JP7174704B2 - 酵素開裂基を有する細胞毒性活性剤のプロドラッグ - Google Patents
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Description
本発明は、細胞毒性薬、例えばキネシン紡錘体タンパク質阻害剤が腫瘍関連プロテアーゼによって選択的に開裂することで薬剤を放出する基に結合している新規なプロドラッグ、並びに疾患の治療及び/又は予防のためのこれらのプロドラッグ又は複合体の使用、並びに疾患、特には過剰増殖性及び/又は血管新生性障害、例えばがんの治療及び/又は予防のための医薬の製造におけるこれらプロドラッグの使用に関するものである。そのような治療は、単独療法として、又は他の医薬若しくは別の治療手段と組み合わせて行うことができる。
Laは、自壊性リンカーであり、
nは、0又は1であり;
Dは、-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
D1は細胞毒性薬であり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbは、リンカーであり、
o及びpはそれぞれ独立に、0又は1であり、
Rは、LIG-(Lc)e-であり、
LIGは、腫瘍細胞上の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lcは、リンカーであり、
eは0又は1であり、
又は
Rは、Z1-(C=O)q-であり、
qは0又は1であり、
Z1は、C1-10-アルキル、C5-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C3-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ-、C5-10-複素環アルコキシ基[それらは-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に又は異なってモノ置換又は多置換されていても良い。]であり、
又は-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは0又は1であり、
vは、1~20の数字であり、
R1は、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である。
Laが自壊性リンカーであり、
nが0又は1であり;
Dが-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
o及びpが0であり、
D1が細胞毒性薬であり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbがリンカーであり、
RがLIG-(Lc)e-であり、
LIGが、腫瘍細胞上の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lcがリンカーであり、
eが0又は1である、一般式(Ia)の化合物に関するものである。
又は、-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは0又は1であり、
vは、1~20の数字であり、
R1は、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である。
Laが自壊性リンカーであり、
nが0又は1であり;
Dが-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
oが0又は1であり、
pが1であり、
D1が細胞毒性薬であり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbがリンカーであり、
RがZ1-(C=O)q-であり、
qが0又は1であり、
Z1が、
C1-10-アルキル、C5-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C3-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ、C5-10-複素環アルコキシ基[それらは、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い。]であり、
又は、-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xが0又は1であり、
vが0~20の数字であり、
R1が、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である、一般式(Ia)の化合物に関するものである。
Laは、自壊性リンカーであり、
nは、0又は1であり、
#1は、細胞毒性薬(細胞毒性剤)への結合を表し、
Rは、LIG-(Lc)e-であり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lcは、リンカーであり、
eは0又は1であり、
又は
Rは、Z1-(C=O)q-であり、
qは、0又は1であり、
Z1は、
C1-10-アルキル、C5-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C3-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ、C5-10-複素環アルコキシ基.lそれらは、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)-NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い。]であり、
又は、-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは0又は1であり、
vは0~20の数字であり、
R1は、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である。
遊離薬物の効率的放出を確実に行うため、酵素的開裂部位と薬物との間に自壊性リンカー要素(La)と呼ばれるものを組み込んでも良い(Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 618-637)。薬物は、各種機序によって放出され得るもので、例えば最初に求核基を酵素的に放出してから、次に電子カスケードを介した脱離によって(Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 1597; J. Med. Chem., 2002, 45, 937; Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 71)、又は相当するリンカー要素の環化によって(Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 2277; Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 4973; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 2241)、又はそれら二つの組み合わせによって(Angew. Chem. Inter. Ed., 2005, 44, 4378)放出される。そのようなリンカー要素の例を下記の図に示している。
式Iaの本発明の化合物において、Dは、-D1-(Lb)o-(LIG)p基であり、
D1は、細胞毒性薬(細胞毒性剤)であり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、好ましくは腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーを表し、
Lbは、リンカーを表し、
o及びpは、独立に0又は1である。
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cである。
R1は、-H、-L-#1、-MOD又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-NHY3、-OY3、-SY3、ハロゲン、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′又は-CH(CH2W)Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-NH2、-S(=O)3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH又は-(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOHであり、
Wは、-H又は-OHであり、
Y4は、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキル-であり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
R2は、-H、-L-#1、-MOD、-C(=O)-CHY4-NHY5又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
Y4は、-NHC(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキル-であり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Y5は、-H又は-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y6は、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキルであり、
R3は、-MOD、-L-#1、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[それらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
nは、0、1又は2であり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=OCH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、フルオロ-C2-10-アルキニル、ヒドロキシル、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル又はフルオロ-C2-10-アルキニルであり、又はC4-10-シクロアルキル、フルオロ-C4-10-シクロアルキル又は-(CH2)0-2-(HZ2)であり、
HZ2は、N、O及びSから選択される2個以下のヘテロ原子を有する4~7員複素環であり、それは-OH、-COOH、-NH2又は-L-#1によって置換されていても良く、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2であり、
-L-#1は、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbは、リンカーであり、
o及びpは独立に0又は1であり、
-MODは、-(NR10)n-(G1)o-G2-G3を表し、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
nは、0又は1であり;
oは、0又は1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは1~10個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
G3は、-H又は-COOHであり、
-MODは、少なくとも1個の-COOH基、好ましくは2個の-COOH基を有し、-MOD中の1個のアミノ基が式(Ia′)のレグマイン開裂性基によってアシル化されていても良い。
R3が、-L-#1、又はC1-10-アルキル、C6-10-アリール又はC6-10-アラルキル、C5-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール又はC5-10-複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
nが、0、1又は2であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHである化合物である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(II)の化合物である。
「置換された」という用語は、指定の原子若しくは指定の基上の1以上の水素が、言及されている基からの選択によって置き換わっていることを意味するが、ただし、所定の状況下で、対象の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基及び/又は可変要素の組み合わせが許容される。
アルキルは、1から10個の炭素原子(C1-C10-アルキル)、通常は1から6(C1-C6-アルキル)、好ましくは1から4(C1-C4-アルキル)及びより好ましくは1から3個の炭素原子(C1-C3-アルキル)を有する直鎖若しくは分岐の飽和1価炭化水素基である。
ヘテロアルキルは、1から10個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分岐の炭化水素鎖であって、基-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-CRx=N-O-のうちの1以上によって1回又は複数回中断されていても良く、側鎖を含む前記炭化水素鎖(分岐炭化水素鎖)がある場合、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-C(=NNH2)-、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
アルケニルは、1個若しくは2個の二重結合及び2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10個の炭素原子(C2-C10-アルケニル)、特別には2若しくは3個の炭素原子(C2-C3-アルケニル)を有する直鎖若しくは分岐の1価炭化水素鎖であり、明らかなように、アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、それらの二重結合は、互いに離れているか、互いに共役していることができる。アルケニル基は、例えば、エテニル(又はビニル)、プロパ-2-エン-1-イル(又は「アリル」)、プロパ-1-エン-1-イル、ブタ-3-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-4-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-1-エニル、ヘキサ-5-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-1-エニル、プロパ-1-エン-2-イル(又は「イソプロペニル」)、2-メチルプロパ-2-エニル、1-メチルプロパ-2-エニル、2-メチルプロパ-1-エニル、1-メチルプロパ-1-エニル、3-メチルブタ-3-エニル、2-メチルブタ-3-エニル、1-メチルブタ-3-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、2-メチルブタ-2-エニル、1-メチルブタ-2-エニル、3-メチルブタ-1-エニル、2-メチルブタ-1-エニル、1-メチルブタ-1-エニル、1,1-ジメチルプロパ-2-エニル、1-エチルプロパ-1-エニル、1-プロピルビニル、1-イソプロピルビニル、4-メチルペンタ-4-エニル、3-メチルペンタ-4-エニル、2-メチルペンタ-4-エニル、1-メチルペンタ-4-エニル、4-メチルペンタ-3-エニル、3-メチルペンタ-3-エニル、2-メチルペンタ-3-エニル、1-メチルペンタ-3-エニル、4-メチルペンタ-2-エニル、3-メチルペンタ-2-エニル、2-メチルペンタ-2-エニル、1-メチルペンタ-2-エニル、4-メチルペンタ-1-エニル、3-メチルペンタ-1-エニル、2-メチルペンタ-1-エニル、1-メチルペンタ-1-エニル、3-エチルブタ-3-エニル、2-エチルブタ-3-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、3-エチルブタ-2-エニル、2-エチルブタ-2-エニル、1-エチルブタ-2-エニル、3-エチルブタ-1-エニル、2-エチルブタ-1-エニル、1-エチルブタ-1-エニル、2-プロピルプロパ-2-エニル、1-プロピルプロパ-2-エニル、2-イソプロピルプロパ-2-エニル、1-イソプロピルプロパ-2-エニル、2-プロピルプロパ-1-エニル、1-プロピルプロパ-1-エニル、2-イソプロピルプロパ-1-エニル、1-イソプロピルプロパ-1-エニル、3,3-ジメチルプロパ-1-エニル、1-(1,1-ジメチルエチル)エテニル、ブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル又はヘキサ-1-5-ジエニル基である。詳細には、その基はビニル又はアリルである。
アルキニルは1個の三重結合を有し、2、3、4、5、6、7、8、9若しくは10個の炭素原子(C2-C10-アルキニル)、特別には2若しくは3個の炭素原子(C2-C3-アルキニル)を有する直鎖若しくは分岐の1価炭化水素鎖である。C2-C6-アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(又はプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル、1-メチルプロパ-2-イニル、2-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-3-イニル、1-メチルブタ-2-イニル、3-メチルブタ-1-イニル、1-エチルプロパ-2-イニル、3-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-4-イニル、1-メチルペンタ-4-イニル、2-メチルペンタ-3-イニル、1-メチルペンタ-3-イニル、4-メチルペンタ-2-イニル、1-メチルペンタ-2-イニル、4-メチルペンタ-1-イニル、3-メチルペンタ-1-イニル、2-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1-エチルブタ-2-イニル、1-プロピルプロパ-2-イニル、1-イソプロピルプロパ-2-イニル、2,2-ジメチルブタ-3-イニル、1,1-ジメチルブタ-3-イニル、1,1-ジメチルブタ-2-イニル-又は3,3-ジメチルブタ-1-イニル基である。詳細には、アルキル基はエチニル、プロパ-1-イニル又はプロパ-2-イニルである。
シクロアルキルは、3~12個の炭素原子を有する飽和の1価単環式若しくは二環式ヒドロカルビル基(C3-C12-シクロアルキル)である。
複素環アルキルは、同一であるか異なっていることができる1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式若しくは二環式環系である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であることができる。
複素環アルコキシは、分子の残りの部分に-O-基を介して結合した複素環アルキルである。
アルコキシは、通常1~6個(C1-C6-アルコキシ)、好ましくは1~4個(C1-C4-アルコキシ)、より好ましくは1~3個(C1-C3-アルコキシ)の炭素原子を有する式-O-アルキルの直鎖若しくは分岐の飽和アルキルエーテル基である。
アリールは、炭素原子からなる1価単環式若しくは二環式芳香族環系である。例としては、ナフチル及びフェニルがあり、好ましいものはフェニル又はフェニル基である。
C6-C10-アラルキル又はアリールアルキルは、上記定義によるアリール基が結合している、1~10個の炭素原子を有する(C1-C10-アルキル)直鎖若しくは分岐の飽和一価炭化水素基を意味すると理解される。これらは、例えば、C6-10-アリール-C1-6-アルキル又はベンジル基を含むものと理解される。
ヘテロアリールは、5、6、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子(「5から14員ヘテロアリール」基)、特別には5、6、9又は10個の環原子を有し、少なくとも1個の環ヘテロ原子及び適宜に1個、2個若しくは3個のN、O及びSの群からのさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して又は適宜に(価数が許す場合)環窒素原子を介して結合している1価の単環式、二環式若しくは三環式芳香族環系である。
本発明の文脈でのC5-10-ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い1個、2個、3個若しくは4個のヘテロ原子を有する単環式若しくは二環式芳香族環系である。あり得るヘテロ原子は、N、O、S、S(=O)及び/又はS(=O)2である。結合価は、いずれの芳香族炭素原子又は窒素原子にあっても良い。
ヘテロアリールアルキルは、上記の定義によるヘテロアリール基が結合している、1~10個の炭素原子を有する(C1-C10-アルキル)直鎖若しくは分岐の飽和一価ヒドロカルビル基を意味するものと理解される。これは、例えば、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル基を含むものと理解される。
アラルコキシ又はアリールアルコキシは、上記の定義によるアリール基が結合している、1~10個の炭素原子を有する(C1-C10-アルキル)直鎖若しくは分岐の飽和一価ヒドロカルビル基を意味するものと理解される。これは、例えばC6-10-アリール-C1-6-アルコキシ基を含むものと理解される。
アリールオキシは、式アリール-O-のアリール基である。
ヘテロアルコキシは、1から10個の炭素原子を有する直鎖及び/又は分岐のヒドロカルビル鎖であって、-O-を介して分子の残り部分に結合しており、さらに基-O-、-S-、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-CRx=N-O-の1以上によってさらに1回若しくは複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合にそれを含む炭化水素鎖(分岐炭化水素鎖)が-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-C(=NNH2)-、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cである。
R1は、-H、-L-#1、-MOD又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-NHY3、-OY3、-SY3、ハロゲン、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′又は-CH(CH2W)Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-NH2、-S(=O)3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH又は-(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOHであり、
Wは、-H又は-OHであり、
Y4は、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
R2は、-H、-L-#1、-MOD、-C(=O)-CHY4-NHY5又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
Y4は、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Y5は、-H又は-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y6は、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキルであり、
R3は、-MOD、-L-#1、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
nは、0、1又は2であり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-C(=O)-OHであり、
R4は、式Ia′のレグマイン開裂性基であり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、フルオロ-C2-10-アルキニル、ヒドロキシル、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル又はフルオロ-C2-10-アルキニルであり、又はC4-10-シクロアルキル、フルオロ-C4-10-シクロアルキル又は-(CH2)0-2-(HZ2)であり、
HZ2は、N、O及びSから選択される2個以下のヘテロ原子を有する4~7員複素環であり、それは-OH、-COOH、-NH2又は-L-#1によって置換されていても良く、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2であり、
-L-#1は、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbは、リンカーであり、
o及びpは、独立に0又は1であり、
-MODは、-(NR10)n-(G1)o-G2-G3を表し、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
nは、0又は1であり;
oは、0又は1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは1~10個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-Oによって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
G3は、-H又は-COOHであり、
-MODは、少なくとも1個の-COOH基、好ましくは2個の-COOH基を有しており、-MOD中の1個のアミノ基は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基によってアシル化されていても良い。
R3が、-L-#1又はC1-10-アルキル、C6-10-アリール又はC6-10-アラルキル、C5-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール又はC5-10-複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良く、n及びZは上記で提供の定義を有する。]である化合物である。
X1が、Nであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、CH又はCFであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
又は
X1が、NHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、Hであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cである、一般式(IIa)の化合物である。
X1が、Nであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(IIa)の化合物である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(IIa)の化合物である。
R1が、-L-#1、-MOD、-H、-COOH、-C(=O)-NH-NH2、-(CH2)1-3NH2、-C(=O)-NZ″(CH2)1-3NH2及び-C(=O)-NZ″CH2COOHであり、
Z″が、-H又は-NH2である、一般式(IIa)の化合物である。
xは、2~6の数字であり、
Qは、-OH又は-NH2であり、
Wは、-(CHX)x-基において、独立に-H、-NH2、COOH又は-CONH2であり、
AMは、-C(=O)-NH-又は-NH-C(=O)-である。
Qは、-OH又は-NH2である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、-L-#1、-H、又は-MODであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1であり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが、0又は1であり、
G1が、-NH-C-(=O)-又は-C(=O)-NH-であり、
oが、0又は1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3が、-H又は-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、-MOD、-L-#1、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH-基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル-基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1~3個の-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
nが、0、1又は2であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-C(=O)-OHであり、
R4が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1である、一般式(IIa)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、-L-#1、-H、又は-MODであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1であり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが0であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-NRy-又は-C(=O)-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-C(=O)-NH2、-COOHによってモノ置換又は多置換されていても良く、
Ryが、-H又はC1-C10-アルキル-であり、それは、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2によって置換されていても良く、
G3が、-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、-L-#1であり、
R4が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1である、一般式(IIa)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cである。
xは、1又は2であり、
*は、薬剤分子への結合であり、
**は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
R1は、-MODであり、
-MODは、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nは、0であり、
G1は、-C(=O)-NH-であり、
oは、1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3は、-H又は-COOHであり、
R2は、-Hであり、
