JPH08507713A - 組織増大のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 組成物全体の0.05〜50％（w/w）の量の疑似塑性重合体担体；および増大物質１種またはそれより多くを包含する組織増大のための生物適合性組成物。更に、上記の組成物をヒトまたは動物体での所望の部位に該部位およびその周辺での組織増大のために注入することを特徴とする組織増大方法。

Description

【発明の詳細な説明】 組織増大のための組成物および方法 技術分野 本発明は組織増大（tissue augmentation）のための組成物および方法に関す る。 背景技術 組織増大は治療および美容双方の目的のために望ましいものである。治療上の 適用は、例えば適切な機能のために拡大を必要とする組織増大である。このよう な例としては、弱くなったか、または余りにも貧弱な組織塊を有する声帯、食道 、種々の括約筋がある。別の組の例としては、例えば尿道および肛門の筋肉の肥 大がある。美容外科の分野では、組織増大は、しわおよびはん痕ならびに唇の肥 大または眼のまわりの年令に関連した脂肪沈着の減少の補充ならびにその他の適 用例に適用される。美容分野においては、プラスチック外科医は例えば眼のしわ に組織増大材料を注射することにより肉付けをする。 組織の増大に使用される材料は、例えば患者自身の脂肪細胞軟骨またはその他 の適当な材料である。市販の生物分解可能な材料としては、コラーゲン懸濁物お よび架橋ヒアルロン酸が包含される。非 ーストおよびその他の不活性材料が包含される。 米国特許第5,007,940号には、滑らかな表面を有する変形可能な非生物分解性 ヒドロゲルの使用が教示されている。該特許は、脳組織中のかかる材料の知見に よって出現する非生物分解性材料の注入 に係るものである。それで、組織中に注入されたいずれの材料も静脈血流により 身体の中心部に運搬される危険性を有している。数年の寿命期待の個々人のため に、このことは規制当局にとっては容認し得ないことである。従って、このよう な材料は、現在重要組織への移入、あるいは自己免疫疾患またはガンのように健 康に対して長期にわたる否定的な反応のために、広汎に使用されていない。組織 の同種移植は、作用が短かすぎる煩雑で痛みの伴う手法である。今日最もひんぱ んに使用されている材料はコラーゲン懸濁物である。しかしながら、このものは 牛コラーゲンが製造され、所望しない遅発性ウイルスを担有していることがある 。最も否定的なのは、ある患者では、反復異物反応に因り、材料に対する過敏性 が発現するか、または皮膚での酵素活性が刺激されるという事実である。これら の欠陥にもかかわらず、これら製品はなお非常に普及している。臨床上の評価で 関心が払われている新製品は架橋形態のヒアルロン酸である。 米国特許第5,143,724号には、高い生物適合性を有する粘弾性ゲルスラリーの 使用が教示されている。該特許は、ある適用例では非常に有用であるが、組織増 大用途では限られた価値しか有していない極めて低い細胞相互作用を持つヒアル ロン酸またはs．c．ヒランス（s.c．hylans）を基とする材料に関する。その理 由は、これらの材料は組織内で拡散し、その増大特性を喪失するからである。 上述したところから、現存する材料は明らかに理想的なものとは思えず、生物 適合性を有し、細い針で注入可能であり、健康に脅威を与えることなく、かつ組 織中での滞留時間が、その機能がもはや所望されないときは消失するのに十分に 短時間であるが、移植をす る努力に値するのに十分に長時間である材料を確認する目的をもって、組織増大 のための新規にして改善された材料の探索が続けられている。 本発明はこの点に係るものであり、また増大を必要とする特定の組織のための 理想的な組成物のデザインにおける多用性の点に係るものである。更に、これら の組成物は薬物送達のための極めて有用なビヒクルであることが判明した。 発明の開示 本発明は、多くの様々の重合体をヒトまたは動物体内の所望の部位に細い、ま たは長い針で注入し得る組織増大組成物を提供する。移植された重合体は、組織 中で正しく球形から平らなシート形に至る形成された移植物の異った構造を生じ るように構成されている。これらはすべて最適の美容結果または治療効果を提供 することを目的とするものである。 