HUT73423A - Water-soluble camptothecin derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents - Google Patents
Water-soluble camptothecin derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT73423A HUT73423A HU9503273A HU9503273A HUT73423A HU T73423 A HUT73423 A HU T73423A HU 9503273 A HU9503273 A HU 9503273A HU 9503273 A HU9503273 A HU 9503273A HU T73423 A HUT73423 A HU T73423A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- camptothecin
- amino
- formula
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 143
- -1 benzoyloxy, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 116
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 30
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000718 methaneimidamido group Chemical group C(=N)N* 0.000 claims description 23
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000907681 Morpho Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4,9-dihydroxy-10-nitro-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione Chemical compound C1=C(O)C([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical group C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGIBNLVPKVCSW-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxycamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1O OGGIBNLVPKVCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710091688 Patatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJKXJPDBTXECY-UHFFFAOYSA-N trifluoroborane;hydrate Chemical compound O.FB(F)F MVJKXJPDBTXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A bejelentés új kamptotecinszármazékokra, előállítási el járásukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és tumorellenes szerekként történő alkalmazásukra vonatkozik.
A kamptotecin és néhány analóg vegyülete, például a 9-amino-kamptotecin a Topoizomeráz I. gátlása útján jelentős tumorellenes hatással rendelkezik; a Topoizomeráz I. egy olyan monomer enzim, amely több igen lényeges sejtfunkcióban és a sejtnövekedésben is fontos szerepet játszik (lásd például: Wani et al. , J. Med. Chem., 1987, 30, 1774 Hsiang et al., Cancer Rés., 1989, 49, 4385; valamint Cancer Rés., 1989, £9, 1465) .
Sajnálatos módon a kamptotecin és néhány származéka, így például a fentiekben említett 9-amino-kamptotecin vizes oldatokban igen gyenge oldékonysággal rendelkezik. Ez a hátrányos jellemző nagymértékben megnehezíti a vegyületek gyógyászati eljárásokban történő beadását, illetve a vegyületeket tartalmazó, elfogadható gyógyszerkészítmények előállítását (lásd például: W. J. Slichenmyer et al., Journal of the National Cancer Institute, Vol. 85, No. 4, 1993, pp 271-291, és különösen a 9-amino-kamptotecinre: Ibid, p 275).
Az előbbiek miatt igen nagy igény van olyan új kamptotecinszármazékokra, amelyek — amellett, hogy legalább ugyanolyan vagy még nagyobb biológiai aktivitással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek — olyan vizoldékonysággal és/vagy kémiai-fizikai jellemzőkkel rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerészeti szempontból elfogadható készítményekben történő felhasználásukat.
A jelen találmány szerinti vegyületek teljes mértékben eleget tesznek ezeknek a követelményeknek.
A találmány olyan, (I) általános képletű kamptotecinszármazékokra vonatkozik,
amelyek képletében
B jelentése vagy általános képletű csoport, R3x /
Ri /
/
RÍ amelyben és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,
R; és R.· mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)- vagy adott esetben helyettesített fenil • · • ·· · • · • · · · csoport,
R.; és R:
(a) mindegyikének jelentése egymástól függetlenül azonos az RL és az R3 jelentésével, vagy (b) azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, egy olyan, 3-7 tagú telített, adott esetben helyettesített hetero-monociklusos csoportot alkotnak, amely a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot is tartalmazhat, és
A~ jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sav gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B*) általános képletű csoport, akkor R3, R3 és R·. egyike hiányzik;
Rfi jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, benzoil-oxi-, amino-, hidroxi-, nitrocsot • · · · · • · · · · · · port, halogénatom vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metilén-dioxi-csoport.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is.
A jelen bejelentés általános képleteiben a pontozott vonal
(.....) azt jelenti, hogy egy szubsztituens az a-konfigurációban van, azaz a gyűrű síkja alatt helyezkedik el; az ék alakú jel (^É)azt jelzi, hogy egy szubsztituens a β-konfigurációban van, azaz a gyűrű síkja felett helyezkedik el.
A jelen leírásban az alkil-, alkoxi- és aci1-oxi-csoportok szénhidrogénlánca egyenes vagy elágazó láncú lehet.
A B csoport előnyösen a molekula 9-es vagy 10-es helyzetéhez kapcsolódik.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot jelent.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelent.
A fenil-(1-6 szénatomos alkil)-csoport előnyösen benzil-, fenil-etil- vagy fenil-propil-csoportot jelent.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi- vagy n-butoxi-csoportot jelent.
A 3-7 szénatomos cikloalkoxi-csoport előnyösen ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoportot jelent.
Az 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport előnyösen acetoxi-, • ·· · propanoi1-oxi- vagy butanoil-oxi-csoportot jelent.
A halogénatom klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelent.
Amennyiben az R·, az R:, az R; és az R.; helyettesitők valamelyikének jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, az ilyen csoportot az alábbi általános képlettel ábrázolhatjuk, _
---------íX '
XX // amelyben
Q jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport vagy halogénatom .
Előnyösen Q jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport, különösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport; vagy halogénatom, különösen klóratom.
Még előnyösebben Q jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxicsoport vagy klóratom.
Amennyiben Rj és R_i azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, egy 3-7 tagú telített, adott esetben helyettesített hetero-monociklusos csoportot alkotnak, a hetero-monociklusos csoportot a következő általános képlettel ábrázolhat juk,
• ·· · _ / _ · ······ « ·· ······ · · ·· ·· · · · « amelyben
Y jelentése oxigénatom, kénatom, metiléncsoport vagy >NRáltalános képletű csoport, amelyben
R< jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso-------Λ ·- .) port vagy egy általános kepletu csoport, amelyben
Q jelentése a fentiekben meghatározott; valamint m és n mindegyikének értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben m és n egyikének értéke 0, akkor a másik értéke O-tól eltérő, továbbá hogy m és n összege legfeljebb 5.
Előnyösen Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az R3 és az R.i azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, előnyösen a következő heterociklusos gyűrűket alakítják ki: aziridin, azetidin, pirrolidin, piperidin, hexametilénimin, piperazin, metil-piperazin vagy morfolin, különösen pirrolidin, piperidin, hexametilénimin, piperazin, metil-piperazin vagy morfolin.
Az A“ gyógyszerészeti szempontból elfogadható savak gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionjait jelenti. Az ilyen szervetlen savak közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, difoszforsav, hidrogén-bromid vagy salétromsav. Az ilyen szerves savak közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: citromsav, fumársav, maleinsav, almasav, aszkorbinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, ecetsav, fenil-ecetsav, metánszulfonsav, • ·
4.
• ·· « • · · · · · • · · · · · • · ··*«·· · · • · · · · « etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav.
Előnyösen A' jelentése halogenid-, acetát-, benzoát-, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát-anion, különösen klorid-, acetát-, metánszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-anion.
Az Rfi jelentése előnyösen hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
Előnyösen X jelentése hidrogénatom, hidroxi-, amino-, nitrocsoport, halogénatom, metoxi-, acetoxi-, propanoil-oxi-, benzoil-oxi- vagy 10,11-metilén-dioxi-csoport, különösen hidrogénatom, hidroxicsoport, metoxicsoport vagy 10,11-metilén-dioxi-csoport.
Amint azt a fentiekben már említettük, a jelen találmány egyaránt magában foglalja a szabad bázisok formájában lévő (I) általános képletű vegyületeket, valamint az (I) általános képletű vegyületeknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képezett, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is.