R3は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R4は、-Hであり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-、フルオロ-C2-10-アルキニル-、ヒドロキシル-、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-又はフルオロ-C2-10-アルキニル-であり、又はC4-10-シクロアルキル-又はフルオロ-C4-10-シクロアルキル-であり、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、基:*-C(=O)-(CH2)x-S-CH2-CH(COOH)-NH-**であり、
xが、1又は2であり、
*が、薬剤分子への結合であり、
**が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
R1が、-MODであり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが、0であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3が、-H又は-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、式(Ia)のレグマイン開裂性基であり、
R4が、-Hであり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hである、一般式(IIa′)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cである。
R1は、基:*-(G1)o-G2-NH-**であり、
*は、薬剤分子(細胞毒性剤)への結合部位であり、
**は、式Ia′のレグマイン開裂性基への結合であり、
G1は、-C(=O)-NH-であり、
oは、1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
R2は、-Hであり、
R3は、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH-基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル-基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
nは、0、1又は2であり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R4は、-Hであり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-、フルオロ-C2-10-アルキニル-、ヒドロキシル-、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-又はフルオロ-C2-10-アルキニル-であり、又はC4-10-シクロアルキル-又はフルオロ-C4-10-シクロアルキル-であり、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、基:*-(G1)o-G2-NH-**であり、
*が、薬剤分子(細胞毒性剤)への結合部位であり、
**が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
R2が、-Hであり、
R3が、-CH2-OHであり、
R4が、-Hであり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hである、一般式(II″)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
R1が、-H、-L-#1、-COOH、QOC-CH2-CH2-CH(COQ)-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-;HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-又はHOOC-CH(NH2)-(CH2)4-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-であり、
R2が、-Hであり、
Aが、-C(=O)-であり、
Qが、-OH又は-NH2であり、
R3が、-(CH2)OH、-CH(CH3)OH、-CH2-S-CH2CH-(COOH)-NH-C(=O)-CH3、-CH(CH3)OCH3、フェニル基[1~3個のハロゲン原子、1~3個のアミノ基、1~3個のアルキル基又は1~3個のハロアルキル基によって置換されていても良い]、HOOC-CH2-CH2-CH(COOH)-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-;HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-;HOOC-CH(NH2)-(CH2)4-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-又は-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-COOHであり、
xが、0又は1であり、
Y5が、-H又は-NHY6であり、
Y6が、-H、-C(=O)-CH3又は-L-#1であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7が独立に-H、C1-3-アルキル又はハロゲンであり、
R8が、C1-4-アルキルであり、
R9が、-Hである、一般式(IIa)の化合物である。
R6及びR7が独立に水素又はフッ素であり、
R8が、tert-ブチルである化合物である。
R1が、-H、-COOH、QOC-CH2-CH2-CH(COQ)-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-、HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-又はHOOC-CH(NH2)-(CH2)4-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-であり、
R2が、-Hであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R3が、-(CH2)OH、-CH(CH3)OH、-CH2-S-CH2CH(COOH)NH-C(=O)-CH3、-CH(CH3)OCH3、HOOC-CH2-CH2-CH(COOH)-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-、HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-C(=O)-NH-CH2-CH2-NH-C(=O)-、HOOC-CH(NH2)-(CH2)4-NH-C(=O)-CH2-CH2-NH-C(=O)-、-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-COOH又はフェニル基[1~3個のハロゲン原子、1~3個のアミノ基、1~3個のアルキル基又は1~3個のハロアルキル基によって置換されていても良い。]であり、
xが、0又は1であり、
Y5が、-H又は-NHY6であり、
Y6が、-H、-C(=O)-CH3又は-L-#1であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7が独立に-H、C1-3-アルキル又はハロゲンであり、
R8が、C1-4-アルキルであり、
R9が、-Hであり、
置換基R1及びR3のうちの一つが-L-#1である化合物である。
R6及びR7が-Fであり、
R8が、tert-ブチルである化合物である。
X1、X2、X3、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、一般式(IIa)で提供された定義を有し、
Aは、-C(=O)-であり、
Bは、単結合、-O-CH2-又は-CH2-O-であり、
R20は、-NH2、-F、-CF3、又は-CH3であり、
nは、0、1又は2である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(IIb)の化合物である。
X1、X2、X3A、R1、R3、R4、R6、R7、R8及びR9は、一般式(IIa)で提供された定義を有する。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R3が、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OH又は-CH(CH3)OCH3である、一般式(IIc)の化合物である。
X1、X2、X3、A、R3、R4、R6、R7、R8及びR9は、一般式(IIa)で提供された定義を有する。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aは、-C(=O)-であり、
R3が、-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-COOHであり、
xが0又は1であり、
Y5が、-H又は-NHY6であり、
Y6が、-H又は-C(=O)CH3である、一般式(IId)の化合物である。
・Zが、-Cl又は-Brであり;
・R1が、-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-C(=O)-NY1Y2であり、
Y1が、-H、-NH2、又は-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′であり;
Y2が、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-C(=O)-OHであり;
・Y1が、-Hであり、
Y2が、-(CH2CH2O)3-CH2CH2Z′であり、
Z′が、-C(=O)-OHであり;
・Y1が、-Hであり、
Y2が、-CH2CH2Z′であり、
Z′が、-(C(=O)NHCHY4)2-COOHであり、
Y4が、一般式(IIa)で提供された定義を有し;
・Y1が、-Hであり、
Y2が、-CH2CH2Z′であり、
Z′が、-(C(=O)-NHCHY4)2-COOHであり、
Y4が、i-プロピル又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;
・Y1が、-Hであり、
Y2が、-CH2CH2Z′であり、
Z′が、-(C(=O)-NHCHY4)2-COOHであり、
Y4が、-CH3又は-(CH2)3-NH-C(=O)-NH2であり;
・Y4が、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり;
・Y4が、i-プロピル又は-CH3であり;
・Y1が、-Hであり、
Y2が、-CH2CH2Z′であり、
Z′が、-C(=O)-NHCHY4-COOHであり、
Y4が、-NH2置換されていても良いアリール又はベンジルであり;
・Y4が、アミノベンジルであり;
・R2が、-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-SY3であり、
Y3が上記で提供の定義を有し;
・R4が、-C(=O)-CHY4-NHY5であり、
Y4が上記で提供の定義を有し、
Y5が、-Hであり;
・R4が、-C(=O)-CHY4-NHY5であり、
Y5が、-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y4及びY6が上記で提供の定義を有し;
・Y4が、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルである、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物である。
R3が-MODであり、R1が-L-#1であり、
-MODが、-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり;
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは1~20個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって同一に又は異なって、1回又は複数回中断されていても良く、
前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
G3が、-H又は-COOHであり、
前記-MOD基が好ましくは、少なくとも1個の-COOH基を有し、又は好ましくは2個の-COOH基を有しており、-MOD中の1個のアミノ基が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基によってアシル化されていても良い化合物である。
xは0又は1であり、
Y5は、-H又は-NHY6であり、
Y6は、-H又は-C(=O)CH3である。
X1が、Nであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、Nであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
又は
X1が、CH又はCFであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
又は
X1が、NHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、CH又はCFであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
R1が、-H、-L-#1、-MOD又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、-NHY3、-OY3、-SY3、ハロゲン、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′又は-CH(CH2W)Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-NH2、-S(=O)3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH又は-(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOHであり、
Wが、-H又は-OHであり、
Y4が、-NHC(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
R2が、-H、-C(=O)-CHY4-NHY5又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり;
Y4が、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり、又は-NH2によって置換されていても良いアリール又はベンジルであり、
Y5が、-H又は-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y6が、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキルであり、
Aが、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-S(=O)2-NH-であり、
R3が、-L-#1、-MOD、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1~3個の-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個の-NH((CH2CH2O)1-20H)-基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z-基によって置換されていても良い。]であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R5が、-H、-MOD、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-C(=O)-OHであり、
R6及びR7が独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、フルオロ-C2-10-アルキニル、ヒドロキシル、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8が、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル若しくはフルオロ-C2-10-アルキニルであり、又はC4-10-シクロアルキル若しくはフルオロ-C4-10-シクロアルキルであり、
R9が、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2であり、
-MODが、-(NR10)n-(G1)o-G2-G3基であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは1~10個の炭素原子を有しており、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-によって1回又は複数回中断されていても良く、当該直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ryが、-H、-C(=O)-、-CRx=N-O-であり、又は、NH-C(=O)-NH2-、-COOH-、-OH-、-NH2-、スルホンアミド-、スルホン-、スルホキシド-又はスルホン酸-置換されていても良いフェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
G3が、-H又は-COOHであり、
-MOD基が好ましくは、少なくとも1個の-COOH基を有し、
R1及びR3が両方とも-L-#1であることはない、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物である。
R3が、C1-10-アルキル、C6-10-アリール、C6-10-アラルキル、C5-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール又はC5-10-複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1~3個の-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個の-NH((CH2CH2O)1-20H)基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHである、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物である。
X1が、Nであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、Nであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
又は
X1が、CH又はCFであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
又は
X1が、NHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Cであり、
又は
X1が、CH又はCFであり、
X2が、Nであり、
X3が、Cであり、
R1が、-H、-L-#1、-MOD又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、-NHY3、-OY3、-SY3、ハロゲン、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′又は-CH(CH2W)Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-NH2、-S(=O)3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH又は-(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOHであり、
Wが、-H又は-OHであり、
Y4が、直鎖若しくは分岐の-NH-C(=O)-NH2-置換されていても良いC1-6アルキル又は-NH2-置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
R2が、-H、-C(=O)-CHY4-NHY5又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
Y4が、直鎖若しくは分岐の-NH-C(=O)-NH2-置換されていても良いC1-6アルキル又は-NH2-置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Y5が、-H又は-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y6が、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキルであり、
Aが、-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-S(=O)2-NH-であり、
R3が、-L-#1、-MOD又はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1~3個の-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個の-NH((CH2CH2O)1-20H)-基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z-基によって置換されていても良い。]であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R5が、-H、-MOD、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zが、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7が独立に、-H又はハロゲンであり、
R8が、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル又はフルオロ-C1-10-アルキルであり、
R9が、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2であり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)p基であり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で、好ましくはリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpがそれぞれ独立に0又は1であり、
-MODが、-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-COOHであり、
xが、0又は1であり、
Y5が、-H又は-NHY6であり、
Y6が、-H又は-C(=O)CH3であり、
R1及びR3が両方とも-L-#1であることはないもの並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩である。
X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nである、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物である。
R3が、C1-10-アルキル、C6-10-アリール又はC6-10-アラルキル、C5-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール又はC5-10-複素環アルキル基[これらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良い。]であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NH-C(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHである、一般式(IIa)、(IIb)、(IIc)及び(IId)の化合物である。
R1、R2及びR5が-Hであり、R4が一般式(IIa)で提供の定義を有する、一般式(V)、(VI)及び(VII)の化合物である。
最も広い意味で、「バインダー」という用語は、バインダー-薬物複合体によって対処されるある種の標的細胞群に存在する標的分子に結合する分子を意味すると考えられる。バインダーという用語は、それの最も広い意味で理解されるべきものであり、例えば、レクチン類、ある種の糖鎖に結合する能力を有するタンパク質及びリン脂質結合タンパク質も含む。そのようなバインダーには、例えば、高分子量タンパク質(結合タンパク質)、ポリペプチド累類又はペプチド類(結合ペプチド)、非ペプチド性(例えば、Keefe AD., et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2010;9:537-550に総覧のあるアプタマー(US5,270,163))、又はビタミン類)及び他の全ての細胞結合性の分子若しくは物質などがある。結合タンパク質は、例えば、抗体及び抗体断片又は抗体模倣体、例えばアフィボディ類、アドネクチン類、アンチカリン類、DARPin類、アビマー類、ナノボディ類である(Gebauer M. et al., Curr. Opinion in Chem. Biol. 2009;13:245-255;Nuttall S.D. et al., Curr. Opinion in Pharmacology 2008;8:608-617による総覧)。結合ペプチドは、例えば、リガンド/受容体ペアのリガンド、例えば、リガンド/受容体ペアVEGF/KDRのVEGF、例えばリガンド/受容体ペアトランスフェリン/トランスフェリン受容体又はサイトカイン/サイトカイン受容体のトランスフェリン、例えばリガンド/受容体ペアTNFα/TNFα受容体のTNFαである。
特に好ましいバインダーLIGは、腫瘍細胞の細胞外標的分子に結合する抗体若しくは抗原結合性断片又はそれの誘導体である。より好ましくは、LIGは、1以上の細胞毒性薬分子が結合している抗体又はそれの断片である。従って、実施形態Aの場合、本発明による化合物は、下記の一般式(IIIa′)の抗体-薬物複合体(ADC)である。
バインダーのスルフヒドリル基を介した硫黄、
バインダーのカルボン酸基又はヒドロキシル基を介した酸素、及び
1級若しくは2級アミン基を介した窒素
である。
バインダー、例えば抗体又はそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくはがん標的分子である。「がん標的分子」という用語は、同じ組織型の非がん細胞上より1以上のがん細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、がん標的分子は、同じ組織型の非がん細胞と比較して1以上のがん細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非がん細胞と比較してがん細胞上で少なくとも2倍豊富であることを説明するものである(「選択的がん標的分子」)。がん標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いるがん細胞の選択的療法が可能となる。
(2)メソテリン(SwissProt参照番号Q13421-3)、メソテリンはアミノ酸296~598によってコードされる。アミノ酸37~286は、巨核球強化因子をコードしている。メソテリンは、GPIアンカーを介して細胞膜に固定されており、細胞外で局在している。
(4)C4.4a(NCBI参照配列NP_055215.2;同義語LYPD3、NCBI遺伝子ID:27076)
(5)CD52(NCBI参照配列NP_001794.2)
(6)HER2(ERBB2;NCBI参照配列NP_004439.2;NCBI遺伝子ID:2064)
(7)CD20(NCBI参照配列NP_068769.2)
(8)リンパ球活性化抗原CD30(SwissProt ID P28908)
(9)リンパ球接着分子CD22(SwissProt ID P20273;NCBI遺伝子ID:933)
(10)骨髄(myloid)細胞表面抗原CD33(SwissProt ID P20138;NCBI遺伝子ID:945)
(11)膜貫通糖タンパク質NMB(GPNMB、SwissProt ID Q14956、NCBI遺伝子ID:10457)
(12)接着分子CD56(SwissProt ID P13591)
(13)表面分子CD70(SwissProt ID P32970、NCBI遺伝子ID:970)
(14)表面分子CD74(SwissProt ID P04233、NCBI遺伝子ID:972)
(15)B-リンパ球抗原CD19(SwissProt ID P15391、NCBI遺伝子ID:930)
(16)表面タンパク質ムチン-1(MUC1、SwissProt ID P15941、NCBI遺伝子ID:4582)
(17)表面タンパク質CD138(SwissProt ID P18827)
(18)インテグリンαV(NCBI参照配列:NP_002201.1、NCBI遺伝子ID:3685)
(19)奇形癌由来増殖因子1タンパク質TDGF1(NCBI参照配列:NP_003203.1、NCBI遺伝子ID:6997)
(20)前立腺特異的膜抗原PSMA(SwissProt ID:Q04609;NCBI遺伝子ID:2346)
(21)チロシンタンパク質キナーゼEPHA2(SwissProt ID:P29317、NCBI遺伝子ID:1969)
(22)表面タンパク質SLC44A4(NCBI参照配列:NP_001171515.1、NCBI遺伝子ID:80736)
(23)表面タンパク質BMPR1B(SwissProt:O00238)
(24)輸送タンパク質SLC7A5(SwissProt:Q01650)
(25)表皮前立腺抗原STEAP1(SwissProt:Q9UHE8、遺伝子ID:26872)
(26)卵巣癌抗原MUC16(SwissProt:Q8WXI7、遺伝子ID:94025)
(27)輸送タンパク質SLC34A2(SwissProt:O95436、遺伝子ID:10568)
(28)表面タンパク質SEMA5b(SwissProt:Q9P283)
(29)表面タンパク質LYPD1(SwissProt:Q8N2G4)
(30)エンドセリン受容体B型EDNRB(SwissProt:P24530、NCBI遺伝子ID:1910)
(31)薬指タンパク質RNF43(SwissProt:Q68DV7)
(32)前立腺癌関連タンパク質STEAP2(SwissProt:Q8NFT2)
(33)カチオンチャンネルTRPM4(SwissProt:Q8TD43)
(34)補体受容体CD21(SwissProt:P20023)
(35)B細胞抗原受容体複合体関連タンパク質CD79b(SwissProt:P40259、NCBI遺伝子ID:974)
(36)細胞接着抗原CEACAM6(SwissProt:P40199)
(37)ジペプチダーゼDPEP1(SwissProt:P16444)
(38)インターロイキン受容体IL20Rα(SwissProt:Q9UHF4、NCBI遺伝子ID:3559)
(39)プロテオグリカンBCAN(SwissProt:Q96GW7)
(40)エフリン受容体EPHB2(SwissProt:P29323)
(41)前立腺幹細胞関連タンパク質PSCA(NCBI参照配列:NP_005663.2)
(42)表面タンパク質LHFPL3(SwissProt:Q86UP9)
(43)受容体タンパク質TNFRSF13C(SwissProt:Q96RJ3)
(44)B細胞抗原受容体複合体関連タンパク質CD79a(SwissProt:P11912)
(45)受容体タンパク質CXCR5(CD185;SwissProt:P32302;NCBI遺伝子ID643、NCBI参照配列:NP_001707.1)
(46)イオンチャンネルP2X5(SwissProt:Q93086)
