルカプトエタノールから開始して一般手順５に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物を黄色の固体として得た（４．２ｍｇ、４３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５１４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２８：（Ｓ）－９－アミノ－４，１１－ジエチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５４）
Figure 2024519140000219
 化合物１４０（５０ｍｇ）を入れた５ｍＬのフラスコに水（０．７２ｍＬ）、ＦｅＳＯ４（七水和物、１１．０ｍｇ）及びプロピオンアルデヒド（７４μＬ）を添加した。得られた懸濁液を、氷塩水浴を使用して－１５℃に冷却した後、硫酸（０．４０ｍＬ）を滴加した。次いで、過酸化水素（９５μＬ）を滴加した。この混合物を－１５℃で１０分間撹拌した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から７０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を濃い橙色の固体として得た（２．４ｍｇ、４．４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４１０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．２９：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（１１－（（カルバモイルオキシ）メチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．２９）
Figure 2024519140000220
 －２０℃の、ジメチルホルムアミド（０．２９ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（７．７μＬ）の溶液を入れた５ｍＬの三角フラスコに化合物３．５（１５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を－２０℃で５分間撹拌した。水（５９μＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した後、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷まし、部分的に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、４０から５５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を濃い橙色の固体として得た（５．１ｍｇ、３１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ８に関する計算値ｍ／ｚ＝５５５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１－６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４９－５．２７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３０：（Ｓ）－（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチルカルバマート（化合物１６９）
Figure 2024519140000221
 表題の化合物を、化合物３．２９（５．１ｍｇ）から開始して一般手順６に従って調製して、表題の化合物を黄色の粉末として得た（ＴＦＡ塩、３．８ｍｇ、７３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４５５．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０－６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３１：（（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（メトキシメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５５）
Figure 2024519140000222
 化合物３．５（３０ｍｇ）を入れた５０ｍＬのフラスコにＭｅＯＨ／ジオキサン（１：１）（９．８ｍＬ）及び硫酸（０．７３ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を還流状態で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を濃い橙色の固体として得た（５．１ｍｇ、１６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４２６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０－５．９２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３２：（４Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）メチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５８）
Figure 2024519140000223
 化合物３．６（１５ｍｇ）を入れた５ｍＬの三角フラスコに、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）、続いて３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール（１０ｍｇ）及び酢酸（７．６μＬ）を添加した。反応を室温で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．４ｍｇ）を添加した。室温で１時間後、反応を水＋０．１％ＴＦＡの添加によってクエンチし、ＤＭＦで希釈した。次いで、反応混合物を部分的に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護された表題の化合物を黄色の粉末として得た。脱保護を一般手順６に従って行い、得られた残留物を一般手順９に記載のとおりの分取ＨＰＬＣ精製によって、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して精製して、表題の化合物を黄色の粉末として得た（ＴＦＡ塩、７．１ｍｇ、３９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝５０７．２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４－５．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６０－５．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５－２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３３：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－１１－（（３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１５９）
Figure 2024519140000224
 化合物３．６（１５ｍｇ）を入れた５ｍＬの三角フラスコにジクロロメタン（０．６ｍＬ）、続いて（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メタノール（９．３ｍｇ）及び酢酸（７．６μＬ）を添加した。反応を室温で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．４ｍｇ）を添加した。室温で１時間後、反応を水＋０．１％ＴＦＡの添加によってクエンチし、ＤＭＦで希釈した後、部分的に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護された表題の化合物を黄色の粉末として得た。次いで、脱保護を一般手順６に従って行った。得られた残留物を一般手順９に記載のとおりの分取ＨＰＬＣ精製によって、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して精製して、表題の化合物を黄色の粉末として得た（ＴＦＡ塩、１．８ｍｇ、１０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５－５．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５－３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３４：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（（メチルアミノ）メチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）カルバマート（化合物３．３４）
Figure 2024519140000225
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物３．９（２１０ｍｇ）の撹拌溶液にヨウ化ナトリウム（５．９ｍｇ）、続いてメチルアンモニウムクロリド（１０７ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。逆相精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０ｇのＣ１８カラムを使用し、１０から６５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（１５．０ｍｇ、７．２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５２４．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．４。
３．３５：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物１６５）
Figure 2024519140000226
 表題の化合物のＢｏｃ保護型を、化合物３．３４（６．４ｍｇ）及びグリコール酸から開始して一般手順２に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。次いで、一般手順６に従って脱保護を行って、表題の化合物を黄色の粉末として得た（ＴＦＡ塩、２．０ｍｇ、２８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４８２．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８－６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６－４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３６：（Ｓ）－Ｎ－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（化合物１６６）
Figure 2024519140000227
 表題の化合物のＢｏｃ保護型を、化合物３．３４（８．０ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリドから開始して一般手順３に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。次いで、一般手順６に従って脱保護を行って、表題の化合物を黄色の粉末として得た（ＴＦＡ塩、２．６ｍｇ、３４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５０２．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３－５．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１－４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３７：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（２－メトキシエチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１７０）
Figure 2024519140000228
 化合物３．４（６２．０ｍｇ）を入れた１０ｍＬの丸底フラスコに水（０．８９ｍＬ）、ＦｅＳＯ４（七水和物、１８．０ｍｇ）、及び３－メトキシプロパナール（１１３．０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液に、氷塩浴中－１５℃で撹拌しながら硫酸（０．４９５ｍＬ）を滴加した。次いで、過酸化水素（０．１１８ｍＬ）を滴加した。混合物を、－１５℃で１０分間撹拌した後、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発乾固した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を濃い橙色の固体として得た（ＴＦＡ塩、３．１ｍｇ、４．４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０－６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３８：（Ｓ）－Ｎ－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アセトアミド（化合物１７１）
Figure 2024519140000229
 ジメチルホルムアミド（０．６９ｍＬ）中の酢酸（０．０７１ｍＬ）を入れた２５ｍＬの丸底フラスコにＮ－メチルモルホリン（０．３４３ｍＬ）、ＨＯＡｔ（０．１４２ｇ）、及びＨＡＴＵ（０．４３５ｇ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、この溶液を化合物１４０（０．１２７ｇ）を入れた１０ｍＬの円錐フラスコに添加した。この溶液を、室温で２４時間撹拌した直後に一般手順９に記載のとおりの分取ＨＰＬＣによって、２５から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して精製して、表題の化合物を明るい黄色の粉末として得た（４３．０ｍｇ、３８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４２４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９１２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６０－６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．３９：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－２－メトキシ－４－ニトロフェニル）カルバマート（化合物３．３９）
Figure 2024519140000230
 ０℃のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物３．２（１．３ｇ、１．０当量）の溶液にナトリウムメトキシド（０．７４ｇ、３．０当量）を添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、得られた溶液を室温で７２時間撹拌した。次いで、反応を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物を橙色の固体として得た（１．２ｇ、８９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝２９６．１０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）
３．４０：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－５－ホルミル－２－メトキシフェニル）カルバマート（化合物３．４０）
Figure 2024519140000231
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物３．３９（５００ｍｇ、１当量）の溶液にＢ２（ＯＨ）４（４５４ｍｇ、３当量）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．７５ｍＬ）を撹拌しながら１０分かけて添加した。反応混合物を、さらに５分間撹拌した後、溶液を氷（４０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧中で濃縮した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５ｇのシリカカラムを使用し、１０から５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して行って、表題の化合物を橙色の固体として得た（３８６ｍｇ、８６％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝２６６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２。
３．４１：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１６８）
Figure 2024519140000232
 ディーン－スターク装置を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で化合物３．４０（３８５ｍｇ、１．０当量）ならびに（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオン（３６２ｍｇ、０．９５当量）、ＴｓＯＨ（一水和物、２５ｍｇ、０．１当量）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５ｇのシリカカラムを使用し、０から５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護中間体を赤色の固体として得た。次いで、この材料を一般手順６に従って脱保護し、続いて一般手順９に記載のとおりの分取ＨＰＬＣ精製を、２０から６５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を赤色の固体として得た（ＴＦＡ塩、３００ｍｇ、５３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝３９３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
３．４２：５－ブロモ－２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（化合物３．４２）
Figure 2024519140000233
 ０℃のＨ２ＳＯ４（８ｍＬ）中のＨＮＯ３（２．０ｇ、１．４ｍＬ、純度６７％、２当量）の撹拌溶液に３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、１当量）を添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、反応を室温で５時間撹拌した。混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機画分を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧中で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．４ｇ、９３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ８Ｈ３ＢｒＦ３ＮＯ３に関する計算値ｍ／ｚ＝２９６．９０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）。
３．４３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－ホルミル－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（化合物３．４３）
Figure 2024519140000234
 トルエン（５ｍＬ）中の化合物３．４２（８００ｍｇ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（３７８ｍｇ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２２ｍｇ、０．０５当量）、及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）（２５６ｍｇ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３サイクルパージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュ精製を、一般手順９に従って２５ｇのシリカカラムを使用し、０から２５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して行って、表題の化合物を橙色の固体として得た（７５０ｍｇ、８４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝３３４．１、実測値［Ｍ－Ｈ］－＝３３３．１。
３．４４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アミノ－５－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバマート（化合物３．４４）
Figure 2024519140000235
 ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の化合物３．４３（７５０ｍｇ、１当量）の溶液にＢ２（ＯＨ）４（６０３ｍｇ、３当量）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．７５ｍＬ）を撹拌しながら１０分間かけて添加した。反応混合物を、さらに５分間撹拌した後、溶液を氷（５０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧中で濃縮した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５ｇのシリカカラムを使用し、１０から５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して行って、表題の化合物を橙色の固体として得た（４６０ｍｇ、６７％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関する計算値ｍ／ｚ＝３０４．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
３．４５：（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－４－ヒドロキシ－８－（トリフルオロメチル）－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（化合物１６７）
Figure 2024519140000236
 ディーン－スターク装置を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で化合物３．４４（４６０ｍｇ、１当量）ならびに（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３，４－ｆ］インドリジン－３，６，１０（４Ｈ）－トリオン（３７８ｍｇ、０．９５当量）、ＴｓＯＨ（一水和物、２６ｍｇ、０．１当量）及びトルエン（３５ｍＬ）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５ｇのシリカカラムを使用し、０から５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエントで溶出して行って、Ｂｏｃ保護中間体を赤色の固体として得た。次いで、この材料を一般手順６に従って脱保護し、続いて一般手順９に記載のとおりに分取ＨＰＬＣ精製を、２０から６５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．２ｍｇ、４８％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関する計算値ｍ／ｚ＝４３１．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４：薬物－リンカーの調製
４．１：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシルグリシナート（化合物４．１）
Figure 2024519140000237
 表題の化合物を、中国特許公開第ＣＮ１０５２１８６４４号に記載されている手順に従って調製した。
４．２：（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニン（Ｆｍｏｃ－ＧＧＦ－ＯＨ；化合物４．２）
Figure 2024519140000238
 アセトニトリル（１０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＬ－フェニルアラニン（９６５ｍｇ）にＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ）、次いで化合物４．１（１．３ｇ）を添加した。１時間後に、反応物を濃縮乾固した。フラッシュ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（４３０ｍｇ、３０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ７１Ｎ３Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝５０１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
４．３：２，３，５，６－テトラフルオロフェニル３－（２－（２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（ＭＴ－ＯＴｆｐ；化合物４．３）
Figure 2024519140000239
 表題の化合物を国際（ＰＣＴ）公開第ＷＯ２０１７／０５４０８０号に記載されている手順に従って調製した。
４．４：（３－（２－（２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニン（化合物４．４）
Figure 2024519140000240
 ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物４．３（１．６１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に一度にＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ、２０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ１０に関する計算値ｍ／ｚ＝５６２．６、実測値［Ｍ－Ｈ］－＝５６１．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．９， ４．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， ３．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ４８．２， １４．０， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
４．５：（Ｓ）－１１－ベンジル－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－２－オキサ－４，７，１０，１３，１６－ペンタアザヘプタデカン－１７－イルアセタート（化合物４．５）
Figure 2024519140000241
 表題の化合物を米国特許公開第ＵＳ２０１７／０２１０３１号に記載されている手順に従って調製した。
４．６：（Ｓ）－１１－ベンジル－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－２－オキサ－４，７，１０，１３，１６－ペンタアザヘプタデカン－１７－イルアセタート（化合物４．６）
Figure 2024519140000242
 表題の化合物を、開始ペプチドとしてＦｍｏｃ－ＧＧＦＧＧ－ＯＨを使用して米国特許公開第ＵＳ２０１７／０２１０３１号に記載されている手順に従って調製した。
４．７：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（４－（（４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．７）
Figure 2024519140000243
 表題の化合物を、化合物１０４（２０ｍｇ）から開始して一般手順７に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１４ｍｇ、４２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５２Ｈ５８Ｎ９Ｏ１２Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝１０５１．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５２．６。
４．８：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（４－（（４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１０４）
Figure 2024519140000244
 表題の化合物を、化合物４．７（１４ｍｇ）から開始して手順６、続いて手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（９．１ｍｇ、５６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６０Ｈ６７ＦＮ１０Ｏ１６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝１２３４．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３５．８。
４．９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．９）
Figure 2024519140000245
 表題の化合物を、化合物１０８（１２ｍｇ）から開始して一般手順７に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１３ｍｇ、６２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５２Ｈ５８Ｎ９Ｏ１０に関する計算値ｍ／ｚ＝９８７．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８８．６。
４．１０：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（４－（４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１０８）
Figure 2024519140000246
 表題の化合物を、化合物４．９（１３ｍｇ）から開始して手順６、続いて手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（３．１ｍｇ、２０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ６０Ｈ６７ＦＮ１０Ｏ１４に関する計算値ｍ／ｚ＝１１７０．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７１．６。
４．１１：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）－３，１０－ジオキソ－７－オキサ－２，４，９－トリアザウンデカン－１１－イル）カルバマート（化合物４．１１）
Figure 2024519140000247
 ＤＭＦ（７５０ｕＬ）中の化合物１．２（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（４１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（２６ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した後、１２ｇのＣ１８カラムに直接適用した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（２１ｍｇ、３５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４３Ｈ４１ＦＮ６Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝８０４．８７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０５．６。
４．１２：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（１－（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）－３，１０－ジオキソ－７－オキサ－２，４，９－トリアザウンデカン－１１－イル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３６）
Figure 2024519140000248
 化合物４．１１（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジンの１０％溶液に溶解させ、１０分間撹拌した。ピペリジン溶液を蒸発させ、得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた後、もう一度蒸発乾固した。この残留物にＤＭＦ（５０ｕＬ）及びＤＣＭ（４５０ｕＬ）、続いて化合物４．４（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０ｕＬ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（７．６ｍｇ、２６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ６３ＦＮ１０Ｏ１６に関する計算値ｍ／ｚ＝１１２７．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２８．２。
４．１３：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（２－（クロロスルホニル）エトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．１３）
Figure 2024519140000249
 ＤＣＭ（８００ｕＬ）中の化合物４．５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２－ヒドロキシエタン－１－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（２００ｕＬ）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、蒸発乾固した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのシリカカラムを使用し、１０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントで溶出して行って、表題の化合物を透明な膜として得た（３１ｍｇ、５０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ６Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝４５２．１、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７２．９。
４．１４：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（２－（（（２－（Ｎ－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）スルファモイル）エトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．１４）
Figure 2024519140000250
 表題の化合物を、化合物１．２（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び化合物４．１３（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を使用して一般手順３に記載のとおりに調製した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８カラムを使用し、１０から１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（２２ｍｇ、３９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ４０ＦＮ５Ｏ１０Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝８２５．９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２６．７。
４．１５：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（２－（Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）スルファモイル）エトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１２９）
Figure 2024519140000251
 化合物４．１４（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジンの１０％溶液に溶解させ、１０分間撹拌した。ピペリジン溶液を蒸発させ、得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた後、もう一度蒸発乾固した。この残留物にＤＭＦ（５０ｕＬ）及びＤＣＭ（４５０ｕＬ）、続いて化合物４．４（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０ｕＬ）及びＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．４ｍｇ、２１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５３Ｈ６２ＦＮ９Ｏ１７Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝１１４８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６９ － ５．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７６ － ３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０９ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．１６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（２－（（（モルホリン－２－イルメトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．１６）
Figure 2024519140000252
 ＤＣＭ（８００ｕＬ）中の化合物４．５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）－モルホリン－２－イルメタノール（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（２００ｕＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した後、蒸発乾固した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（ＴＦＡ塩、１０５ｍｇ、７２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に関する計算値ｍ／ｚ＝４２５．２、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４８．０。
４．１７：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（（（（（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）モルホリン－２－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．１７）
Figure 2024519140000253
 表題の化合物を、化合物１．１（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び化合物４．１６（６３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から開始して一般手順１に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、３３ｍｇ、３５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４５Ｈ４４ＦＮ５Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝８１７．９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１８．７。
４．１８：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（（（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）モルホリン－２－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１１３）
Figure 2024519140000254
 化合物４．１７（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジンの１０％溶液に溶解させ、１０分間撹拌した。ピペリジン溶液を蒸発させ、得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた後、もう一度蒸発乾固した。この残留物にＤＭＦ（１００ｕＬ）及びＤＣＭ（９００ｕＬ）、続いて化合物４．４（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０ｕＬ）及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（２２ｍｇ、４８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５６Ｈ６６ＦＮ９Ｏ１６に関する計算値ｍ／ｚ＝１１４０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４１．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６５ － ５．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．４４ （ｍ， １７Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０３ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．１９：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（２－（（（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．１９）