組織増大を必要とするこれらの条件は多年にわたって認められていて、その処 理のために治療および美容上の解決策が存在するが、本発明ではかかる有効な処 理の探索における新規な組成物を提供するものである。 従って、本発明の目的は、疑似塑性（せん断減粘性）特性を有する担体ゲルお よび生物適合性組織増大物質の１種またはそれより多くを包含する組織増大用の 新規な組成物を提供するにある。 本発明の更に他の目的は、増大が部分的には特定のタイプの組織例えば結合組 織、平滑筋等を発達させるように細胞増殖に対する生体内細胞特異性剌激剤とし て作用する能力によるものである組織増大のための組成物を提供するにある。 本発明の別の目的は、免疫反応を誘起するか、または特定の腺機能を発達させ る能力を備えた組成物を提供するにある。 本発明の更に別の目的は、治療上有効な成分の１種またはそれより多くを伴う 上記の組成物を提供するにある。 本発明の更に他の目的は、ヒトまたは動物体での所望の組織を組織増大させ、 持続効果を生じ、かつ重大な副作用を有しない組織増大のための新規な方法を提 供するにある。 これらの目的およびそれ以上の目的は以下の発明の詳細な記述から明らかとな ろう。 本発明による組成物の生物適合性をもつ担体ゲルは、マトリックスとして、適 当な溶液例えば生理食塩水に溶解した重合体を包含している。重合体は、グルコ ースアミングルカン例えばヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ キシメチルセルロース、キサンタンゴムおよびアルギネートからなる群から選択 される。好ましくは、マトリックスは組成物の0.05〜50％（w/w）を占める。本 発明によるこの担体ゲルは疑似塑性特性を有する。すなわち、このものはせん断 減粘性特性を有する。 本発明による組成の組織増大性物質は水不溶性、生物分解性および生物適合性 を有する重合体を包含している。適当な重合体の例は、コラーゲン、でんぷん、 デキストラノマー（dextranomer）、ポリラクチド（polylactide）およびその共 重合体、ポリ−β−ヒドロキシブチレートおよびその共重合体である。 担体ゲルの疑似塑性特性により、該ゲルでの組織増大性物質の有効な分散が可 能となる、分散物は注入時点で、あるいは予め組み立てられた処方物として形成 させることができる。場合によっては、 組成物が治療上有効な成分の１種またはそれより多くを包含するのが望ましい。 有効成分は、生長調節因子、ホルモン、ワクチン、サイトカイン、静菌もしく は殺菌剤あるいは抗ウイルス剤およびその他の薬理学的に有効な化合物から選択 される。 更に、本発明によれば、上記の組成物をヒトまたは動物体での所望の部位に該 部位およびその周辺での組織を増大させるために注入することを特徴とする組織 増大方法が提供される。 この方法は、長いカニューレまたはカテーテルにより光ファイバー誘導のもと で組織増大材料を注入することを包含している。両方の場合ともに、疑似塑性担 体は、微粒重合体を所望の部位に運搬して、正しい構造を形成させかつ注入シス テムでの重合体の沈降もしくは堆積を回避するのに最も有効な手段である。物理 的構造もまた有効成分の徐放性製剤からの最適の放出速度を得るのに必須の構成 要素である。更にそれ以上の増大が必要とされる場合、最初の注入から一定期間 後に方法をくり返して行う。 最近の一連の臨床研究で、本発明者等は増大物質のいくつかが追加の利点を有 することを認めた。患者への第二の介入時に得られた組織試料を分析すると、い ずれかのタイプの増大微粒を使用したかによって、粒子の表面に特定の細胞が回 復してくることを本発明者等は認めた。それで、本発明者等は、特定の細胞の粒 子表面での増殖、生育を促進するか、または体内の特定の部位での特定の細胞の 回復を促進して特定の物質例えばコラーゲン、成長促進剤、インターフェロン等 を生成させることにより、組織増大が可能となる利点をも見い出した。これらの 技術は部分的には細胞生物学の分野で知 られている。このことは以下の実験の部に関連してより一層明瞭なものとなろう 。 本文記載中の増大物質は同等な意義を有するマイクロ担体と称されるときもあ る。 本発明を、若干の限定を企図しない実施例と関連して、以下に更に詳述する。 発明を実施するための最良の形態 実施例 １ 増大物質として、分別し、サイズを定めた医用等級のデキストラノマー１ｇを 高分子量ヒアルロナン（hyaluronan）繊維100mgと混和した。混合物に食塩水25m lを加えた。組成物を適当な注射器に分散させ、20分間加熱滅菌した。