(47)リンパ球抗原CD180(SwissProt:Q99467)
(48)受容体タンパク質FCRL1(SwissProt:Q96LA6)
(49)受容体タンパク質FCRL5(SwissProt:Q96RD9)
(50)MHCクラスII分子Ia抗原HLA-DOB(NCBI参照配列:NP_002111.1)
(51)T細胞タンパク質VTCN1(SwissProt:Q7Z7D3)
(52)TWEAKR(FN14、TNFRSF12A、NCBI参照配列:NP_057723.1、NCBI遺伝子ID:51330)
(53)リンパ球抗原CD37(SwissProt:P11049、NCBI遺伝子ID:951)
(54)FGF受容体2;FGFR2(NCBI遺伝子ID:2263;公式記号:FGFR2)。FGFR2受容体は、各種スプライス変異体(α、β、IIIb、IIIc)で生じる。全てのスプライス変異体が標的分子として働き得る。
(56)B細胞受容体BAFFR(CD268;NCBI遺伝子ID:115650)
(57)受容体タンパク質ROR1(NCBI遺伝子ID:4919)
(58)表面受容体CD123(IL3RA;NCBI遺伝子ID:3563;NCBI参照配列:NP_002174.1;Swiss-Prot:P26951)
(59)受容体タンパク質シンシチン(NCBI遺伝子ID30816)
(60)アスパラギン酸β-ヒドロキシラーゼ(ASPH;NCBI遺伝子ID444)
(61)細胞表面糖タンパク質CD44(NCBI遺伝子ID:960)
(62)CDH15(カドヘリン15、NCBI遺伝子ID:1013)
(63)細胞表面糖タンパク質CEACAM5(NCBI遺伝子ID:1048)
(64)細胞接着分子L1様(CHL1、NCBI遺伝子ID:10752)
(65)受容体チロシンキナーゼc-Met(NCBI遺伝子ID:4233)
(66)ノッチリガンドDLL3(NCBI遺伝子ID:10683)
(67)エフリンA4(EFNA4、NCBI遺伝子ID:1945)
(68)エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ3(ENPP3、NCBI遺伝子ID:5169)
(69)凝固因子III(F3、NCBI遺伝子ID:2152)
(70)FGF受容体3(FGFR3、NCBI遺伝子ID:2261)
(71)葉酸ヒドロラーゼFOLH1(NCBI遺伝子ID:2346)
(72)葉酸受容体1(FOLR1;NCBI遺伝子ID:2348)
(73)グアニル酸シクラーゼ2C(GUCY2C、NCBI遺伝子ID:2984)
(74)KITプロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼ(NCBI遺伝子ID:3815)
(75)リソソーム膜タンパク質1(LAMP1、NCBI遺伝子ID:3916)
(76)リンパ球抗原6複合体、座E(LY6E、NCBI遺伝子ID:4061)
(77)タンパク質NOTCH3(NCBI遺伝子ID:4854)
(78)タンパク質チロシンキナーゼ7(PTK7、NCBI遺伝子ID:5754)
(79)ネクチン細胞接着分子4(PVRL4、NECTIN4、NCBI遺伝子ID:81607)
(80)膜貫通タンパク質シンデカン1(SDC1、NCBI遺伝子ID:6382)
(81)SLAMファミリーメンバー7(SLAMF7、NCBI遺伝子ID:57823)
(82)輸送タンパク質SLC39A6(NCBI遺伝子ID:25800)
(83)SLIT-及びNTRK-様ファミリーメンバー6(SLITRK6、NCBI遺伝子ID:84189)
(84)細胞表面受容体TACSTD2(NCBI遺伝子ID:4070)
(85)受容体タンパク質TNFRSF8(NCBI遺伝子ID:943)
(86)受容体タンパク質TNFSF13B(NCBI遺伝子ID:10673)
(87)糖タンパク質TPBG(NCBI遺伝子ID:7162)
(88)細胞表面受容体TROP2(TACSTD2、NCBI遺伝子ID:4070)
(89)ガラニン様Gタンパク質共役型受容体KISS1R(GPR54、NCBI遺伝子ID:84634)
(90)輸送タンパク質SLAMF6(NCBI遺伝子ID:114836)。
当業者は、細菌発現を用いて抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体を産生可能な方法については承知している。
当業者には、哺乳動物細胞発現を用いて抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体を産生可能な方法については承知している。
一部の実施形態において、発現ベクターは、発現されるタンパク質が宿主細胞が増殖している細胞培地中に分泌されるような形で構築される。抗体、それの抗原結合性断片又はそれの変異体は、当業者に公知のタンパク質精製法を用いて細胞培地から得ることができる。
抗体、それの抗原結合性断片又はそれらの変異体は、公知の方法を用いて組み換え細胞培養物から取得及び精製することができ、その例には、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、タンパク質Aクロマトグラフィー、タンパク質Gクロマトグラフィー、アニオン若しくはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーなどがある。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)も同様に、精製に用いることができる。例えば、Colligan, Current Protocols in Immunology, or Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, N.Y., (1997-2001)、例えば第1、4、6、8、9、10章を参照する。
本発明によれば、抗TWEAKR抗体を用いることが可能である。
本発明によれば、抗B7H3抗体を用いることが可能である。
本発明によれば、抗HER2抗体を用いることが可能である。
本発明によれば、抗EGFR抗体を用いることが可能である。
・ネシツムマブ/11F8、ImClone/IMC-11F8、ImClone Systems Inc.[Eli Lilly & Co]から(WO2005/090407(EP01735348-A1、US2007/0264253-A1、US7,598,350、WO2005/090407-A1)、INN番号9083)
・マツズマブ/抗EGFRMAb、Merck KGaA/抗EGFR MAb、Takeda/EMD72000/EMD-6200/EMD-72000及びEMD-55900/MAb425/モノクローナル抗体425、Merck KGaA/Takedaから(WO92/15683、INN番号8103(マツズマブ))
・RG-7160/GA-201/GA201/R-7160/R7160/RG7160/RO-4858696/RO-5083945/RO4858696/RO5083945、Glycart Biotechnology AG(Roche Holding AG)から(WO2010/112413-A1、WO2010/115554)
・GT-MAB5.2-GEX/CetuGEX、Glycotope GMBH(WO2008/028686-A2から(EP01900750-A1、EP01911766-A1、EP02073842-A2、US2010/0028947-A1)
・ISU-101、Isu Abxis Inc(ISU Chemical Co Ltd)/Scancellから(WO2008/004834-A1)
・ABT-806/mAb-806/ch-806/抗EGFRモノクローナル抗体806、Ludwig Institute for Cancer Research/Abbott/Life Science Pharmaceuticalsから(WO02/092771、WO2005/081854及びWO2009/023265)
・SYM-004(二つのキメラIgG1抗体(992及び1024)からなる)、Symphogen A/Sから(WO2010/022736-A2)
・MR1-1/MR1-1KDEL、IVAX Corp(Teva Pharmaceutical Industries Ltd)から(Duke University)、(特許:WO2001/062931-A2)
・欠失変異体に対する抗体、EGFRvIII、Amgen/Abgenixから(WO2005/010151、US7,628,986)
・SC-100、Scancell Ltdから(WO01/088138-A1)
・MDX-447/EMD82633/BAB-447/H447/MAb、EGFR、Medarex/Merck KgaA、Bristol-Myers Squibb(US)/Merck KGaA(DE)/Takeda(JP)から、(WO91/05871、WO92/15683)
・抗EGFR-Mab、Xencorから(WO2005/056606)
・DXL-1218/抗EGFRモノクローナル抗体(癌)、InNexus、InNexus Biotechnology Incから、Pharmaprojects PH048638。
がん標的分子炭酸脱水酵素IXに結合する抗体の例が、WO2007/070538-A2(例えば、請求項1~16)に記載されている。
「抗CD123抗体」又は「CD123に特異的に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び/又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子CD123(NCBI参照配列:NP_002174.1;Swiss-Prot:P26951)に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数(KD)≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMでCD123に結合する。
「抗CXCR5抗体」又は「CXCR5に特異的に結合する抗体」という表現は、好ましくは診断及び/又は治療用途に十分なアフィニティを有して、がん標的分子CXCR5(NCBI参照配列:NP_001707.1)に結合する抗体に関するものである。特定の実施形態において、その抗体は、解離定数(KD)≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nMでCXCR5に結合する。
C4.4a抗体及び抗原結合性断片の例が、WO2012/143499A2に記載されている。その抗体の配列は、WO2012/143499A2の表1に提供されており、その表において、各行は、列1に列記された抗体の可変軽鎖又は可変重鎖の個々のCDRアミノ酸配列を示す。
がん標的分子CD20に結合する抗体の1例は、リツキシマブ(Genentech)である。リツキシマブ(CAS番号:174722-31-7)は、非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるキメラ抗体である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD52に結合する抗体の1例は、アレムツズマブ(G酵素)である。アレムツズマブ(CAS番号:216503-57-0)は、慢性リンパ性白血病の治療に用いられるヒト化抗体である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
抗メソテリン抗体の例が、例えばWO2009/068204に記載されている。WO2009/068204に開示の全ての抗体及び抗原結合性断片を、本明細書で開示の本発明の文脈で用いることができる。より好ましくは、WO2009/068204に開示の抗体はMF-Tである。
がん標的分子CD30に結合し、がん、例えばホジキンリンパ腫の治療に使用可能な抗体の例には、ブレンツキシマブ、イラツムマブ及びWO2008/092117、WO2008/036688又はWO2006/089232に開示の抗体がある。抗CD30複合体の1例は、ブレンツキシマブベドチン(INN番号9144)である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD22に結合し、がん、例えばリンパ腫の治療に使用可能な抗体の例は、イノツズマブ及びエプラツズマブである。抗CD22複合体の例は、イノツズマブオゾガマイシン(INN番号8574)又は抗CD22-MMAE及び抗CD22-MC-MMAE(CAS登録番号:それぞれ139504-50-0及び474645-27-7)である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD33に結合し、がん、例えば白血病の治療に用いることができる抗体の例は、ゲムツズマブ及びリンツズマブ(INN7580)である。抗CD33複合体の1例は、ゲムツズマブ-オゾガマイシンである。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子NMBに結合し、がん、例えばメラノーマ又は乳がんの治療に用いることができる抗体の例は、グレンバツムマブ(INN9199)である。抗NMB複合体の例は、グレンバツムマブベドチン(CAS登録番号:474645-27-7)である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD56に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫、小細胞肺癌、MCC又は卵巣癌の治療に用いることができる抗体の例は、ロルボツズマブである。抗CD57複合体の例は、ロルボツズマブメルタンシン(CAS登録番号:139504-50-0)である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD70に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫又は腎細胞がんの治療に用いることができる抗体の例が、WO2007/038637-A2及びWO2008/070593-A2に開示されている。抗CD70複合体の1例は、SGN-75(CD70MMAF)である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD74に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫の治療に用いることができる抗体の例はミラツズマブである。抗CD74複合体の1例はミラツズマブ-ドキソルビシン(CAS登録番号:23214-92-8)である。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD19に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例が、WO2008/031056-A2に開示されている。さらなる抗体及び抗CD19複合体の例(SAR3419)が、WO2008/047242-A2に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子ムチン-1に結合し、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体の例は、クリバツズマブ及びWO2003/106495-A2、WO2008/028686-A2に開示の抗体である。抗ムチン複合体の例が、WO2005/009369-A2に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子CD138及びそれの複合体に結合し、がん、例えば多発性骨髄腫の治療に用いることができる抗体の例が、WO2009/080829-A1、WO2009/080830-A1に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子インテグリンαVに結合し、がん、例えばメラノーマ、肉腫又は癌腫の治療に用いることができる抗体の例は、インテツムマブ(CAS登録番号:725735-28-4)、アブシキシマブ(CAS登録番号:143653-53-6)、エタラジズマブ(CAS登録番号:892553-42-3)及びUS7,465,449、EP719859-A1、WO2002/012501-A1及びWO2006/062779-A2に開示の抗体である。抗インテグリンαV複合体の例は、インテツムマブ-DM4及びWO2007/024536-A2に開示の他のADC類である。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子TDGF1に結合し、がんの治療に用いることができる抗体の例は、WO02/077033-A1、US7,318,924、WO2003/083041-A2及びWO2002/088170-A2に開示の抗体である。抗TDGF1複合体の例が、WO2002/088170-A2に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子PSMAに結合し、がん、例えば前立腺癌の治療に用いることができる抗体の例は、WO97/35616-A1、WO99/47554-A1、WO01/009192-A1及びWO2003/034903に開示の抗体である。抗PSMA複合体の例がWO2009/026274-A1及びWO2007/002222に開示されている。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子EPHA2に結合し、複合体の製造、がんの治療に用いることができる抗体の例が、WO2004/091375-A2に開示されている。これらの抗体及び抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子SLC44A4に結合し、複合体の製造に、そしてがん、例えば膵臓癌又は前立腺癌の治療に使用可能な抗体の例がWO2009/033094-A2及びUS2009/0175796-A1に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子HLA-DOBに結合する抗体の例は、がん、例えば非ホジキンリンパ腫の治療に用いることができる抗体Lym-1(CAS登録番号:301344-99-0)である。抗HLA-DOB複合体の例が、例えばWO2005/081711-A2に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
がん標的分子VTCN1に結合し、複合体の製造に、そしてがん、例えば卵巣癌、膵臓がん、肺がん又は乳がんの治療に用いることができる抗体の例が、WO2006/074418-A2に開示されている。これらの抗体及びそれの抗原結合性断片は、本発明の文脈で用いることができる。
抗FGFR2抗体及び抗原結合性断片の例がWO2013076186に記載されている。その抗体の配列がWO2013076186の表9及び表10に示してある。好ましいものは、M048-D01及びM047-D08と称される抗体由来の抗体、抗原結合性断片及び抗体の変異体である。
本願において、バインダー-薬物複合体の文脈で、下記の表に示した下記の好ましい抗体:TPP-2090、TPP-2658、TPP-5442、TPP-8825、TPP-7006、TPP-7007、TPP-10334、TPP-10335、TPP-10336、TPP-10337、TPP-1015、TPP-7510、TPP-7511、TPP-8382及びTPP-8567が挙げられる。
文献に、抗体などのペプチド若しくはタンパク質への有機分子の共有結合的カップリング(結合)のための多様な選択肢が開示されている(例えば、K. Lang and J. W. Chin. Chem. Rev. 2014, 114, 4764-4806, M. Rashidian et al. Bioconjugate Chem. 2013, 24, 1277-1294参照)。本発明に従って好ましいものは、遊離チオールとして既に存在しているか、ジスルフィド架橋の還元によって発生する抗体のシステイン残基の1以上の硫黄原子を介した、及び/又は抗体のリジン残基の1以上のNH基を介した、有機基の抗体への結合である。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、又は抗体の糖残基を介して、KSP阻害剤又はプロドラッグを抗体に結合させることも可能である。
次の基本構造(i)及び(ii):
(i)-(C=O)m-(L1)n-(L2)n-
(ii)-(C=O)m-L1-SG-L2-
のうちの一つを有し、
m及びnは0又は1であり;
SGは、(化学的に又は酵素的に)イン・ビボで開裂可能な基(特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール及びアミナール;又はレグマイン、カテプシン又はプラスミンによって開裂可能な2から8オリゴペプチド基)であり、L1は、イン・ビボで安定な有機基を表し、L2は、バインダーに対するカップリング基又は単結合を表す。
Y5は、-H又は-NHY6であり、
Y6は、-H又は-C(=O)-CH3であり、
Y7は、単結合又は-NH-(CH2)0-4-CHNH2-C(=O)-であることで、
実施形態Bの開裂後に、相当する構造
-NH-(CH2)0-4-(CHCH3)0-4-CHY5-COOH又は
-NH-(CH2)0-4-(CHCH3)0-4-CHY5-C(=O)-NH-(CH2)0-4-CHNH2-COOHが得られる。]
(b)-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-C(=O)-[式中、
xは、0又は1であり、
Y5は、-H又は-NHY6であり、
Y6は、-H又は-C(=O)-CH3であることで、
実施形態Bの開裂後に、相当する構造
-CH2-Sx-(CH2)0-4-CHY5-COOHが得られる。]
実施形態Aにおけるリンカー基本構造(ii)を有する本発明による複合体の投与により、代謝後に、好ましくは一般式(II)の構造を有するKSP阻害剤が生じる。
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
R22は-COOH、-C(=O)-OR、-C(=O)R、-C(=O)-NHR又は-C(=O)N(R)2であり、
Rは、C1-3-アルキルである。
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、薬物分子への連結部位であり、
xは、1又は2であり、
R22は、-COOH、-C(=O)-OR、-C(=O)-R、-C(=O)-NR2、-C(=O)-NHR又は-C(=O)-NH2であり、
RはC1-3-アルキルである。
及び
(ii)-(C=O)m-L1-SG-L2
式中、
m及びnは独立に0又は1であり、
SGは、イン・ビボで化学的又は酵素的に開裂可能な基(特には、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール及びアミナール;又はレグマイン-、カテプシン-又はプラスミン-開裂性2~8-オリゴペプチド基)であり、
L2は、単結合又は下記の基:
#1は、バインダー中の硫黄原子への結合部位を示し、
#2は、L1基への結合部位を示し、
L1は、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nは、0又は1であり、
oは、0又は1であり、
G2は、結合又は直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-NHC(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、下記の基:
Rxは-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである。
式中、
mは、0又は1であり、
nは、0又は1であり、
§は、薬剤分子又は式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
§§は、バインダーへの結合であり、
-L2は、下記の基:
又は、結合であり、
#1は、バインダーの硫黄原子への結合部位を示し、
#2は、L1基への結合部位を示し、
L1は、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nは、0又は1であり、
oは、0又は1であり、
G2は、結合又は直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、下記の基:
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである。
及び
(ii)-(C=O)m-L1-SG-L4-(C=O)-§§
式中、
m及びnは独立に、0又は1であり、
SGは、イン・ビボで化学的又は酵素的に開裂可能な基(特別には、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール及びアミナール;又はレグマイン-、カテプシン-若しくはプラスミン-開裂性2~8オリゴペプチド基)であり、
L1は、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nは、0又は1であり、
oは、0又は1であり、
G2は、結合又は直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、下記の基:
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
L4は、単結合又は下記の基:
-(C=O)y-G4-
であり、
yは、0又は1であり、
G4は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、-CH(COOH)-、及びN、O及びS、S(=O)-若しくはS(=O)2から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CN-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
§§は、バインダー中のリジン残基の窒素原子への結合部位である。
式中、
mは、0又は1であり、
nは、0又は1であり、
§は、薬剤分子又は式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
§§は、バインダー中の窒素原子への結合を表し、
L1は、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nは、0又は1であり、
oは、0又は1であり、
G2は、結合又は直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、下記の基:
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
L4は、単結合又は下記の基:
-(C=O)y-G4-
であり、
yは、0又は1であり、
G4は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、-CH(COOH)-、及びN、O及びS、S(=O)-若しくはS(=O)2から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって同一に又は異なって1回又は複数回中断されていても良く、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CN-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い。
#1は、バインダー中の硫黄原子への結合部位であり、
#2は、L1基への結合部位であり、
R22は、-COOHであり、
バインダー中の硫黄原子への結合は、これら二つの式のうちの一方で、80%強(バインダーへのリンカーの総結合数に基づいて)の範囲までである。
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、薬物分子へのL1への連結部位である。
式中、鎖は、1~4個の酸素原子によって中断されていても良く、
#1は、抗体におけるリジン中の窒素原子への結合部位であり、
#2は、薬剤分子を有するL1への結合部位である。
式中、
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、薬物分子又はレグマイン開裂性基への連結部位であり、
R10は、-H、-NH2又はC1-C3-アルキルであり、
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
w′は0又は1であり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
G2は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは、基-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NRy-、CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2、-NRyC(=O)-、-C(NH)NRy-、-C(=O)-NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-及び/又はN、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される1~4個のヘテロ原子を有する3~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環の1以上によって1回又は複数回中断されていても良く、その直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである。
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである。
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
#1は、KSP阻害剤又はプロドラッグへの結合であり、
#2は、抗体のカップリング基(例えばL2)への結合である。
式中、
R11は、-H又は-NH2であり、
Bは、-[(CH2)x-(X4)y]w-(CH2)z-基であり、
wは、0~20であり、
xは、0~5であり、
yは、0又は1であり、
zは、0~5であり、
X4は、-O-、-C(=O)-NH-,-NH-C(=O)-又は
#3は、薬物分子又はプロドラッグへの結合であり、
#4は、バインダーペプチド又はタンパク質への結合であり、
R11は、-H又は-NH2であり、
Bは、-[(CH2)x-(X4)y]w-(CH2)z-基であり、
wは、0~20であり、
xは、0~5であり、
yは、0又は1であり、
zは、1~5であり、
X4は、-O-、-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-又は
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
R22は、-COOH、-C(=O)-OR、-C(=O)-R、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NR2又は-C(=O)-NHRであり、
Rは、C1-3-アルキルである。
#1及び#2は、上記で提供の定義を有する。
上記において、SGは、プロテアーゼ、例えばカテプシンによって開裂可能な基を表し、m、n、SG、L1及びL2は上記で提供の定義を有する。特に好ましいものは、下記の基である。
-NH-Val-Lys-C(=O)-NH-(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
-NH-Val-Cit-C(=O)-NH-(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
-NH-Phe-Lys-C(=O)-NH-(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
-NH-Ala-Lys-C(=O)-NH-(リジンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)
-NH-Ala-Cit-C(=O)-NH-(シトルリンのC末端アミドでのアミド結合の開裂)。