A találmány szerinti előnyös sók közé tartoznak azok a sók, amelyeket szervetlen savként hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsavval, difoszforsavval, hidrogén-bromiddal vagy salétromsavval, illetve szerves savként citromsavval, fumársavval, maleinsavval, almasavval, aszkorbinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, benzoesavval, ecetsavval, fenil-ecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval alakítunk ki.
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti • · · · · · • · · · · · · ·· ······ · · • · « · · · V szempontból elfogadható sói általános definíció magában foglalja a gyógyszerészeti szempontból elfogadható kvaterner ammóniumsókat is, nevezetesen az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése (B) általános képletű csoport.
A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös osztályát az
| olyan (I) általános | képletű | vegyületek | képezik, | amelyek képle- |
| tében | ||||
| B j elentése (B') | vagy (B” | ) általános | képletű | csoport, |
A (Β') (B) amelyek képletében (x) és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,
Rí, R2, R3 és R.; mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, fenil-etil-csoport vagy egy
• ·· ·
- 10 • · · · · · · • ·· ·«···· · · • · ·« · · · · általános képletű csoport, amelyben
Q jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-buti1-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom,
K jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savnak a klorid-, acetát-, metánszulfonát- és a p-toluolszulfonát-anion közül kiválasztott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B') általános képletű csoport, akkor Ft, R:; és R: egyike hiányzik;
Rfl jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és
X jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, metoxicsoport vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metiléndioxi-csoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös osztályát az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek
jelentese (B'} vagy (B általános képletében képletú csoport, r3\
N ,R4 z
R4 amelyek zR2 /
z / /
R1 (x) r2 képletében és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,
R; és R: mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, fenil-etil-csoport vagy egy
általános képletű csoport, amelyben
Q jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom,
R; és R] azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez ·· · ···*··· — I .·' — «·«········ •· ·· · ·· · kötődnek, a következő heterociklusos gyűrűket alakítják ki: pirrolidin, piperidin, hexametilénimin, piperazin, metil-piperazin vagy morfolin,
A jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savnak a klorid-, acetát-, metánszulfonát- és a p-toluolszulfonát-anion közül kiválasztott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B* ) általános képletű csoport, akkor R2, R; és R.; egyike hiányzik;
R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és
X jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, metoxicsoport vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metiléndioxi-csoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói .
A találmány szerinti vegyületek előnyös egyedi példáit az alábbiakban soroljuk fel:
(1) 9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(2) 9- [(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
i η Ο *····*· — J..J— · · · 9 ···· · · · •· ν· * «« · (3) 9-{[(metil-imino)-metil]-amino} - kamptotecin;
(4) 9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;
( 5) 9-{ [(dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(6) 9-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
( 7) 9-{ [ 1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
( 8) 9-{ [1-(4-mórfölinil)-étiüdén]-amino}-kamptotecin;
(9) 10-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(10) 10-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
(11) 10-{[(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;
(12) 10-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(13) 10-{[(dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(14) 10-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
(15) 10 —{[1—(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
(16) 10-{ [1- ( 4-morfolinil) -étiüdén] -amino }-kamptotecin;
(17) 10-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(18) 10-hidroxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
(19) 10-hidroxi-9 - { [ 1 — (dimetil-amino) -étiüdén] -amino } - kamptotecin;
(20) 1l-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(21) ll-hidroxi-9-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
(22) ll-hidroxi-9-{[1—(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
(23) 10-hidroxi-9-{[1-(4-morfolinil}-étilidén]-amino}-kamptotecin;
(24) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(25) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptote»» ··»·
- 14 • · · <· « · r · * · · » · • · · · >··· · * · ·< ·« « · · · cin;
(26) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(metil-imino)-metil]-amino}-
-kamptotecin;
(27) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(1-imino-propil)-amino]-kamptote- cin;
(28) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[1-(metil-imino)-etil]-amino}-
-kamptotecin;
(29) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(etil-metil-amino)-metilén]-
-amino}-kamptotecin;
(30) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(ciklohexil)-(metil-imino)-
-metil]-amino}-kamptotecin;
(31) 9-{[(4-metil-l-piperazinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(32) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(33) 10-metoxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
(34) 10-metoxi-9-[(1-imino-pentil)-amino]-kamptotecin;
(35) 10-metoxi-9-{ [imino-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-kampto- tecin;
(36) 10-metoxi-9-{[(fenil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;
(37) 10-metoxi-9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(38) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-(metil)-amino]-kamptotecin;
(39) 9-[(l-imino-2-metil-propil)-amino]-kamptotecin;
(40) 10-metoxi-][2-metil-l-(metil-imino)-propil]-amino}-kampto- tecin;
(41) 10-hidroxi-9-{[(2,2-dimetil-1-imino-propil]-amino]-kampto- tecin;
(42) 10-metoxi-9-[(1-pirrolidinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(43) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(terc-butil-imino)-metil]• · · ·
-amino}-kamptotecin;
(44) 9-{[(izopropil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin; és (45) 7-etil-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin.
A fentiekben felsorolt vegyületeknek az (I) általános képletre vonatkoztatott szubsztituensértelmezését az alábbi 1.
Táblázatban adjuk meg.
1. Táblázat
(I)
| VE- GYÜ- LET | A B csoport pozíciója | X | R, | R.< | R3 | R; | R; |
| (1) | 9 | H | H | H | H | - | H |
| (2) | 9 | H | -ch3 | H | H | - | H |
| (3) | 9 | H | H | H | -ch3 | - | H |
| (4) | 9 | H | H | - | -ch3 | -ch3 | H |
| (5) | 9 | H | -eh | - | -ch3 | -ch3 | H |
-Ιοί .Táblázat (folytatás)
| VE- GYÜ- LET | A B csoport pozíciój a | X | R· | R’ | R, | R: | R,-. |
| (6) | 9 | H | H | H | - | H | |
| (7) | 9 | H | -CH; | H | - | H | |
| (8) | 9 | H | -CH·; | - | / \ — N O \ | H | |
| (9) | 10 | H | H | H | H | - | H |
| (10) | 10 | H | -CH; | H | H | - | H |
| (11) | 10 | H | H | H | -CH· | - | H |
| (12) | 10 | H | H | - | -CH; | -CH; | H |
| (13) | 10 | H | -eh | - | -CH; | -CH.. | H |
| (14) | 10 | H | H | H | - | H | |
| (15) | 10 | H | -CH; | H | - | H | |
| (16) | 10 | H | -CH; | - | — n o \___/ | H | |
| (17) | 9 | 10-OH | H | H | H | - | H |
| (18) | 9 | 10-OH | -CH; | H | H | - | H |
| (19) | 9 | 10-OH | -CH; | - | -CH; | -CH; | H |
• ·
- 17 1.Táblázat (folytatás)
| VE- GYÜ- LET | A B csoport pozíciój a | X | R: | R’ | R; | R: | R,- |
| (20) | 9 | 11-OH | Η | Η | Η | - | H |
| (21) | 9 | 11-OH | Η | Η | - | H | |
| (22) | 9 | 11-OH | -CH; | Η | - | H | |
| (23) | 9 | 10-OH | Η | - | — Ν Ο | H | |
| (24) | 9 | ,0-. 10,11< θ' | Η | Η | Η | - | H |
| (25) | 9 | 7°-- 10,11< ''O' | -CH, | Η | Η | - | H |
| (26) | 9 | ,0-—. 10, 11 χ 'θ' | Η | Η | -CHS | - | H |
| (27) | 9 | /0^ 10,11< O‘ | -et | Η | Η | - | H |
| (28) | 9 | /0-. 10,11< ''θ' | -CH: | Η | -CH: | - | H |
| (29) | 9 | .0—. 10,11< ''θ' | Η | - | -ch3 | -et | Η |
| (30) | 9 | /0- 10,11< | -eh | Η | -CHj | - | H |
| (31) | 9 | Η | Η | - | — t/ \-CH3 | H |
-181.Táblázat (folytatás)
| VE- GYÜ- LET | Ά B csoport pozíciój a | X | R' | R | R; | R | R, |
| (32) | 9 | 1O-OCH. | H | H | H | - | H |
| (33) | 9 | 1 O-OCH.-, | -CH.; | H | H | - | H |
| (34) | 9 | 1 O-OCH., | -n-bu | H | H | - | H |
| (35) | 9 | 1 O-OCH.. | ~//^och3 | H | H | - | H |
| (36) | 9 | 1 O-OCH.; | H | H | // | - | H |
| (37) | 9 | 1 O-OCH.; | H | - | -CH.; | -CH, | H |
| (38) | 9 | 1 O-OCH;; | H | -CH; | H | - | H |
| (39) | 9 | H | -i-pr | H | H | - | H |
| (40) | 9 | 1 O-OCH;; | -i-pr | H | 'CH.; | - | H |
| (41) | 9 | 10-OH | -t-bu | H | H | - | H |
| (42) | 9 | 1 O-OCH;, | H | - | __) | H | |
| (43) | 9 | zO-. 10,11< 0^· | H | H | t-bu | - | H |
| (44) | 9 | H | H | H | i-pr | - | H |
| (45) | 9 | H | H | H | H | - | -et |
• · · • ·
I,
- 19 Az 1. Táblázatban alkalmazott rövidítések magyarázata:
-et = etilcsoport; -i-pr = izopropilcsoport; -n-bu = n-butil-csoport; valamint -eh = ciklohexilcsoport.