得られた スラリーを30ゲージ針により皮下注射し、ボーラス（bolus）の形状は極めて成 形性であることがわかった。３〜４週間後、組織学的検査で、緩和な異物反応の みを伴うデキストラン球の良好な組込みがわかった。疑似塑性担体は再吸収され ていた。 実施例 ２ アルギネート（Pronova UP MVG）100mgを生理食塩水５ｇに溶解すると非常に 粘着性で、かつ疑似塑性の溶液が得られた。この溶液に増大物質としてポリ−β −ヒドロキシブチレート粉末１ｇを加えた。得られたスラリーをヌードマウスの 皮下に注射した。ボール型のボーラスが形成された。直ちに0.15Ｍ塩化カルシウ ム溶液を注射すると、ボーラスは更に硬くなった。 実施例 ３ 増大物質として使用するためのコラーゲン１ｇをペプシン消化し、 グルタルアルデヒド架橋し、そして100μmの小フラグメントに粉砕した。生理食 塩水を加えて、スラリーを総容量25mlとした。スラリー高分子量ヒアルロナン繊 維100mgおよびリドカインおよびアドレナリン25mgを加えた。疑似塑性流体を注 射器に移し、５人の健康な学生に皮下注射した。組成物は容易に注入され、明確 なボーラスを形成した。注射時に一瞬の痛みがあったが、出血はしなかった。増 大された組織は約６ケ月存在した（範囲３〜10）。不利な反応は認められなかっ た。 実施例 ４ 繊維の形態の架橋でんぷん１ｇを100μm繊維に粉砕した。得られた水性スラリ ー（25ml）を加熱滅菌し、高分子量ヒアルロナン繊維100mgと混和した。得られ た疑似塑性スラリーをヌードマウスに皮下注射した。増大は３ケ月の評価から外 挿されるとおり12ケ月以上継続した。組織反応の徴候はなかった。 実施例 ５ にかかっている女性の尿道に注射した。６週間後、失禁はその処置前の状態にも どった。 実施例 ６ 実施例５と同じ女性に改善された組成物による新しい治療を施し Pharmacia）を試験で非刺激性とされるまで十分に洗浄し、次いで加熱滅菌した 。マイクロビーズを１％ヒアルロナン溶液20mlと混合した。約６mlを光ファイバ ー誘導下に尿道に注射した。約３週間後、 先の治療が不適切とみられたので、更に４mlを注射した。 １年追跡調査すると、該女性はなお排泄抑制ができ、治療による問題は何もな かった。 実施例 ７ 医用等級アルギネート（Pronova MGM）100mgを平衡塩溶液20mlに溶解した。粘 着性流体にトラネキサム酸（止血剤）１ｇおよびデキストラノマー１ｇ（実施例 ６のように）を加えた。得られたスラリーを美容外科の治療を受けている患者の 唇に注射した。３ケ月の結果から肥大がなお存在し、唇の筋肉はやわらかくて、 均質であった。 実施例 ８ 歯根の再構築に関連して、付着部位の上皮内層が細菌性酵素で消化されること が認められた。外科手術を施し、領域を清浄化し、再構築に隣接する骨に小孔を ドリルであけた。歯肉が過剰成長するのを防止するために、膜を入れ、そして膜 の下に次の組成を有する増大性マイクロ担体を注入した：DEAE-Sephadex 50mg／ ml、サイズ＜120μm、等張緩衝剤（pH7.4）中。 傷を閉じる前に、血液をマイクロ担体懸濁液中に排出させた。 ３ケ月の追跡調査で硬い結合組織が形成され、これは後で完全な骨に発達した 。 マイクロ担体に結合することが知られている線維芽細胞が骨芽細胞に転換され た。 実施例 ９ 膀胱尿管逆流にかかっている小児を次の組成物で組織を増強することにより治 癒することができる： Sephadex 50mg／ml ヒアルロン酸 12mg／ml pH 7.4 この組成物を膀胱尿管逆流にかかっている小児の尿道開口部の膀胱壁に注射し た。骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の顕著な刺激が移植後２週間ですでに認 められた。結果として、患者の76％では逆流が完全に止まり、10％で改善がみら れた。 実施例 10 女性の顔のしわを埋める試みで、次の組成物を開発した。 トサンの0.5％溶液に懸濁した。これを通気吸引乾燥し、等容量のヒアルロン酸 高分子量処方物の0.5％溶液と混和した。このように形成された懸濁液を細い針 でしわの丁度底部で、皮内注射した。皮膚の増大部分は、３ケ月の追跡調査で、 本質的に組織反応を伴うことなく、しわのやわらかな平滑化を示した。生検で組 織標本は異物反応の徴候を示していなかったが、II型コラーゲンの僅かな内方成 長を示した。 