Xは、-H又はC1-10-アルキル基(-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、又はスルホン酸によって置換されていても良い)である。
(ii)-(C=O)m-(L1)n-SG-L2
式中、
L1、SG、SG1及びmは、上記で提供の定義を有し、
L2は、しかしながら好ましくは、下記の基のうちの一つ:
Ryは、-H、-NH-C(=O)-アルキルであり、
#1は、L1への連結点であり、
#2は、バインダーのグルタミン残基への連結点である。
本発明によれば、特に好ましいものは、
AK(AK1;AK2;AK3)がバインダー、好ましくは抗体又は抗原結合性断片であり、
nが1~50、好ましくは1~20、より好ましくは2~8、特別には2~6の数字である。
AK2が、好ましくはリジン残基を介してKSP阻害剤に結合した抗体であり、
AK3が、好ましくはグルタミン残基を介してKSP阻害剤に結合した抗体である、下記のKSP-阻害剤複合体である。
AK1及びAK2は、抗体又は抗原結合性抗体断片であり、
nは、1~50、好ましくは1~20、より好ましくは2~8、特別には2~6の数字である。
本発明による複合体は、最初に低分子量KSP阻害剤又はそれのプロドラッグにリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をバインダー(好ましくは抗体)と反応させる。
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
Rは-H又は-COOHであり、
Kは、直鎖若しくは分岐のC1-C6アルコキシ-又は-OH-置換されていても良いC1-C6アルキルであり、
SG1、L1、L2、L3及びL4は上記で提供の定義を有する。
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
L4はL1と同じ定義を有し、L1は、上記で記載のものと同じ定義を有する。
「TGase」又は「TG」としても互換的に用いられる「トランスグルタミナーゼ」という表現は、ペプチド結合グルタミンのγ-カルボキサミド基とリジン若しくは構造的に関連のある1級アミン、例えばアミノペンチル基、又は例えばペプチド結合リジンのε-アミノ基との間のアシル転位反応を介してタンパク質を連結して、8-(γ-グルタミル)リジンイソペプチド結合を生じさせる能力を有する酵素を意味するものと理解される。TGase類には、細菌トランスグルタミナーゼ(BTG)、例えばEC参照番号2.3.2.13を有する酵素(タンパク質-グルタミン-γ-グルタミルトランスフェラーゼ)などがある。
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常若しくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体があり、例えば2H(重水素)、3H(三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には1以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序又は身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造及び検出が比較的容易であることから、特には、3H又は14C同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、又は必要な活性成分用量が減る。従って、本発明による化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法及び実施例に記載の手順によって、個々の試薬及び/又は出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
下記の実施形態が特に好ましい。
X1はNであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
又は
X1はNHであり、
X2はCであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
Aは-C(=O)-であり、
R1は、-L-#1、-H、-COOH、-C(=O)-NHNH2、-(CH2)1-3NH2、-C(=O)-NZ″(CH2)1-3NH2及び-C(=O)-NZ″CH2-C(=O)-OHであり、
Z″は、-H又は-NH2であり、
R2は-Hであり、
R4は、式(Ia)の基であり、
R3は、-L-#1又はC1-10-アルキル基であり、それは-OH、-O-アルキル、-SH、-S-アルキル、-O-C(=O)-アルキル、-O-C(=O)-NH-アルキル、-NH-C(=O)-アルキル、-NH-C(=O)-NH-アルキル、-S(=O)n-アルキル、-S(=O)2-NH-アルキル、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、又は-NH2によって置換されていても良く、
R5は-H又は-Fであり、
R6及びR7は独立に、-H、C1-3-アルキル、フルオロ-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、フルオロ-C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、フルオロ-C2-4-アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R8は、分岐のC1-5-アルキル基又はシクロヘキシル基であり、
R9は-H又は-Fであり、
-L-#1は、リンカー基:
§-(C(=O))m-(L1)n-L2-§§
であり、
m及びnは独立に0又は1であり、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
L2は、下記の基:
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
L1は、基:
#1-(NR10)n-(G1)o-G2-#2
であり、
R10は、-H、-NH2又はC1-3-アルキルであり、
G1は、-NHC(=O)-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、若しくは-S(=O)-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
#1は、KSP阻害剤への結合であり、
#2は、抗体へのL2への結合であり、
置換基R1及びR3のうちの一方がリンカー基-L-#1、並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′で言及の抗体は、ヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′におけるnは1~10の数字である。
式中、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
xは0又は1であり、
SGは開裂性基であり、
L4は、単結合又は基:
-(C(=O))y-G4-
であり、
yは0又は1であり、
G4は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い。
X1はNであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
又は
X1はNHであり、
X2はCであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
Aは、-C(=O)-であり、
R1は、-L-#1、-H、-COOH、-C(=O)-NHNH2、-(CH2)1-3NH2、-C(=O)-NZ″(CH2)1-3NH2及び-C(=O)-NZ″CH2C(=O)-OHであり、
Z″は、-H又は-NH2であり、
R2は-Hであり、
R4は、式(Ia)の基であり
R3は、-L-#1又はC1-10-アルキル基であり、それは-OH、-O-アルキル、-SH、-S-アルキル、-O-C(=O)-アルキル、-O-C(=O)-NH-アルキル、-NH-C(=O)-アルキル、-NH-C(=O)-NH-アルキル、-S(=O)n-アルキル、-S(=O)2-NH-アルキル、-NH-アルキル、-N(アルキル)2及び-NH2によって置換されていても良く、
R5は-H又は-Fであり、
R6及びR7は独立に、-H、C1-3-アルキル、フルオロ-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、フルオロ-C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、フルオロ-C2-4-アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R8は、分岐のC1-5-アルキル基であり、
R9は-H又は-Fであり、
-L-#1は、下記の基:
§-(C(=O))m-(L1)n-L2-§§
であり、
mは0又は1であり;
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
L2は、下記の基:
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
L1は、下記の基:
#1-(NR10)n-(G1)o-G2-#2
であり、
R10は、-H、-NH2又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2.-、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、若しくは-S(=O)-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
#1は、KSP阻害剤への結合であり、
#2は、抗体へのL2への結合であり、
置換基R1及びR3のうちの一方がリンカー基-L-#1である。]並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩(式IVa′又はIVa″又はIVa″′で言及された抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′におけるnは1~10の数字である。)。
式中、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
xは0又は1であり、
SGは開裂性基であり、
L4は、単結合又は基:
-(C=O)y-G4-
であり、
yは0又は1であり、
G4は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良い。
X1はNであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
又は
X1はNHであり、
X2はCであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
Aは-C(=O)-であり、
R1は-L-#1であり、
R2は-Hであり、
R4は式(Ia)の基であり、
R3はC1-10-アルキル基(-OH、-O-アルキル、-SH、-S-アルキル、-O-C(=O)-アルキル、-O-C(=O)-NH-アルキル、-NH-C(=O)-アルキル、-NH-C(=O)-NH-アルキル、-S(=O)n-アルキル、-S(=O)2-NH-アルキル、-NH-アルキル、-N(アルキル)2又は-NH2によって置換されていても良い。)であるか、-MODであり、
-MODは、下記の基:
-(NR10)n-(G1)o-G2-H
であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり;
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2は、直鎖及び/又は分岐の炭化水素鎖であり、それは1~10個の炭素原子を有し、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-SO-、-S(=O)2、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-C(=O)-又は-CRx=N-O-によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
Ryは、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によってさらに置換されていても良く、
R5は-H又は-Fであり、
R6及びR7は独立に、-H、C1-3-アルキル、フルオロ-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、フルオロ-C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、フルオロ-C2-4-アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R8は分岐のC1-5-アルキル基であり、
R9は-H又は-Fであり、
-L-#1はリンカー基:
§-(C(=O))m-(L1)n-L2-§§
であり、
m及びnは独立に0又は1であり、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は抗体への結合を表し、
L2は、下記の基:
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
L1は、基:
#1-(NR10)n-(G1)o-G2-#2
であり、
R10は、-H、-NH2又はC1-3-アルキルであり、
G1は、-NHC(=O)-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、若しくは-S(=O)-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
#1は、KSP阻害剤への結合であり,
#2は、抗体へのL2への結合である。]
並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩(式IVa′又はIVa″又はIVa″′で言及の抗体は、ヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′におけるnは1~10の数字である。)。
X1はNであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はCであり、
X3はNであり、
又は
X1はNHであり、
X2はCであり、
X3はCであり、
又は
X1はCHであり、
X2はNであり、
X3はCであり、
Aは-C(=O)-であり、
R1は-H又は-COOHであり、
R2は-Hであり、
R4は式Iaの基であり、
R3は-L-#1であり、
R5は-H又は-Fであり、
R6及びR7は独立に、-H、C1-3-アルキル、フルオロ-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、フルオロ-C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、フルオロ-C2-4-アルキニル、ヒドロキシル又はハロゲンであり、
R8は分岐のC1-5-アルキル基であり、
R9は-H又は-Fであり、
-L-#1は、リンカー基:
§-(C(=O))m-(L1)n-L2-§§
であり、
m及びnは独立に0又は1であり、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
L2は、下記の基:
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2は、L1基への連結部位であり、
L1は、下記の基:
#1-(NR10)n-(G1)o-G2-#2
であり、
R10は、-H、-NH2又はC1-3-アルキルであり、
G1は、-NHC(=O)-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2は、アリーレン基及び/又は直鎖及び/又は分岐及び/又は環状のアルキレン基からなる1~100個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、同一若しくは異なって、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、及び=N-、-O-及び-S-、若しくは-S(=O)-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する3~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
#1は、KSP阻害剤への結合であり、
#2は、抗体へのL2への結合である。]並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩(式IVa′又はIVa″又はIVa″′で言及の抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′におけるnは1~10の数字である。)。
R1は-L-#1であり、
-L-#1は、下記リンカー基:
§-(C(=O))m-(L1)n-L2-§§
であり、
m及びnは独立に0又は1であり、
§は、KSP阻害剤への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
L2は、下記の基:
R22は、-COOH、-C(=O)-O-C1-3-アルキル、-C(=O)-C1-3-アルキル、-C(=O)-NH-C1-3-アルキル又は-C(=O)-NH2であり、
#1は、抗体の硫黄原子への連結部位であり、
#2はL1への結合であり、
L1は、下記の基:
#1-(NR10)n-(G1)o-G2-#2
であり、
R10は-Hであり,
G1は、-NHC(=O)-又は
nは0又は1であり、
oは0又は1であり、
G2はC1-3-アルキルであり、
#1はKSP阻害剤への結合であり、
#2は、抗体へのL2への結合であり、
R2及びR5は-Hであり、
R3は-CH2OHであり、
R4は式(Ia)の基である。]並びにそれの塩、溶媒和物及び溶媒和物の塩(式IVa′又はIVa″又はIVa″′で言及の抗体はヒト、ヒト化若しくはキメラモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、式IVa′又はIVa″又はIVa″′におけるnは1~10の数字である。)。
治療するのに本発明による化合物を用いることができる過増殖性疾患には、特にはがん及び腫瘍疾患の群などがある。本発明の文脈において、これらは、特には次の疾患(ただし、これらに限定されるものではない):乳癌及び乳房腫瘍(腺管型及び小葉型などの乳癌、イン・サイツも)、気道の腫瘍(小細胞肺癌及び非小細胞癌、気管支癌)、脳腫瘍(例えば、脳幹の腫瘍及び視床下部の腫瘍、星細胞腫、上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫並びに神経外胚葉性(neuro-ectormal)腫瘍及び松果体腫瘍)、消化器の腫瘍(食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸及び肛門の癌)、肝臓腫瘍(特に、肝細胞癌、胆管癌及び混合型肝細胞胆管癌)、頭部及び頸部領域の腫瘍(喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇及び口腔癌、口腔メラノーマ)、皮膚腫瘍(基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚がん、メルケル細胞皮膚がん、肥満細胞腫瘍)、軟組織の腫瘍(特に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫)、眼球の腫瘍(特に、眼球内メラノーマ及び網膜芽細胞腫)、内分泌腺及び外分泌腺の腫瘍(例えば甲状腺及び副甲状腺、膵臓及び唾液腺の癌、腺癌)、尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂及び尿管の腫瘍)及び生殖器の腫瘍(女性における子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部及び子宮の癌、及び男性における前立腺及び睾丸の癌)を意味するものと理解される。これらには、固形型又は循環細胞としての血液、リンパ系及び脊髄の増殖性疾患などもあり、例えば白血病、リンパ腫及び骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性及びヘアリー細胞性の白血病、及びAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫及び中枢神経系でのリンパ腫である。
・単独療法の場合より低い用量で使用される化学療法剤使用の可能性;
・個々の投与と比較して副作用少なく、より耐容性のある治療法の可能性;
・より広いスペクトラムの腫瘍性疾患の治療の可能性;
・療法に対するより高い応答速度の達成;
・現代の標準療法と比較して長い患者の生存時間。
・軟膏基剤(例えばワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類)、
・坐剤基剤(例えばポリエチレングリコール類、ココアバター、固い脂肪)、
・溶媒(例えば水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、脂肪油の中鎖トリグリセリド、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類)、
・界面活性剤、乳濁液、分散剤又は湿展剤(例えばドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばLanette(登録商標)、ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばSpan(登録商標)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばTween(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類、例えばCremophor(登録商標)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセロール脂肪酸エステル類、ポロキサマー類、例えばPluronic(登録商標))、
・緩衝物質、さらには酸及び塩基(例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン),
・等張化剤(例えばグルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば微粉砕シリカ類)、
・増粘剤、ゲル形成剤、濃厚剤又は結合剤(例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類、例えばCarbopol(登録商標)、アルギン酸類、ゼラチン類)、
・崩壊剤(例えば加工でんぷん、カルボキシメチルセルロース-ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、例えばExplotab(登録商標)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース-ナトリウム、例えばAcDiSol(登録商標))、
・流動調節剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粉砕シリカ類、例えばAerosil(登録商標))、
・溶解を急速化又は変えたフィルム若しくは拡散膜用のコーティング剤(例えば、糖、シェラック)及びフィルム形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン類、例えばKollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えばEudragit(登録商標)によって)、
・カプセル材料(例えばゼラチン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えばポリ乳酸類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えばEudragit(登録商標)、ポリビニルピロリドン類、例えばKollidon(登録商標)、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類並びにそれらのコポリマー及びブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えば、パラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・色素(例えば、無機顔料、例えば酸化鉄類、二酸化チタン)、
・芳香剤、甘味剤、香味剤及び/又は臭気矯正剤。
下記の実施例は、本発明の実行可能性を説明するものであり、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
合成経路:
作業例の例として、下記の図式に、例示的合成経路を示している。
Z1は、
C1-10-アルキル、C5-10-アリール又はC6-10-アラルキル、C5-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-10-アルキルオキシ又はC6-10-アラルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ-又はC5-10-複素環アルコキシ基[これらは、-NH2、-C(=O)-、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによってモノ置換又は多置換されていても良い。]であり、
又は、-H若しくは-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは、0又は1であり、
vは、0~20の数字であり、
R1は、式(II)で提供の定義を有する。
図式7:レグマイン開裂性リンカーを有するADC前駆体分子の合成
図式8:レグマイン開裂性リンカーを有するADC前駆体分子の合成
さらに、図式6、7及び8による他の中間体は、レグマイン開裂性ADC及びAPDC前駆体に変換することができる。
図式10:レグマイン開裂性リンカーを有するリジン結合したADCの合成
図式11:レグマイン開裂性ヘッド基を有するADC前駆体の合成
図式12:トランスグルタミナーゼカップリングを介したADCの合成
A.実施例
略称及び頭字語:
ABCB1:ATP結合カセットサブファミリーBメンバー1(P-gp及びMDR1と同義語)
abs.:純粋
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
aq.:水系、水溶液
ATP:アデノシン三リン酸
BCRP:乳癌耐性タンパク質、排出輸送体
BEP:2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.:広い(NMRで)
Ex.:実施例
BxPC3:ヒト腫瘍細胞系
ca.:約
CI:化学イオン化(MSで)
D:二重線(NMRで)
D:日
DAR:薬剤抗体比(抗体の負荷量)
TLC:薄層クロマトグラフィー
DCI:直接化学イオン化(MSで)
DCM:ジクロロメタン
Dd:二重線の二重線(NMRで)
DMAP:4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地(細胞培養のための標準培養液)
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPBS、D-PBS:ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液
D/P:色素(蛍光色素)/タンパク質比
PBS:PBS=DPBS=D-PBS、pH7.4、Sigmaから、No D8537
組成:
KCl 0.2g
KH2PO4(無水物)0.2g
NaCl 8.0g
Na2HPO4(無水物)1.15g
H2Oで1リットルとする
Dt:三重線の二重線(NMRで)
DTT:DL-ジチオスレイトール
EDC:N′-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩
EGFR:上皮増殖因子受容体
EI:電子衝撃イオン化(MSで)
ELISA:酵素結合免疫吸着検定法
eq.:当量
ESI:電気スプレーイオン化(MSで)
ESI-MicroTofq:ESI-MicroTofq(Tof=飛行時間及びq=四重極を用いる質量分析装置の名称)
FCS:ウシ胎仔血清
Fmoc:(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル
sat.:飽和
GTP:グアノシン5′三リン酸
H:時間
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HOAc:酢酸
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物
HOSu:N-ヒドロキシコハク酸イミド
HPLC:高圧高速液体クロマトグラフィー
IC50:半最大阻害濃度
i.m.:筋肉的に、筋肉への投与
i.v.:静脈的に、静脈への投与
conc.:濃
KPL-4:ヒト腫瘍細胞系
KU-19-19:ヒト腫瘍細胞系
LC-MS:液体クロマトグラフィー結合質量分析
LLC-PK1細胞:ルイス肺癌ブタ(pork)腎臓細胞系
L-MDR:ヒトMDR1トランスフェクトLLC-PK1細胞
LoVo:ヒト腫瘍細胞系
M:多重線(NMRで)
MDR1:多剤耐性タンパク質1
MeCN:アセトニトリル
Min:分
MS:質量分析
MTT:3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブロマイド
NCI-H292:ヒト腫瘍細胞系
-Nme-:窒素原子に結合したメチル基
NCI-H520:ヒト腫瘍細胞系
NMM:N-メチルモルホリン
NMP:N-メチル-2-ピロリジノン
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定
NMRI:Naval Medical Research Institute(NMRI)由来のマウス系統
Nudeマウス:実験動物
NSCLC:非小細胞肺癌
PBS:リン酸緩衝塩溶液
Pd/C:パラジウム/活性炭
P-pg:P-糖タンパク質、輸送体タンパク質
PNGaseF:糖を開裂させる酵素
quant.:定量的(収率で)
Quart:四重線(NMRで)
Quint:五重線(NMRで)
Rf:保持指数(TLCで)
RT:室温
Rt:保持時間(HPLCで)
s:一重線(NMRで)
s.c.:皮下的に、皮下への投与
SCIDマウス:重度の複合免疫不全を有する試験マウス
SK-HEP-1:ヒト腫瘍細胞系
t:三重線(NMRで)
TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TCEP:トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン
TEMPO:(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシル
Teoc:トリメチルシリルエトキシカルボニル
tert:ターシャリー
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
T3P(登録商標):2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキサイド
U251:ヒト腫瘍細胞系
UV:紫外線スペクトル測定
v/v:体積比(溶液のもの)
Z:ベンジルオキシカルボニル
アミノ酸略称
Ala=アラニン
Arg=アルギニン
Asn=アスパラギン
Asp=アスパラギン酸
Cys=システイン
Glu=グルタミン酸
Gln=グルタミン
Gly=グリシン
His=ヒスチジン
Ile=イソロイシン
Leu=ロイシン
Lys=リジン
Met=メチオニン
Nva=ノルバリン
Phe=フェニルアラニン
Pro=プロリン
Ser=セリン
Thr=トレオニン
Trp=トリプトファン
Tyr=チロシン
Val=バリン。