A fenti 1. Táblázatban felsorolt (1)-(45) vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók formájában is lehetnek.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása során
1) egy (II) általános képletű vegyületet
(II) — amelynek képletében R-, Rfl és X jelentése a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel
(III) — amelynek képletében Rt, R.3 és R,| jelentése a fentiekben meghatározott, A”i jelentése a fentiekben meghatározott gyógyszerészeti szempontból elfogadható A“ anion vagy bármely más alkalmas anion, és Z jelentése távozócsoport — reagáltatunk, és így egy olyan (I) általános képletű vei
- 20 ······· ·· • · · · · · • · · « · · · • · ······ · · gyületet nyerünk, amelynek képletében Fk és X jelentése a fentiekben meghatározott, és amelynek képletében B jelentése a reakciókörülményektől függően a fentiekben meghatározott (B') vagy (B) általános képletű csoport; és kívánt esetben
2) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R;, és X jelentése a fentiekben meghatározott, B jelentése egy olyan, a fentiekben meghatározott (B) általános képletű csoport, amelyben R-:, R5 és R.; egyikének jelentése hidrogénatom, átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében Rf; és X jelentése a fentiekben meghatározott, és B jelentése a fentiekben meghatározott (B') általános képletű csoport; és kívánt esetben
3) egy olyan (I) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R,s és X jelentése a fentiekben meghatározott, és B jelentése a fentiekben meghatározott (B') általános képletű csoport, sót képezünk, és így egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só tornájában lévő (I) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (II) általános képletű kiindulási vegyület olyan 20(5)-konfigurációval rendelkezik, amely az eljárás során mindvégig megmarad, és így a kiindulási anyag az (I) általános képletű vegyületekhez vezet.
A (II) általános képletű vegyületek jellegzetesen mentesek a megfelelő 20(R)-izomerektől.
Ugyanakkor azonban az eljárás egy (II) általános képletű
- 21 vegyület racém keverékének, illetve a megfelelő 20(R)-izomerének az esetén is alkalmazható. Ebben az esetben egy (I) általános képletű vegyület racém keverékét, illetve egy (I) általános képletű vegyület 20(R)-izomerét nyerjük.
A (III) általános képletű vegyületekben a Z távozócsoport 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, benzoi1-oxi-, 3-7 szénatomos cikloacii-oxi-csoport, halogénatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toiuolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport lehet.
Z jelentése előnyösen — egyebek mellett — például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, acetoxi-, propanoil-oxi-, benzoil-oxi-csoport, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport.
Különösen előnyösen Z jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, acetoxi-, propanoil-oxi-, benzoil-oxi-csoport, klór-, brómatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport.
A (III) általános képletű vegyületekben A~: jelentése előnyösen egy, a fentiekben meghatározott A“ jelentésének megfelelő gyógyszerészeti szempontból elfogadható anion.
Az 1) pont alatt ismertetett reakciót például végrehajthatjuk úgy, hogy egy alkalmas oldószerben feloldott (II) általános képletű vegyületet körülbelül -20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten, néhány perc és néhány nap közötti időtartamban, például 5 perc és 3 nap közötti időtartamban, ···· ···· · ·· ···· • · ♦ · · · «······ /. ··········· ·· · · · ·· · előnyösen körülbelül egy óra és körülbelül egy nap közötti időtartamban, adott esetben egy megfelelő szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyület sztöchiometrikus tömege és nagy feleslege közötti mennyiségével reagáltatunk.
Amennyiben az 1) pont szerinti reakciót egy megfelelő szervetlen vagy szerves bázis nélkül hajtjuk végre, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerhetünk, amelynek képletében R.<. és X jelentése a fentiekben meghatározott, és amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott (B) általános képletű csoport. Amennyiben az 1) pont szerinti reakciót egy megfelelő szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet nyerhetünk, amelynek képletében R;. és X jelentése a fentiekben meghatározott, és amelynek képletében B jelentése a fentiekben meghatározott (B* ) általános képletű csoport.
Az alkalmas oldószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: N, N-dimetil-formamid (DMF), víz, metanol, ecetsav, kloroform, dioxán, tetrahidrofurán (THF), valamint az előbbiek keverékei.
A megfelelő szervetlen bázisok közé tartoznak — egyebek mellett — például az alkálifémek és az alkáliföldfémek sói, így például a nátrium-hidroxid, a nátrium-hidrogén-karbonát, a nátrium-karbonát és a kalcium-karbonát.
Az alkalmas szerves bázisok magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: trialkil-aminok, így trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin,· vagy heterociklusos bázisok, • · · · η ό ζ.
így piridin vagy 2,6-di(l-6 szénatomos alkil)-piridinek, amilyen például a 2,6-lutidin.
A fentiekben a 2) pont alatt szereplő konvertálást hagyományos eljárások alkalmazásával hajthatjuk végre. Például elvégezhetjük az átalakítást megfelelő vizes oldószerben, egy szerves vagy szervetlen bázis sztöchiometrikus mennyiségének vagy kis feleslegének az alkalmazásával.
A 2) pont szerinti lépésben alkalmazandó szerves vagy szervetlen bázist például az 1) pont szerinti lépésben — adott esetben — alkalmazott bázisok közül választhatjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a 3) pontban említett sóképzésének megvalósítása érdekében szokásos módszereket alkalmazhatunk.