Figure 2024519140000255
 化合物３．５（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５００ｕＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した後、ヘキサフルオロイソプロパノール（２ｍＬ）、続いて化合物４．５（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で約１６時間撹拌した後、濃縮乾固した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（１１ｍｇ、１４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ８に関する計算値ｍ／ｚ＝７１９．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．６。
４．２０：（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（（（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１）
Figure 2024519140000256
 化合物４．１９（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジンの１０％溶液に溶解させ、１０分間撹拌した。ピペリジン溶液を蒸発させ、得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた後、もう一度蒸発乾固した。この残留物にＤＭＦ（５０ｕＬ）及びＤＣＭ（４５０ｕＬ）、続いて化合物４．４（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５ｕＬ）及びＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、３２から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．６ｍｇ、２９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５０Ｈ５６ＦＮ９Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１１４２．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４３．１。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６７ － ３．５５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．２１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）－９－ベンジル－５，８，１１，１４－テトラオキソ－２－オキサ－４，７，１０，１３－テトラアザペンタデカン－１５－イル）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサンアミド（ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１）
Figure 2024519140000257
 化合物４．１９（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジンの１０％溶液に溶解させ、１０分間撹拌した。ピペリジン溶液を蒸発させ、得られた残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解させた後、もう一度蒸発乾固した。この残留物にＤＭＦ（５０ｕＬ）及びＤＣＭ（４５０ｕＬ）、続いてＭＣ－ＧＧＦ－ＯＨ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２０ｕＬ）及びＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．３ｍｇ、１３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４７Ｈ５０ＦＮ９Ｏ１２に関する計算値ｍ／ｚ＝９５２．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５２．９。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．９６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．０７ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄｐ， Ｊ ＝ １４．８， ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．２２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．２２）
Figure 2024519140000258
 表題の化合物を、化合物１４０（２８ｍｇ）から開始して手順７に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１０ｍｇ、１７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４０Ｈ４２Ｎ７Ｏ１０に関する計算値ｍ／ｚ＝７９９．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８００．６。
４．２３：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０）
Figure 2024519140000259
 表題の化合物を、化合物４．２２（１０ｍｇ）から開始して一般手順６、続いて一般手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（６．８ｍｇ、５５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４８Ｈ５１ＦＮ８Ｏ１４に関する計算値ｍ／ｚ＝９８２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３．６。
４．２４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（モルホリノメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．２４）
Figure 2024519140000260
 表題の化合物を、化合物１４２（ＴＦＡ塩、４５ｍｇ）から開始して一般手順７に従って調製した。精製を一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１３ｍｇ、２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４５Ｈ５１Ｎ８Ｏ１１に関する計算値ｍ／ｚ＝８９８．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９９．６。
４．２５：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（モルホリノメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４２）
Figure 2024519140000261
 表題の化合物を、化合物４．２４（１３ｍｇ）から開始して一般手順６、続いて一般手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（２．６ｍｇ、１７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５３Ｈ６０ＦＮ９Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１０８１．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８２．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４７ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０ － ３．５０ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．２６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１２－ベンジル－１－（４－ニトロフェノキシ）－１，８，１１，１４，１７－ペンタオキソ－２，５－ジオキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－イル）カルバマート（化合物４．２６）
Figure 2024519140000262
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物４．６（６０ｍｇ）の撹拌溶液にエチレングリコール（１００ｕＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。３０分後に、反応を減圧中で濃縮した。中間体化合物の精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのフラッシュカラムを使用し、０から２０％のジクロロメタン／メタノールグラジエントで溶出して行った。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の精製中間体にビス－ニトロフェノールカーボネート（５８ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（５０ｕＬ）を添加した。溶液を１６時間撹拌し、酢酸（約１００ｕＬ）でクエンチした後、濃縮乾固した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのフラッシュカラムを使用し、０から２０％のジクロロメタン／メタノールグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、化合物４．６からの収率５３％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４０Ｈ４０Ｎ６Ｏ１２に関する計算値ｍ／ｚ＝７９６．３、実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋＝８１９．４。
４．２７：（Ｓ）－１６－アミノ－１０－ベンジル－６，９，１２，１５－テトラオキソ－３－オキサ－５，８，１１，１４－テトラアザヘキサデシル（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物４．２７）
Figure 2024519140000263
 ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物４．２６（４０ｍｇ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２６ｕＬ）、次いでジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の化合物１．２（２４ｍｇ）の溶液を添加した。この溶液を室温で４時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）中の２０％ピペリジンでクエンチし、さらに２０分間撹拌した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、１９ｍｇ、３９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５ＦＮ８Ｏ１１に関する計算値ｍ／ｚ＝８４４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４５．６。
４．２８：（Ｓ）－１０－ベンジル－２９－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキソ－３，２１，２４，２７－テトラオキサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタアザノナコシル（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９）
Figure 2024519140000264
 表題の化合物を、化合物４．２７（１０ｍｇ）から開始して一般手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（８．８ｍｇ、７５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ１７に関する計算値ｍ／ｚ＝１１２７．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．４４ （ｍ， １９Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．２９：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アセトアミド（化合物４．２９）
Figure 2024519140000265
 ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－グリシン（２１７ｍｇ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（２５４ｍｇ）、ＨＯＡｔ（８３ｍｇ）、次いでＮＭＭ（１８８ｕＬ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌した後、化合物１４１（５０ｍｇ）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。水酸化リチウム（２．５ｍＬ、水中１Ｍ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。この溶液を部分的に濃縮した後、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液を添加し、さらに２０分間撹拌した。次いで、反応をセライト上で蒸発させ、精製を一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、０から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、４４ｍｇ、６２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝４６８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．３０：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１）
Figure 2024519140000266
 ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．９ｍＬ）の混合物中の化合物４．４（２３ｍｇ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１４ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）及びジクロロメタン（０．９ｍＬ）中の化合物４．２９（２０ｍｇ）の溶液、ならびにＤＩＰＥＡ（２４ｕＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、反応を部分的に濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、０から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（７．１ｍｇ、２０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１０１２．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ － ５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．３１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物４．３１）
Figure 2024519140000267
 ジクロロメタン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の化合物１４５（３２ｍｇ）の撹拌溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｕＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（４２ｕＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮乾固して、表題の化合物を赤色の固体として得た（３４ｍｇ、８７％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５１０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２。
４．３２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（（９－（２－アミノアセトアミド）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物４．３２）
Figure 2024519140000268
 ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＦｍｏｃ－グリシン（９８ｍｇ）の撹拌溶液にＨＡＴＵ（１１５ｍｇ）、ＨＯＡｔ（３７ｍｇ）、次いでＮＭＭ（８５μＬ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌した後、化合物４．３１（２８ｍｇ）を添加した。反応を室温で１６時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液でクエンチし、さらに２０分間撹拌した。精製を一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、２５ｍｇ、６７％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ６Ｏ７に計算値ｍ／ｚ＝５６７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．３３：ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－９－（２－（（Ｓ）－２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）アセトアミド）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（化合物４．３３）
Figure 2024519140000269
 ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びジクロロメタン（１．８ｍＬ）の混合物中のＦｍｏｃ－ＧＧＦ－ＯＨ（２８ｍｇ）及びＨＡＴＵ（２０ｍｇ）の撹拌溶液に化合物４．３２（２５ｍｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（３２ｕＬ）を添加した。この溶液を室温で１５分間撹拌し、ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液でクエンチし、さらに２０分間撹拌した後、減圧中で部分的に濃縮した。精製を一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、２２ｍｇ、６４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４１Ｈ４５ＦＮ８Ｏ１０に関する計算値ｍ／ｚ＝８２８．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２９．６。
４．３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－１１－（アミノメチル）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４５）
Figure 2024519140000270
 表題の化合物を、化合物４．３３（１５ｍｇ）から開始して手順６、続いて手順８に従って調製した。中間体Ｂｏｃ保護化合物の分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。表題の化合物をＢｏｃ脱保護後に白色の固体として得た（ＴＦＡ塩、８．５ｍｇ、５２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４９Ｈ５３ＦＮ８Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１０１１．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１２．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１４ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．３５：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（２－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－１１－（ピペリジン－１－イルメチル）－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．３５）