方法1(LC-MS):
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.40mL/分;UV検出:208-400nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I-CLASS;カラム:Waters、BEH300、2.1×150mm、C18 1.7μm;溶離液A:水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→1.5分2%B→8.5分95%B→10.0分95%B;オーブン:50℃;流量:0.50mL/分;UV検出:220nm。
MS装置:Waters (Micromass)QM;HPLC装置:Agilent 1100シリーズ;カラム:Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0×50mm 3.5ミクロン;溶離液A:水1リットル+0.01molの炭酸アンモニウム、溶離液B:アセトニトリル1リットル;勾配:0.0分98%A→0.2分98%A→3.0分5%A→4.5分5%A;オーブン:40℃;流量:1.75mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I-CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;溶離液A:水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→0.3分10%B→1.7分95%B→2.5分95%B;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:210nm。
装置:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分95%A→6.0分5%A→7.5分5%Aオーブン:50℃;流量:0.35mL/分;UV検出:210-400nm。
装置:Waters UPLC Acquity搭載Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD1.9μ50×1mm;溶離液A:水1リットル+50%ギ酸0.5mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+50%ギ酸0.5mL;勾配:0.0分97%A→0.5分97%A→3.2分5%A→4.0分5%Aオーブン:50℃;流量:0.3mL/分;UV検出:210nm。
装置:Agilent MS Quad 6150;HPLC:Agilent 1290;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm;溶離液A:水1リットル+99%ギ酸0.25mL、溶離液B:アセトニトリル1リットル+99%ギ酸0.25mL;勾配:0.0分90%A→0.3分90%A→1.7分5%A→3.0分5%Aオーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:205-305nm。
MS装置型:Waters Synapt G2S;UPLC装置型:Waters Acquity I-CLASS;カラム:Waters、HSST3、2.1×50mm、C18 1.8μm;溶離液A:水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分2%B→2.0分2%B→13.0分90%B→15.0分90%B;オーブン:50℃;流量:1.20mL/分;UV検出:210nm。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters;Waters X-Bridge C18カラム、19mm×50mm、5μm、溶離液A:水+0.05%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル(ULC)、勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm。
MS装置:Waters、HPLC装置:Waters;Phenomenex Luna 5μ C18(2)100Aカラム、AXIA Tech. 50×21.2mm、溶離液A:水+0.05%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(ULC)勾配;流量:40mL/分;UV検出:DAD;210-400nm。
装置MS:Waters SQD;装置HPLC:Waters UPLC;カラム:Zortex SB-Aq(Agilent)、50mm×2.1mm、1.8μm;溶離液A:水+0.025%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(ULC)+0.025%ギ酸;勾配:0.0分98%A-0.9分25%A-1.0分5%A-1.4分5%A-1.41分98%A-1.5分98%A;オーブン:40℃;流量:0.600mL/分;UV検出:DAD;210nm。
装置:HP1100シリーズ
カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e、50-4.6mm、カタログ番号1.51450.0001、Chromolith Guardカートリッジキットプレカラム、RP-18e、5-4.6mm、カタログ番号1.51470.0001
勾配:流量5mL/分
注入容量5μL
溶媒A:HClO4(70%)/水(4mL/L)
溶媒B:アセトニトリル
開始20%B
0.50分20%B
3.00分90%B
3.50分90%B
3.51分20%B
4.00分20%B
カラム温度:40℃
波長:210nm。
MS装置型:Thermo Scientific FT-MS;UHPLC+装置型Thermo Scientific UltiMate 3000;カラム:Waters、HSST3、2.1×75mm、C18 1.8μm;溶離液A:水1リットル+0.01%ギ酸;溶離液B:アセトニトリル1リットル+0.01%ギ酸;勾配:0.0分10%B→2.5分95%B→3.5分95%B;オーブン50℃;流量0.90mL/分;UV検出210nm/最適積分経路210-300nm。
MS装置:Waters (Micromass) Quattro Micro;装置Waters UPLC Acquity;カラム:Waters BEHC18 1.7μ 50×2.1mm;溶離液A:水1リットル+0.01molギ酸アンモニウム、溶離液B:アセトニトリル1;勾配:0.0分95%A→0.1分95%A→2.0分15%A→2.5分15%A→2.51分10%A→3.0分10%A;オーブン:40℃;流量:0.5mL/分;UV検出:210nm。
MS装置型:ThermoFisher Scientific LTQ-Orbitrap-XL;HPLC装置型:Agilent 1200SL;カラム:Agilent、POROSHELL 120、3×150mm、SB-C18 2.7μm;溶離液A:水+0.1%トリフルオロ酢酸1リットル;溶離液B:アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸1リットル;勾配:0.0分2%B→0.3分2%B→5.0分95%B→10.0分95%B;オーブン:40℃;流量:0.75mL/分;UV検出:210nm。
本発明による化合物の製造及び好適な中間体の製造に好適な原料化合物については、WO2015/96982A1及びWO2016/96610A1で既報である。
(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸
ジ-tert-ブチルN-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-L-グルタメート
ジ-tert-ブチルN-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタメート
トリフルオロ酢酸/N1-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-[(2-{[-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)アミノ]-1-オキソブタン-2-イル}-L-アスパルタミド
tert-ブチルN-[(8S)-8-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}-2,2-ジメチル-6,9-ジオキソ-5-オキサ-7,10-ジアザ-2-シラドデカン-12-イル]-D-α-グルタミネート
tert-ブチルグリシルN-[(8S)-8-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}-2,2-ジメチル-6,9-ジオキソ-5-オキサ-7,10-ジアザ-2-シラドデカン-12-イル]-D-α-グルタミネート
ジベンジルN-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタメート
tert-ブチルN-[2-({(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-D-α-グルタミネート
tert-ブチルN-[2-({(2S)-2-(L-アスパラギニルアミノ)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-D-α-グルタミネート
9H-フルオレン-9-イルメチル{3-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(クロロアセチル)アミノ]プロピル}カーバメート
tert-ブチルS-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-L-システイネート
tert-ブチルS-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(2,2-ジメチル-4,20-ジオキソ-3,8,11,14,17-ペンタオキサ-5-アザイコサン-20-イル)-L-システイネート
tert-ブチルS-{2-[(3-アミノプロピル){(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}アミノ]-2-オキソエチル}-N-(2,2-ジメチル-4,20-ジオキソ-3,8,11,14,17-ペンタオキサ-5-アザイコサン-20-イル)-L-システイネート
tert-ブチルS-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-(2,2-ジメチル-4,20-ジオキソ-3,8,11,14,17-ペンタオキサ-5-アザイコサン-20-イル)-L-システイネート
N-(15-アミノ-4,7,10,13-テトラオキサペンタデカン-1-オイル)-S-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-L-システイン・トリフルオロ酢酸塩
ベンジル[2-({(2S)-2-(L-アスパラギニルアミノ)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]カーバメートトリフルオロアセテート
ベンジルN-(2-{[2-({(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]スルホニル}エチル)-N2-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-α-グルタミネートトリフルオロアセテート
tert-ブチルN-[(8S)-8-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}-2,2-ジメチル-13,13-ジオキシド-6,9-ジオキソ-5-オキサ-13λ6-チア-7,10-ジアザ-2-シラペンタデカン-15-イル]-D-α-グルタミネート
ジ-tert-ブチルN-{(2S)-2-(L-アスパラギニルアミノ)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタメート
N-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-N1,N5-ジベンジル-D-グルタミドトリフルオロアセテート
N-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-L-アスパラギントリフルオロアセテート
ジ-tert-ブチルN-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタメート
ジ-tert-ブチルN-[(2S)-4-({(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}{[(メチルスルホニル)オキシ]アセチル}アミノ)-2-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}-アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタメート
ジ-tert-ブチルN-[(2S)-4-[({[(2R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル]スルファニル}アセチル){(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}アミノ]-2-({[2-(トリメチル-シリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタメート・トリフルオロアセテート
ジ-tert-ブチルN-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}({[(2R)-3-tert-ブトキシ-2-({N2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-L-アスパラギニル}アミノ)-3-オキソプロピル]スルファニル}アセチル)アミノ]-2-({[2-(トリメチルシリル)-エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタメート
ジ-tert-ブチルN-[(2S)-4-[({[(2R)-2-(L-アスパラギニルアミノ)-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル]スルファニル}-アセチル){(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}アミノ]-2-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタメートトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-N-(2-{[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-アミノ}エチル)ブタンアミド
先行技術の開示WO2015/96982A1及びWO2016/096610A1で既報のFシリーズ(F1~F305)の中間体を、任意に合成経路又は保護基戦略の調整後に、APDC前駆体Sに変換することができる。例えば図式1a及び図式1bに示したように、APDC前駆体分子中のレグマイン開裂性アスパラギンのN末端アミノ基の放出の場合、これを、最終段階で、各種構造の置換されたアシル基又はアルキル基によって修飾して、特性のプロファイルを向上させることができる。タンパク質反応性基(例えばマレイミド又は活性エステル)は、任意に、後段で合成に導入することができる。
図式1b:
さらに、図式2a及び3aに従って、他の中間体を、レグマイン開裂性ADC前駆体に変換することができる。
図式3a:
図式1~3に示したベンジルオキシカルボニル基に代わるものとして、ペプチド化学で確立された他の保護基を用い、同様に公知である相当する方法によってそれらを除去させることが可能である。保護基戦略の選択を、分子に生じる他の構造要素との適合性に関連する当業者に公知の要件に応じて行う。分子中のさらなる保護基がなお存在する場合、それは最終段階で除去することができる。
N1-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-[(2-{[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)アミノ]-1-オキソブタン-2-イル}-N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパルタミド
N2-アセチル-N1-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-[(2-{[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]アミノ}エチル)アミノ]-1-オキソブタン-2-イル}-L-アスパルタミド
ベンジル[(2S)-4-アミノ-1-({(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-[(2-{[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-アミノ}エチル)アミノ]-1-オキソブタン-2-イル}アミノ)-1,4-ジオキソブタン-2-イル]カーバメート
N-[2-({(2S)-2-[(N2-アセチル-L-アスパラギニル)アミノ]-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]-N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-D-α-グルタミン
N-(2-{[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-{[N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}ブタノイル]-アミノ}エチル)-N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-D-α-グルタミン
N-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-[(N2-{5-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-5-オキソペンタノイル}-L-アスパラギニル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタミン酸
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-({N2-[6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノイル]-L-アスパラギニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
N1-{3-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]プロピル}-N2-{5-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-5-オキソペンタノイル}-L-アスパルタミド
(8S,11S)-11-(2-アミノ-2-オキソエチル)-8-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]エチル}-1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2,7,10,13-テトラオキソ-3,6,9,12-テトラアザヘキサデカン-16-酸
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-({N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-L-アスパラギニル}-アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
N-(2-{[2-({(2S)-2-[(N2-アセチル-L-アスパラギニル)アミノ]-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]スルホニル}エチル)-N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-D-α-グルタミン
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-{[N2-(ブロモアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-({N2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン-18-イル]-L-アスパラギニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-({N2-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-6,22-ジオキソ-3,10,13,16,19-ペンタオキサ-7-アザドコサン-22-イル]-L-アスパラギニル}アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-L-アスパラギニル-N-(2-{[2-({(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]スルホニル}エチル)-D-α-グルタミントリフルオロアセテート
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-{[N2-(18-ブロモ-17-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサ-16-アザオクタデカン-1-オイル)-L-アスパラギニル]アミノ}ブタノイル]-β-アラニル-D-グルタミン酸
S-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-[1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン-18-イル]-L-システイン
S-{2-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(3-{[N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパラギニル]アミノ}プロピル)アミノ]-2-オキソエチル}-N-{21-[(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)オキシ]-17,21-ジオキソ-4,7,10,13-テトラオキサ-16-アザヘンイコサン-1-オイル}-L-システイン
N-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}({[(2R)-2-カルボキシ-2-({N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-L-アスパラギニル}アミノ)エチル]スルファニル}アセチル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタミン酸トリフルオロアセテート
N-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}-(グリコロイル)アミノ]-2-[(N2-{5-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-5-オキソペンタノイル}-L-アスパラギニル)-アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-L-アスパラギン
N-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}-(グリコロイル)アミノ]-2-({N2-[(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)アセチル]-L-アスパラギニル}-アミノ)ブタノイル]-β-アラニル-L-アスパラギン
N-{(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-2-[(N2-{16-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサ-ヘキサデカン-1-オイル}-L-アスパラギニル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタミン酸
B-1.抗体形成の一般的方法
使用した抗体、例えばTPP-2090、TPP-2658、TPP-5442、TPP-8825、TPP-7006、TPP-7007、TPP-10334、TPP-10335、TPP-10336、TPP-10337、TPP-1015、TPP-7510、TPP-7511、TPP-8382及びTPP-8567のタンパク質配列(アミノ酸配列)を、当業者には公知の方法によってタンパク質をコードするDNA配列に変換し、一過性哺乳動物細胞培養に適した発現ベクターに挿入した(Tom et al., Methods Express: Expression Systems, Michael R. Dyson and Yves Durocher編、Scion Publishing Ltd, 2007の第12章に記載)。
Tom et al., Chapter 12 in Methods Express:Expression Systems, edited by Michael R. Dyson and Yves Durocher, Scion Publishing Ltd, 2007によって記載の方法に従って、抗体、例えば例えばTPP-2090、TPP-2658、TPP-5442、TPP-8825、TPP-7006、TPP-7007、TPP-10334、TPP-10335、TPP-10336、TPP-10337、TPP-1015、TPP-7510、TPP-7511、TPP-8382及びTPP-8567を、一過性哺乳動物細胞培養で製造した。
抗体、例えばTPP-2090、TPP-2658、TPP-5442、TPP-8825、TPP-7006、TPP-7007、TPP-10334、TPP-10335、TPP-10336、TPP-10337、TPP-1015、TPP-7510、TPP-7511、TPP-8382及びTPP-8567を、細胞培養上清から得た。細胞を遠心することで、細胞上清を清澄化した。次に、細胞上清を、MabSelect Sure(GE Healthcare)クロマトグラフィーカラムでのアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。このために、カラムをDPBS pH7.4(Sigma/Aldrich)中で平衡状態とし、細胞上清を加え、カラムを約10カラム体積のDPBS pH7.4+500mM塩化ナトリウムで洗浄した。抗体を50mM酢酸ナトリウムpH3.5+500mM塩化ナトリウムで溶離し、次にDPBS pH7.4でのSuperdex 200カラム(GE Healthcare)におけるゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製した。
次の抗体を、当該カップリング反応で用いた。
実施例e系:TPP-1015(抗Her2 AK)
実施例k系:抗TWEAKR AK(TPP-7007)
実施例k系:抗TWEAKR AK(TPP-2658)
カップリング反応は通常、アルゴン下で行った。
PBS緩衝液に溶かした2~5当量のトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)を、1mg/mL~20mg/mLの濃度範囲で、好ましくは約5mg/mL~15mg/mLの範囲で適切な抗体2~5mgのPBS緩衝液中溶液に加え、混合物を室温で30分~1時間攪拌した。次に、所期の負荷量に応じて、2~20当量、好ましくは約5~10当量のカップリング対象のマレイミド前駆体を、DMSO中溶液として加えた。より高いDARを達成するため、15~20当量を用いることも可能である。ここで、DMSOの量は、総体積の10%を超えてはならない。混合物を室温で60~240分間攪拌し、事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で体積2.5~7.5mLに希釈し、そしてPBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)を通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、その溶液を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、2~5当量、好ましくは3当量のTCEPのPBS緩衝液中溶液(濃度約0.2~0.8mg/mL、好ましくは0.5mg/mL)を、PBS緩衝液中の対象抗体20~200mg(濃度約5~15mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、そしてDMSOに溶かした2~20、好ましくは5~10当量のマレイミド前駆体化合物を加えた。より高いDARを達成するため、15~20当量を用いることも可能である。室温でさらに1.5時間~2時間攪拌後、混合物を、事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈した。
実施例e系:抗HER2AK(TPP-1015部分還元)-S§1
実施例k系:抗TWEAKR AK(TPP-7007部分還元)-S§1
実施例k系:抗TWEAKR AK(TPP-2658部分還元)-S§1
式中、
§1は、コハク酸イミド基への又はいずれかの異性体の加水分解された開鎖コハク酸アミド又はそれから生じるアルキレン基への連結を表し、
Sは、部分還元抗体のシステイン残基の硫黄原子を表す。
次の抗体を、当該カップリング反応に用いた。
実施例e系:TPP-1015(抗Her2 AK)
実施例k系:抗TWEAKR抗体(TPP-7007)
実施例k系:抗TWEAKR抗体(TPP-2658)
カップリング反応は通常、アルゴン下で行った。
実施例a系:セツキシマブ-NH§2
実施例e系:抗HER2AK(TPP-1015)-NH§2
実施例k系:抗TWEAKR抗体(TPP-7007)-NH§2
実施例k系:抗TWEAKR抗体(TPP-2658)-NH§2
を有し、
式中、
§2は、カルボニル基への連結を表し、
NHは、抗体のリジン残留物の側鎖アミノ基を表す。
細菌トランスグルタミナーゼを用いるカップリング反応において、下記の抗体を用いることができる(下記の抗体-HC-N297Zの名称は、両方の重鎖でアミノ酸Zに代わってアミノ酸N297(Kabatナンバリング)となっている抗体を意味し、TPP-xxxx-HC-Q295N-HC-N297Qの名称は、アミノ酸Nに代えてアミノ酸Q295(Kabatナンバリング)となっており、両方の重鎖でアミノ酸Qに代えてアミノ酸N297(Kabatナンバリング)となっているTPP-XXXXを有する抗体を意味する。元の抗体の抗体名は、その名称(例えばトラスツズマブ)として、又はTPP-XXXX(TPP名XXXXを有する抗体)として報告することができる。)
AK3a:抗TWEAKR抗体(TPP-2658)(TPP-2090-HC-N297Aに相当)
AK3b:抗TWEAKR抗体(TPP-5442)(TPP-2090-HC-N297Qに相当)
AK3c:抗TWEAKR抗体(TPP-8225)(TPP-2090-HC-Q295N-HC-N297Qに相当)
AK3d:抗HER2抗体(TPP-7510)(TPP-1015-HC-N297Aに相当)
AK3e:抗HER2抗体(TPP-7511)(TPP-1015-HC-N297Qに相当)。
相当する脱グリコシル(aglyco)抗体変異体(HC-N297A)5mgのDPBS(pH7.4)中溶液(濃度約5~15mg/mL)に、好適な担毒体リンカー前駆体の溶液(例えば中間体R50及びR51;10mM DMSO中溶液)20μL(6当量)を加えた。37℃で5分間インキュベーション後、組み換え細菌トランスグルタミナーゼの水溶液(製品番号T001、Zedira GmbH, Darmstadt, Germany)(25U/mL)50μLを加え、インキュベーションを37℃でさらに24時間続けた。次に、反応混合物をDPBS pH7.4で希釈して総量2.5mLとし、ゲル濾過によってDPBS平衡PD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、pH7.4のDPBS緩衝液で溶離した。次に、Amicon Ultracel-30K遠心(Millipore)によってADC溶液を濃縮し、それをDPBSで再希釈して体積約2.5mLとした。最後に、DPBS 12.5μL中のb-トランスグルタミナーゼ遮断剤Zedira C1000.00625μmolを、その溶液に加えた。ADC溶液の作業例で言及した個々のタンパク質濃度を求めた。さらに、B-7下に記載の方法を用いて、抗体負荷量(薬物/mAb比)を求めた。
相当する脱グリコシル(aglyco)抗体変異体(HC-N297Q)5mgのDPBS(pH7.4)中溶液(濃度約5~15mg/mL)に、好適な担毒体リンカー前駆体の溶液(例えば中間体R50及びR51;10mM DMSO中溶液)16~20当量を加えた。37℃で5分間インキュベーション後、組み換え細菌トランスグルタミナーゼの水溶液(製品番号T001、Zedira GmbH, Darmstadt, Germany)(25U/mL)400μL(10U)を加え、インキュベーションを37℃でさらに24時間続けた。次に、反応混合物をDPBS pH7.4で希釈して総量2.5mLとし、ゲル濾過によってDPBS平衡PD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、pH7.4のDPBS緩衝液で溶離した。次に、Amicon Ultracel-30K Zentrifugation(Millipore)によってADC溶液を濃縮し、それをDPBSで再希釈して体積約2.5mLとした。最後に、DPBS 200μL中のb-トランスグルタミナーゼ遮断剤Zedira C1000.1μmolを、その溶液に加えた。ADC溶液の作業例で言及した個々のタンパク質濃度を求めた。さらに、B-7下に記載の方法を用いて、抗体負荷量(薬物/mAb比)を求めた。
特定の抗体の脱グリコシル化変異体(HC-N297A)30mgのDPBS pH7.4中溶液(濃度約5から15mg/mL)に、6当量の適切な担毒体リンカー前駆体の溶液(10mM DMSO中溶液)を加えた。37℃で5分間インキュベーション後、組み換え細菌トランスグルタミナーゼの水溶液(製品番号T001、Zedira GmbH, Darmstadt, Germany)(25U/mL)200μL(7.5U)を加え、インキュベーションを37℃でさらに24時間続けた。反応混合物を、DPBS pH7.4のSuperdex200カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過クロマトグラフィーによって精製して、小分子及びトランスグルタミナーゼをADCから分離した。次に、ADC溶液をAmicon Ultracel-30K遠心管(Millipore)を用いて濃縮して、最終濃度5~25mg/mLとした。次に、その溶液を無菌濾過した。
特定の抗体の脱グリコシル化変異体(HC-N297Q)30mgのDPBS pH7.4中溶液(濃度約5~15mg/mL)に、16~24当量の適切な担毒体リンカー前駆体の溶液(10mM DMSO中溶液)を加えた。37℃で5分間インキュベーション後、組み換え細菌トランスグルタミナーゼの水溶液(製品番号T001、Zedira GmbH, Darmstadt, Germany)(25U/mL)2400μL(60U)を加え、インキュベーションを37℃でさらに24時間続けた。反応混合物を、DPBS pH7.4のSuperdex200カラム(GE Healthcare)でのゲル濾過クロマトグラフィーによって精製して、小分子及びトランスグルタミナーゼをADCから分離した。次に、ADC溶液をAmicon Ultracel-30K遠心管(Millipore)を用いて濃縮して、最終濃度5~25mg/mLとした。次に、その溶液を無菌濾過した。
AK3a:抗TWEAKR抗体(TPP-2658)(TPP-2090-HC-N297Aに相当)-CO-§2
AK3b:抗TWEAKR抗体(TPP-5442)(TPP-2090-HC-N297Qに相当)-CO-§2
AK3c:抗TWEAKR抗体(TPP-8825)(TPP-2090-HC-Q295N-HC-N297Q)-CO-§2
AK3d:抗HER2抗体(TPP-7510)(TPP-1015-HC-N297Aに相当)-CO-§2
AK3e:抗HER2抗体(TPP-7511)(TPP-1015-HC-N297Qに相当)-CO-§2
を有し、
§2は担毒体リンカー前駆体のアミノ基への連結を示し、
COは抗体のグルタミン残基の側鎖カルボニル基を表す。
例示的実施形態において、10μmolの上記マレイミド前駆体化合物をDMF 3から5mLに取り、L-システイン2.1mg(20μmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間から24時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、分取HPLCによって精製した。
例示的実施形態において、上記マレイミド前駆体化合物68μmolを、DMF 15mLに取り、N-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}-L-システイン36mg(136μmol)を加えた。反応混合物を室温で約20時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し、分取HPLCによって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、次に、残留物をTHF/水1:1 15mLに溶かした。2M水酸化リチウム水溶液131μLを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応液を1M塩酸で中和し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取HPLCによって精製した。これによって、理論値の約50%の位置異性体保護中間体を無色泡状物として得た。
反応後、場合により、反応混合物を、例えば限外濾過によって濃縮し、脱塩し、例えばSephadex(登録商標)G-25カラムを用いるクロマトグラフィーによって精製した。例えば、ホスフェート緩衝生理食塩水(PBS)で、溶離を行った。次に、溶液を無菌濾過し、冷凍した。或いは、複合体を凍結乾燥することができる。
脱グリコシル化及び/又は変性後の分子量測定に加えてタンパク質同定のため、トリプシン消化を行い、それは、変性、還元及び誘導体化後に、トリプシンペプチドを介してタンパク質のアイデンティティーを確認するものである。
この式中、「予備濃度」は、抗体のみの吸収係数を用いて計算した濃度を表し、DARUVは、SEC-UVによって求めた個々のADCのDARであり、□担毒体280nm/□抗体280nmは、280nmでの担毒体及び抗体の個々の減衰係数である。
バインダーの標的分子への結合能力を、カップリングが起こった後に調べた。当業者であれば、この目的に用いられる各種方法については熟知しており、例えば、複合体のアフィニティは、ELISA技術又は表面プラズモン共鳴分析(BIAcore(商標名)測定)を用いて調べることができる。複合体濃度は、例えばタンパク質による抗体複合体についての一般的な方法を用いて当業者が測定することができる(Doronina et al.; Nature Biotechnol. 2003;21:778-784及びPolson et al., Blood 2007;1102:616-623も参照)。
マレイミド基を介して抗体のシステイン側鎖にカップリングさせた作業例の構造式に示したAPDC及びADCは、リンカー及びカップリング手順に応じて、主として各場合で示した開環型又は閉環型で存在する。しかしながら、その製造物は、小さい割合で個々の他の形態を含むことができる。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.4mL中の適切な抗体5mg(c=12.5mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S1 0.22mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間撹拌後、混合物を予めpH8に調節しておいたPBS緩衝液で2.5mLに希釈し、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。次に、溶出液を室温でアルゴン下に終夜撹拌した。次に、超遠心による濃縮及びPBS緩衝液(pH7.2)での再希釈を行った。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.4mL中の適切な抗体5mg(c=12.5mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S2 0.2mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、反応混合物を事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に投入し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.172mgのPBS緩衝液(0.2mL)中溶液を、PBS 2.52mL中の適切な抗体30mg(c=11.9mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 200μLに溶かした中間体S2 1.2mg(0.0014mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、反応混合物を事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積5mLとし、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に投入し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液をpH8のPBS緩衝液で希釈して体積7.5mLとし、室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.5mL中の相当する抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S3 0.22mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物を事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.5mL中の適切な抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S4 0.23mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物を、事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.5mL中の適切な抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S5 0.23mg(0.00019mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、反応混合物を事前にpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に投入し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、DMSO 50μLに溶かした5当量(0.18mg)の中間体S6を、PBS 0.4mL中の個々の抗体5mg(c=12.5mg/mL)に加えた。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、反応混合物をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して2.5mLとし、Sephadexカラムで精製し、次に超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
PBS 5.58mL中の対象の抗体80mg(c=14.3mg/mL;濃度は、3~20mg/mLであることもできる。)に、アルゴン下、DMSO 500μLに溶かした5当量(2.8mg)の中間体S6を加えた。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、混合物をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して7.5mLとし、Sephadexカラムによって精製し、次に超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
PBS緩衝液(pH7.2)0.4mL中の対象の抗体5mg(c=12.5mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、DMSO 50μLに溶かした中間体S7 0.24mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物をPBS緩衝液で希釈して、総体積2.5mLとした。次に、この溶液を、PBS緩衝液で平衡とした(pH7.2)PD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液(pH7.2)で溶離した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、DMSO 50μLに溶かした5当量(0.14mg)の中間体S8に、PBS 0.4mL中の個々の抗体5mg(c=12.5mg/mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、反応液をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して2.5mLとし、Sephadexカラムで精製し、次に、超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS 0.5mL中の適切な抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S9 0.22mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、反応混合物を、予めpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に負荷し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液をアルゴン下に室温で終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)によって再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS緩衝液(pH7.2)0.4mL中の相当する抗体5mg(c=12.5mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、DMSO 50μLに溶かした中間体S10 0.23mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物をPBS緩衝液で希釈して総体積2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に負荷し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)によって再希釈した。
PBS 0.4mL中の適切な抗体5mg(c=12.5mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、DMSO 50μLに溶かした中間体S11 0.23mg(0.00023中溶液mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物を、pH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとし、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS緩衝液0.4mL(pH7.2)中の対象の抗体5mg(c=12.5mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S12 0.22mg(0.00023mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、混合物をPBS緩衝液で希釈して総体積2.5mLとした。この溶液を、PBS緩衝液で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液で溶離した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS緩衝液(pH7.2)0.5mL中の対象の抗体5mg(c=10mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S13 0.28mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物をPBS緩衝液で希釈して総体積2.5mLとし、次に、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS緩衝液(pH7.2)0.5mL中の対象の抗体5mg(c=10mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S14 0.3mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、混合物を、pH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して総体積2.5mLとした。この溶液を、PBS緩衝液(pH8)で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液(pH8)で溶離し、室温で終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS 0.5mL中の適切な抗体5mg(c=10mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S15 0.27mg(0.00023mmol)を加え、混合物を室温でさらに90分間攪拌した。次に、その溶液をpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS 0.5mL中の適切な抗体5mg(c=10mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.067mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S16 0.68mg(0.00057mmol)を加えた。アルゴン下に室温で終夜にわたりさらに攪拌した後、混合物を、PBS緩衝液で希釈して体積2.5mLとした。この溶液を、PBS緩衝液pH7.2で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH7.2で溶離を行った。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
PBS 0.45mL中の適切な抗体5mg(c=11mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、DMSO 50μLに溶かした中間体S17 0.30mg(0.00023mmol)を加え、混合物を室温でさらに90分間攪拌した。その溶液を、pH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、DMSO 30μLに溶かした5当量(0.12mg)の中間体S18を、PBS 0.3mL中の個々の抗体3mg(c=10mg/mL)に加えた。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、反応混合物をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して2.5mLとし、Sephadexカラムで精製し、超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
PBS 0.45mL中の適切な抗体5mg(c=11mg/mL)に、アルゴン下、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、DMSO 50μLに溶かした中間体S19 0.28mg(0.00023mmol)を加え、混合物を室温でさらに90分間攪拌した。その溶液をpH8に調節しておいたPBS緩衝液で希釈して2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に通し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、混合物を超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、DMSO 50μLに溶かした5当量(0.17mg)の中間体S20を、PBS 0.5mL中の個々の抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、混合物をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して2.5mLとし、Sephadexカラムで精製し、次に超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
アルゴン下に、TCEP 0.029mgのPBS緩衝液(0.05mL)中溶液を、PBS緩衝液(pH7.2)0.5mL中の関連抗体5mg(c=10mg/mL)に加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、DMSO 50μLに溶かした中間体S21 0.22mg(0.00023mmol)を加えた。室温でさらに90分間攪拌後、反応混合物をPBS緩衝液で希釈して総体積2.5mLとし、PBS緩衝液pH8で平衡としておいたPD10カラム(Sephadex(登録商標)G-25、GE Healthcare)に負荷し、PBS緩衝液pH8で溶離した。溶出液を室温でアルゴン下に終夜攪拌した。次に、超遠心によって濃縮し、PBS緩衝液(pH7.2)によって再希釈した。
PBS 0.5mL中の個々の抗体5mg(c=10mg/mL)を、アルゴン下に、DMSO 50μLに溶かした中間体S22 5当量(0.22mg)と混合した。室温で1時間攪拌後、同量を再度加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次に、反応混合物をPBS緩衝液(pH7.2)で希釈して2.5mLとし、Sephadexカラムで精製し、次に超遠心によって濃縮し、PBS(pH7.2)で再希釈した。
各種実施形態において本発明によるADCからの腫瘍中で形成された代謝物を製造し、比較を目的として特性決定した。それらの一部については、他のADC類の以前の開示に既に記載されている。
N-(3-{[(2R)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]スルファニル}-3-カルボキシプロパノイル)グリシル-N-[2-({(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]-D-α-グルタミントリフルオロ酢酸塩
位置異性体1、エピマー混合物
N-(2-{[(2R)-2-アミノ-2-カルボキシエチル]スルファニル}-3-カルボキシプロパノイル)グリシル-N-[2-({(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}アミノ)エチル]-D-α-グルタミントリフルオロ酢酸塩
位置異性体2、エピマー混合物
実施例M3
N-{(2S)-2-アミノ-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]ブタノイル}-β-アラニル-D-グルタミン酸
代謝物M4の実施例:
N-(3-アミノプロピル)-N-{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}-2-ヒドロキシアセトアミド
第一に、比較のため、APDC R1e及びADC R6kをそれぞれ、トリペプチド配列をレグマイン基質として用いて製造した。
薬剤/mAb比:3.3。
薬剤/mAb比:5.3。
N-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アラニル-L-アラニル-N1-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル]-L-アスパルタミド
N1-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル]-N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-アスパルタミド
N1-[(2S)-4-[{(1R)-1-[1-ベンジル-4-(2,5-ジフルオロフェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピル}(グリコロイル)アミノ]-1-(メチルアミノ)-1-オキソブタン-2-イル]-N2-(ピリジン-4-イルアセチル)-L-グルタミド
本発明による化合物の生理活性を、下記の評価で示すことができる。
ADCの細胞毒性効果の分析を、各種細胞系を用いて行った。
C-1a下に挙げた増殖培地を用い、標準的な方法によって細胞を培養した。試験は、トリプシン(0.05%)及びEDTA(0.02%)のPBS中溶液(Biochrom AG #L2143)による細胞の分離、ペレット化、培地での再懸濁、カウンティング及び白色底の96ウェル培養プレート(Costar#3610)への細胞播種(75μL/ウェルで、次の細胞数はウェル当たりである。NCI-H292:2500細胞/ウェル、BxPC3:2500細胞/ウェル、LoVo3000細胞/ウェル)によって行い、インキュベータにおいて37℃及び5%二酸化炭素でインキュベートした。24時間後、培地25μL中の抗体薬物複合体(4倍濃縮)を、細胞に加えて、その細胞での最終抗体薬物複合体濃度が3×10-7Mから3×10-11Mを得た(3連)。次に、細胞をインキュベータにおいて37℃及び5%二酸化炭素でインキュベートした。並行したプレートで、薬物処理開始時(第0日)での細胞活性を、Cell Titer Glow(CTG)発光細胞生存率アッセイ(Promega#G7573及び#G7571)を用いて求めた。このために、基質100μLを各細胞バッチに加え、次に、プレートをアルミニウムホイルで覆い、プレート振盪器上180rpmで2分間振盪し、実験台上に8分間置き、照度計(Victor X2、Perkin Elmer)を用いて測定した。その基質により、生存細胞におけるATP含有量を検出し、その際に、発光シグナルが発生し、その強度は細胞の生存率に正比例する。抗体薬物複合体とともに72時間インキュベートした後、これらの細胞の生存率も、上記の方法に従って、Cell Titer Glow発光細胞生存率アッセイを用いて求めた。その測定データから、DRC(用量応答曲線)解析スプレッドシート及び4パラメータ適合を用い、第0日との比較で増殖阻害のIC50を計算した。DRC解析スプレッドシートは、IDBS E-WorkBook Suiteプラットフォーム(IDBS:ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK)に基づいてBayer Pharma AG及びBayer Business Servicesが開発したbiobookスプレッドシートである。
C-1a下に特定された増殖培地を用いる標準法によって、細胞を培養した。本試験は、AccutaseのPBS中溶液(BiochromAG#L2143)による細胞の分離、ペレット化、培地での再懸濁、カウンティング及び白色底の96ウェル培養プレート(Costar#3610から)への細胞播種(NCI H292:2500細胞/ウェル;SK-HEP-1:1000細胞/ウェル;KPL4:1200細胞/ウェル、総体積100μL中)によって行う。次に、細胞を、インキュベータにおいて37℃及び5%二酸化炭素でインキュベートした。48時間後、培地を交換した。次に、濃度10-5Mから10-13Mでの培地10μL中の抗体薬物複合体をピペットで細胞に加え(三連で)、アッセイ液をインキュベータにおいて37℃及び5%二酸化炭素でインキュベートした。96時間後、MTTアッセイ(ATCC、Manassas, Virginia, USA、カタログ番号30-1010K)を用いて細胞増殖を検出した。このために、MTT試薬を細胞とともに4時間インキュベートし、次に界面活性剤を加えることで、細胞を終夜溶解させた。生成した色素を、570nmで検出した(Infinite M1000pro, Tecan)。測定データを用いて、DRC(用量応答曲線)を使用して増殖阻害のIC50を計算した。試験物質で処理しなかったが、それ以外は同様に処理した細胞の増殖を、100%数値と定義した。
ヒトキネシンスピンドルタンパク質KSP/Eg5(tebu-bio/Cytoskeleton Inc, No.027EG01-XL)のモータードメインを、15mM PIPES、pH6.8(5mM MgCl2及び10mM DTT、Sigma)中室温で5分間、50μg/mLタキソール(Sigma No.T7191-5MG)で安定化した微小管(microtubuli)(ウシ又はブタ、tebu-bio/Cytoskeleton Inc)とともに濃度10nMでインキュベートした。調製したばかりの混合物を384MTP(Corningから)に小分けした。濃度1.0×10-6Mから1.0×10-13Mの調べる阻害剤及びATP(最終濃度500μM、Sigma)を加えた。インキュベーションは室温で2時間であった。マラカイトグリーン(Biomol)を用いて形成された無機ホスフェートを検出することで、ATPase活性を検出した。試薬を加えた後、アッセイ液を室温で50分間インキュベートしてから、波長620nmでの吸収を検出した。使用した陽性対照は、モナストロール(Sigma、M8515-1mg)及びイスピネシブ(AdooQ Bioscience A10486)であった。用量-活性曲線の個々のデータは、8倍測定である。IC50値は、二つの独立の実験の平均である。100%対照は、阻害剤で処理されなかったサンプルであった。
組み換えヒト酵素でレグマインアッセイを行った。レグマイン酵素溶液(カタログ番号2199-CY、R&D Systems)を、50mM酢酸Na緩衝液/100mM NaCl、pH4.0で希釈して所望の濃度とし、37℃で2時間前インキュベートした。次に、rhレグマインを50mM MES緩衝液、250mM NaCl、pH5.0で1ng/μLの最終濃度に調節した。試験対象のあらゆるレグマイン開裂性プロドラッグについて、ミクロ反応容器(0.5mL、Eppendorfから)で混合物を作った。そのために、基質溶液を、50mM MES緩衝液、250mMNaCl、pH5.0で所望の濃度(2倍濃度)に調節した。酵素反応の速度論的測定のため、最初にレグマイン溶液250μLを入れ、基質溶液250μL(最終濃度:単一濃度)を加えることで酵素反応を開始した。異なる時点で、サンプル50μLを取った。このサンプルを直ちに氷冷メタノール100μLと混合して、酵素反応を停止してから、-20℃で冷凍した。サンプリングに選択した時間点は、0.5時間後、1時間後、3時間後及び24時間後とした。次に、RP-HPLC分析により、そしてLC-MS分析によってサンプルを分析した。放出された担毒体の測定によって、酵素反応の半減期t1/2の測定が可能となった(図1)。