Közelebbről az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése a molekula 9-es helyzetéhez kapcsolódó olyan (B') vagy (B) általános képletű csoport, amelyben R;, R.5, Rí, (x) , (y) és A' jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentése hidrogénatom, továbbá R6 jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése 10- vagy 12-hidroxi-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
(IV) t
— amelynek képletében Ft jelentése a fentiekben meghatározott, és a hidroxicsoport a molekula 10-es vagy 12-es helyzetéhez kapcsolódik — redukálunk, majd az így nyert reakciókeverékben lévő (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében Rf jelentése a fentiekben meghatározott, R· jelentése hidrogénatom, és X jelentése 10- vagy 12-hidroxi-csoport — izolálás nélkül in situ egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegvülettel reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű vegyület redukcióját például alkalmas redukálószerekkel vagy alkalmas redukálószerek jelenlétében megfelelő katalizátorokkal végzett katalitikus redukció útján hajthatjuk végre. A reakciót elvégezhetjük például annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition, 1103. Például a redukciót végrehajthatjuk megfelelő redukálószerekkel, így ón(II)-kloriddal vagy más fémekkel, illetve fémsókkal, például cinkkel, vassal vagy ezek sóival, alkalmas oldószerben, így híg vizes sósavoldatban, híg vizes protikus savakban, vízben, etanol vagy az előbbiek keverékeiben, -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, néhány perc és több nap, így 5 perc és 3 nap, például 4 óra és 24 óra közötti időtartamban. A redukciót elvégezhetjük a nitrocsoport redukciójához megfelelő fémek, így palládium, piátina-oxid, platina, PdL; általános képletű vegyület — amelynek képletében L jelentése acetát- vagy halogenidion —, ródium vagy ruténium katalitikus mennyiségeinek alkalmazásával, molekuláris hidrogén vagy hidrogénforrások, így trietil-ammónium-formiát, hangyasav, tributil— Ζ ο ~ ···· ·♦»· · « · ·· «« » ·« ·
-ón-hidrid, ciklohexadién, metil-hidrogén-sziloxán polimer [poli (metil-hidrosziloxán)] stb. jelenlétében, alkalmas oldószerben, így N, V-dimetil-formamidban, metanolban, ecetsavban, kloroformban, dioxánban vagy ezek keverékeiben, körülbelül 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 1 óra és 3 nap közötti időtartamban, valamint 0,1 MPa (1 atm) és 10 MPa (100 atm) közötti nyomás alatt.
A (TI) és a (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárások alkalmazásával előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy 10-hidroxi- vagy 12-hidroxi-kamptotecint alkalmas ipari nitrálószerekkel, például salétromsavval, salétromsav és kénsav keverékével, vagy más nitrálószerekkel, így kálium-nitrát vagy salétromsav és bór-trifluorid, például bór-trifuorid—monohidrát reagenssel (lásd például: Oláh, G. A. et al., Synthesis, 1085, 1992), vagy salétromsav/trifluor-metánszulfonsavanhidrid reagenssel (lásd például: Oláh, G. A. et al., Synthesis, 1087, 1992), -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány perc és több nap, így 5 perc és 3 nap, például 4 óra és 24 óra közötti időtartamban reagáltatunk.
A 10-hidroxi- és a 12-hidroxi-kamptotecineket például ismert módszerek alkalmazásával kamptotecinből állíthatjuk elő (lásd például: JP-A-59-51288. és JP-A-59-51299. számú japán szabadalmi bejelentés; J. Med. Chem., 34, 98, 1991; valamint Chem. Pharm. Bull., 39, 3183, 1991) .
A 10-hidroxi-kamptotecin természetes termék is, ami ugyanabban a növényben található meg, mint maga a kamptotecin (lásd • · • · ζ· Ο például: Wani et al. , J. Org. Chem., 34, 1364, 1969) .
Az (I) általános képletű vegyületek a bázikus B csoport által képviselt bázikus oldallánc következtében vizöldékonyak; a bázikus oldallánc gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal sókat képezhet. Az (I) általános képletű vegyületeknek a vízben történő oldhatósága különösen lényeges, tekintettel arra, hogy ez nyújt lehetőséget a vegyületeknek vizes gyógyszerkészítmények formájában történő beadására .
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes hatással rendelkeznek, például hatásosak a leukémiával és a szolid tumorokkal, így — egyebek mellett — például a vastagbél- és a végbéltumorokkal szemben.
A találmány szerinti vegyületek tumorellenes aktivitását igazolta például az a tény, miszerint a vegyületekről a kísérletek során bebizonyosodott, hogy in vitro citotoxikus aktivitással és in vivő leukémiaellenes hatással rendelkeznek.
Például a 9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecint (belső kódja: FCE 28536) és a 9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecint (belső kódja: FCE 29006) az alábbi (a) és (b) módszerek szerint teszteltük.
(a) Módszer: a citotoxikus aktivitás értékelése
1 magzati borjúszérummal, 2 mM L-glutaminnal, 10 μιΜ B-merkapto-etanollal, 100 NE/ml penicillinnel és 100 μρ streptomycinnel kiegészített RPMI 1640 közegben, stacionárius szusz• · · · penzió formájában L1210 egér/patkány (murine) leukémiasejteket növesztettünk. A citotoxikus aktivitás vizsgálatához exponenciálisan növekvő sejteket 1 χ 10b sejt/ml koncentráció mellett leoltottunk, majd a sejteket 48 órán keresztül, 37 °C hőmérsékleten, nedvesített 5 % CO.· atmoszférában az értékelendő vegyületek fokozatosan emelkedő dózisai hatásának tettük ki. A túlélő sejtek számát Coulter Counter berendezés segítségével határoztuk meg. Az eredményeket IC50 formájában fejeztük ki (az IC5o azt a dózist jelenti, ami 48 órás kezelést követően a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva a kezelt tenyészetben a sejtnövekedés 50 %-os gátlását okozza).
Ebben a vizsgálatban a 9- [ (imino-metil)-amino]-kamptotecint (belső kódja: FCE 28536) és a 9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecint (belső kódja: FCE 29006) teszteltük. Az így nyert, 3 különböző kísérlet átlagértékeit jelentő eredményeket az alábbi 2. Táblázatban foglaljuk össze.
2. Táblázat
| VEGYÜLET | ICj..;, (nM) |
| FCE 28536 | 82 |
| FCE 29006 | 120 |
(b) Módszer: a tumorellenes aktivitás értékelése
Hetente 105 sejt/egér intraperitonealis transzplantáció útján L1210 egér/patkány (murine) leukémiát tartottunk fenn ί
- 28 • *
DBA2 egerekben. A leukémiaellenes aktivitás vizsgálatához intraperitonealis úton 105 sejt/egér mennyiséget implantáltunk CD2F1 egerekbe. A tumorsejtek implantációja után 24 órával intraperitonalis úton beadtuk a vizsgálandó vegyületek fokozatosan emelkedő dózisait; a kontrollállatok az 1. napon önmagában csak vivőanyagot kaptak.
A hatóanyagok aktivitását az egerek egyes csoportjai esetén az adott csoport közepes túlélési idejének (médián survival time; MST) értékelése útján határoztuk meg.
Az így nyert eredményeket T/C % értékekként kifejezve az alábbi 3. Táblázatban foglaljuk össze.