Figure 2024519140000271
 ジメチルホルムアミド（５５０ｕＬ）中のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１００．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＭ（０．１１２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２５０ｕＬ）中の化合物１４８（３２．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行った。得られた残留物を、一般手順９に従って、１０ｇのフラッシュカラムを使用し、０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出して再精製して、表題の化合物を黄色の粉末として得た（１５．３ｍｇ、３０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４３Ｈ４０ＦＮ５Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝７５７．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５８．６。
４．３６：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－１１－（ピペリジン－１－イルメチル）－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８）
Figure 2024519140000272
 化合物４．３５（１５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬのフラスコにＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２０％ピペリジン溶液を添加した。この溶液を室温で５分間撹拌した後、蒸発乾固した。次いで、得られた残留物を１０％ＤＭＦ／ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、ＮＭＭ（５．５０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、化合物４．４（１１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４５分間撹拌した後、部分的に蒸発させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１５から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の生成物を黄色の粉末として得た（７．８ｍｇ、３３％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５４Ｈ６２ＦＮ９Ｏ１４に関する計算値ｍ／ｚ＝１０７９．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８０．８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．１５ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．３７：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（４－（Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．３７）
Figure 2024519140000273
 表題の化合物を、化合物１２７（４６ｍｇ）から開始して一般手順７に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（７．２ｍｇ、２１％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４８Ｈ５１Ｎ８Ｏ１２Ｓに関する計算値ｍ／ｚ＝９８３．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８３．９。
４．３８：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（４－（Ｎ－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）スルファモイル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１２７）
Figure 2024519140000274
 表題の化合物を、化合物４．３７（７．２ｍｇ）から開始して手順６、続いて手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１ｍｇ、１２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５６Ｈ６０ＦＮ９Ｏ１６に関する計算値ｍ／ｚ＝１１６６．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６７．１。
４．３９：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（７Ｓ）－１－（（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）オキシ）－７－ベンジル－３，６，９，１２－テトラオキソ－２，５，８，１１－テトラアザトリデカン－１３－イル）カルバマート（化合物４．３９）
Figure 2024519140000275
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物４．６（４４ｍｇ）の撹拌溶液に３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール（５．３ｍｇ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。３０分後に、反応を減圧中で濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのフラッシュカラムを使用し、０から２０％のジクロロメタン／メタノールグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１４．７ｍｇ、４６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｎ６Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝６８２．８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．６。
４．４０：（２Ｓ）－２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）－Ｎ－（２－（（（（３－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）オキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（化合物４．４０）
Figure 2024519140000276
 表題の化合物を、化合物１．１（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び化合物４．３９（１４．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から開始し、２００ｕＬのＤＭＦを利用して一般手順１に従って調製した。化合物１．１の完全な消費後、ＤＭＦ（２００ｕＬ）中の２０％ピペリジン溶液を添加し、この溶液を室温で１０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から３７％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、１．８ｍｇ、２９％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４４Ｈ４９ＦＮ８Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝８５２．９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５３．７。
４．４１：（２Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（（３－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）オキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１１７）
Figure 2024519140000277
 表題の化合物を、化合物４．４０（１．８ｍｇ）から開始して手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色固体として得た（ＴＦＡ塩、０．５ｍｇ、２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５７Ｈ６６ＦＮ９Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１１３５．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３６．３。
４．４２：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（９－ベンジル－１－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）－５，８，１１，１４－テトラオキソ－２－オキサ－４，７，１０，１３－テトラアザペンタデカン－１５－イル）カルバマート（化合物４．４２）
Figure 2024519140000278
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物４．６（１４４ｍｇ）の撹拌溶液に（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メタノール（１６ｍｇ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。３０分後に、反応を減圧中で濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのフラッシュカラムを使用し、０から２０％のジクロロメタン／メタノールグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（５５ｍｇ、５４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３９Ｎ６ＦＯ７に関する計算値ｍ／ｚ＝６７４．７、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．６。
４．４３：（Ｓ）－２－（２－（２－アミノアセトアミド）アセトアミド）－Ｎ－（２－（（（（１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（化合物４．４３）
Figure 2024519140000279
 表題の化合物を、化合物１．１（１１．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び化合物４．４２（５５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）から開始し、５００ｕＬのＤＭＦを利用して一般手順１に従って調製した。化合物１．１の完全な消費後、ＤＭＦ（５００ｕＬ）中の２０％ピペリジン溶液を添加し、この溶液を室温で１０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から３２％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（ＴＦＡ塩、８．１ｍｇ、２８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４２Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝８４４．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４５．３。
４．４４：（Ｓ）－２－（１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－アミド）－Ｎ－（２－（（（（１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メトキシ）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－３－フェニルプロパンアミド（ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１１８）
Figure 2024519140000280
 表題の化合物を、化合物４．４３（８．１ｍｇ）から開始して手順８に従って調製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色固体として得た（ＴＦＡ塩、２．９ｍｇ、２８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５５Ｈ６３Ｆ２Ｎ９Ｏ１５に関する計算値ｍ／ｚ＝１１２７．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１２８．８。
４．４５：（Ｓ）－１０－ベンジル－２３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキソ－３－オキサ－５，８，１１，１４，１７－ペンタアザトリコシル（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－９－メチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９）
Figure 2024519140000281
 化合物４．２７（４５０ｍｇ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノアート（１３０ｍｇ）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（２５０ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、約１ｍＬの体積に濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、まず６０ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出し、続いて２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントを使用して不純な画分の分取ＨＰＬＣを行って、表題の化合物を白色の固体として得た（３２０ｍｇ、６６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５１Ｈ５６ＦＮ９Ｏ１４に関する計算値ｍ／ｚ＝１０３７．４、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０３８．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄｐ， Ｊ ＝ １５．０， ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．４６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．４６）
Figure 2024519140000282
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１４０（８６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（７６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ）の溶液を室温で２４時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ過によって回収し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解させ、精製を、一般手順９に記載のとおりに、３０ｇのシリカカラムを使用し、０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（７５０ｍｇ、８０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５３８．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．４７：（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－アミニウム（化合物４．４７）
Figure 2024519140000283
 表題の化合物を、化合物４．４６（７５０ｍｇ）から３段階で調製した。Ｂｏｃ保護基を未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）中で切断し、続いてＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）において沈殿させた。固体をろ過によって回収し、ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フェニルプロパノアート（３４０ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（３００ｕＬ）の溶液に添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収し、減圧下で乾燥した後、未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。２０分後に、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収して、表題の化合物を黄色の固体として得た（５３１ｍｇ、５４％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５８５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．１。
４．４８：２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウム（化合物４．４８）
Figure 2024519140000284
 化合物４．４７（４９０ｍｇ）にＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢｏｃ－ｇｌｙ－ｇｌｙ－ＮＨＳ（２５０ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（２５０ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収した後、未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。２０分後に、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収して、表題の化合物を黄色の固体として得た（５００ｍｇ、８８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３４ＦＮ７Ｏ８に関する計算値ｍ／ｚ＝６９９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．４。
４．４９：６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミド（ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４０）
Figure 2024519140000285
 化合物４．４８（５００ｍｇ）にＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，５－ジオキソシクロペンチル６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノアート（２１０ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（２１５ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２４から３８％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、４０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４５Ｈ４５ＦＮ８Ｏ１１に計算値ｍ／ｚ＝８９２．９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝８９３．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １９．５， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．５０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバマート（化合物４．５０）
Figure 2024519140000286
 ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中の化合物４．４６（１．８ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１．４ｇ、１．５当量）、及び硫酸（４５０ｕＬ、２．５当量）の溶液を６０℃に加熱し、過酸化水素（１．２５ｍＬ、１２当量）を１０分かけて滴加した。この溶液をさらに２０分間加熱した後、室温に冷まし、氷水（約２００ｍＬ）に注いだ。褐色の沈殿物をろ過によって回収し、ろ液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、溶液を２時間置く間に第２の褐色の沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過によって回収し、合わせた沈殿物を、一般手順９に記載のとおりに、５０ｇのシリカカラムを使用し、０から１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出して精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た（８６０ｍｇ、４５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ８に関する計算値ｍ／ｚ＝５６８．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．７。
４．５１：（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－アミニウム（化合物４．５１）
Figure 2024519140000287
 表題の化合物を、化合物４．５０（７５０ｍｇ）から３段階で調製した。Ｂｏｃ保護基を未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）中で切断し、続いてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）において沈殿させた。固体をろ過によって回収し、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－フェニルプロパノアート（６００ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（３００ｕＬ）の溶液に添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収し、減圧下で乾燥した後、未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。２０分後に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収して、表題の化合物を黄色の固体として得た（７５６ｍｇ、７８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３０ＦＮ５Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝６１５．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．３。
４．５２：２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエタン－１－アミニウム（化合物４．５２）
Figure 2024519140000288
 化合物４．５１（７５６ｍｇ）にＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ－ｇｌｙ－ｇｌｙ－ＮＨＳ（３７５ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（４００ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収した後、未希釈のＴＦＡ（４ｍＬ）に溶解させた。２０分後に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収して、表題の化合物を黄色の固体として得た（８２６ｍｇ、９５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３６Ｈ３６ＦＮ７Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝７２９．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３０．２。
４．５３：６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－（２－（（２－（（（Ｓ）－１－（（２－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－１１－（ヒドロキシメチル）－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）ヘキサンアミド（ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４１）
Figure 2024519140000289
 化合物４．５２（８２６ｍｇ）にＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の２，５－ジオキソシクロペンチル６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノアート（３８２ｍｇ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（３００ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）にピペットで分注した。沈殿物をろ過によって回収した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（３７０ｍｇ、３５％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ４６Ｈ４７ＦＮ８Ｏ１２に関する計算値ｍ／ｚ＝９２２．９、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２３．８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄｐ， Ｊ ＝ ２２．０， ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
４．５４：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバマート（化合物４．５４）
Figure 2024519140000290
 化合物３．４（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、この溶液を室温で１時間置いた後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収した。この固体をＤＭＦ（３．４ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（５９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、３当量）、続いてＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この溶液を、室温で３日間撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物をろ過によって回収して、表題の化合物を褐色の固体として得た（１２５ｍｇ、２２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ４Ｏ７に関する計算値ｍ／ｚ＝５５２．６、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．７。
４．５５：（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（化合物４．５５）
Figure 2024519140000291
 １００ｍＬの丸底フラスコ中の化合物４．５４（１２５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を１０分置いた後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ過によって回収した。得られた橙色の固体をＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｖａｌ－ＮＨＳ（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（８０ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加した。この溶液を、室温で３０分間撹拌した後、５０ｍＬのファルコンチューブ中のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）にピペットで分注し、遠心分離及びＥｔ２Ｏのデカントによって沈殿物を回収した。ペレットをＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、１０分置いた後、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物を遠心分離及びＥｔ２Ｏのデカントによって回収した。ペレットを高真空下で乾燥して、表題の化合物を橙色の固体として得た（１３５ｍｇ、３段階にわたる収率９０％）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ６に関する計算値ｍ／ｚ＝５５１．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．２。
４．５６：６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）ヘキサンアミド（ＭＣ－ＶＡ－化合物１４０）
Figure 2024519140000292
 化合物４．５５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノアート（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（１０ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を、室温で３０分間撹拌した後、直接精製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から６０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（８．８ｍｇ、４０％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＦＮ６Ｏ９に関する計算値ｍ／ｚ＝７４４．８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４５．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １５．５， ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ － ０．８３ （ｍ， ９Ｈ）。
４．５７：２，５－ジオキソピロリジン－１－イル６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサノアート（ＮＨＣ－Ｃ－ＶＡ－化合物１４０）
Figure 2024519140000293
 化合物４．５５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中のビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）アジパート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（１０ｕＬ）の溶液を添加した。この溶液を、室温で３０分間撹拌した後、直接精製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２５から３５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．１ｍｇ、１８％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３８Ｈ４１ＦＮ６Ｏ１１に関する計算値ｍ／ｚ＝７７６．８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７７．６。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．７８ （ｍ， ９Ｈ）。
４．５８：（Ｓ）－２－（３２－アジド－５－オキソ－３，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキサ－６－アザドトリアコンタンアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－メチルブタンアミド（２－（（アジド－ＰＥＧ８－カルバモイル）メトキシ）アセトアミド－ＶＡ－化合物１４０）
Figure 2024519140000294
 ＤＭＦ（３００ｕＬ）中の化合物４．５５（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３２－アジド－５－オキソ－３，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキサ－６－アザドトリアコンタン酸（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１６ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を３０分間撹拌した後、直接精製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から５０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（１３．７ｍｇ、４２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ５０Ｈ７０ＦＮ９Ｏ１７に関する計算値ｍ／ｚ＝１０８８．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８８．８。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．４８ （ｍ， ３５Ｈ）， ３．４１ － ３．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．８４ （ｍ， ９Ｈ）。
４．５８：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ピリジン－２－イルジスルファニル）エチル）カルバマート（化合物４．５８）
Figure 2024519140000295
 表題の化合物をＷａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏ Ｌｅｔｔ．，２０１４，１４（１０）：５５７７－５５８３に記載されているとおりに調製した。
４．５９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）カルバマート（化合物４．５９）
Figure 2024519140000296
 ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の化合物４．５８（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にβ－メルカプトエタノール（５０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、油に濃縮した。精製を、一般手順９に記載のとおりに、１０ｇのシリカカラムを使用し、０から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して行って、表題の化合物を無色の固体として得た（２１２ｍｇ、８２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ３Ｓ２に関する計算値ｍ／ｚ＝２５３．１、実測値［Ｍ＋Ｈ，－Ｂｏｃ］＋＝１５４．０。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２３．７， ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
４．６０：２－（（２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（化合物４．６０）
Figure 2024519140000297
 ２５ｍＬの丸底フラスコ中の化合物４．５９（２１２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した後、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させ、蒸発乾固して、ＨＣｌ塩及び白色粉末としてアミンを得た。この固体にＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパノアート（２４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．４３８ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液を室温で２０分間撹拌した後、４－ニトロフェニルカーボネート（２８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応を一晩撹拌したままにした。粗製反応混合物の精製を、一般手順９に記載のとおりに、１２ｇのＣ１８フラッシュカラムを使用し、１０から１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を白色の固体として得た（１４１ｍｇ、３６％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ８Ｓ２に関する計算値ｍ／ｚ＝４６９．５、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３７ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
４．６１：２－（（２－（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）エチル）ジスルファニル）エチル（Ｓ）－（（９－アミノ－４－エチル－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１－イル）メチル）カルバマート（ＤｉＳ－化合物１４５）
Figure 2024519140000298
 ＤＭＦ（３００ｕＬ）中の化合物４．６０（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチルジイソプロピルアミン（１５ｕＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を化合物１４５（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｕＬ）で酸性化し、直接精製した。分取ＨＰＬＣ精製を、一般手順９に記載のとおりに、２０から４５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡグラジエントで溶出して行って、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．８ｍｇ、３２％収率）。
ＬＣ／ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ６Ｏ９Ｓ２に関する計算値ｍ／ｚ＝７４０．８、実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４１．５。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， １０％ Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ） ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ － １．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５：カンプトテシン類似体のインビトロにおける細胞傷害性
カンプトテシン類似体の細胞傷害性を以下のがん細胞株に対してインビトロで評価した：ＳＫ－ＢＲ－３（乳癌）、ＳＫＯＶ－３（卵巣癌）、Ｃａｌｕ－３（肺癌）、ＺＲ－７５－１（乳癌）及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８（乳癌）。
簡単にいえば、表５．１に示されるカンプトテシン類似体の段階希釈液をＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳで調製し、２０ｕＬの各希釈液を３８４ウェルプレートに添加した。培養した対数期増殖にある細胞を０．０５％トリプシン中での短時間のインキュベーションによって剥離し、それぞれの培養培地に２０，０００細胞／ｍＬで再懸濁させた（１０，０００細胞／ｍＬで再懸濁させたＺＲ－７５細胞を除いて）。次いで、５０ｕＬの細胞懸濁液を試験物を入れたプレートに添加した。細胞を試験物とともに３７℃で４日間インキュベートした（５日間インキュベートしたＺＲ－７５細胞を除いて）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）によって増殖抑制を評価し、発光をＳｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｈ１プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）において測定した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって求めた。算出されたｐＩＣ５０値を表５．１に示す。
Figure 2024519140000299
Figure 2024519140000300
実施例６：カンプトテシン類似体を含む抗ＨＥＲ２抗体薬物複合体の調製
実施例４に記載されているとおりに調製した薬物－リンカーを含む例示的な抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を以下のとおりにトラスツズマブとコンジュゲートした。