実施例 11 初期のアクネからの多重はん痕のある顔を、次の組成を有する処方物の皮下注 射で治療した：50％Ｎ−脱アセチル化キトサンで被覆 ％ヘパリン溶液に懸濁した。トルイジンブルーによる試験により、高度のヘパリ ンによる表面被覆を指示している乾燥微小球の著しい着色を示した。EGFによる 混合物の接種により、微小球への高度の結合が示された。得られた組み合せ物を 当初に記載した如く注射した。 結果として、３ケ月の追跡調査で、アクネはん痕の著しい低減がみられた。 実施例 12 血流への迅速かつ簡便な連結を可能とするようデザインされたａ−ｖポートを 外科的にとりつけた。従前の試みでは、ポートは凝固合併症を伴うかまたは内皮 細胞の過形成を伴っていたことがわかっていた。ポートを調節するために、次の 変形を行った。容器の接触部位で、キトサン／およびヘパリンの多重層を施した 。可動性部位で、キトサンおよびヒアルロン酸の多重層を施した。結果として、 少なくとも３ケ月の間、過形成および凝固の問題がなくなった。 上述したところから、本発明の組成物および方法は組織増大の目的で治療外科 および美容外科に適しているものと考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月１６日 【補正内容】 請求の範囲 １．組成物全体の0.05〜50％（w/w）の量の疑似塑性重合体担体；およびデキス トラノマーからなる水不溶性、生物適合性および生物分解性である組織増大物質 のを包含する組織増大のための生物適合性組成物。 ２．前記疑似塑性重合体担体が、グルコースアミングルカン、例えばヒアルロン 酸、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンゴ ムおよびアルギネートからなる群から選択される請求項１の組成物。 ３．前記デキストラノマーがマイクロビーズの形態で存在する請求項１の組成物 。 ４．前記組織増大デキストラノマーが特定の細胞タイプの生長を促進または阻止 するよう表面変性されている請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。 ５．治療上有効な成分１種またはそれより多くをも包含する請求項１〜４のいず れか１項記載の組成物。 ６．前記有効成分が徐放性形態である請求項５の組成物。 ７．デキストラノマーからなる組織増大材料および任意の有効成分を包含する疑 似塑性担体の組成物をヒトまたは動物体での所望の部位に該部位およびその周辺 での組織増大のために注入することを特徴とする組織増大方法。 ８．前記組成物を光ファイバー誘導のもとで注入する請求項７の方法。 ９．一定の時間後に前記注入をくりかえして行う請求項７〜８の方法。 10．組成物が請求項２〜６のいずれか１項に定義したとおりである請求項７〜９ のいずれか１項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組成物全体の0.05〜50％（w/w）の量の疑似塑性重合体担体；および水不溶 性、生物適合性および生物分解性である組織増大物質の１種またはそれより多く を包含する組織増大のための生物適合性組成物。 ２．前記疑似塑性重合体担体が、グルコースアミングルカン、例えばヒアルロン 酸、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンゴ ムおよびアルギネートからなる群から選択される請求項１の組成物。 ３．前記組織増大物質が重合体であり、コラーゲン、でんぷん、デキストラノマ ー、ポリラクチドおよびその共重合体、ポリ−β−ヒドロキシブチレートおよび その共重合体から選択される請求項１の組成物。 ４．前記組織増大物質が特定の細胞タイプの生長を促進または阻止するよう表面 変性されている請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。 ５．治療上有効な成分１種またはそれより多くをも包含する請求項１〜４のいず れか１項記載の組成物。 ６．前記有効成分が徐放性形態である請求項５の組成物。 ７．組織増大材料および任意の有効成分を包含する疑似塑性担体の組成物をヒト または動物体での所望の部位に該部位およびその周辺での組織増大のために注入 することを特徴とする組織増大方法。 ８．前記組成物を光ファイバー誘導のもとで注入する請求項７の方法。 ９．一定の時間後に前記注入をくりかえして行う請求項７〜８の方法。