3. Táblázat
| VEGYÜLET | DÓZIS l rr·. r-r / Τ' \ \1LLKJ / } | T/C ó |
| 5 | 150-163 | |
| 28536 | 10 | 188 |
| 15 | 219-213 | |
| 5 | 150 | |
| 29006 | 10 | 163 |
| 15 | 175 |
T/C % = MST (kezelt egerek) / MST (kontrollegerek) χ 100
Egy humán vagy állati test kezelési eljárása során a kezelés alanyának egy (I) általános képletú vegyületnek vagy a vegyület egy sójának gyógyszerészeti szempontból hatásos mennyii ··»· ··-< · *· ···► * · 9 · * • · · 4 « · * « · · · *··· » · ·
- / 9 - ·»··»··· ségét adjuk be.
A kezelés útján a humán vagy állati szervezet állapota javítható .
A találmány szerinti vegyületek beadását különféle dózisformák alkalmazásával végezhetjük el, például orális úton tabletták, kapszulák, cukorkák, folyékony oldatok és szuszpenziók formájában; rektális úton kúpok formájában; parenteralis úton, például intramuszkulárisan, intravénásán, intradermalisan vagy szubkután úton; vagy topikálisan.
A dózis nagysága — egyebek mellett — függ az alkalmazott kamptotecinszármazéktól, a kamptotecinszármazék hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól. A kezelés konkrét alanyához igazított egyedi adagolási előírások — az adott eset igényeinek figyelembevételével — az említett vegyületek beadását végző és az azt felügyelő személy szakismeretei alapján állapítandók meg. Például felnőtt humán szervezet esetén egy alkalmas beadási dózis a körülbelül 0,1 mg kamptotecinszármazék/testtömeg-kilogramm és 60 mg kamptotecinszármazék/ testtömeg-kilogramm közötti tartományban van; ez a dózistartomány különösen előnyösen körülbelül 1-40 mg kamptotecinszármazék/testtömeg-kilogramm közötti értékű.
A dózisok beadhatók egyszerre, vagy pedig több kisebb dózisra osztva különböző időintervallumokban. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal és/vagy
- 30 hígítószerrel összekeverve. Az ilyen gyógyszerkészítmények ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazzák, ami terápiás szempontból elegendő a leukémiaellenes és/vagy tumoreilenes hatás kifejtéséhez .
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a kompozíciók alkotórészeként gyógyszerészeti szempontból elfogadható kötőanyagokat és/vagy adjuvánsokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagokat összekeverhetjük más olyan aktív anyagokkal is, amelyek nem csökkentik a kívánt hatást és/vagy kiegészítik a kívánt hatást .
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szokásosan hagyományos módszerek alkalmazásával állítjuk elő. A gyógyszerkészítmények beadását egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható forma felhasználásával végezzük.
A szilárd orális formák a hatóanyaggal együttesen például egy vagy több komponenst tartalmazhatnak a következők közül: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő és burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szi11cium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, ( karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például egy keményítő, alginsav, alginátok, nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek, például szacharóz vagy szai t
- 31 • · · · charin; ízesítőszerek, például borsmenta, metí1-szalicilát vagy narancsíz; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint a gyógyszerkészítményekben általánosan alkalmazott nemtoxikus és farmakológiai szempontból inaktív egyéb anyagok.
Amennyiben az adagolási egység kapszula, úgy ez a fentiekben felsorolt típusú anyagokon kívül folyékony halmazállapotú hordozóanyagot, például egy zsíros olajat is tartalmazhat.
Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módszerek alkalmazásával, így például különféle keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások felhasználásával állíthatjuk elő. Az orális beadásra szolgáló folyékony halmazállapotú diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A diabeteses betegeknek beadandó szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem metabolizálódnak glükózzá, illetve csak igen kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá; ilyen termék lehet például a szorbit.
A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olí- 32 vaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és — szükség esetén — megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Például az intravénás injekciók vagy infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmaznak vagy előnyösen az ilyen készítmények steril vizes izotóniás sóoldatok formájában vannak.
A parenterális terápiás beadásra szolgáló oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: antibakteriális szerek, például benzil-alkohol vagy metil-parabenek; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfit; kelátképző szerek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, cifrátok vagy foszfátok; valamint a tonicitas beállítására szolgáló anyagok, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket üvegből vagy műanyagból készült ampullákba, egyszer használatos fecskendőkbe vagy többadagos fiolákba zárhatjuk.
A kúpok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A topikális alkalmazásra szolgáló kompozíciókat, így a krémeket, a lóciókat és a pasztákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy szokásos olajos vagy emulgeáló kötőanyaggal.
A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak;
a példák semmilyen vonatkozásban nem korlátozzák a találmány *
oltalmi körét.
A következő példák szerint előállított vegyületek kémiai neve előtt zárójelben álló számok megegyeznek az 1. Táblázat előtt, illetve az 1. Táblázatban felsorolt előnyös vegyületek esetén alkalmazott sorszámokkal.
1, Példa (1) 9— [ (imino-metil)-amino]-kamptotecin
0,5 g 9-amino-kamptotecin 100 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten 2,5 g etil-formimidát—hidrokloridot adtunk, majd a kapott keveréket egy éjszakán át kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt bepároltuk. A maradékot feloldottuk vízben, és az oldat pH-ját körülbelül 6,5-es értékre állítottuk be. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, hideg víz kis részleteivel óvatosan mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeképpen 0,25 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
:H-NMR (DMSO-dP) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,85 (2H,
| m) , 5,27 | (2H, s), | 5, 41 | (2H, s | ), 6,50 (IH, | széles jel), 7,04 | ||
| (IH, d, J | - 7,3 Hz | ) , 7, | 10 (2H, | széles jel), | 7, 31 | (IH, s) | , 7,67 |
| (IH, dd, | J = 7, 3 | Hz, J | = 8,5: | Hz), 7,73 (IH | , d, | J - 8, | 5 Hz) , |
| 7,79 (IH, | m) , 8,94 | (IH, | s) . MS | (FD) : 390. | |||
| A címvegyület | 0, 1 | grammnyi | mennyiségét | 2 ml | vízben | szusz- |
tottuk (liofilizáltuk), és így a címvegyület hidrokloridsóját pendáltuk, majd 0,3 ml 1 M hidrogén-klorid-oldatot adtunk hozzá. Az így nyert sárga oldatot ezt követően fagyasztva szárí• · · · nyertük.
Analóg eljárással az alábbiakban felsorolt vegyületeket, valamint a vegyületek hidrokloridsóit állíthatjuk elő:
(24) 10, 11-(metilén-dioxi)-9-[ (imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(32) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(9) 10-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;
(20) 1l-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin; és (45) 7-etil-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin.
2. Példa (17) 10-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin
0,5 g 10-hidroxi-9-nitro-kamptotecin 100 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 0,05 g 10 1-os Pd/C katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztünk. A kapott oldatot szűrtük, majd 1,5 g etil-formimidát—hidrokloriddal reagáltattuk. Az oldatot egy éjszakán át kevertettük, ezt követően pedig az 1. Példában ismertetettek szerint feldolgoztuk. Ennek eredményeképpen 0,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
3. Példa (2) 9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin
0,5 g 9-amino-kamptotecin 100 ml N, N-dimetil-formamiddal készített, kevertetett oldatához 2,5 g etil-acetimidát—hidrokloridot adtunk, majd az így nyert keveréket 80 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertettük, ezt követően pedig az 1. Példában ismertetettek szerint feldolgoztuk. Ennek eredmé
I,
nyeképpen 0,2 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet.