トラスツズマブ（Ｒｏｃｈｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡによって製造されたＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）の２１ｍｇ／ｍＬ溶液の１ｍｇをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中のＤＴＰＡの５ｍＭ溶液で４ｍｇ／ｍＬに希釈し、この溶液にＴＣＥＰ（１２当量）を添加した。３７℃の水浴で３時間インキュベートした後、過剰なＴＣＥＰを、１０ｍＭの酢酸ナトリウムバッファー、ｐＨ４．５で平衡化した適切なサイズの４０ｋＤ Ｚｅｂａ（商標）Ｓｐｉｎ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して除去した。あるいは、場合によっては、還元抗体溶液をＰＢＳ、ｐＨ７．４またはＡ５Ｓｕ（１０ｍＭ酢酸塩、ｐＨ５、５％スクロース）にバッファー交換した。マレイミド官能化薬物－リンカー（１５当量）を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして同量の１０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）とともに２つの間隔（それぞれ７．５当量）でカラム精製した還元トラスツズマブ溶液に添加した。コンジュゲーション反応をピペッティングによって完全に混合し、バイアルを光から保護し、室温で最大２～２．５時間回転させた。
ＡＤＣの精製を１０ｍＭ 酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５で予め平衡化した適切なサイズの４０ｋＤ Ｚｅｂａ（商標）Ｓｐｉｎ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ Ｃｏｌｕｍｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して行った。あるいは、場合によっては、ＡＤＣをＰＢＳ、ｐＨ７．４またはＡ５Ｓｕ（１０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０、９％スクロース）にバッファー交換した。精製した複合体を４℃で保存し、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（カタログ＃２３２２５）またはＰｉｅｒｃｅ ｍｉｃｒｏＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（カタログ番号２３２３５；ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡのいずれか）により総タンパク質含有量に関して分析した。
実施例７：抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの特徴づけ
実施例６のＡＤＣを以下に示されるとおりにＨＰＬＣ－ＨＩＣ、ＳＥＣ、ＣＥ－ＳＤＳ及びＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳによって特徴づけた。平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）及びＤＡＲ分布をＨＩＣ及びＬＣ－ＭＳデータの解釈から導き出した。別に指示されない限り、コンジュゲーション手順は、各鎖間及びヒンジチオールの改変をもたらし、ＤＡＲ８のＡＤＣを得た。
エンドトキシンレベルを、抗体薬物複合体に対する最終閾値を＜０．５ＥＵ／ｍｇに設定して、ＴｏｘｉｎＳｅｎｓｏｒ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ Ｔｅｓｔ Ｋｉｔ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；カタログ＃Ｌ００４５０）またはＥｎｄｏｓａｆｅ（登録商標）ＬＡＬ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（感度：０．００５ＥＵ／ｍＬ、製品コード：ＰＴＳ２０００５Ｆ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）のいずれかを使用して評価した。
残存遊離薬物（ＦＤ）及び薬物－リンカーレベルをＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳによって評価し、閾値を１％に設定して以下の方程式に基づいて算出した。
Figure 2024519140000301
ＨＩＣによるＤＡＲの決定
ＡＤＣの平均ＤＡＲを、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１３，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．２７５－２８４．Ｌ．Ｄｕｃｒｙ，Ｅｄ．に記載されているとおりにＨＩＣによって評価した。実験を、室温の５カラム体積のバッファーＡ（１．５Ｍ （ＮＨ４）２ＳＯ４、２５ｍＭ ＰＯ４ ３－、ｐＨ＝６．９５）で予め平衡化したＴＳＫｇｅｌ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲカラム（２．５μｍ、４．６×３５ｍｍ、ＴＯＳＯＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ、Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用したＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０ ＨＰＬＣにおいて行った。一般に、２～３ｍｇ／ｍＬの濃度のサンプル２０～３０μｇを、９５％のバッファーＡ及び５％のバッファーＢ（７５％ ２５ｍＭ ＰＯ４ ３－及び２５％イソプロパノール、ｐＨ６．９５）とともにカラムにロードし、表７．１に示されるグラジエントを使用して０．５ｍＬ／分で１５分間実行した。ＨＩＣクロマトグラムを、各ピークの完全なベースライン間の積分をもたらす適切なパラメーターを使用して積分し、続いて各ピークの積分を行い、妥当な分離を示した。基準として、非コンジュゲートトラスツズマブを同じグラジエントで実行して、ＤＡＲ０種のＨＩＣ保持時間を得た。
Figure 2024519140000302
ＬＣ／ＭＳによるＤＡＲの決定
ＡＤＣをＥｎｄｏ Ｓにより室温で１時間脱グリコシル化した。脱グリコシル化ＡＤＣを５０ｍＭ ＴＣＥＰにより室温で１時間還元し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ（Ｑ－ＴＯＦ）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入した。０．３ｍｌ／分の流量及び２０から４０％の移動相Ａ／移動相Ｂの直線グラジエントでＰＬＲＰ－Ｓカラム（１０００Å、８ｕＭ、５０×２．１ｍｍ）を使用して重鎖及び軽鎖を分離した。移動相Ａ：水中０．１％ＦＡ、０．０２５％ＴＦＡ及び１０％ＩＰＡ。移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ＦＡ及び１０％ＩＰＡ。デコンボリューション及びデータ解析のためにＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）定性分析を使用した。
ＳＥＣ－ＨＰＬＣ分析
室温で５カラム体積のバッファー（１５０ｍＭ Ｎａ２ＰＯ４、ｐＨ６．９５）で平衡化したＡｄｖａｎｃｅ Ｂｉｏ ＳＥＣカラム（３００Å、２．７μｍ、７．８×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して分析ＳＥＣを行った。一般に、２～３ｍｇ／ｍＬの濃度のサンプル２０～３０ｍｇをＡ２８０で吸光度を監視しながら１ｍＬ／分で７分間、平衡で溶出した。クロマトグラムを積分して、各ピークの完全なベースライン間の積分を得、部分的に分離したピーク間に適度な分離があった。ＩｇＧの主成分と対応するピーク（概算保持時間３．３分）を無改変のトラスツズマブのＳＥＣプロフィールに基づいて単量体として報告した。３．３分より前に生じるあらゆるピークをＨＭＷＳ（高分子量種）と指定し、溶媒ピーク（５．２分を超える）を除いて、３．３分以降に生じるあらゆるピークをＬＭＷＳ（低分子量種）と指定した。
ＣＥ－ＳＤＳ分析
まず、すべてのＡＤＣサンプルを１ｍｇ／ｍＬに希釈した後、製造業者の手順に従って９６ウェルＰＣＲプレート（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ａｓｓａｙ ＬａｂＣｈｉｐ（商標）；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）においてサンプルを調製した。簡単にいえば、２μｇのＡＤＣを、４００ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在（還元）または非存在（非還元）下において７ｕＬのＰｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓバッファーと混合し、続いて９５℃で５分間熱変性させた。次いで、サンプルをデータ取得前にｄＨ２Ｏ中で１：２の比で希釈した。各ＣＥ－ＳＤＳ実行後に、ＬａｂＣｈｉｐ（商標）Ｒｅｖｉｅｗｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用してゲル及び対応する電気泳動図を分析した。
ＨＰＬＣ－ＨＩＣ、ＬＣ－ＭＳ及びＨＰＬＣ－ＳＥＣによって求めたＡＤＣの生物物理学的特性を表７．２に示す。表７．２には薬物－リンカーＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄまたは薬物－リンカーＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄのいずれかとコンジュゲートされたトラスツズマブ（Ｔ）を含むＴ－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ及びＴ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄである２つの対照ＡＤＣに関する特性も含まれる。これらの薬物－リンカーは、以下の構造を有する。
Figure 2024519140000303
Figure 2024519140000304
Figure 2024519140000305
実施例８：抗ＨＥＲ２ ＡＤＣのインビトロにおける細胞傷害性
実施例６から選択したＡＤＣのインビトロにおける細胞傷害性を、実施例５に記載の手順を使用してＳＫＢＲ－３（乳癌）、Ｃａｌｕ３（肺癌）及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８（乳癌）細胞において試験した。その結果を表８．１に示す。
Figure 2024519140000306
実施例９：抗ＨＥＲ２ ＡＤＣのバイスタンダー活性
がん細胞に対してバイスタンダー殺傷効果を発揮する実施例６から選択したＡＤＣの能力を以下に示されるとおりに評価した。バイスタンダー殺傷は、抗原陽性細胞へのＡＤＣの特異的な取り込み後に最も一般的に生じる。ＡＤＣの輸送及び分解により遊離薬物が放出され、それが、その後、細胞膜を通過して近くの（バイスタンダー）細胞を殺傷する。
試験したＡＤＣは、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３６、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１２９、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４５、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ならびに対照Ｔ－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ及びＴ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄであった。
ＡＤＣ Ｔ－ＭＥ－ＰＥＧ２－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ２も含まれた。このＡＤＣは、バイスタンダー活性がないことが示されており（Ｏｇｉｔａｎｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，１０７：１０３９－１０４６を参照）、陰性対照として含めた。ＡＤＣは以下に示される薬物－リンカーとコンジュゲートされたトラスツズマブ（Ｔ）を含む。
Figure 2024519140000307
ＳＫ－ＢＲ３（ＨＥＲ２＋）細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＨＥＲ２－）細胞を、それぞれ単培養または共培養のいずれかとして２４ウェルプレートに３０，０００細胞及び１０，０００細胞で２５０ｕＬのアッセイ培地（ＭｃＣｏｙ’ｓ＋１０％ＦＢＳ）中に播いた。ＡＤＣをアッセイ培地中で２ｎＭ及び０．２ｎＭに希釈し、細胞を含むプレートに２５０ｕＬ添加した（最終ＡＤＣ濃度１及び０．１ｎＭ）。細胞を試験ＡＤＣとともに３７℃で４日間インキュベートし、ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｚｙｍｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）によって剥離した。細胞を生死判定色素、ＹＯ－ＰＲＯ（登録商標）－１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；カタログ＃３２４４１２）とコンジュゲートされた抗ＨＥＲ２抗体を使用して染色した。室温で２０分間インキュベートした後、細胞をＦＡＣＳバッファー中で洗浄し、各ウェル当たり１００ｕＬのＦＡＣＳバッファーに再懸濁させた。５０ｕＬをＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）において分析した。死細胞をＹＯ－ＰＲＯ（登録商標）－１染色によって除外した。次いで、ＳＫ－ＢＲ３細胞及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の数をそれぞれＨＥＲ２＋ゲート及びＨＥＲ２－ゲートのイベント数によって求めた。未処理の細胞数で割った処理細胞数として生存率％を算出した。
結果を図２に示す。単培養として処理したＨＥＲ２－ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の生存率（黒い棒）を、ＨＥＲ２＋ ＳＫ－ＢＲ－３細胞との共培養として処理した細胞の生存率（灰色の棒）と比較することによってバイスタンダー効果を評価した。単培養と比較して共培養における生存率の大きな低下は、より高いバイスタンダー効果を示す。
実施例１０：抗ＨＥＲ２ ＡＤＣの血漿安定性
実施例６から選択したＡＤＣの安定性を以下のとおりにマウス血漿中で試験した。ＡＤＣをマウス血漿（ＢｉｏＩＶＴ、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）中で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、３７℃の水浴中でインキュベートした。アリコートを１０分、１．５時間、８時間、２４時間、７２時間及び７日の時点で採取し、－８０℃で凍結した。すべてのアリコートを採取したら、それらを解凍し、ＬＣ－ＭＳ分析と合わせたアフィニティーキャプチャーのために準備した。
ビオチン化ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆ（ａｂ’）２（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ）を、使用前にＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｍａｇ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）ビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）と室温で３０分間結合させた。およそ２ｕｇのＡＤＣを含むマウス血漿サンプルをＰＢＳ中で希釈し、ＥｎｄｏＳにより室温で１時間脱グリコシル化した。捕捉抗体・ストレプトアビジンビーズ混合物を脱グリコシル化サンプルに添加し、室温で１．５時間インキュベートした。ＰＢＳ洗浄を３回行った後、サンプルを２５ｍＭ ＤＴＴにより室温で１時間還元し、続いてさらにＰＢＳで３回洗浄した。捕捉されたＡＤＣを溶出するために、サンプルをまず水で１回、その後、水＋１０％アセトニトリルで１回洗浄し、次いで、溶出バッファー（水＋２０％アセトニトリル＋１％ギ酸）中、室温で１時間インキュベートした。溶出されたＡＤＣを含む上清を回収し、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｔｉｍｅ－ｏｆ－Ｆｌｉｇｈｔ（Ｑ－ＴＯＦ）質量分析計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に注入した。ＰＬＲＰ－Ｓ（１０００Å、８ｕＭ、５０×２．１ｍｍ）カラムを使用し、流量を０．３ｍＬ／分に設定した。移動相Ａ：水中の０．１％ＦＡ、０．０２５％ＴＦＡ及び１０％ＩＰＡ、ならびに移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＦＡ及び１０％ＩＰＡ。溶出グラジエントを２０分かけて２％から４０％Ｂに高めた。デコンボリューション及びデータ解析のためにＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）定性分析を使用した。
７日間のインキュベーション後の結果を表１０．１に示す。
Figure 2024519140000308
実施例１０：抗ＨＥＲ２ ＡＤＣのインビボ評価
以下に示されるとおりにＨＥＲ２を発現（中程度）する乳癌のＪＩＭＴ－１異種移植モデルにおいて実施例６から選択したＡＤＣの抗腫瘍活性を調査した。評価したＡＤＣは、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３６、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１２９、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、Ｔ－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１、Ｔ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４５、及びＴ－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８、ならびに対照Ｔ－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄであった。
腫瘍細胞懸濁液（０．１ｍＬのＰＢＳ中に５×１０６細胞）を雌のＣＢ１７／ｓｃｉｄマウスの皮下に移植した。平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ３に達したら、動物を用量群（各群当たりｎ＝８）に無作為に分けた。ＡＤＣをおよそ３ｍｇ／ｋｇ（ｉｖ）で投与した。製剤の違いにより、実際の投与量はおよそ±３０％の範囲内で変動した。腫瘍体積及び体重を２８日間の試験期間で週に２回測定した。
結果を図３に示す。
実施例１１：Ｃ１０位にアミノを有するさらなるカンプトテシン類似体の調製
Ｃ１０位にアミノ基を有するカンプトテシン類似体のさらなる実施例を以下に示す。これらの化合物は、上記実施例１～３に記載されている出発材料及び方法または当業者に知られているであろう類似の方法を使用して調製することができる。
Figure 2024519140000309
実施例１２：抗ＦＲα抗体薬物複合体の調製
実施例４に記載されているとおりに調製した選択した薬物－リンカーを含むＡＤＣを２つの抗葉酸受容体アルファ（ＦＲα）抗体（ｖ３６６７５及びｖ３０３８４；表１２．１を参照）とコンジュゲートした。例示的なコンジュゲーションプロトコルを以下に示す。
ｖ３６６７５－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１：ＰＢＳ、ｐＨ７．４中の抗ＦＲα抗体ｖ３６６７５（１．５ｇ）の溶液（８３．５ｍＬ）を、５ｍＭ ＤＴＰＡ（ＰＢＳ中の２４ｍＬ、ｐＨを７．４に調節）及び１０ｍＭのＴＣＥＰ水溶液（１２．５ｍＬ、１２当量）の添加によって還元した。３７℃で３時間後、還元抗体をＰＢＳで１２５ｍＬに希釈し、およそ５ダイアボリュームの１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５を用いてＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）ＸＬ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｕｌｔｒａｃｅｌ ３０ｋＤａ ０．００５ｍ２；ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ；ＰＸＣ０３０Ｃ５０）を使用して精製した。精製抗体（１１３３ｍｇ）を、１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５を使用して２１１ｍＬの最終体積に希釈した。抗体溶液に６．４ｍＬのＤＭＳＯ及び１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液からの過剰な薬物－リンカー（９．４３ｍＬ；１２当量）を添加した。コンジュゲーション反応を、混合しながら室温で７５分間進行させた。過剰な１０ｍＭ Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン溶液（４．７２ｍＬ、６当量）を添加して、コンジュゲーション反応をクエンチした。
ｖ３６６７５－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、ｖ３６６７５－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９及びｖ３６６７５－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４１：ＰＢＳ、ｐＨ７．４中の抗ＦＲα抗体ｖ３６６７５（６０ｍｇ）の溶液（２．９５ｍＬ）を、５ｍＭ ＤＴＰＡ（ＰＢＳ中の０．９６ｍＬ、ｐＨを７．４に調節）及び１ｍＭのＴＣＥＰ水溶液（０．９ｍＬ、２．１５当量）の添加によって還元した。３７℃で１００分後、１．６ｍＬの還元抗体を０．９２ｍＬのＰＢＳ、ｐＨ７．４及び１．０８ｍＬの１００ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５で希釈した。抗体溶液に２８９ｕＬのＤＭＳＯ及び１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液からの過剰な薬物－リンカー（１１１ｕＬ；８当量）を添加した。コンジュゲーション反応を、混合しながら室温で６０分間進行させた。過剰な１０ｍＭのシステアミン－ＨＣｌ溶液（４４４ｕＬ、３２当量）を添加して、各コンジュゲーション反応をクエンチした。
Figure 2024519140000310
実施例１３：抗ＦＲα ＡＤＣの精製及び特徴づけ
ＡＤＣの大規模調製物をＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）ＸＬ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を使用して精製し、滅菌ろ過した（０．２２μｍ）。例示的なプロトコルを、以下に示す。
実施例１２のクエンチしたＡＤＣ溶液を１０ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５でおよそ５ｍｇ／ｍＬに希釈し、１１ダイアボリュームの１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、続いて４ダイアボリュームの１０ｍＭ ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５を９％（ｖ／ｖ）スクロースとともに用いてＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）ＸＬ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（Ｕｌｔｒａｃｅｌ ３０ｋＤａ ０．００５ｍ２；ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ；ＰＸＣ０３０Ｃ５０）を使用して精製した。次いで、精製ＡＤＣを滅菌ろ過した（０．２μｍ）。
ＡＤＣの小規模調製物を、ＡＫＴＡ（商標）ｐｕｒｅクロマトグラフィーシステム（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）において５３ｍＬのＨｉＰｒｅｐ２６／１０Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラム（Ｃｙｔｉｖａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｒｌｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ）及び１５０ｍＭのＮａＣｌとともに１０ｍＭのＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５からなる移動相及び１０ｍＬ／分の流量を使用して精製した。
精製後、ＡＤＣの濃度を、文献（欧州特許第３ ３４２ ７８５号、ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１に関して）から得られる吸光係数を使用して２８０ｎｍにおける吸収の測定によって推定される抗体ｖ３６６７５を使用して生成した標準曲線を基準にしてＢＣＡアッセイによって決定したか、または（残りの薬物－リンカーに関して）実験により決定した。以下に示されるとおり、ＡＤＣを疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）及びサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）でも特徴づけた。
疎水性相互作用クロマトグラフィー
抗体及びＡＤＣをＨＩＣによって分析して、薬物対抗体比（ＤＡＲ）を推定した。クロマトグラフィーを、ＴＳＫｇｅｌ（登録商標）Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲカラム（２．５μｍ、４．６×３５ｍｍ；ＴＯＳＯＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＧｍｂＨ、Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用し、１２分間にわたり９５／５％ ＭＰＡ／ＭＰＢから５／９５％ ＭＰＡ／ＭＰＢのグラジエントを使用して、０．５ｍＬ／分の流量でＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２９０ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）において行った（ＭＰＡ＝１．５Ｍ （ＮＨ４）２ＳＯ４、２５ｍＭ ＮａｘＰＯ４、ｐＨ７及びＭＰＢ＝７５％ ２５ｍＭ ＮａｘＰＯ４、ｐＨ７、２５％イソプロパノール）。２８０ｎｍにおける吸光度によって検出した。
サイズ排除クロマトグラフィー
抗体及びＡＤＣの凝集の程度（約１５～１５０μｇ、５μＬの注入量）を、ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ ＳＥＣカラム（３００オングストローム、２．７μｍ、７．８×１５０ｍｍ）（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）及び１５０ｍＭのホスフェート、ｐＨ６．９５からなる移動相及び１ｍＬ／分の流量を使用してＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０ ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）においてＳＥＣによって評価した。２８０ｎｍにおける吸光度によって検出した。
結果
精製ＡＤＣの平均ＤＡＲに対するＤＡＲ０、ＤＡＲ２、ＤＡＲ４、ＤＡＲ６及びＤＡＲ８種の個々の寄与をＨＰＬＣ－ＨＩＣクロマトグラムの積分によって評価した。各ＡＤＣの平均ＤＡＲを各ＤＡＲ種の加重平均によって求めた。最も近い整数に四捨五入した場合、各ＡＤＣに関する平均ＤＡＲは、表１２．１に示される目標のＤＡＲと同じであった。
凝集の程度及び単量体含有量をＨＰＬＣ－ＳＥＣクロマトグラムの積分によって評価した。各ＡＤＣの単量体ピークが各ＡＤＣが誘導された非コンジュゲート抗体と同じ保持時間のピークとして特定された。単量体種よりも短い保持時間を有するすべてのピークは、凝集した種であると判断した。各ＡＤＣについて求めた単量体種パーセントを表１３．１に示す。すべてのＡＤＣ調製物は、＞９５％の単量体種を示した。
Figure 2024519140000311
実施例１４：抗ＦＲα ＡＤＣのインビトロにおける細胞傷害性 － ２Ｄ単層
実施例１２から選択したＡＤＣの細胞増殖抑制（細胞傷害）能力を、実施例５に記載のプロトコルに従ってＦＲα発現細胞株のパネルにおいて評価した。使用した細胞株は、以下のものであった：ＫＢ－ＨｅＬａ（子宮頸癌）、ＪＥＧ－３（絨毛癌）、Ｔ－４７Ｄ（乳癌）及びＭＤＡ－ＭＢ－４６８（乳腺癌；ＦＲα陰性）。抗体パリビズマブ（ｖ２１９９５）を含むＡＤＣを非標的対照として使用した。
（試験物を添加していない）ブランクウェルに基づいて細胞傷害値％を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して試験物濃度に対してプロットした。結果を表１４．１に示す。すべてのｖ３０３８４ ＡＤＣが、ＦＲα発現細胞株ＫＢ－ＨｅＬａ、ＪＥＧ－３及びＴ－４７Ｄにおいて顕著な細胞傷害性を示し、４日間の処理後に一桁のｎＭ以下のＥＣ５０値を得た。ＦＲα陰性細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－４６８では、ＡＤＣは標的依存的な細胞傷害性を示さなかった。ｖ３０３８４及び対照（パリビズマブ）ＡＤＣの両方ともこの細胞株において同等の効力を示した。
Figure 2024519140000312
実施例１５：抗ＦＲα ＡＤＣのインビトロにおける細胞傷害性 － ３Ｄスフェロイド
実施例１２から選択したＡＤＣの細胞傷害能力を、以下に示されるとおりにＦＲα発現細胞株スフェロイドのパネルにおいて評価した。使用した細胞株はＩＧＲＯＶ－１（卵巣腺癌）、Ｔ－４７Ｄ（乳癌）、ＯＶＣＡＲ－３（卵巣腺癌）、ＨＥＣ－１－Ａ（子宮腺癌）及びＥＢＣ－１（肺癌；ＦＲα陰性）であった。抗体パリビズマブ（ｖ２１９９５）を含むＡＤＣを非標的対照として使用した。
簡単にいえば、細胞を超低接着３８４ウェルプレートに播き、遠心分離し、標準的な培養条件下でインキュベートして、スフェロイド形成及び成長を可能にした。次いで、細胞増殖培地中に生成された、単培養細胞株スフェロイドを、試験物の滴定で処理した。スフェロイドを標準的な培養条件下で６日間インキュベートした。インキュベーション後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）３Ｄ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をすべてのウェルに添加した。プレートを暗所において室温で１時間インキュベートし、発光をＢｉｏＴｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５ Ｃｅｌｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して定量した。（試験物を添加していない）ブランクウェルに基づいて細胞傷害値パーセントを算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して試験物濃度に対してプロットした。
結果を表１５．１に示す。すべてのｖ３０３８４ ＡＤＣが、ＦＲα発現単培養スフェロイド（ＩＧＲＯＶ－１、Ｔ－４７Ｄ、ＯＶＣＡＲ－３及びＨＥＣ－１－Ａ）において顕著な細胞傷害性を示し、６日間の処理後にスフェロイドにおいて一桁のｎＭのＥＣ５０値を得た。ＦＲα陰性細胞株スフェロイドＥＢＣ－１では、ｖ３０３８４ ＡＤＣは標的依存的な細胞傷害性を示さなかった。ｖ３０３８４及び対照（パリビズマブ）ＡＤＣの両方ともこの細胞株スフェロイドにおいて同等の効力を示した。
Figure 2024519140000313
実施例１６：抗ＦＲα ＡＤＣのインビボ評価
実施例１２から選択したＡＤＣのインビボ抗腫瘍活性を、以下に示されるとおりにいくつかの異種移植モデルにおいて評価した。抗体パリビズマブ（ｖ２１９９５）を含むＡＤＣを、いくつかのモデルにおいて非標的対照として使用した。各異種移植試験において利用されたＡＤＣ、異種移植モデル、投与量及び試験期間の概要を表１６．１に示す。各異種移植試験において、動物の腫瘍体積及び体重を週に２回測定した。
Figure 2024519140000314
両ＯＶ９０モデル試験に関して、腫瘍細胞懸濁液（０．１ｍｌの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中の１×１０７細胞）を雌のＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスの皮下に移植した。平均腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ３に達したとき、動物を無作為に群に割り当て（ＯＶ９０＃１については群あたりｎ＝６、及びＯＶ９０＃２については群あたりｎ＝８）、試験１日目に単回ＩＶ用量の表１６．１に示される試験物で処置した。ＰＫ解析のためにいくつかの時点で血清を採取した。
ＮＣＩ－Ｈ２１１０ ＣＤＸモデル試験に関して、腫瘍細胞懸濁液（０．１ｍｌの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中の１×１０７細胞）をＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスの皮下に移植した。平均腫瘍体積が約１４０ｍｍ３に達したとき、動物を無作為に群に割り当て（群あたりｎ＝６）、試験０日目に単回ＩＶ用量の表１６．１に示される試験物で処置した。
結果
結果を図１０に示す。ＯＶ９０モデル試験＃１では（図１０Ａを参照）、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合、すべてのＡＤＣが、対照と比較して腫瘍増殖速度に統計学的に有意な低下をもたらした（ｐ＜０．０２）。ＡＤＣ、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１及びｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１はすべて、ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄと比較して腫瘍増殖速度の優れた抑制をもたらした（ｐ＜０．０１）。同様に、ＯＶ９０モデル試験＃２では（図１０Ｂを参照）、３ｍｇ／ｋｇで投与した場合、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１及びｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１はすべて、腫瘍退縮をもたらすが、ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄは、対照と比較して腫瘍増殖に対して限界効果があった。非標的ｖ２１９９５ ＡＤＣは、腫瘍増殖に実質的に影響を及ぼさなかった。
ＮＣＩ－Ｈ２１１０ ＣＤＸモデル試験では（図１０Ｃを参照）、６ｍｇ／ｋｇで投与した場合、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４０及びｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８はすべて、投与後約２週間、腫瘍増殖の静止状態をもたらし、これは、各対照、ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ及び非標的ｖ２１９９５ ＡＤＣと比較して統計学的に有意な腫瘍増殖速度の抑制を示した（ｐ＜０．０１）。ｖ３０３８４－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ、ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１及びｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９は、このモデルでは顕著な腫瘍増殖速度の抑制をもたらさなかった。
実施例１７：インビボ有効性モデルにおける抗ＦＲα ＡＤＣの薬物動態
記述のとおりに実施例１６に記載の異種移植試験の血清を採取し、以下のとおりにＡＤＣの薬物動態（ＰＫ）に関して分析した。合計ＩｇＧレベルに関して抗ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ捕捉抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ、Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ；カタログ７０９－００５－０９８）及びＨＲＰ結合抗ＩｇＧ１ Ｆａｂ検出抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｓ；カタログ１０９－０３５－０９７）を使用したサンドイッチＥＬＩＳＡによってマウス血清中の試験物濃度を測定した。Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｈ１ Ｈｙｂｒｉｄ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して４５０ｎＭにおける吸光度を測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を使用してノンコンパートメント解析から薬物動態パラメーターを算出した。
算出されたＡＤＣの消失半減期を表１７．１に示す。全体的に、腫瘍をもつ免疫不全マウスにおけるＯＶ９０試験は、カンプトテシン類似体、化合物１４１、化合物１３９及び化合物１４０を使用したｖ３０３８４ ＡＤＣがｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１（対照）と比較して長いか、または同等の消失半減期によって示される好ましいＰＫ特性を有することを示す。ＮＣＩ－Ｈ２１１０モデルにおいて、ＤＸｄ１対照を含む、すべてのｖ３０３８４ ＡＤＣに関して、ＯＶ９０モデルと比較して短い消失半減期が確認された。非標的化対照ｖ２１９９５ ＡＤＣに関する消失半減期は、ＯＶ９０及びＮＣＩ－Ｈ２１１０モデルで同等であった。
Figure 2024519140000315
実施例１８：抗ＦＲα ＡＤＣのマウスの忍容性
実施例１２から選択したＡＤＣを、以下のとおりに６０及び２００ｍｇ／ｋｇの単回用量でのマウスにおける忍容性に関して評価した。試験物をマウス（Ｂａｌｂ／ｃ、雌、６～８週齢、約２０ｇ）に２０ｍＬ／ｋｇの腹腔内注射により６０及び２００ｍｇ／ｋｇで投与した。各用量群から３匹のマウスを、投与後３週間、計画観察した。さらに３匹のマウスを投与後１週間、計画観察した後、安楽死させ、ホルマリン固定した、パラフィン包埋臓器の検査を行った。体重が投与前レベルから２０％以上低下した場合は、マウスを安楽死させた。すべてのマウスに対して薬物動態分析のために投与後２４時間及び７日の時点で血清採取を計画した。用量及び予定外の死亡の概要を表１８．１に示す。
Figure 2024519140000316
結果
ＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１及びｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４１は、６０及び２００ｍｇ／ｋｇの両方で忍容性が良好であり、２１日間にわたり実質的な体重低下は観察されず、ビヒクル対照またはＡＤＣ ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１を投与したマウスと同様であった。ＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８及びｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４０は、投与後３～６日の間に急速な体重低下、死亡または瀕死状態による屠殺をもたらした（表１８．１を参照）。
６０または２００ｍｇ／ｋｇのＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１４１、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４１またはｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４１で処置したマウスにおいて処置に関連する肉眼での変化は観察されず、対照ＡＤＣ ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１の場合と同様であった。６０及び／または２００ｍｇ／ｋｇのｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８及びｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４０で処置した死ぬ前の動物ではＡＤＣと関連すると考えられる肉眼での変化があった。
ＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－化合物１３９もしくはｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４１、または対照ＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－ＡＭ－ＤＸｄ１を投与したマウスに、処置に関連する微視的所見はなかった。≧６０ｍｇ／ｋｇ用量でのＡＤＣ ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４０、ｖ３０３８４－ＭＴ－ＧＧＦＧ－化合物１４８及びｖ３０３８４－ＭＣ－ＧＧＦＧ－化合物１４０の投与に関連すると考えられる微視的変化が腸、骨髄、胸腺、脾臓及び腸間膜リンパ節に存在した。
本明細書で言及されているすべての特許、特許出願、刊行物及びデータベースエントリーの開示内容は、そのような個々の特許、特許出願、刊行物及びデータベースエントリーがそれぞれ、参照により援用されることが具体的かつ個々に示されている場合と同程度に、参照により、その全体が本明細書に具体的に援用される。
当業者には明らかであろう、本明細書に記載される特定の実施形態の改変は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (58)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024519140000317
     を有する化合物であって、
    式中、
    Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
    Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ１が－ＮＨ２である場合、ＲはＲ３またはＲ４であり、Ｒ１が－ＮＨ２以外である場合、ＲはＲ４であり、
    Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000318
     －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024519140000319
     から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－アリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
    Figure 2024519140000320
     から選択され、
    Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
    ただし、前記化合物は、（Ｓ）－９－アミノ－１１－ブチル－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン以外である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは保護型。
  2. Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒは、Ｒ３またはＲ４である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は－Ｈ以外である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、ＲはＲ４である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される、請求項１または４に記載の化合物。
  6. Ｒ４は、
    Figure 2024519140000321
     から選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩ）：
    Figure 2024519140000322
     を有する化合物であって、
    式中、
    Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000323
     －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000324
     から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
    Figure 2024519140000325
     から選択され、
    Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６、または７員環を形成し、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは保護型。
  8. Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000326
     －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000327
     から選択される、請求項７から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000328
     －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000329
     から選択される、請求項７から９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000330
     から選択される、請求項７から９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 式（ＩＩａ）：
    Figure 2024519140000331
     を有し、式中、Ｒ２０、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、請求項７で定義されたとおりである、請求項７に記載の化合物。
  14. Ｒ２０は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000332
     から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024519140000333
     を有する化合物であって、
    式中、
    Ｒ２は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ１５は、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ４は、
    Figure 2024519140000334
     から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０は、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲ１４Ｒ１４’、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
    Figure 2024519140000335
     から選択され、
    Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは保護型。
  16. Ｒ２は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｂｒ及び－Ｃｌから選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１５は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１５は、－ＣＨ３または－ＯＣＨ３である、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒ４は、
    Figure 2024519140000336
     から選択される、請求項１５から１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2024519140000337
     を有し、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、請求項１５で定義されたとおりである、請求項１５に記載の化合物。
  21. Ｒ４は、
    Figure 2024519140000338
     から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物は、表１に記載の化合物１００から１６８から選択される、請求項１に記載の化合物。
  25. 請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  26. 式（Ｘ）：
    Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
    （Ｘ）
    を有する複合体であって、式中、
    Ｔは、標的化部分であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    Ｄは、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物であり、
    ｍは、１から４の間の整数であり、
    ｎは、１から１０の間の整数である、前記複合体。
  27. 式（Ｘ）：
    Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
    （Ｘ）
    を有する複合体であって、式中、
    Ｔは、標的化部分であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    ｍは、１から４の間の整数であり、
    ｎは、１から１０の間の整数であり、
    Ｄは、式（ＩＶ）：
    Figure 2024519140000339
     の化合物であり、式中、
    Ｒ１ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択され、
    Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ４ａは、
    Figure 2024519140000340
     から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
    Ｘは、Ｏであり、Ｒ４ａ－Ｘ－は、
    Figure 2024519140000341
     から選択され、
    Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａは、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
    各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
    Figure 2024519140000342
     から選択され、
    各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
    Figure 2024519140000343
     から選択され、
    Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
    Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
    Figure 2024519140000344
     は、リンカーＬとの結合点を示す、前記複合体。
  28. Ｒ１ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３及び－ＮＨ２から選択される、請求項２７に記載の複合体。
  29. Ｒ１ａは、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３及びＮＨ２から選択される、請求項２７に記載の複合体。
  30. Ｒ２ａは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｂｒ及び－Ｃｌから選択される、請求項２７に記載の複合体。
  31. Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ４ａは、
    Figure 2024519140000345
     から選択される、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の複合体。
  32. 式（Ｘ）：
    Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
    （Ｘ）
    を有する複合体であって、式中、
    Ｔは、標的化部分であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    ｍは、１から４の間の整数であり、
    ｎは、１から１０の間の整数であり、
    Ｄは、式（Ｖ）：
    Figure 2024519140000346
     の化合物であり、式中、
    Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000347
     －ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000348
     から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７から選択され、
    Ｒ８は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
    Figure 2024519140000349
     から選択され、
    Ｒ１０ａ’は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６及び
    Figure 2024519140000350
     から選択され、
    Ｒ１３は、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４及びＲ１４’は、それぞれ独立して、－Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１７は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１８及びＲ１９は、それらが結合するＮ原子と一緒に、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５から選択される０から３個の置換基を有する４、５、６または７員環を形成し、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
    Figure 2024519140000351
     は、リンカーＬとの結合点を示す、前記複合体。
  33. Ｒ２ａはＦである、請求項３２に記載の複合体。
  34. Ｒ２０ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５、
    Figure 2024519140000352
     －（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000353
     から選択される、請求項３２または３３に記載の複合体。
  35. 式（Ｘ）：
    Ｔ－［Ｌ－（Ｄ）ｍ］ｎ
    （Ｘ）
    を有する複合体であって、式中、
    Ｔは、標的化部分であり、
    Ｌは、リンカーであり、
    ｍは、１から４の間の整数であり、
    ｎは、１から１０の間の整数であり、
    Ｄは、式（ＶＩ）：
    Figure 2024519140000354
     の化合物であり、式中、
    Ｒ２ａは、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択され、
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）－、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000355
     から選択され、＊は、Ｘとの結合点であり、ｐは、１、２、３または４であるか、あるいは
    Ｘは、Ｏであり、Ｒ２５－Ｘ－は、
    Figure 2024519140000356
     から選択され、
    Ｒ５ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ６ａは、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａから選択され、
    Ｒ８ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    各Ｒ９ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択されるか、あるいはＲ９ａは、存在せず、Ｘｂ＝Ｘであり、
    各Ｒ１０ａは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール及び
    Figure 2024519140000357
     から選択され、
    各Ｒ１０ａ’は、独立して、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    各Ｒ１０ｂは、独立して、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１１ａは、存在しないか、または－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１２ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯ２Ｒ８ａ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ及び
    Figure 2024519140000358
     から選択され、
    Ｒ１３ａは、－Ｈ及び－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１４ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１４ａ’は、Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ１６ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール、及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ１７ａは、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、－アリール、－ヘテロアリール及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリールから選択され、
    Ｒ２１は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａから選択され、
    Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルから選択され、
    Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｘａ及びＸｂは、それぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｘｃは、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２から選択され、
    Figure 2024519140000359
     は、リンカーＬとの結合点を示す、前記複合体。
  36. Ｒ２ａは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－Ｆ、－Ｂｒ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３及び－ＯＣＦ３から選択される、請求項３５に記載の複合体。
  37. Ｒ２ａはＦである、請求項３５に記載の複合体。
  38. Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000360
     から選択されるか、あるいはＸはＯであり、Ｒ２５－Ｘ－は、
    Figure 2024519140000361
     から選択される、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の複合体。
  39. Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＨ－であり、Ｒ２５は、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｏ－Ｒ５ａ、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－アリール、
    Figure 2024519140000362
     から選択される、請求項３５から３７のいずれか１項に記載の複合体。
  40. アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル、スルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２７から３９のいずれか１項に記載の複合体。
  41. アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、任意にハロゲン、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、アジド、アルキルチオ、チオ、スルホニル及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項２７から３９のいずれか１項に記載の複合体。
  42. ｍは１または２である、請求項２６から４１のいずれか１項に記載の複合体。
  43. ｎは２から８の間である、請求項２６から４２のいずれか１項に記載の複合体。
  44. Ｌは、切断可能なリンカーである、請求項２６から４３のいずれか１項に記載の複合体。
  45. Ｌは、プロテアーゼ切断可能なリンカーである、請求項４４に記載の複合体。
  46. Ｌは、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチドを含む、請求項４４または４５に記載の複合体。
  47. Ｔは、腫瘍関連抗原に結合する、請求項２６から４６のいずれか１項に記載の複合体。
  48. Ｔは、抗体または抗原結合抗体フラグメントである、請求項２６から４７のいずれか１項に記載の複合体。
  49. 前記抗体は、二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項４８に記載の複合体。
  50. 請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体、及び医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  51. がん細胞の増殖を抑制する方法であって、前記細胞を有効量の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体と接触させることを含む、前記方法。
  52. がん細胞を殺傷する方法であって、前記細胞を有効量の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体と接触させることを含む、前記方法。
  53. がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
  54. 自己免疫疾患の治療を必要とする対象において自己免疫疾患を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
  55. ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
  56. 治療に使用するための、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体。
  57. がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療に使用するための、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体。
  58. がん、自己免疫疾患またはウイルス感染症の治療用の医薬の製造における請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２６から４９のいずれか１項に記載の複合体の使用。
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