化合物A及びBの安定性を調べるため、各場合で1.5mLエッペンドルフ管中のラット血漿1mLを、エッペンドルフ振盪器上で37℃に平衡化した。化合物A及び化合物Bの濃度が100μg/mLである原液(9アセトニトリル/1DMSO)を調製した。原液の各場合10μLずつを平衡化ラット血漿1mLにピペットで入れて、濃度1μg/mLとした。
化合物RM-A及びRM-Bのリソソーム安定性を求めるため、リソソーム酵素を、ラット肝臓細胞から単離した。化合物A及びBをそれぞれ、このリソソーム抽出液に加えて、リソソーム条件下での安定性を調べた。タンパク質分解酵素レグマインは、ラット肝臓リソソームにおいて、あっても非常に少量でのみ発現される(Chen, J-M. et al 1997)。リソソーム酵素の酵素活性をモニタリングするため、カテプシン特異的基質を加えた。
取り込みは、抗体薬物複合体(ADC)を介した抗原発現性癌細胞における細胞毒性ペイロードの特異的かつ効率的提供を可能とする重要なプロセスである。このプロセスは、特異的抗体及びアイソタイプ対照抗体の蛍光標識を介してモニタリングされる。最初に、蛍光色素を抗体のリジンに結合させた。結合は、pH8.3の2倍モル過剰のCypHer 5EモノNHSエステル(バッチ357392, GE Healthcare)を用いて行った。カップリング後、反応混合物をゲルクロマトグラフィー(Zeba Spin Desalting Columns、40K、Thermo Scientific、No.87768;溶離緩衝液:ダルベッコPBS、Sigma-Aldrich、No.D8537)によって精製して、過剰の色素を除去し、pHを調節した。得られたタンパク質溶液を、VIVASPIN500カラム(Sartorius stedim biotec)を用いて濃縮する。抗体の色素負荷量を、分光光度分析(NanoDrop)及び次に計算:(D:P=Adyeεprotein:(A280-0.16Adye)εdye)によって求めた。
Caco-2細胞を用いるフラックスアッセイでのイン・ビトロ試験によって、基質の細胞透過性を調べることができる[M. D. Troutman and D. R. Thakker, Pharm. Res. 20 (8), 1210-1224(2003)]。これに関して、24ウェルフィルタープレート上で、細胞15から16日間培養した。透過を求めるため、個々の試験物質を、HEPES緩衝液溶液で、頂部で(apically)(A)又は基底部で(basally)(B)細胞に付与し、2時間インキュベートした。0時間後及び2時間後に、シス及びトランスコンパートメントからサンプルを取った。それらのサンプルを、逆相カラムを用いるHPLC(Agilent 1200、Boeblingen, Germany)によって分離した。HPLCシステムを、Turbo Ion Spray Interfaceを介して三連四重極質量分析計API4000(AB SCIEX Deutschland GMBH, Darmstadt, Germany)に連結した。Schwabらが公開した式を用いて計算されたPapp値に基づいて透過性を評価した[D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725(2003)]。Papp(B-A)/Papp(A-B)の比(排出比)が>2又は<0.5であった場合に、物質は能動的に輸送されると分類された。
多くの腫瘍細胞が、薬物のための輸送タンパク質を発現し、これは非常に多くの場合、細胞増殖抑制剤に対する抵抗性の発達を伴う。従って、そのような輸送タンパク質、例えばP-糖タンパク質(P-gp)又はBCRPの基質ではない物質は、例えば、改善された活性プロファイルを示し得ると考えられる。
C5a:イン・ビトロでの取り込み後のADC代謝物の確認
方法の説明:
免疫複合体を用いる取り込み試験を行って、細胞内的に形成された代謝物を分析する。このために、ヒト肺腫瘍細胞NCI H292(3×105/ウェル)を6ウェルプレートに播き、終夜インキュベートする(37℃、5%CO2)。その細胞を10μg/mL(66nM)の被験ADCで処理する。取り込みを、37℃及び5%CO2で行った。各種時間点で(0、4、24、48、72時間)、さらなる分析用に細胞サンプルと取る。最初に、上清(約5mL)を回収し、遠心(2分、室温、1000rpm Heraeus Variofuge 3.0R)後に、-80℃で保存する。細胞をPBSで洗浄し、Accutaseを用いて分離し、細胞数を測定する。さらに洗浄した後、所定数の細胞(2×105)を溶解緩衝液(哺乳動物細胞溶解キット(Sigma MCL1)100mLで処理し、Protein LoBind管(Eppendorfカタログ番号0030108.116)中、連続振盪しながら(Thermomixer、15分、4℃、650rpm)インキュベートする。インキュベーション後、溶解物を遠心し(10分、4℃、12000g、eppendorf 5415R)、上清を回収する。得られた上清を-80℃で保存する。そして、全てのサンプルを下記のように分析する。
異種移植マウスで10mg/kgの本発明による各種複合体を静脈注射した後、これら複合体の投与から24時間後、抗体及び可能な代謝物の血漿、腫瘍、肝臓及び腎臓濃度を測定することができる。C-6下に、異種移植モデルに関して、その方法のより具体的な説明がある。ここで扱うものはいずれも、本発明による複合体の代謝物濃縮液である。言及の基質における代謝物の測定によってさらに、腫瘍での負荷量と比較した、血漿、腎臓及び肝臓での代謝物負荷量に関するデータが得られる。
血漿、腫瘍、肝臓及び腎臓中の化合物の分析を、三連四重極質量分析計(MS)に連結された高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により、通常はメタノールでタンパク質を沈殿させた後に行う。
本発明による複合体の活性を、例えば異種移植モデルを用いて調べた。当業者であれば、本発明による化合物の活性を調べることができる先行技術の方法については熟知している(例えば、WO2005/081711;Polson et al., Cancer Res. 2009 Mar 15;69(6):2358-64参照)。このために、例えば、バインダーの標的分子を発現する腫瘍細胞系を、齧歯類(例えばマウス)に移植した。次に、本発明による複合体、アイソタイプ抗体対照複合体、対照抗体又は等張性生理食塩水を移植動物に投与した。投与は、1回又は複数回行った。数日のインキュベーション時間後、複合体処理動物及び対照群を比較することで、腫瘍の大きさを測定した。複合体処理動物は、相対的に小さい腫瘍サイズを示した。
抗体薬物複合体に対する抗原を発現するヒト腫瘍細胞を、免疫抑制マウス、例えばNMRiヌード又はSCIDマウスの側部に皮下接種する。100から1000万個の細胞を細胞培養液から除去し、遠心し、培地又は培地/マトリゲルに再懸濁させる。細胞懸濁液をマウスの皮下に注射する。
腫瘍細胞(例えばKU-19-19、NCI-H292、SCC4)を、雌NMRI-ヌード又はNOD.SCIDマウス(Janvier)の脇腹に皮下接種する。腫瘍サイズ約40mm2で、抗体-薬物複合体で静脈処理を行う。処理後、適宜に、腫瘍増殖のモニタリングを継続する。
Claims (38)
- 下記式(Ia)の化合物。
[式中、
Laは、自壊性リンカーであり、ここで、自壊性リンカーL a は、以下の基のいずれかであり;
# 2 は、細胞毒性剤中のD 1 のヒドロキシル又はアミン基への結合であり、
nは、0又は1であり;
Dは、-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
D1は細胞毒性薬であり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbは、リンカーであり、
o及びpはそれぞれ独立に、0又は1であり、
Rは、LIG-(Lc)e-であり、
LIGは、腫瘍細胞上の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lcは、リンカーであり、
eは0又は1であり、
又は
Rは、Z1-(C=O)q-であり、
qは0又は1であり、
Z1は、C1-10-アルキル、C5-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C3-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ-、C5-10-複素環アルコキシ基[それらは-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に又は異なってモノ置換又は多置換されていても良い。]であり、
又は-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは0又は1であり、
vは、1~20の数字であり、
R1は、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2であり、
ここで、Rが、LIG-(Lc)e-である場合、pは、0であり、そして、
Rが、Z1-(C=O)q-である場合、pは1である]。 - 下記一般式(IV′)の化合物。
[式中、n、o、LIG、La、Lb及びD1は一般式(Ia)で提供の定義を有し、
RはZ1-(C=O)q-であり、
qは0又は1であり、
Z1はC1-10-アルキル-、C5-10-アリール-、C6-10-アリール-C1-6-アルキル-、C3-10-ヘテロアルキル-、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール-、C5-10-複素環アルキル-、ヘテロアリール-、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C5-10-ヘテロアリール-アルコキシ-、C1-10-アルコキシ-、C6-10-アリールオキシ-、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ-、C5-10-ヘテロアルコキシ-、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ-、C5-10-複素環アルコキシ基[それらは、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い。]であり、又は、-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xは0又は1であり、
vは、1~20の数字であり、
R1は、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である。] - Laが、自壊性リンカーであり、
nが、0又は1であり;
Dが、-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
D1が、細胞毒性薬であり、
o及びpが0であり、
Rが、LIG-(Lc)e-であり、
LIGが、腫瘍細胞上の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lcが、リンカーであり、
eが、0又は1である、請求項1に記載の一般式(Ia)の化合物。 - Laが、自壊性リンカーであり、
nが、0又は1であり;
Dが、-D1-(Lb)o-(LIG)pであり、
oが、0又は1であり、
pが、1であり、
D1が、細胞毒性薬であり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
Rが、Z1-(C=O)q-であり、
qが、0又は1であり、
Z1が、
C1-10-アルキル、C5-10-アリール、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C3-10-ヘテロアルキル、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリール、C5-10-複素環アルキル、ヘテロアリール、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリールアルコキシ、C1-10-アルコキシ、C6-10-アリールオキシ、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ、C5-10-ヘテロアルコキシ、C1-10-アルキル-O-C6-10-アリールオキシ、C5-10-複素環アルコキシ基[これらは、-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い。]であり、
又は、-H又は-(CH2)0-1-Ox-(CH2CH2O)v-R1若しくは-Ox-(CH2CH2O)v-R1基であり、
xが、0又は1であり
vが、0~20の数字であり、
R1が、-H、-アルキル、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、又は-CH2-CH2-NH2である、請求項1に記載の一般式(Ia)の化合物。 - qが1である、請求項5に記載の一般式(Ia)の化合物。
- Z1が、C1-10-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルキル、C5-10-ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C6-10-アリール-C1-6-アルコキシ-又はC5-10-ヘテロアリールアルコキシ基であり、それらが-NH2、-NH-アルキル、-N(アルキル)2、-NH-C(=O)-アルキル、-N(アルキル)-C(=O)-アルキル、-S(=O)3-H、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N(アルキル)2、-COOH、-C(=O)-、-C(=O)NH2、-C(=O)-N(アルキル)2又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い、請求項5に記載の一般式(Ia)の化合物。
- Z1がC1-3-アルキル、C6-7-アリール-C1-6-アルキル、C5-6-ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC6-7-アリール-C1-6-アルコキシ基であり、それらが、-COOH、-C(=O)-又は-OHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良い、請求項5に記載の一般式(Ia)の化合物。
- 前記リンカー-Lb-又は-Lc-が、バインダー中のシステイン側鎖又はシステイン残基に結合しており、一般基本構造(i)及び(ii):
(i)-(C=O)m-(L1)n-(L2)n-
及び
(ii)-(C=O)m-L1-SG-L2
を有し、
m及びnが、独立に0又は1であり、
SGが、イン・ビボで化学的又は酵素的に開裂可能な基であり、
L2が、単結合であるか、下記の基:
であり、
#1が、バインダー中の硫黄原子への結合部位を示し、
#2が、L1基への結合部位を示し、
L1が、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、結合であるか、又は、
直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、
下記の基:
のうちの一つを表し、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記リンカー-Lb-又は-Lc-がバインダー中のリジン側鎖又はリジン残基に結合しており、一般式(i)または一般式(ii):
(i)-(C=O)m-(L1)n-(L4)n-(C=O)-§§
または
(ii)-(C=O)m-L1-SG-L4-(C=O)-§§
を有し、
式中、
m及びnが独立に、0又は1であり、
SGが、イン・ビボで化学的又は酵素的に開裂可能な基であり、
L1が、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、結合であるか、又は、
直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、
下記の基:
のうちの一つを表し、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
L4が、単結合又は下記の基:
-(C=O)y-G4-
であり、
yが、0又は1であり、
G4が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、-CH(COOH)-及びN、O及びS、S(=O)若しくはS(=O)2から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CN-、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
§§が、バインダー中のリジン残基の窒素原子への結合部位である、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記細胞毒性剤D1がマイトマイシン、ドキソルビシン、アミノプテリン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、9-アミノカンプトセシン、n8-アセチルスペルミジン、1-(2-クロロエチル)-1,2-ジメタンスルホニルヒドラジド、タリソマイシン、シタラビン、エトポシド、カンプトセシン、タキソール、エスペラミシン、ポドフィロトキシン、アングイジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、モルホリン-ドキソルビシン、n-(5,5-ジアセトキシペンチル)ドキソルビシン、デュオカルマイシン、オーリスタチン、モノメチルオーリスタチン、ドラスタチン、チューブリシン、メイタンシノイド、クリプトフィシン、アマニチン、インドリノベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、カリケアマイシン、ダウノルビシン、カンプトテシンDX8951(エキサテカン)又はキネシン紡錘体タンパク質阻害剤(KSP阻害剤)から選択される薬物であり、当該薬物がそれのヒドロキシル若しくはアミノ基を介して式(Ia)のLa(n=1の場合)又はカルボニル基(n=0の場合)に結合している、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記細胞毒性剤D1がKSP阻害剤である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記KSP阻害剤が下記式(IIa)の化合物である、請求項14に記載の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[式中、
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
Aは、-C(=O)-、-S(=O)、-S(=O)2-、又は-S(=O)2-NH-であり、
R1は、-H、-L-#1、-MOD又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-NHY3、-OY3、-SY3、ハロゲン、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z′又は-CH(CH2W)Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-NH2、-S(=O)3H、-COOH、-NH-C(=O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH又は-(C(=O)-NH-CHY4)1-3COOHであり、
Wは、-H又は-OHであり、
Y4は、-NH-C(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキルであり、又は、-NH2によって置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
R2は、-H、-L-#1、-MOD、-C(=O)-CHY4-NHY5又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
Y4は、-NHC(=O)-NH2によって置換されていても良い直鎖若しくは分岐のC1-6アルキル-であり、又は、-NH2によって置換されていても良いアリール若しくはベンジルであり、
Y5は、-H又は-C(=O)-CHY6-NH2であり、
Y6は、直鎖若しくは分岐のC1-6-アルキルであり、
R3は、-MOD、-L-#1、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基であり、それらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良く、
nは、0、1又は2であり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R4は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、フルオロ-C2-10-アルキニル、ヒドロキシル、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、フルオロ-C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル又はフルオロ-C2-10-アルキニルであり、又はC4-10-シクロアルキル、フルオロ-C4-10-シクロアルキル又は-(CH2)0-2-(HZ2)であり、
HZ2は、N、O及びSから選択される2個以下のヘテロ原子を有する4~7員複素環であり、それは、-OH、-COOH、-NH2又は-L-#1によって置換されていても良く、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2であり、
-L-#1は、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbは、リンカーであり、
o及びpは、独立に0又は1であり、
-MODは、-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1は、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は
であり、
nは、0又は1であり;
oは、0又は1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖であり、それは1~10個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって1回又は複数回中断されていても良く、前記直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルであり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
G3は、-H又は-COOHであり、
-MODは、少なくとも1個の-COOH基を有し、-MOD中の1個のアミノ基が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基によってアシル化されていることができる。] - X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、-L-#1、-H、又は-MODであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1であり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが、0又は1であり、
G1が、-NH-C-(=O)-又は-C(=O)-NH-であり、
oが、0又は1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらがそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3が、-H又は-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、-MOD、-L-#1、又は置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基であり、それらが、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH-基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の-(CH2)0-3Z基によって置換されていても良く、
nが、0、1又は2であり、
Zが、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2が独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3が、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′が、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-C(=O)-OHであり、
R4が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内でリソソームで処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1である、請求項15に記載の一般式(IIa)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、-L-#1、-H、又は-MODであり
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1であり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが0であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-NRy-又は-C(=O)-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-C(=O)-NH2、-COOHによって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H又はC1-C10-アルキル-であり、それは、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2によって置換されていても良く、
G3が、-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、-L-#1であり、
R4が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7が、フッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hであり、
-L-#1が、-(Lb)o-(LIG)pであり、
LIGが、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
Lbが、リンカーであり、
o及びpが、独立に0又は1である、請求項15または16のいずれかに記載の一般式(IIa)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - KSP阻害剤が、下記一般式(IIa′)の化合物である、請求項14に記載の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[式中、
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
Aは、基:*-C(=O)-(CH2)x-S-CH2-CH(COOH)-NH-**であり、
xは、1又は2であり、
*は、薬剤分子への結合であり、
**は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
R1は、-MODであり、
-MODは、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10は、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nは、0であり、
G1は、-C(=O)-NH-であり、
oは、1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3は、-H又は-COOHであり、
R2は、-Hであり、
R3は、式(Ia′)のレグマイン開裂性基であり、
ここで、Rは、LIG-(Lc)e-であり、そして
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
R4は、-Hであり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-、フルオロ-C2-10-アルキニル-、ヒドロキシル-、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-又はフルオロ-C2-10-アルキニル-であり、又はC4-10-シクロアルキル-又はフルオロ-C4-10-シクロアルキル-であり、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2である。] - X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、基:*-C(=O)-(CH2)x-S-CH2-CH(COOH)-NH-**であり、
xが、1又は2であり、
*が、薬剤分子への結合であり、
**が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
R1が、-MODであり、
-MODが、基:-(NR10)n-(G1)o-G2-G3であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキル-であり、
nが、0であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該基は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらがそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
G3が、-H又は-COOHであり、
R2が、-Hであり、
R3が、式(Ia)のレグマイン開裂性基であり、
R4が、-Hであり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hである、請求項18に記載の一般式(IIa′)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - KSP阻害剤が、下記一般式(IIa″)の化合物である、請求項14に記載の化合物、または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。
[式中、
X1は、Nであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、Nであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、CH又はCFであり、
X2は、Cであり、
X3は、Nであり、
又は
X1は、NHであり、
X2は、Cであり、
X3は、Cであり、
又は
X1は、CHであり、
X2は、Nであり、
X3は、Cであり、
Aは、-C(=O)-、-S(=O)、-S(=O)2-、又は-S(=O)2-NH-であり、
R1は、基:*-(G1)o-G2-NH-**であり、
*は、薬剤分子(細胞毒性剤)への結合部位であり、
**は、式Ia′のレグマイン開裂性基への結合であり、
ここで、Rは、LIG-(Lc)e-であり、そして
LIGは、腫瘍細胞の受容体への結合後に、腫瘍細胞によって取り込まれ、細胞内で処理されるバインダーであり、
G1は、-C(=O)-NH-であり、
oは、1であり、
G2は、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryは、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらはそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxは、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
R2は、-Hであり、
R3は、置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基であり、それらは、1~3個のOH基、1~3個のハロゲン原子、1~3個のモノ、ジ若しくはトリハロゲン化されたアルキル基、1~3個の-O-アルキル基、1~3個の-SH-基、1~3個の-S-アルキル基、1~3個の-O-C(=O)-アルキル-基、1~3個の-O-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-アルキル基、1~3個の-NH-C(=O)-NH-アルキル基、1~3個の-S(=O)n-アルキル基、1~3個の-S(=O)2-NH-アルキル基、1-3-NH-アルキル基、1~3個の-N(アルキル)2基、1~3個のNH2基、又は1~3個の(CH2)0-3Z基によって置換されていても良く、
nは、0、1又は2であり、
Zは、-H、ハロゲン、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H、-(CH2)0-3-CH(NHC(=O)CH3)Z′、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z′又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R4は、-Hであり、
R5は、-H、-NH2、-NO2、ハロゲン、-CN、CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH又は-(CH2)0-3Zであり、
Zは、-H、-OY3、-SY3、ハロゲン、-NHY3、-C(=O)-NY1Y2、又は-C(=O)-OY3であり、
Y1及びY2は独立に、-H、-NH2、又は-(CH2)0-3Z′であり、
Y3は、-H又は-(CH2)0-3Z′であり、
Z′は、-H、-S(=O)3H、-NH2又は-COOHであり、
R6及びR7は独立に、-H、-CN、C1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-、フルオロ-C2-10-アルキニル-、ヒドロキシル-、-NO2、-NH2、-COOH又はハロゲンであり、
R8は、直鎖若しくは分岐のC1-10-アルキル、フルオロ-C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル-、フルオロ-C2-10-アルケニル-、C2-10-アルキニル-又はフルオロ-C2-10- アルキニル-であり、又はC4-10-シクロアルキル-又はフルオロ-C4-10-シクロアルキル-であり、
R9は、-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F又は-CHF2である。] - X1が、CHであり、
X2が、Cであり、
X3が、Nであり、
Aが、-C(=O)-であり、
R1が、基:*-(G1)o-G2-NH-**であり、
*が、薬剤分子(細胞毒性剤)への結合部位であり、
**が、式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
G1が、-C(=O)-NH-であり、
oが、1であり、
G2が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NRy-、-NRyC(=O)-、-C(=O)NRy-、-NRyNRy-、-S(=O)2-NRyNRy-、-C(=O)-NRyNRy-、-C(=O)-、-CRx=N-O-によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、前記直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖が、-NH-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって同一に若しくは異なってモノ置換若しくは多置換されていても良く、
Ryが、-H、フェニル-、C1-C10-アルキル-、C2-C10-アルケニル-又はC2-C10-アルキニル-であり、それらがそれぞれ、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル-又はフェニル-であり、
R2が、-Hであり、
R3が、-CH2-OHであり、
R4が、-Hであり、
R5が、-Hであり、
R6及びR7がフッ素であり、
R8が、t-ブチルであり、
R9が、-Hである、請求項20に記載の一般式(II″)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物若しくは溶媒和物の塩。 - 前記リンカーLb又はLcが、バインダー中のシステイン側鎖又はシステイン残基に結合しており、下記式:
§-(C=O)m-L1-(L2)n-§§
を有し、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1であり、
§が、薬剤分子又は式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
§§が、バインダーへの結合であり、
-L2が、下記の基:
であり、又は結合であり、
#1が、バインダーの硫黄原子への結合部位を示し、そして
#2が、L1基への結合部位を示し、
L1が、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、結合であるか、又は、
直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-NHNH-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、
下記の基のうちの一つ:
を表し、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルである、請求項1~9または11~21のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記リンカーLb及び/又はLcが、バインダー中のリジン側鎖又はリジン残基に結合しており、下記式:
§-(C=O)m-L1-(L4)n-C=O-§§
を有し、
mが、0又は1であり、
nが、0又は1であり、
§が、薬剤分子又は式(Ia′)のレグマイン開裂性基への結合であり、
§§が、バインダー中の窒素原子への結合を表し、
L1が、-(NR10)n-(G1)o-G2-であり、
R10が、-H又はC1-C3-アルキルであり、
G1が、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-又は-(CH2)0-3-C(=O)-NH-であり、
nが、0又は1であり、
oが、0又は1であり、
G2が、結合であるか、又は、
直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該鎖は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-NH-、-C(=O)-、-CH(COOH)-、-CH(CH2-C(=O)-NH2)、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NHNH-、N、O及びS、-S(=O)-若しくは-S(=O)2-から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CNNH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良く、又は、
下記の基のうちの一つ:
を表し、
Rxが、-H、C1-C3-アルキル又はフェニルであり、
L4が、単結合又は下記の基:
-(C=O)y-G4-
であり、
yが、0又は1であり、
G4が、直鎖若しくは分岐のヒドロカルビル鎖であり、それは1~100個の炭素原子を有し、該基は、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-C(=O)-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-NMe-、-S(=O)2-NHNH-、-C(=O)-NHNH-、-CH(COOH)-、及びN、O及びS、S(=O)若しくはS(=O)2から選択される4個以下のヘテロ原子を有する5~10員の芳香族若しくは非芳香族複素環によって、1回又は複数回中断されていても良く、複数回の場合、それらは同一又は異なっていてもよく、分岐炭素鎖がある場合、それの側鎖は、-NH-C(=O)-NH2、-COOH、-OH、-NH-CN-NH2、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド又はスルホン酸によって置換されていても良い、請求項1~8または10~21のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記バインダーが抗体又は抗原結合性抗体断片であり、前記抗体又は前記抗体断片がシステイン残基(AK1)、リジン残基(AK2)又はグルタミン残基(AK3)を介して結合している、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記抗体又は前記抗原結合性抗体断片が細胞外がん標的分子に結合する、請求項25または26に記載の化合物又は複合体。
- 前記抗体又は前記抗原結合性抗体断片が、標的細胞上のそれの細胞外標的分子に結合した後、その結合を介して標的細胞に取り込まれる、請求項25~27のいずれか1項に記載の化合物又は複合体。
- 前記抗体が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗B7H3抗体、抗TWEAKR抗体、又はこれらの抗原結合性抗体断片である、請求項25~28のいずれか1項に記載の化合物又は複合体。
- 前記抗TWEAKR抗体が、TPP-7006、TPP-7007及びTPP-10337からなる群から選択され、前記抗B7H3抗体が、TPP-8382及びTPP-8567からなる群から選択され、前記抗EGFR抗体がセツキシマブ(TPP-981)であり、前記抗HER2抗体が、トラスツズマブ及びTPP-1015からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物又は複合体。
- 前記抗体(AK、AK1、AK2、AK3)が、
(i)配列番号2によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号3によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号4によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号6によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号7によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号8によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗EGFR抗体であり、
(ii)配列番号12によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号13によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号14によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号16によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号17によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号18によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗HER2抗体であり、
(iii)配列番号22によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号23によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号24によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号26によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号27によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号28によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(iv)配列番号32によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号33によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号34によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号36によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号37によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号38によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(v)配列番号42によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号43によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号44によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号46によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号47によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号48によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vi)配列番号52によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号53によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号54によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号56によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号57によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号58によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vii)配列番号62によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号63によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号64によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号66によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号67によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号68によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(viii)配列番号72によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号73によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号74によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号76によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号77によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号78によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗HER2抗体であり、
(ix)配列番号82によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号83によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号84によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号86によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号87によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号88によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗HER2抗体であり、
(x)配列番号92によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号93によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号94によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号96によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号97によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号98によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗B7H3抗体であり、
(xi)配列番号102によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号103によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号104によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号106によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号107によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号108によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗B7H3抗体であり、
(xii)配列番号112によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号113によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号114によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号116によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号117によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号118によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiii)配列番号122によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号123によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号124によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号126によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号127によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号128によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiv)配列番号132によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号133によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号134によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号136によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号137によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号138によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xv)配列番号142によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号143によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号144によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号146によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号147によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号148によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
若しくは
(xvi)配列番号152によって示される重鎖の可変CDR1配列(H-CDR1)、配列番号153によって示される重鎖の可変CDR2配列(H-CDR2)及び配列番号154によって示される重鎖の可変CDR3配列(H-CDR3)を含む重鎖の可変領域(VH)、並びに配列番号156によって示される軽鎖の可変CDR1配列(L-CDR1)、配列番号157によって示される軽鎖の可変CDR2配列(L-CDR2)及び配列番号158によって示される軽鎖の可変CDR3配列(L-CDR3)を含む軽鎖の可変領域(VL)を含む抗TWEAKR抗体であり、
又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、請求項25~30のいずれか1項に記載の化合物又は複合体。 - 前記抗体(AK、AK1、AK2、AK3)が、
(i)配列番号1によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号5によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗EGFR抗体であり、
(ii)配列番号11によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号15によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗HER2抗体であり、
(iii)配列番号21によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号25によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(iv)配列番号31によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号35によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(v)配列番号41によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号45によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vi)配列番号51によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号55によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vii)配列番号61によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号65によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(viii)配列番号71によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号75によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗HER2抗体であり、
(ix)配列番号81によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号85によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗HER2抗体であり、
(x)配列番号91によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号95によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗B7H3抗体であり、
(xi)配列番号101によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号105によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗B7H3抗体であり、
(xii)配列番号111によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号115によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiii)配列番号121によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号125によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiv)配列番号131によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号135によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xv)配列番号141によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号145によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、若しくは
(xvi)配列番号151によって示される重鎖(VH)の可変領域及び配列番号155によって示される軽鎖(VL)の可変領域を含む抗TWEAKR抗体であり、又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、請求項25~31のいずれか1項に記載の化合物又は複合体。 - 抗体(AK、AK1、AK2、AK3)が、
(i)配列番号9によって示される重鎖の領域及び配列番号10によって示される軽鎖の領域を含む抗EGFR抗体であり、
(ii)配列番号19によって示される重鎖の領域及び配列番号20によって示される軽鎖の領域を含む抗HER2抗体であり、
(iii)配列番号29によって示される重鎖の領域及び配列番号30によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(iv)配列番号39によって示される重鎖の領域及び配列番号40によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(v)配列番号49によって示される重鎖の領域及び配列番号50によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vi)配列番号59によって示される重鎖の領域及び配列番号60によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(vii)配列番号69によって示される重鎖の領域及び配列番号70によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(viii)を含む抗HER2抗体であり、によって示される重鎖の領域配列番号79及びによって示される軽鎖の領域配列番号80
(ix)配列番号89によって示される重鎖の領域及びに配列番号90相当する軽鎖の領域を含む抗HER2抗体であり、
(x)配列番号99によって示される重鎖の領域及び配列番号100によって示される軽鎖の領域を含む抗B7H3抗体であり、
(xi)配列番号109によって示される重鎖の領域及び配列番号110によって示される軽鎖の領域を含む抗B7H3抗体であり、
(xii)配列番号119によって示される重鎖の領域及び配列番号120によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiii)配列番号129によって示される重鎖の領域及び配列番号130によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xiv)配列番号139によって示される重鎖の領域及び配列番号140によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、
(xv)配列番号149によって示される重鎖の領域及び配列番号150によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、若しくは
(xvi)配列番号159によって示される重鎖の領域及び配列番号160によって示される軽鎖の領域を含む抗TWEAKR抗体であり、又は
これらの抗体の抗原結合性断片である、請求項25~32のいずれか1項に記載の化合物又は複合体。 - 不活性の無毒で薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 疾患の治療及び/又は予防方法で使用される請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- 過剰増殖性障害及び/又は血管新生障害の治療方法で使用される請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- がん及び腫瘍の治療方法で使用される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
- がん免疫療法のための1以上の治療アプローチと組み合わせた、又はがん免疫療法からの分子標的に向かう1以上の薬剤と組み合わせた、がん及び腫瘍の治療方法で使用される、請求項1~33のいずれか1項に記載の化合物。
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