Analóg eljárással az alábbiakban felsorolt vegyületeket, valamint a vegyületek hidrokloridsóit állíthatjuk elő:
(25) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptote- cin;
(38) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-(metil)-amino]-kamptotecin;
(33) 10-metoxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
(10) 10-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;
( 6) 9-{ [(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
(14) 10-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
(21) ll-hidroxi-9-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;
(27) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(1-imino-propil)-amino]-kamptote- cin;
(34) 10-metoxi-9-[(1-imino-pentil)-amino]-kamptotecin;
(35) 10-metoxi-9-{[imino-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-kamptotecin; és (39) 9-[(l-imino-2-metil-propil)-amino]-kamptotecin.
4, Példa (18) 10-hidroxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin
0,5 g 10-hidroxi-9-nitro-kamptotecin 100 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 0,1 g 10 %-os Pd/C katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogéneztünk. A kapott oldathoz 2,0 g etil-acetimidát—hidrokloridot adtunk, majd egy éjszakán át állni hagytuk. Az oldatot az előbbi példákban ismertetettek szerint dolgoztuk fel. Ennek eredményeképpen 0,2 g meny4 ·
- 36 nyiségben nyertük a címvegyületet.
Analóg eljárással az alábbiakban felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő:
(41) 10-hidroxi-9-{[(2,2-dimeti1-1-írnino-propil]-amino}-kamptotecin;
(19) 10-hidroxi-9-{[1—(dimetil-amino)-etilidén]-amino}-kampto- tecin; és (23) 10-hidroxi-9-{[l-(4-morfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin.
5, Példa
Az előbbi 1. Példával analóg módon, a megfelelő imidát alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(3) 9-{[(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;
(4) 9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(5) 9-([(dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kamptote- cin;
(7) 9-{[1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
(8) 9-((1-(4-morfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin;
(11) 10-{[(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;
(12) 10—{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin,· (13) 10-(((dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kampto- tecin;
(15) 10-((1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
(16) 10-((1-(4-mórfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin;
(22) 1l-hidroxi-9-{[1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;
(26) 10,11-(metilén-dioxi)-9-([(metil-imino)-metil]-amino}t
- 37 -kamptotecin;
(28) 10,11-(metilén-dioxi)-9- { [1-(metil-imino)-etil]-amino } -
-kamptotecin;
(29) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{ [ (etil-metil-amino)-metilén]-
-amino}-kamptotecin;
(30) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(ciklohexil)-(metil-imino)-
-metil]-amino}-kamptotecin;
(31) 9-(((4-metil-l-piperazinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(36) 10-metoxi-9-{[(fenil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;
(37) 10-metoxi-9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(40) 10-metoxi-{[2-metil-1-(metil-imino)-propil]-amino}-kamptotecin;
(42) 10-metoxi-9-[(1-pírrólidinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;
(43) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(terc-butil-imino)-metil]-
-amino}-kamptotecin; és (44) 9-{[(izopropil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin.
6. Példa (4) 9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin ml N, N-dimetil-formamid 50 ml dietil-éterrel készített, kevertetett oldatához -40 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 1,15 ml oxalil-klorid 5 ml dietil-éterrel készített oldatát.
A keveréket ezt követően szobahőmérsékleten 3 óráb keresztül kevertettük. A csapadékot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, majd szobahőmérsékleten hozzáadtuk 150 mg 9-amino-kamptotecin 20 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához.
A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertet t
tűk.
A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt bepároltuk, majd a maradékot feloldottuk vízben. A vizes oldatot két alkalommal metilén-dikloriddal mostuk, majd a szerves fázisokat félretettük. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával addig változtattuk, amíg egy sárgásbarna szilárd anyag kicsapódása teljessé vált. A szilárd anyagot kiszűrtük és vízzel óvatosan mostuk. A nyersterméket ezt követően reverz (fordított) fázisú kromatográfia segítségével tisztítottuk; ennek során eluensként savas víz/aceton keverékeket használtunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd fagyasztva szárítottuk .
A maradékot feloldottuk 3 ml vízben, és az oldathoz a csapadékképződés teljes befejeződéséig nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. A csapadékot kiszűrtük, vízzel óvatosan mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeképpen 90 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet.
| ’-H-NMR (DMSO-d., | ) δ ppm: 0,87 ( | 3H, t, J = 7,3 | Hz) , | 1, 85 | (2H, | |
| m) | , 3,10 (6H, s), | 5,27 (2H, s ) , | 5,41 (2H, s), | 6, 50 | (1H, | S) , |
| 08 (1H, m) , 7,31 | (1H, s), 7,68 | (2H, m) , 7,94 | (1H, | s) , | 9, 04 |
(1H, s) .
MS (FD): 418.
A fenti csapadék 80 milligrammnyi mennyiségét 2 ml vízben ismételten szuszpendáltuk, majd 0,2 ml 1 M hidrogén-klorid-oldatot adtunk a szuszpenzióhoz. Az oldatot ezt követően fagyasztva szárítottuk, és így hidrokloridsó formájában nyertük a
címvegyületet.
7. Példa (2 ) 9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin
A reakciót a 3. Példában ismertetettek szerint hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben N,N-dimetil-acetamidot alkalmaztunk.
A szokásos feldolgozás után 0,1 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK- 40 1. Egy (I) általános képletű kamptotecinszármazék, (I) amelynek képletébenB jelentése vagy (B) általános képletű csoport, R4 /Ri (X)U) r2 (B) amelyben (x) és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,Rí és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)- vagy adott esetben helyettesített fenilI csoport,R., és R.; (a) mindegyikének jelentése egymástól függetlenül azonos az Rt és az R,_ jelentésével, vagy (b) azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, egy olyan, 3-7 tagú telített, adott esetben helyettesített hetero-monociklusos csoportot alkotnak, amely a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot is tartalmazhat, és jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sav gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal· a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B' ) általános képletű csoport, akkor R3, R3 és R,-, egyike hiányzik;Rs jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; ésX jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, benzoil-oxi-, amino-, hidroxi-, nitrocsot • · port, halogénatom vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metilén-dioxi-csoport;vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só j a.2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kamptotecinszármazék, amelynek képletébenB jelentése (Bf) vagy (B) általános képletű csoport, (X) x·.N amelyek képletében (x) és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,R:, R-, Rj és R.i mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, benzil-, fenil-etil-csoport vagy egyQ általános képletű csoport, amelyben- 43 ······ »· ···» • · * · · · • · · a · · ·· »····· · · • · a a a ·Q jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom,A“ jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savnak a klorid-, acetát-, metánszulfonát- és a p-toluolszulfonát-anion közül kiválasztott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x; jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B') általános képletű csoport, akkor Fű, R-; és R.i egyike hiányzik;R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; ésX jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, metoxicsoport vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metiléndioxi-csoport;vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható só j a.3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kamptotecinszármazék, amelynek képletébenB jelentése (B') vagy (B) általános képletű csoport, t,R ί*RO X/ \ / \ /NA <y) (Β')(B) amelyek képletében (x) és (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,Rl és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-outil-, terc-butil-, ciklobutil·-, ciklopentil-, cik lohexil-, benzil-, fenil-etil-csoport vagy egy általános képletű csoport, amelybenQ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom,R3 és Rí azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, a következő heterociklusos gyűrűket alakítják ki: pirrolidin, piperidin, hexameti lénimin, piperazin, metil-piperazin vagy morfo/,A jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfo- 45 1 in, gadható szervetlen vagy szerves savnak a klo szulfonát-anion közül kiválasztott, gyógvszeré szeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkötés, és (ii) amennyiben B jelentése letű csoport, akkor R;:,R3 és R.i egyike hiányzik;jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport; és jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, metoxicsoport vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéhez kapcsolódó metiléndioxi-csoport;vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kamptotecinszármazékok körébe tartozó alábbi vegyületek:9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;9-[(1-imino-eti1)-amino]-kamptotecin;9-{[(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;9-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;9-{[(dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kamptote-Λ4 6- cin;(6) 9-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;(7) 9—{[1—(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;(8) 9-{[1-(4-morfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin;(9) 10-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;(10) 10-((1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;(11) 10-{[(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;(12) 10-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;(13) 10—{[(dimetil-amino)-(ciklohexil)-metilén]-amino}-kamptotecin;(14) 10-(((imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;(15) 10-((1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;(16) 10-{[l-(4-morfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin;(17) 10-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;(18) 10-hidroxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;(19) 10-hidroxi-9-{[1-(dimetil-amino)-etilidén]-amino}-kamptotecin;(20) 11-hidroxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;(21) 11-hidroxi-9-{[(imino)-(fenil)-metil]-amino}-kamptotecin;(22) ll-hidroxi-9-{[1-(fenil-imino)-etil]-amino}-kamptotecin;(23) 10-hidroxi-9-([1-(4-morfolinil)-etilidén]-amino}-kamptotecin;(24) 10,11-(metilén-dioxi)-9-((imino-metil)-amino]-kamptotecin;(25) 10,11-(metilén-dioxi)-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;(26) 10,11-(metilén-dioxi)-9-([(metil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;«····· · · ···» • · · · · · • · * · · · • ♦ »··«·· · · (27) 10, 11- (metilén-dioxi) -9- [ (1-imino-propil) -amino] -kamptote- cin;(28) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[1-(meti1-imino)-etil]-amino}--kamptotecin;(29) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(etil-metil-amino)-metilén]--amino}-kamptotecin;(30) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(ciklohexil)-(meti1-imino)--metil]-amino}-kamptotecin;(31) 9-(((4-metil-l-piperazinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;(32) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;(33) 10-metoxi-9-[(1-imino-etil)-amino]-kamptotecin;(34) 10-metoxi-9-[(1-imino-pentil)-amino]-kamptotecin;(35) 10-metoxi-9-((imino-(4-metoxi-fenil)-metil]-amino}-kampto- tecin;(36) 10-metoxi-9-{[(fenil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin;(37) 10-metoxi-9-([(dimetil-amino)-metilén]-amino}-kamptotecin;(38) 10-metoxi-9-[(imino-metil)-(metil)-amino]-kamptotecin;(39) 9-[(l-imino-2-metil-propil)-amino]-kamptotecin;(40) 10-metoxi-{[2-meti1-1-(meti1-imino)-propil]-amino}-kampto- tecin;(41) 10-hidroxi-9-{[(2,2-dimetil-l-imino-propil]-amino}-kampto- tecin;( 42) 10-metoxi-9-[(1-pirrolidinil)-metilén]-amino}-kamptotecin;(43) 10,11-(metilén-dioxi)-9-{[(terc-buti1-imino)-metil]--amino}-kamptotecin;(44) 9-{[(izopropil-imino)-metil]-amino}-kamptotecin; és (45) 7-etil-9-[(imino-metil)-amino]-kamptotecin;I, Λ.«··« ·*»· · »r ·»»♦ • · · · · · • · · · * · » • · · «··*»· · * és a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.5. Eljárás egy (I) általános képletű kamptotecinszármazék (I) — amelynek képletében jelentése (B') vagy (B általános képletű csoport,ZK4A~X;(X) νr2 amelyben έε (y) mindegyikének jelentése egyes vagy kettős kötés,R; és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, • · ♦ » · · • · · · 4 · · • ·· ···«·« · · • » ·* · · ♦ ·R; és R·.(a) mindegyikének jelentése egymástól függetlenül azonos az R: és az R3 jelentésével, vagy (b) azzal a nitrogénatommal együttesen, amelyhez kötődnek, egy olyan, 3-7 tagú telített, adott esetben helyettesített hetero-monociklusos csoportot alkotnak, amely a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül kiválasztott további heteroatomot is tartalmazhat, ésA’ jelentése egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sav gyógyszerészeti szempontból elfogadható anionja, azzal a megkötéssel, hogy (i) amennyiben (x) jelentése kettős kötés, akkor (y) jelentése egyes kötés, valamint amennyiben (y) jelentése kettős kötés, akkor (x) jelentése egyes kötés, és (ii) amennyiben B jelentése (B' ) általános képletű csoport, akkor R-, R3 és R,i egyike hiányzik;Rf jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;ésX jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, benzoil-oxi-, amino-, hidroxi-, nitrocsoport, halogénatom vagy a molekula 10-es és 11-es helyzetéA- 50 *·*· ···« r • ♦ · • · » · • · » « «··· • · »» · • · · tr vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból eltogadható só jának az előállítására, azzal jellemezve, hogy1) egy (II) általános képletű vegyületet amelynek képletében R-,R< és X jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy vegyülettel R3 A1 amelynek képletébenRí, R3 ésR.tárgyi körben meghatározott, A> jelentése tárgyi körben meghatározott gyógyszerészeti szempontból vagy bármely más alkalmas anion, és Z elfogadható A anion jelentése távozócsoport — reagáltatunk, és igy egy olyan (I) általános képlentése a fentiekben meghatározott, és amelynek képletébenB jelentése a reakciókörülményektől függően a tárgyi letű vegyületet nyerünk, amelynek képletében Rf, és X je*· ···· • « · · · 4 · • · · « ···· 4 4 4 ·♦ ·» · ·* » körben meghatározott (B') vagy (B) általános képlett csoport; és kívánt esetben
- 2) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rft és X jelentése a tárgyi körben meghatározott, B jelentése egy olyan, a tárgyi körben meghatározott (B) általános képletű csoport, amelyben R?, R3 és R.j egyikének jelentése hidrogénatom, átalakítunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében RP és X jelentése a tárgyi körben meghatározott, és B jelentése a tárgyi körben meghatározott (B') általános képletű csoport; és kívánt esetben
- 3) egy olyan (I) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R, és X jelentése a tárgyi körben meghatározott, és B jelentése a tárgyi körben meghatározott (B') általános képletű csoport, sót képezünk.6. Gyógyszerkészítmény, .amely egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyag és/vagy hígítószer mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kamptotecinszármazékot tartalmaz vagy a kamptotecinszármazéknak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kamptotecins zármazék vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, amely humán vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában történő alkalmazásra szolgál.8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amely tumorellenes szerként történő alkalmazásra szolgál.9. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- ···· ···· V *·*· • · » · · t c-n ···»··· — — · · · · *··· · · · ···*>···· letnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az alkalmazása egy tumorellenes szerként történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402934A GB9402934D0 (en) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503273D0 HU9503273D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT73423A true HUT73423A (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=10750430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503273A HUT73423A (en) | 1994-02-16 | 1995-02-03 | Water-soluble camptothecin derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5602141A (hu) |
| EP (1) | EP0694035B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08509244A (hu) |
| KR (1) | KR960701878A (hu) |
| CN (1) | CN1123548A (hu) |
| AT (1) | ATE220681T1 (hu) |
| AU (1) | AU681941B2 (hu) |
| CA (1) | CA2158855C (hu) |
| DE (1) | DE69527400T2 (hu) |
| ES (1) | ES2180625T3 (hu) |
| FI (1) | FI954898A (hu) |
| GB (1) | GB9402934D0 (hu) |
| HU (1) | HUT73423A (hu) |
| IL (1) | IL112622A (hu) |
| MX (1) | MX9504287A (hu) |
| NO (1) | NO954072L (hu) |
| NZ (1) | NZ279813A (hu) |
| PL (1) | PL311122A1 (hu) |
| WO (1) | WO1995022549A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA951227B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9319944D0 (en) * | 1993-09-28 | 1993-11-17 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 9-amino camptothecin |
| US5965566A (en) * | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
| GB9410388D0 (en) * | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Erba Carlo Spa | Method for the preparation of 9-amino camptothecin |
| GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| GB9601779D0 (en) * | 1996-01-30 | 1996-04-03 | Pharmacia Spa | 9, 10 Disubstituted camptothecin derivatives |
| US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| GB9702807D0 (en) | 1997-02-12 | 1997-04-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alkynyl-substituted camptothecins and process for their preparation |
| GB9715821D0 (en) * | 1997-07-25 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Amidino-camptothecin derivatives |
| US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| UA80409C2 (en) | 2001-11-30 | 2007-09-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hexacyclic compounds |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
| CZ299593B6 (cs) * | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| MXPA06011679A (es) | 2004-04-09 | 2007-01-23 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novedosos profarmacos solubles en agua. |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| JP5126900B2 (ja) * | 2009-02-24 | 2013-01-23 | 株式会社渡辺オイスター研究所 | カキ肉エキス顆粒の製造方法。 |
| CN101555250B (zh) * | 2009-05-19 | 2011-05-18 | 重庆泰濠制药有限公司 | 盐酸拓扑替康的制备方法 |
| EP4347601A1 (en) * | 2021-05-27 | 2024-04-10 | Zymeworks BC Inc. | Camptothecin analogues, conjugates and methods of use |
| CA3231432A1 (en) | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Tianyi Ke | Composition containing antitumor drug, and preparation method therefor and use thereof |
| WO2023178452A1 (en) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Zymeworks Bc Inc. | Antibody-drug conjugates targeting folate receptor alpha and methods of use |
| WO2024082055A1 (en) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Zymeworks Bc Inc. | Antibody-drug conjugates targeting napi2b and methods of use |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399276A (en) * | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS6019790A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| WO1991004260A2 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs |
| DK0418099T3 (da) * | 1989-09-15 | 2002-04-02 | Res Triangle Inst | Fremgangsmåde til fremstilling af 10,11-methylendioxy-20(RS)-camptothecin og 10,11-methylendioxy-20(S)-camptothecinanaloger |
| CZ51593A3 (en) * | 1990-09-28 | 1994-01-19 | Smithkline Beecham Corp | Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use |
| US5162532A (en) * | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
| US5342947A (en) * | 1992-10-09 | 1994-08-30 | Glaxo Inc. | Preparation of water soluble camptothecin derivatives |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
-
1994
- 1994-02-16 GB GB9402934A patent/GB9402934D0/en active Pending
-
1995
- 1995-02-03 KR KR1019950704455A patent/KR960701878A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-02-03 NZ NZ279813A patent/NZ279813A/en unknown
- 1995-02-03 EP EP95908901A patent/EP0694035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 AU AU17056/95A patent/AU681941B2/en not_active Ceased
- 1995-02-03 ES ES95908901T patent/ES2180625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 CA CA002158855A patent/CA2158855C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 AT AT95908901T patent/ATE220681T1/de active
- 1995-02-03 WO PCT/EP1995/000393 patent/WO1995022549A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-03 CN CN95190093A patent/CN1123548A/zh active Pending
- 1995-02-03 JP JP7521541A patent/JPH08509244A/ja not_active Ceased
- 1995-02-03 HU HU9503273A patent/HUT73423A/hu unknown
- 1995-02-03 MX MX9504287A patent/MX9504287A/es unknown
- 1995-02-03 DE DE69527400T patent/DE69527400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 PL PL95311122A patent/PL311122A1/xx unknown
- 1995-02-13 IL IL112622A patent/IL112622A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-15 US US08/389,190 patent/US5602141A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-15 ZA ZA951227A patent/ZA951227B/xx unknown
- 1995-10-13 FI FI954898A patent/FI954898A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-10-13 NO NO954072A patent/NO954072L/no unknown
-
1996
- 1996-08-20 US US08/697,125 patent/US5801167A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5801167A (en) | 1998-09-01 |
| CA2158855A1 (en) | 1995-08-24 |
| FI954898A0 (fi) | 1995-10-13 |
| WO1995022549A1 (en) | 1995-08-24 |
| ATE220681T1 (de) | 2002-08-15 |
| NZ279813A (en) | 1996-10-28 |
| KR960701878A (ko) | 1996-03-28 |
| NO954072L (no) | 1995-12-11 |
| ES2180625T3 (es) | 2003-02-16 |
| IL112622A (en) | 1997-09-30 |
| AU1705695A (en) | 1995-09-04 |
| DE69527400T2 (de) | 2003-03-06 |
| NO954072D0 (no) | 1995-10-13 |
| ZA951227B (en) | 1996-01-19 |
| HU9503273D0 (en) | 1996-01-29 |
| IL112622A0 (en) | 1995-05-26 |
| CN1123548A (zh) | 1996-05-29 |
| MX9504287A (es) | 1997-05-31 |
| CA2158855C (en) | 2006-01-31 |
| FI954898A (fi) | 1995-10-13 |
| DE69527400D1 (de) | 2002-08-22 |
| GB9402934D0 (en) | 1994-04-06 |
| US5602141A (en) | 1997-02-11 |
| EP0694035A1 (en) | 1996-01-31 |
| JPH08509244A (ja) | 1996-10-01 |
| PL311122A1 (en) | 1996-02-05 |
| EP0694035B1 (en) | 2002-07-17 |
| AU681941B2 (en) | 1997-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT73423A (en) | Water-soluble camptothecin derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| US5004758A (en) | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells | |
| US5856333A (en) | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation | |
| RU2450008C2 (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| JP2009503039A (ja) | 新規カンプトセシン類似体化合物、その製造法、および該化合物を含有する薬学的組成物 | |
| EP1793823B1 (en) | Phosphate containing prodrugs of sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| US20090326225A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Hexacyclic Compounds | |
| HUT71267A (en) | Process for the preparation of 9-amino camptothecin | |
| EP0813535B1 (en) | Hexacyclic camptothecin analogues, and process for preparing them | |
| AU738322B2 (en) | New acronycine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI118767B (fi) | Uudet akronysiinianalogit, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset | |
| US6420379B1 (en) | Alkynyl-substituted camptothecins and process for their preparation | |
| ES2334263T3 (es) | Nuevos compuestos analogos de la camptotecnica, su procedimiento de preparacion y composicion farmaceuticas que los contienen. | |
| MXPA97000644A (en) | Derivatives of substitute campptotecine and process for its preparation | |
| NZ544315A (en) | Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one cinnamate compounds, a process for their preparation and their use in the treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |