JPH08506239A

JPH08506239A - 標的細胞に対して特異的な、修飾された結合部分を有するウイルス

Info

Publication number: JPH08506239A
Application number: JP6510853A
Authority: JP
Inventors: アントニースプーナー，ロバート; アントニオエペネトス，アガメムノン
Original assignee: インペリアルキャンサーリサーチテクノロジィリミテッド
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1996-07-09
Also published as: GB9223084D0; EP1038967A2; EP0672158B1; ATE198769T1; GR3035728T3; PT672158E; US5885808A; EP1038967A3; WO1994010323A1; EP0672158A1; GB2286593B; DE69329879T2; GB9508947D0; ES2155074T3; GB2286593A; DK0672158T3; DE69329879D1

Abstract

(57)【要約】宿主細胞のための受容体を有するウイルス又はウイルス様粒子に由来し、ウイルス又はウイルス様粒子を標的細胞に結合させる結合部分により授与された変更された結合特性を備え、上記宿主細胞受容体は修飾又は欠損してウイルス又はウイルス様粒子が実質的に上記宿主細胞に結合できないことを特徴とするウイルス又はウイルス様粒子が開示されている。ウイルスを標的細胞に結合させる結合部分により授与された結合特性をウイルスが備えたことを特徴とする、アデノウイルス又はインフルエンザウイルス又はワクシニアウイルス又はこれらのいずれかの複製欠損誘導体が開示されている。適当な結合部分はモノクローナル後退、ＳｃＦｖｓ、ｄＡｂｓおよび最小の認識単位を含む。遺伝子治療とガン治療の分野における、標的細胞への遺伝子の輸送媒体としてのこれらのうち少なくともいくつかの用途が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】標的細胞に対して特異的な、修飾された結合部分を有するウィルス本発明は、特に遺伝子療法及び癌治療の分野における、標的細胞への遺伝子の輸送（delivery）媒体に関する。標的細胞への遺伝子の輸送は、特に哺乳類の身体内においては、例えば遺伝子療法、癌治療および未だ見いだされるべき遺伝的操作の領域において、多くの用途を有する。輸送される遺伝子は、タンパク質もしくはＲＮＡのような分子をコード（encode）することができるが、それらは標的細胞に対して細胞毒性である。また、輸送される遺伝子は、標的細胞中で欠損した遺伝子の機能的複製をコードすることもできる。後者の場合には、前述の遺伝子の機能的複製による生成物が、欠損した複製の生成物に置き換わり、標的細胞がその真性の機能を果すことが可能となる。遺伝子療法および癌治療のために遺伝子を輸送するウィルスもしくはウィルス様の粒子の用途について開示する。しかしながら、ほとんどの場合において望ましい遺伝子を含有するウィルスもしくはウィルス様の粒子が細胞を標的とすることは、宿主ウィルスの元来の特異性、もしくは、例えば吸入による肺細胞へのウィルスの直接投与などの、標的とされる細胞へのウィルスの局所投与に依存していた。ヒトのアデノウィルス５（Ａｄ５）ゲノムは、３６キロ塩基対の二重鎖直線状ＤＮＡ分子からなる。ウィルスの複製周期には、二つの段階がある：４つの転写ユニットＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が表現される前期段階、および主要な後期プロモータ（ＭＬＰ）から後期転写が表現されるとき、ウィルス性ＤＮＡ合成の開始後に起こる後期段階である。これらの後期の遺伝情報はほとんどのウィルス性構造タンパク質をコードする。ヒトのアデノウィルス（Ａｄｓ）のＥ１、Ｅ２、およびＥ４遺伝子生成物は、他のウイルスの機能と同様に転写活性化、細胞変態およびウイルス性ＤＮＡ複製を伴い、ウィルス成長には欠かせないものである。対照的に、Ｅ３遺伝子生成物は、培養細胞におけるウィルス複製もしくはワタネズミ（cotton rats）の深刻な肺の感染症には必須ではないが、インビボでの免疫監視の回避にはなくてはならないことが判る。我々は、”ウィルス様粒子”とは、（ｉ）感染力がなく、（ｉｉ）その核酸による形質転換に従う、適切な細胞系中でのみ成長されるような、タンパク質に囲まれた核酸のコア（core）を含む核タンパク質粒子のことを意味するものとする。従って、哺乳類動物起源のウイルス様粒子は、Saccharomyces cerevisiae中、もしくはバキュロウィルス発現形を経た昆虫細胞中にて成長されよう。Ｍ１３およびｆｄのような、新規な結合特性を生み出すための繊維状バクテリオファージ（細菌性ウィルス）の被覆タンパク質の修飾は、Cwirlaら（1990）Pr oc．Natl．Acad．Sci．USA 87，6378-6382およびScott ＆ Smith（1990）Scienc e 249，386-390に開示されている。かねてより、例えば、Kingsmanら（1991）Tibtech 9，303-309に見られるように、レトロウィルスベクターを含むレトロエレメント粒子が特定の細胞を標的とするよう修飾されることが提唱されている。本願の優先日以降であるが、出願日より以前に公開されたRussellら（1993）N ucl．Acids Res．21，1081-1085には、機能的抗体フラグメントを示すレトロウィルスベクターについて開示され、原則として、組換えレトロウィルス粒子の表面上で抗体フラグメントを表わすことは、遺伝子輸送のためにウィルスを細胞への標的とするために使用できることを示唆している。しかしながら、ウィルスエンベロープタンパク質の全てのサブユニットが抗体に融合するようなレトロウィルスが組み立てられるか否かは不明であり、もしこれが可能であったとしても、ウィルスが細胞に感染するか否かは不明である。標的とされる遺伝子の輸送があるものと考えて、ＮＩＰ-誘導（derivatised）ヒト細胞を試験したか、修飾したもの（抗-ＮＩＰ抗体を表す）と修飾していないエコトロピック（ecotropic）ウィルス粒子のいずれをも許容する結果となった。ＮＩＰは４-ヒドロキシ-３-ヨード-５-ニトロフエニル酢酸である。本願の優先日以降であるが、出願日より以前に公開されたHichaelら（1993）J ．Biol．Chem．268，6866-6869には、アデノウィルスおよび二つの連結した領域、ＤＮＡ結合領域とリガンド領域とからなるベクターシステムの間の分子結合（conjugation）について記載されている。しかし、この構造においては、該構造の交換リガンド領域と、付加的なリガンドが結合型に導入されたことによる細胞特異的に標的とする潜在力との両方の可能性において、ウィルス性部分機能が損われることが述べられている。 Curielら（1992）Human Gene Therapy 3，147-154には、異質エピトープがヘクソンタンパク質に導入され、ポリリジン-抗体複合ＤＮＡがヘクソン上の異質エピトープに結合している抗体によってアデノウィルスに結合されるようなアデノウィルスについて記載されている。異質ＤＮＡは、ビリオンの外側に結合して転移する。上記のウィルス及びウィルス様粒子は、その表面に表される結合部分を用いて細胞を標的とすることができるが、依然としてその元来のホスト細胞をも標的とすることもできる。我々はここに、少なくともそのうちのいくらかは、高い特異性をもつ標的細胞に結合することができ、標的細胞に遺伝物質を輸送することができる新たなウィルスおよびウィルス様粒子：少なくともウィルスおよびウィルス様粒子のいくらかは、ウィルスの元来の宿主細胞に実質的に結合することなく標的細胞に結合し、遺伝物質を輸送することができることを発明した。本発明は一つの態様として、標的細胞へのウイルスまたはウイルス様粒子の結合を許容する結合部分によって与えられる修飾された結合特異性を包含する宿主細胞受容体を有するウィルスもしくはウィルス様の粒子から誘導されるウィルスもしくはウィルス様の粒子を提供し、このウィルスもしくはウィルス様粒子が、宿主細胞に対する受容体が修飾または欠落されるために、実質的にこの宿主細胞に結合できないことを特徴とする。 “実質的にその宿主細胞に結合できない”とは、修飾されたウィルスが、宿主細胞に対して修飾されていないウィルスのほんの１％の結合親和力しか有していないこととする。一般に、元来のウィルスおよびウィルス様粒子の結合特異性は、ウィルスおよびウィルス様粒子の表面に表現される受容体様分子と、その宿主細胞の表面に表現される同系統の受容体様分子との間の特異な相互作用によって与えられる。本発明は結合特異性の有益な修飾を提供し、これによってウィルスおよびウィルス様粒子が異なる特異的な標的細胞に結合することが可能となる。修飾された結合部分の導入は、例えば前記のように元来の結合特異性の転移（ removal）を達成することであってもよい。本発明の第二の態様は、該ウィルスを標的細胞へ結合させるようにした結合部分によって与えられる修飾した結合特異性を有するウイルスであることを特徴とする、アデノウィルス、インフルエンザウィルスもしくは牛痘ウィルス、あるいはこれらのうちいずれかの複製−欠損誘導体を包含する。 “結合部分”とは、標的細胞上の分子と結合することのできる、ウィルスもしくはウィルス様粒子の表面に露出した分子を意味するものとする。この“結合部分”は、その結合特異性が変化するような方法で修飾されたウィルスもしくはウィルス様粒子上の分子であるか、もしくは、新たな結合特異性を提供するためにウィルスもしくはウィルス様粒子に付加され、その表面に露出した分子であってもよい。結合部分が、無垢で（naive）修飾していないウイルスの宿主細胞に対するレセプターに外来であるならば好ましい。結合部分が、スペーサーグループ（spacer group）によって直接または間接的に、ウィルスもしくはウィルス様粒子に結合または融合されるならば、さらに好ましい。 “宿主細胞”とは、その受容体様分子を用いて、修飾していない無垢のウィルスが結合することのできる細胞、および該細胞上の同系の受容体様分子を意味するものとする。“標的細胞”とは、修飾したウィルスが、その結合部分を用いて結合することのできる細胞を意味するものとする。結合部分が、同系の受容体様分子ではない宿主細胞上の実体を認識するような、本発明の第二の態様に関する状況では、宿主細胞が標的細胞となることもある。ウィルスもしくはウィルス様粒子がバクテリオファージであり、標的細胞が細菌であってもよく、このような場合は細菌性感染の治療における使用法を本発明に見出すことができる。本発明の好ましい実施態様においては、標的細胞は真核細胞である。この真核細胞は酵母細胞であってもよく、ウィルスもしくはウィルス様粒子は、水虫もしくはカンヂダ（Candida）感染症のような酵母感染症の治療において、医療分野で有用なものとなる。しかし、真核細胞は哺乳類のものであることが望ましく、本発明が遺伝子療法および癌治療の領域において利用されることが予想される。本発明の第一の態様の好ましい実施態様においては、ウィルスもしくはウィルス様粒子はアデノウィルスもしくはインフルエンザウィルスもしくは牛痘のような疱瘡ウィルスである。ウィルスもしくはウィルス様粒子が“複製−欠損（replication-defective） ”であることもまた好ましい。“複製欠損”とは、その遺伝材料が、その感染した細胞中で分化もしくは繁殖することができないように操作されたウィルスのことを意味するものとする。本発明のウィルスもしくはウィルス様粒子の結合部分は、標的細胞結合特異性を提供する。細胞結合タンパク質もしくはペプチドもしくは炭水化物もしくは脂質のいずれもが、細胞をウィルスもしくはウィルス様粒子の標的とするのに有用であろう。例えば、ペプチドホルモンを構成するようなアミノ酸の短い直線範囲は、標的細胞に結合し得る構造を個別に混入することができるポリペプチドの領域であるので有用である。好ましい実施態様においては、結合部分はモノクローナル性抗体、ＳｃＦｖ（単鎖Ｆｖフラグメント）、ｄＡｂ（単領域抗体）もしくは抗体の最小認識単位のうちいずれか一つの特性を有する。標的細胞上の結合部分は、標的細胞特異的抗原であってもよい。このような抗原を表１に列挙する。他の結合部分、細胞上の標的および、修飾したウィルスもしくはウィルス様粒子によって輸送される薬剤を用いて有効に治療される疾患を表２に与える。この結合部分は、モノクローナル抗体であってもよい。これらの抗原の多くに結合するモノクローナル抗体は既に知られているが、どんな場合でも、モノクローナル抗体技術に関連する今日の技術を用い、ほとんどの抗原に対して抗体を調整することができる。結合部分は、抗原の一部であってもよく（例えばＦａｂフラグメント）、合成抗体フラグメントであってもよい（例えばＳｃＦｖ）。選択された抗原に対する好適なモノクローナル抗体は、例えば、”モノクローナル抗体：技術便覧（Mnoclonal Antibodies：Amanual of techniques）”H Zola（CRC Press，1988）及び”モノクローナルハイブリドーマ抗体：技術と応用（Monoclo nal Hybridoma Antibodies；Techniques and Applications）”J G R Hurrell（ CRC Press，1982）に開示されたような周知の技術で調整することができる。好適に調整された非−ヒト抗体は、例えば、マウス抗体のＣＤＲ領域をヒト抗体の骨格構造（framework）に挿入するといった周知の方法で、”ヒト化（human ized）”することができる。抗体の可変重量（variable heavy）（Ｖ_H）及び可変軽量（variable light）（Ｖ_L）領域は抗原認識に含まれ、事実は、初期のプロテアーゼ消化実験によって最初に認識される。さらなる確認は、”ヒト化”またはげっ歯類抗体によって見いだされる。げっ歯類起源の可変領域は、ヒト起源の不変領域と融合され、その結果得られる抗体は、げっ歯類パレンタル（parental）抗体の抗原特異性を保持している（Morrison等、（1984）Proc．Natl．Acad．Sci．USA 81，6851-6855 ）。その抗原特異性は、可変領域によって付与され、不変領域には依存しないことは、すべてがひとつまたはそれ以上の可変領域を含む抗体フラグメントの細菌表現（bacterial expression）を含む実験から知られる。これらの分子は、Ｆａｂ −様分子（Better等（1988）Science 240，1041）；Ｆｖ分子（Skerra等（1988 ）Science 240，1038）；Ｖ_H及びＶ_Lパートナー領域が可撓性オリゴペプチドを介して結合したＳｃＦｖ分子（BIrd等（1988）Science 242，423：Huston等（19 88）Proc．Natl．Acad．Sci．USA 85，5879）及び単離したＶ領域からなるｄＡｂｓ（Ward等（1989）Nature 341，544）を含む。特異的結合部位を保持した抗体フラグメントの合成に含まれる技術の一般的な総説が、Winter及びMilstain（ 1991）Nature，349 293-299に見られる。 ”ＳｃＦｖ分子”という用語によって、我々は、Ｖ_HおよびＶ_Lパートナー（pa rtner）領域が可撓性オリゴペプチドを介して結合された分子を意味する。全抗体ではなく抗体フラグメントを使用するのが有利である。補体結合のような全抗体のエフェクター機能は取り除かれる。ＳｃＦｖ及びｄＡｂ抗体フラグメントは、他のポリペプチドとの融合として発現されうる。最小認識単位は、Ｆｖフラグメントのひとつまたはそれ以上の相補的決定領域（ＣＤＲ）の配列から導かれる。全抗体、及びＦ（ａｂ’）₂フラグメントは” 二価（bivalent）”である。”二価”という用語によって、我々は、前記抗体及びＦ（ａｂ’）₂フラグメントが、２つの抗原結合部位を有することを意味する。逆に、Ｆａｂ、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ｄＡｖフラグメント及び最小認識単位は、一価であり、ひとつの抗原結合部位した持たない。さらなる実施態様において、結合部分は標的細胞特異的な細胞表面受容体のリガンドの少なくとも一部である。標的細胞特異的な細胞表面受容体は、ホルモン（ＧｎＲＨ）を放出するヒトのゴナドトロピンに対する受容体であるのが好ましい。この好ましい実施態様にあっては、結合部分がＧｎＲＨであり、その結合特異性は、表面にＧｎＲＨ受容体を表現するヒトの癌細胞に対するものである。そのようなヒト癌細胞の例は、前立腺、胸部、及び子宮癌細胞である。また、標的細胞特異的な細胞表面受容体は、黒色腫細胞で多く表現される黒色素刺激ホルモン（ＭＳＨ）に対する受容体である。この好ましい実施態様にあっては、結合部分はＭＳＨであり、その結合特異性は黒色腫細胞に対してである。また、標的細胞特異的な細胞表面受容体は、ソマトスタチンに対する受容体である。もちろん、ＧｎＲＨ、ＭＳＨ及びソマトスタチンに対する受容体は、それ自身が標的細胞特異的な抗原であり、モノクローナル抗体、ＳｃＦｖ、ｄＡｂまたは最小認識領域のうちのいずれかひとつの特性を有する結合部分によって認識される。よって、標的細胞の結合部位が細胞表面受容体であっても、それは、結合部分によって認識される標的細胞特異的な細胞表面受容体としても振る舞う。ポリペプチドである結合部分が、組換えＤＮＡ技術を用いて便利に作られることは、当業者には理解されるだろう。結合部分は下記に述べるウイルス表面のタンパク質またはウイルス様タンパク質と融合するか、あるいはそれらは、適当な宿主の適当なベクターからの発現によって、ウイルスまたはウイルス様粒子とは無関係に合成され、次いで後述のようにウイルスまたはウイルス様粒子に結合する。例えば、ペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン等の、多くの標的部位をコードする核酸配列は知られており、ＥＭＢＬ及びＧｅｎＢａｎｋのような公衆がアクセスできるヌクレオチド配列データベースを参照すれば容易に見いだせる。ヌクレオチド配列がわかれば、例えば、化学的ＤＮＡ合成技術を用いて、あるいは、ゲノムＤＮＡからまたは組織特異的ｃＤＮＡから要求されるＤＮＡを増幅するポリメラーゼ連鎖反応を用いて、選択された結合部分をコードするＤＮＡの製法は当業者にとって明らかである。ペプチドホルモン、成長因子、サイトカイン等は、すべて結合部分として有用であるが、それらをコードする多くのｃＤＮＡは、一般に、例えば英国バイオケミストリー会社（British Biotechnology Ltd）、オックスフォード、英国、から入手できる。本発明のウイルスまたはウイルス様粒子が、その標的細胞に結合したとき、前記標的細胞にその核酸を導く、即ち、標的細胞がウイルスまたはウイルス様粒子に感染されるのが好ましい。この方法でウイルスまたはウイルス様粒子に感染した標的細胞、特に癌細胞は、その表面にウイルス分子を表現し、免疫系によって認識され破壊される。もちろん、他の細胞毒機能も細胞を殺す。ひとつの実施態様では、ウイルスまたはウイルス様粒子がアデノウイルスであるとき、ＥＩＢ遺伝子は実質的に削除されるか、あるいはその遺伝子生成物がＥ１Ａタンパク質と決して相互作用しないように修飾される。Ｅ１Ａタンパク質はアポプトシスを刺激するが、通常はその作用はＥ１Ｂによって阻害される。便利なことに、Ｅ１Ｂ遺伝子は挿入によって不活性化され、好ましくは下記に定義する細胞毒遺伝子が、Ｅ１Ｂ遺伝子またはその近傍に挿入される。Ｅ１、Ｅ３及びＥ４の上流部位は、組換えアデノウイルスの生成における外来ＤＮＡの挿入部位として使用できる。例えば、すべてここに参考文献として挙げるBerknerとSharp（1984）Nucl．Acids Res．12 1925-1941；Chanda等（1990）V irology 175，535-547；Haj-AhmedとGraham（1986）J．Virol．57，267-274；Sa ito等（1985）J．Virol．54，711-719を参照。アデノウイルス粒子にパッケージ（package）できるＤＮＡ分子の大きさの上限は、野生種遺伝子の１０５％であり、約２ｋｂの外来（extra）ＤＮＡだけがウイルスＤＮＡの欠失の補償なしに挿入できる。Ｅ１は、細胞培地でのウイルス複製に必須であるが、そのウイルスが２９３細胞で成長するときは、Ｅ１配列は外来ＤＮＡに置換することができ、それはＡｄ５ＤＮＡで形質転換され、本質的にＥ１を表現する（Graham等（1977 ）J．Gen．Virol．36 59-72、ここに参考文献として組み入れる）。Ａｄ５のＥ３から欠失された１．９ｋｂを有するベクターは、細胞培地におけるウイルス複製を阻害することなく構築される（GrahamとPrevec（1992）の総説”ワクチン：免疫学的問題への新しいアプローチ（Vaccines：New Approaches to Immunologi cal Problems）”、R．W．Ellis（編）、Butterworth-Heinemann，Boston，MA， 364-390頁、ここに参考文献として組み入れる）。そのようなベクターは、４ｋｂまでの外来ＤＮＡの挿入を可能にする。Ｅ３の挿入を含む組換えデノウイルスは、すべてのＡｄ−透過性細胞列で複製し、Ｅ３挿入を含むアデノウイルスベクターの多数がインビボ及びインビトロの両方で効率的に外来遺伝子を表現することが観察された（Berkner（1988）Biotechniques 6，616-629；Chanda等（1990 ）Virology175，535-547；Dewar等（1989）J．Virol．63，129-136；Graham（19 90）Trends Biotechnol．8，85-87；GrahamとPrevec（1992）”ワクチン：免疫学的問題への新しいアプローチ”、R.W.Ellis（編）、Butterworth-Heinemann， Boston，MA，364-390頁；Johnson等（1988）Virology 164，1-14；Lubeck等（19 89）Proc．Natl．Acad．Sci．USA 86，6763-6767；McDermott等（1989）Virolog y 169，244-247；Morin等（1987）Proc．Natl．Acad．Sci．USA 84，4626-4630 ；Prevec等（1989）J．Gen．Virol．70，429-434；Prevec等（1990）J．Inf．Di s．161，27-30；Schneider等（1989）J．Gen．Virol．70，417-427；Vernon等（ 1991）J．Gen．Virol．72，1243-1251；Yuasa等Ｊ．Gen．Virol．72，1927-1934 、すべてここに参考文献として組み入れる）。実質的に、複製−検出性アデノウイルスは、ＥＩＡタンパク質の欠損の生成によって作られる。好ましくは、これは、Ｅ１Ａ遺伝子の欠失あるいはＥ１Ａタンパク質の表現を阻害するＥ１Ａ遺伝子の突然変異によって達成される。さらに好ましくは、ウイルスまたはウイルス様粒子は、遺伝子治療に好適な遺伝子を含むようにさらに修飾される。ひとつの実施態様において、遺伝子は、直接的または間接的な細胞毒機能を持つ分子をコードする。”直接的または間接的”細胞毒という用語によって、我々は遺伝子によってコードされた分子が、それ自身が毒性（例えば、リチン；腫瘍壊死因子；インターロイキン−２；インターフェロンーガンマ；リボヌクレアーゼ；デオキシリボヌクレアーゼ；プセウドモナス外毒素Ａ）であるか、あるいは代謝されて毒性生成物を生ずる、さもなくば他の何かにおいて毒性生成物を生ずる作用をすることを意味する。リチンｃＤＮＡの配列は、ここで参考文献として取り入れられているLamb等（1985）Eur．J．Biochem．148，265-270に開示されている。例えば、本発明のウイルスまたはウイルス様粒子を用いて、酵素をコードするＤＮＡ配列を標的にするのが好ましく、その酵素は、比較的非毒性のプロドラッグ（prodrug）を毒性のドラッグ（drug）に変換するものである。酵素シトシンデアミナーゼは、５−フルオロシトシン（５ＦＣ）を５−フルオロウラシル（５ＦＵ）に変換する（Mullen等（1922）PNAS 89，33）；単純性ほう疹酵素チミジンキナーゼは、細胞を、抗ウイルス薬ガンシクロビル（ＧＣＶ）またはアシクロビル（aciclovir）での処理に対して敏感にする（Moolten（1986）Cancer Res． 46，5276；Ezzedine等（1991）New Biol．3，608）。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはサッカロミセス属セレビシアエ（cerevisiae）といったすべての生物のシトシンデアミナーゼが使用できる。よって、本発明の好ましい実施態様では、遺伝子はシトシンデアミナーゼをコードし、患者は付随的に５ＦＣを与えられる。”付随的に”という用語によって、我々は、腫瘍細胞の形質転換に関連して、前記遺伝子から表現されたシトシンデアミナーゼにより標的細胞において５ＦＣが５ＦＵに変換されるときに５ＦＣが投与されることを意味している。投与量は、体重１ｋｇ当たり、１日に０．００１から１００．０ｍｇの５ＦＣ、好ましくは０．１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。酵素の作用によって、比較的非毒性な形態から細胞毒性形態に変換される５ＦＣのような成分は、”プロドラッグ”と称される。プロドラッグ／酵素の他の組み合わせは、Bagshawe等によって開示されているもの（WO88/07378）、即ち種々のアルキル化剤とポセウドモナスｓｐｐ．ＣＰＧ２酵素、及びEpenetosとRowlinson-Buszaに開示されているもの（WO91/11201）、即ちシアン発生のプロドラッグ（例えばアミグダリン）及び植物由来のβ−グルコシダーゼを含む。この本発明の実施態様で有用な酵素は、以下のものを含むが、これらに限られることはない。リン酸含有プロドラッグをフリードラッグ（free drug）に変換するアルカリ性ホスフアターゼ；硫酸含有プロドラッグをフリードラッグに変換するのに有用なアリルスルフアターゼ；非毒性の５−フルオロシトシンを抗癌剤である５−フルオロウラシルに変換するのに有用なシトシンデアミナーゼ；セラチア属プロテアーゼ、サーモリシン、スブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン（カテプシンＢ及びＬ等）などの、ペプチド含有プロドラッグをフリードラッグに変換するのに有用なプロテアーゼ；Ｄ−アミノ酸置換基を含有するプロドラッグの変換に有用なＤ−アラニルカルボキシペプチダーゼ；グリコシル化プロドラッグのフリードラッグへの変換に有用なβ−ガラクトシダーゼ及びノイラミニダーゼなどの炭化水素開裂酵素：β−ラクタムから誘導されたドラッグのフリードラッグへの変換に有用なβ−ラクタマーゼ；ペニシリンＶアミダーゼまたはペニシリンＧアミダーゼのような、アミノ基窒素においてフェノキシアセチル基またはフェニルアセチル基が誘導されたドラッグを各々フリードラッグに変換するのに有用なペニシリンアミダーゼ。さもなくば、当業者にはａｂｚｙｍｅとして知られている酵素活性を有する抗体も、本発明のプロドラッグをフリー活性ドラッグに変換するのに用いられる［例えば、R J Massey，Nature，328 457-458頁（1987）参照］。同様に、本発明のプロドラッグは、前記したプロドラッグ、即ちリン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、 β−ラクタム含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは任意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及び他のフルオロウリジンプロドラッグであり、共役の酵素によってさらに活性で細胞毒性のフリードラッグに変換されるものを含むが、それらに限られるものではない。本発明で用いるプロドラッグ形態に誘導され得る細胞毒性ドラッグの例は、エトポシド、テニポシド（teniposide）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、カルミノマイシン（carminomysin）、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、シスプラチン（cis-platinum）及びシスプラチン類似物、ブレオマイシン、エスペラマイシン（esperamicins）［米国特許番号４，６７５，１８７参照］、５−フルオロウラシル、メルフアラン及び他の関連した窒素マスタード（mustards）を含むが、これらに限られるものではない。さらなる実施態様においては、標的細胞に誘導される遺伝子は、標的とされたＲＮＡまたはＤＮＡを開裂させることのできるリボザイム（ribozyme）をコードする。開裂させるべく標的とされたＲＮＡまたはＤＮＡは、細胞に必須のＲＮＡまたはＤＮＡでり、その開裂が細胞死をもたらすものであってもよく、開裂されるＲＮＡまたはＤＮＡは、例えば腫瘍遺伝子などの好ましくないタンパク質をコードするＲＮＡまたはＤＮＡであり、このＲＮＡまたはＤＮＡの開列が細胞の癌化を阻害するものであってもよい。ここに開示するウイルスまたはウイルス様粒子の遺伝子でコードされるリボザイムは、CechとHerschang”Site-specific cleavage of single standard DNA” US 5,180,818；Altman等”Cleavage of targeted RNA by RNAse P”US 5,168,05 3；Cantin等”Ribozyme cleavage of HIV-1 RNA”US 5,149,796；Cech等”RNA r ibozyme polymerases，dephosphorylases，restriction endoribonucleases and methods US 5,093,246；及びBeen等”RNA ribozyme polymerazes，dephosphory lases，restiction endoribonucleases and method；cleaves single-standard RNA at specific site by transesterification”，US4,987,071に記載されており、これらはすべてここで参考文献として取り入れられる。さらなる実施態様において、標的細胞に誘導される遺伝子はアンチセンスＲＮＡをコードする。 ”アンチセンスＲＮＡ”という用語によって、我々は、タンパク質をコードするｍＲＮＡ分子からの表現と交雑し阻害する、あるいは細胞中のプレ−ｍＲＮＡまたはｔＲＮＡまたはｒＲＮＡと交雑する、もしくは遺伝子からの表現と交雑し阻害するＲＮＡ分子を意味する。好都合には、アンチセンスＲＮＡを表現する遺伝子は、ｍＲＮＡに相補的なＲＮＡのような適当な配列（orientation）におけるプロモーターに隣接したタンパク質をコードするコーディング配列を挿入することにより構築される。好ましくは、このアンチセンスＲＮＡは、例えばｒａｓ、ｂｃｌ、ｓｒｃ、またはｐ５３及びＲｂのようなサプレッサー遺伝子といった腫瘍遺伝子のような望まれないポリペプチドの表現をブロックする。望まれないポリペプチドの表現を撤廃するのではなく、その表現を十分に減退させることが理解されるであろう。さらに、アンチセンスＲＮＡとしての表現に好適なＤＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋやＥＭＢＬのような公衆がアクセスできるデータベースから容易に導かれる。本発明の他の実施態様では、遺伝子は、標的細胞の欠損遺伝子の機能を置き換える。ヒトを含む哺乳類には数千もの遺伝的遺伝子疾患が存在するが、それらは欠損遺伝子に起因する。そのような遺伝子疾患は、ＣＦＴＲ遺伝子の突然変異であることが知られている嚢性線維症、ジストロフィン（dystrophin）遺伝子の突然変異であることが知られているデュシェーヌ筋ジストロフィー、ＨｂＡ遺伝子の突然変異であることが知られている鎌型赤血球疾患を含む。多くの種類の癌が欠損遺伝子、特に光腫瘍遺伝子（photooncogenes）、及び突然変異を受けた腫瘍−サプレッサー遺伝子によって発生する。よって、嚢性線維症の治療に有効な本発明のウイルスまたはウイルス様粒子は、欠損ＣＦＴＲ遺伝子の機能に置き換わる機能的なＣＦＴＲ遺伝子を含むのが好ましい。同様に、癌の治療に有効な本発明のウイルスまたはウイルス様粒子は、欠損光腫瘍遺伝子または腫瘍−サプレッサー遺伝子の機能に置き換わる機能的な光腫瘍遺伝子または腫瘍−サプレッサー遺伝子を含むのが好ましい。光腫瘍遺伝子の例は、ｒａｓ、ｓｒｃ、ｂｃｌ等であり、腫瘍−サプレッサー遺伝子の例は、ｐ５３及びＲｂである。 ”遺伝子”という用語によって、我々は、イントロン、またはそのフラグメント、またはｃＤＮＡ、またはそのフラグメントを含む核酸コード配列を意味する。遺伝子は、ウイルスまたはウイルス様粒子のゲノム中の適宜の位置に導入され、その表現を押し進めるプロモーター及び／またはエンハンサー（enhancer）を含むことが理解される。プロモーター及び／またはエンハンサーが標的とすべき細胞に対して選択的であるのが好ましい。組織または腫瘍特異的なプロモーターの数例を以下に挙げるが、あらゆるときに発見される新種もこの本発明の実施態様に有用である。ともにメラニン色素の合成に鍵となる役割を演ずるチロシナーゼ及びＴＲＰ− １遺伝子は、メラノサイト細胞の生成物に特異的なタンパク質をコードする。チロシナーゼ及びチロシナーゼ−関連タンパク質（ＴＲＰ−１）遺伝子の５’末端は、これらのプロモーター要素の下流をクローンした遺伝子上の表現の組織特異性を与える。これらの遺伝子の５’末端は、M．Bradl等（1991）Proc．Natl．Acad．Sci．U SA 88，164-168及びI．J．Jackson等（1991）Nucleic Acid Res．19，3799-3804 に記載されている。前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）は、ヒトの前立腺分泌の主要なタンパク質成分である。それは、前立腺癌の検知及びモニターのための有効なマーカーとなる。ＰＳＡ及びＰＳＡの前立腺特異的表現を司るプロモーター領域をコードする遺伝子は、（Lungwall（1989）Biochem．Biophys．Res．Comm．161，1151-1159；Riegm an等（1989）Biochem．Biophys．Res．Comm．159，95-102；Brawer（1991）Acta Oncol．30，161-168）に記載されている。発癌抗原（ＣＥＡ）は、腫瘍マーカーとして、特に大腸癌患者の監視において広く用いられている。ＣＥＡは、正常な組織にも存在するが、腫瘍組織においては対応する正常な組織に比較して高いレベルで明確に表現される。ＣＥＡをコードする完全な遺伝子は、クローンされ、そのプロモーター領域が分析された。その翻訳出発点より上流側の約４００のヌクレオチドを含むＣＥＡ遺伝子プロモーター構造は、腺癌細胞列ＳＷ３０３において、ＨｅＬａ細胞列に比較して９倍高い活性を示した。これは、細胞型特異的表現を伝達するシス−アクティング（ci s-acting）配列が、この領域に含まれていることを示している（Schrewe等（199 0） Mol．Cell．Biol．10，2738-2748）。ｃ−ｅｒｂＢ−２遺伝子及びプロモーターは、既に特徴づけされ、遺伝子生成物は腫瘍細胞列において過−表現されることが示された（Kraus等（1987）EMBOJ ．6，605-610）。ムチン遺伝子、ＭＵＣＩ、は、胸部及び膵臓細胞列において選択的に表現を指図できる５’フランキング（flanking）配列を含むが、ＷＯ９１／０９８６７に教示されているように、非−上皮細胞列においてはできない。ウイルスまたはウイルス様粒子を標的細胞に結合させる結合部分は、ポリペプチドまたはオリゴ糖または脂質またはその標的細胞に特異的に結合できる他のあらゆる分子であってよい。結合部分はポリペプチドであるのが好ましい。結合部分が結合されるウイルスまたはウイルス様粒子表面上の分子は、ウイルスまたはウイルス様粒子の被覆中のポリペプチド、オリゴ糖、または脂質または他の分子であってよい。その分子はポリペプチドであるのが好ましい。結合部分及びウイルスまたはウイルス様粒子表面上の分子がともにポリペプチドであるとき、それらは、O'Sullivan等Anal．Biochem．（1979）100，100-108 に一般的に記載されているようなポリペプチドを架橋する従来の方法のいずれかによって互いに結合される。例えば、結合部分がチオール基に富んだものであり、ウイルスまたはウイルス様粒子表面の分子がそれらのチオール基と反応可能な、例えばヨウ化酢酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＩＡ）またはＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＣＰＤＰ）といった２官能性試薬と反応していてもよい。例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルによって得られるようなアミド及びチオエーテル結合は一般的に、インビボにおいてジスルフィド結合より安定である。他の化学的方法が、オリゴ糖及び脂質と、他のオリゴ糖、脂質またはポリペプチドと結合するのに有効である。結合部分及びウイルスまたはウイルス様粒子表面上の分子がともにポリペプチドであり、そのポピペプチドが遺伝子工学の技術の作用によって生成されるのが好ましい。遺伝子工学の使用は、そのようなポリペプチドの融合よりも正確な制御を可能にする。よって、本発明のさらなる実施態様は、結合部分とウイルスまたはウイルス様粒子表面のタンパク質との融合をコードするヌクレオチド配列である。この結合部分とウイルスまたはウイルス様粒子表面のタンパク質との融合をコードするヌクレオチド配列は、ウイルス遺伝子の変性によって生成されるのが好ましい。ヌクレオチド配列は、固相ホスホルアミダイト（phosphoramidite）化学を用いてデノポ合成されるが、このヌクレオチド配列を２つの部分から構築する方が普通であり、その第１の部分が結合部分をコードし、第２の部分がウイルスまたはウイルス様粒子表面上のタンパク質をコードする。この２つの部分は、各々の遺伝子から制限エンドヌクレアーゼ消化作用により、またはポリメラーゼ連鎖反応のような当業者に知られた方法によって導かれる。相補的結合末端を介した２つのヌクレオチド配列を有効に結合させるための多くの方法が開発されている。例えば、ひとつまたはそれ以上の制限部位を含む合成リンカー（linkers）は、２つのＤＮＡセグメントを互いに結合する方法を提供する。エンドヌクレアーゼ制限消化作用によって生成された各ＤＮＡセグメントは、Ｅ．ｃｏｌｉＤＮＡポリメラーゼＩのバクテリオファージＴ４ＤＮＡポリメラーゼで処理されるが、これは、３’−５’−エキソヌクレオリチック（exon ucleolytic）活性を持つ突き出た３’一本鎖末端を取り除き、引っ込んだ３’末端をこれらの高分子化活性で満たす酵素である。従って、これらの活性の組み合わせは、鈍い（blunt）末端のＤＮＡセグメントを生ずる。この鈍い末端のセグメントは、次いで、バクテリオフアージＴ４ＤＮＡリガーゼのような鈍い末端のＤＮＡの配位を触媒できる触媒の存在下で、過剰なモル数のリンカー分子とともにインキュベートされる。よって、この反応の生成物は、高分子リンカー配列を末端に有するＤＮＡセグメントである。これらのＤＮＡセグメントは、次いで適当な制限酵素で開裂され、ＤＮＡセグメントの末端に見合う末端を生ずる酵素で既に開裂された表現ベクターにリフトされる。多くの制限エンドヌクレアーゼ部位を含む合成リンカーは、International Bi othchnologies Inc，Nwe Haven，CN，USAを含む多くの供給元から商業的に入手可能である。本発明の融合ポリペプチドをコードするＤＮＡを生成する好ましい方法は、Sa iki等（1988）Science 239，487-491に記載されたように、ポリメラーゼ連鎖反応を用いるものである。この方法では、融合される２つのポリペプチドをコードする各ＤＮＡ分子が、２つの特異的なオリゴヌクレオチドプライマー（primer）を用いて酵素的に増幅され、それ自身が増幅されたＤＮＡに取り込まれる。前記特異的なプライマーは、制限エンドヌクレアーゼ認識部位を有し、それは次いで前述したＴ４ＤＮＡリガーゼを用いた前記２つのＤＮＡ分子の結合に使用される。本発明のひとつの態様の特別な特徴は、本発明のウイルスまたはウイルス様粒子をその宿主細胞には決して結合しないように、なおかつ標的細胞にはその結合部分によって結合するように修飾することである。アデノウイルスの宿主細胞受容体は、ペントン線維であってもよく、インフルエンザウイルスのそれは赤血球凝集素受容体であってもよい。これらの受容体は、アミノ酸残基の挿入または削除または置換によって、それらの宿主細胞結合機能を分裂させるように修飾されていてもよい。好ましくは、標的細胞に対する結合部分は、結合部分が標的細胞と結合できるような方法で宿主細胞受容体に結合され、宿主細胞受容体は宿主細胞に結合できず、従ってウイルスまたはウイルス様粒子の結合特異性が修飾される。さらに好ましくは、ウイルスまたはウイルス様粒子表面に露出した宿主細胞受容体の部分が結合部分に置換され、標的細胞によるウイルスＤＮＡの取り込みを促進する宿主細胞受容体の部分が残存している。好ましくは、結合部分は宿主細胞受容体にスペーサー基によって直接的または間接的に結合している。スペーサー基の例は、４から１０００アミノ酸残基のポリペプチド配列である。よって、本発明のひとつの実施態様では、アデノウイルスにおけるペントン線維をコードする遺伝子は、表面露出した部分をコードするＤＮＡがＳｃＦｖをコードするＤＮＡフラグメントに置換され、そのＳｃＦｖが、標的細胞表面抗原に結合する抗体から導かれたものであるような方法で修飾される。ペントン線維の融合可能な部位は同定されている。アデノウイルス線維は、３つのプロモーターからなるトリマーである。この軸は血清型によって種々の長さを持ち、１５アミノ酸の繰り返し単位からなる（例えば、血清型は６、１５、及び２１繰り返し単位で同定される）。これらの繰り返し単位は２重ではない：アミノ酸構造の正確な保存ではなく、相対的な疎水性の一般的保存がある。例えば４０及び４１のようないくつかの血清型は、異なる長さの線維タンパク質の軸を持つ。これは、構造の束縛においてある程度の可撓性があることを示唆している。カルボキシ末端（或る２００アミノ酸）は、ノブ（knob）の形成を助長し、それはカプシドから（分子のレベルで）遠く離れて直立に保持される。細胞受容体及びドッキングの機構は明確に同定され説明されていないが、我々は、細胞結合の最も近い候補となる構造はノブであることを提案する。よって、ひとつの実施態様において、ペントン線維のすべてのノブは、単鎖抗体（ＳｃＦｖ）領域で置き換えられる。３重構造は、各線維が３つのＳｃＦｖで終わることを意味している。さらに、ＳｃＦｖ領域はＣＤＲ、あるいは知られた特異性の非抗体由来ペプチドまたは標的細胞と特異的に相互作用をすることができる他の分子で置き換えられる。従って、好ましい融合部位は、軸及びノブ領域の元の結合、あるいは（ＤＮＡ配列がよりアメナブル（amenable）であることが証明される必要があるが、）軸の反復単位間のすべての結合にある。好ましくは、軸の最小長さは、天然に同定された最小寸法を越えて短くなることはない。よって、融合が考えられる少なくとも１５の潜在的部位がある。結合部分が線維の末端を形成し、それによってノブを置換するのが好ましいが、結合部分は、まだその結合表面を顕現し標的細胞に結合するのを除くペントン線維配列内で融合してもよい。好ましくは、結合部分はノブと融合し、ノブ構造の外に伸びる。さらなる実施態様では、インフルエンザウイルス赤血球凝集素は、結合部分に取り込まれるように修飾される。インフルエンザウイルスは、（血清型に応じて）７または８の遺伝子セグメントを有し、すべてネガティブストランド（negati ve strand）ＲＮＡである。好ましくは、赤血球凝集素をコードするすべてのセグメントからのｃＤＮＡは、このセグメントを横切って後方（backward）に刺激し、ネガティブストランドＲＮＡがつくられるようなプロモーターを添加することによって構築され修飾される。上述したような、好適な結合分子との遺伝子の融合は、標準的な組換えＤＮＡ法を用いてなされ、好適な細胞ラインがこの遺伝子構造物でトランスフェクシヨンされる。このトランスフェクションされた細胞ラインのインフルエンザウイルスでの感染、及び、新しい赤血球凝集素によってのみ認識されるマーカーを表現する通常のレジスタント細胞列の感染による新しい赤血球凝集素を含む再分類（reassort）されたゲノムの選択は、修飾された細胞結合特異性を持つ目的とするウイルスを生み出す。本発明のさらなる態様は、細胞培地においてウイルスまたはウイルス様粒子を生成し、次いで上述した結合部分を、ウイルスまたはウイルス様粒子に結合する方法を提供する。本発明のさらなる態様は、細胞培地において、その表面に結合部分を表現するように遺伝子的に修飾されたウイルスまたはウイルス様粒子の製造方法を提供する。ウイルスまたはウイルス様粒子は、修飾に先立ってその宿主中で成長するが、ひとたび結合特異性を変える修飾がなされると、そのウイルスまたはウイルス様粒子は標的細胞中で成長する。よって、例えば結合部分が胸部腫瘍細胞抗原を認識する場合、そのウイルスまたはウイルス様粒子は胸部腫瘍細胞培地中で成長する。本発明のウイルスまたはウイルス様粒子は、如何なる方法で投与されてもよいが、通常は注射であり、例えば、静脈内、腹腔内、または嚢内で、標準無菌液、例えば（静脈内投与のときの）生理食塩水といった希釈剤及びキャリアの非発熱性製剤中でなされる。本発明のさらなる態様は、間接的細胞毒機能を有する分子をコードする遺伝子を含むウイルスまたはウイルス用粒子の輸送方法を提供する。好ましくは、この間接的細胞毒機能は、プロドラッグを細胞毒ドラッグに変換する酵素である。そのようなウイルスまたはウイルス様粒子を用いて、まずそのウイルスまたはウイルス様粒子が標的細胞に結合し、その核酸を細胞に導き、そして間接的細胞毒機能を表現するが、それは通常１日程度を要し、次いでプロドラッグを投与する。ウイルスまたはウイルス様粒子の投与と、プロドラッグの投与との間のタイミングは、非発明的方法で最適化できる。プロドラッグの投与量は、医師によって通常の基準に従って選択される。ウイルスまたはウイルス様粒子の投与量は、同様に通常の基準に従って、腫瘍治療の場合は、特にその腫瘍の型、段階、場所及び患者の体重を参照して選択される。治療期間は、部分的にはウイルスまたはウイルス様粒子に対する免疫反応の迅速性及び程度による。ウイルスまたはウイルス様粒子のいくつかは、それ自身または適当なプロドラッグとともに、任意の腫瘍の細胞または認識可能な（表面）実体を選択的に現す細胞の定義された分類の破壊に対して極めて安定である。ウイルスまたはウイルス様粒子を用いて治療される癌の型は、胸部、前立腺、大腸、直腸、卵巣、精巣、及び脳の癌である。化合物は、主にヒト用をめざすが、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、及びシカを含む他の哺乳類の治療にも使用できる。ここに、本発明を以下の図面及び実施例を参照して詳細に説明する。図１は、（ａ）宿主細胞に結合し感染できるが標的細胞のような非宿主細胞にはできない非修飾（即ち”無垢”）のウイルスまたはウイルス様粒子；及び（ｂ）宿主細胞には結合せず感染しないが、標的細胞には結合し感染するように修飾された結合特異性を持つウイルスまたはウイルス様粒子、及び（ｃ）（ｂ）と同様で、さらに遺伝子治療または癌治療用の遺伝子を含むように修飾されたウイルスまたはウイルス様粒子を示す。図２は、（ａ）非修飾（無垢）のアデノウイルス、（ｂ）宿主細胞を認識するペントン線維が、標的細胞を認識する抗体フラグメントに部分的に置換されるように修飾されたアデノウイルス、及び（ｃ）（ｂ）と同様で、癌の遺伝子治療用のウイルスＤＮＡに加えてさらに遺伝物質を持つアデノウイルスを示す。図３は、（ａ）インフルエンザウイルス及び（ｂ）少なくとも血液凝集素部位の部分が、抗−癌細胞結合活性を持つ抗体で置換された遺伝子修飾されたインフルエンザウイルスを示す。図４は、レトロウイルス；及び（ｂ）表面に抗癌細胞−結合性抗体フラグメントまたは抗癌細胞−結合性ペプチドを表現するようさらに修飾されたものを除いて（ａ）と同様なレトロウイルスを示す。図５は、線維内の融合可能な部位を示すペントン線維を表す図である。図６は、Ａｄ５線維及びＳｃＦｖをコードするＤＮＡ間の融合を示す。図７は、ＳｃＦｖの増幅に用いられるオリゴヌクレオチドの配列を示す。すべてのオリゴヌクレオチドは５’から３’に存在し、ＦＯＲプライマーの逆の（re verse）補体が表され誘導されたアミノ酸配列が関連して示される。図８は、プラスミドｐＲＡＳ１１７の構造を示す。図９は、ｐＲＡＳ１１７のＨｉｎｄＩＩＩとＥｃｏＲＩとの間のヌクレオチド及び誘導されたアミノ酸配列を示す。図１０は、プラスミドｐＲＡＳ１１７のマップ（map）を示す。図１１は、プラスミドｐＲＡＳ１１８の構造を表す図である。図１２は、Ａｄ５線維ＤＮＡフラグメントを増幅するためのオリゴヌクレオチドの配列を示す。すべてのオリゴヌクレオチドは５’→３’に存在する。ＦＯＲプライマーの逆の補体が表される。誘導されたアミノ酸配列が関連して示される。図１３は、ｐＲＡＳ１１１のＨｉｎｄＩＩＩ部位とＥｃｏＲＩ部位との間のヌクレオチド配列と演繹されたアミノ酸配列を示す。図１４は、細胞毒遺伝子を有するアデノウイルスの構築を表す図である。図１５は、マウス及びヒト化したＨＭＦＧ１可変領域のヌクレオチド及びアミノ酸配列を与える。［実施例１：単鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）を含有する結合部位が融合するアデノウイルスＡｄ５ファイバー内の融合部位］ここで用いられるＡｄ５ＤＮＡ配列の並び（co-ordinates）は、以下から得られる：ＡＤＲＣＯＭＰＧＥ１：残基１から３２７６０およびＡＤＲＣＯＭＰＧＥ２：残基３２７６１−３５９３５これらは、Intelligeneticsデータベース上のプログラムＳＥＱを用いてアクセスできる。Ａｄ５ファイバーの配列は、Chroboczek，J．およびJacrot，B．（1987）”Th e Sequence of adenovirus fiber：Similarities and differences between ser otypes 2 and 5”Virology，161，549-554中にも見出される。またアクセス名ＡＤＥＦＩＢでドイツ、ハイデルベルクのEHBL Databaseより入手可能である。シャフトとＳｃＦｖとの間の融合配列を図６に示す。融合部位は、シャフトの繰り返し単位の接合点にある。シャフト配列は通常のタイプ文字で示す；ＳｃＦｖ配列はイタリック体で示す。pstＩおよびXhoＩ部位は、用いたＳｃＦｖに特有のものである。融合Ａはシャフトの第１番目の繰り返し単位の末端（３１２１８−９の並び）にあり、融合Ｂは第２番目の末端（３１２６６−７）に、融合Ｃは第３番目（３１３２３−４）に、融合Ｄは第４番目（３１３６８−９）に、融合Ｅは第５番目（３１４１３−４）に、融合Ｆは第６番目（３１４５８−９）に、融合Ｇは第７番目（３１５０３−４）に、融合Ｈは第８番目（３１５５１−２）に、融合Ｉは第９番目（３１５９６−７）に、融合Ｊは第１０番目（３１６４１−２）に、融合Ｋは第１１番目（３１６９２−３）に、融合Ｌは第１２番目（３１７３７−８）に、融合Ｍは第１３番目（３１７８７−８）に、融合Ｎは第１４番目（３１８３６−７）に、融合Ｏは第１５番目（３１８８４−５）に、融合Ｐは第１６番目（３１９２９−３０）に、融合Ｑは第１７番目（３１９９５−６）に、融合Ｒは第１８番目（３２０４０−１）に、融合Ｓは第１９番目（３２１０３−４）に、融合Ｔは第２０番目（３２１５１−２）に、融合Ｕは第２１番目（３２１９９− ２００）に、そして融合Ｖはシャフトの第２２番目の繰り返し単位の末端（３２２４４−５）、すなわちシャフトとノブとの間の接合点にある。［実施例２：表面上でＳｃＦｖを発現するアデノウイルスの調製］以下により、遺伝学的に修飾されたファイバーをＡｄ５ゲノム中に導入する：（a）標準的な組換え体ＤＮＡ技術によって、プラスミドｐＥ４のファイバー遺伝子を修飾されたファイバーと置換し、そして（b）組換えによってウイルスを再構成する。ｐＥ４は、Ａｄ５ゲノムの右手側半分を含有し、かつ、私たちが用いたＡｄ５ファイバー遺伝子源としての役割をもった、プラスミドである。これは、この構造の詳細を示した、コベントリーCV4 7AL、ウォーリック大学（University of W arwick）Biological SciencesのKeith Leppard博士によって与えられた。これがＡｄ５ゲノムの残りを含有する哺乳類の細胞中に導入されると、修飾を有する組換え体を得ることができる。ヒトのセルラインのほとんどが組換えのために使用できるが、ＨｅＬａ細胞が好ましい。プラスミドｐＥ４は、次の方法で容易に作製される。BstN１を用いて消化し、ｐＢＲ３２２配列中の位置１４４２−２５０２に対応するBstN１フラグメントが除去されるようなXhoＩリンカーを用いて再結合することにより、ｐＢＲ３２２の誘導体が作製される。JonesおよびShenk（1979）Cell 17，683-689に記載されているアデノウイルスＡｄ５株３０９からのＤＮＡを単離し、除タンパクする。つぎに、このＤＮＡをClaIリンカーに連結し、EcoRＩとClaIとで切断する。７６％のＡｄ５ゲノムから右手側末端までの領域に対応するEcoRＩ-ClaIフラグメントはを単離し、上述のｐＢＲ３２２誘導体のEcoRＩ-ClaI部位にクローン化して、ｐＥ４を形成する。アデノウイルスタイプ５およびＨｅＬａ細胞は、アクセス番号ＡＴＣＣＶＲ -５およびＡＴＣＣＣＣＬ-２で、米国メリーランド州20852-1776、ロックビル、Packlawn Drive 12301のAmerican Type Culture Collectionから入手可能である。プラスミドｐＲＡＳ１１７の構成プラスミドｐＲＡＳ１１１のHindIII部位から、シャイン-ダルガルノの配列とpelBリーダー配列とを越えて、ＳｃＦｖ中のPstI部位までにわたるＤＮＡセグメントをＰＣＲで仲介して増幅するために、オリゴヌクレオチドプライマーＬＥＡＤＨＢＡＣＫおよびＬＥＡＤｂＦＯＲ（図７）を用いた。ＬＥＡＤｂＦＯＲは、pelBリーダー配列の直後のBglII部位の併合を律する。各プライマー２５pmol と、各ｄＮＴＰ２５０mMと、６７mMのトリス-ＨＣｌ（ｐＨ８．８）と、１７mM の（ＮＨ₄）₂ＳＯ₄と、１．５mMのＭｇＣｌ₂と、２００mg.ml^-1のゼラチンと、T hermus aquaticus（Taq）ポリメラーゼ（Cetus）の５単位とを有する５０μｌの反応容積中で、２５μlのパラフィン油で覆って、プラスミドｐＲＡＳ１１１からのＤＮＡ（１００ng）を２４回の増幅に供した（９４℃）１分；６５℃、１．５分および７２℃、２分）。反応の後で、５００μｌのクロロホルムを用いた抽出によって、油を除去した。サンプルを２％のアガロースゲル上に載せ、増幅されたフラグメントを１枚のＮＡ４５紙（Schleicher and Schuell）上に電気泳動させた。つづいて、ＴＥ（１０mM トリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１mM ＥＤＴＡ）中に調製された４００μlの１mM ＮａＣｌ中に７０℃で３０分間浸漬することにより、結合したＤＮＡを溶出した。これに８００μｌのエタノールを加え、そしてインキュベーション（２時間、−２０℃）の後でＤＮＡを遠心分離によって回収した。５０μlのＴ／Ｅ中でペレットを得た。精製した増幅されたフラグメントの５分の１（１０μｌ）を、制限酵素HindII IおよびPstIを用いて、各酵素を１０単位ずつ含有し、５０mMのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、と、１０ＭｇＣｌ₂と、１００mMのＮａＣｌと、１mMのジチオエリトレイトール（dithioerythreitol）との総容積２０μl中で切断した。インキュベーション（１時間、３７℃）の後、７０℃で１５分間インキュベーションを行うことによって反応を止めた。平滑断端にされた増幅されたフラグメントを、ｐＵＣ８のHindIIIおよびpstI 部位の間でクローン化した。プラスミドｐＵＣ８（１μg）を、制限酵素HindIIIおよびPstIを用いて、各酵素を１０単位ずつ含有し、５０mMのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、と、１０ＭｇＣｌ₂と、１００mMのＮａＣｌと、１mMのジチオエリトレイトールとの総容積２０μl中で切断した。インキュベーション（１時間、３７℃）の後、７０℃で１５分間インキュベーションを行うことによって反応を止めた。連結反応には、７０mMのトリス-ＨＣｌｐＨ７．５と、７mMのＭｇＣｌ₂と、０．７mMのｒＡＴＰと、４mMのジチオトレイトールと、０．５mg.ml^-1のＢＳＡと、Ｔ４ＤＮＡリガーゼの１０単位とを含有する１５μlの総容積中に、ｐＵＣ８／HindIII，PstIを１．５μlと増幅されたリーダー／HindIII，PstIを３μl入れた。インキュベーション（２時間、室温）の後、１μlの５００mMのＥＤＴＡ、ｐＨ８．０、および１４μlのＨ₂Ｏを添加することによって反応を止めた。この連結混合物を用いて、E．coliを形質転換した。この連結混合物のアリコート（５μl）を用いて、商業的に入手可能なコンピテントE.coli Ｋ１２ＤＨ５８，１αＦ（Life Sciences Inc）の２００μlのアリコートを形質転換した。インキュベーション（３０分、０℃）と、熱ショック（２分、４２℃）と、８００μlのＬ-ブロスの添加と、回復（３７℃、１時間）の後で、５０mMのＩＰＴＧ（イソプロビル-β-Ｄ-ガラクトピラノシド）と１００μg.ml^-1のＸ-Ｇａｌ（５-ブロモ-４-クロロ-３-インドリル-β-Ｄ-ガラクトピラノシド）とを含有する１００μｇ.ml^-1のアンピシリンを含んだＬ-寒天プレート上に細胞（１００μl）を散布した。細胞を３７℃で一晩増殖させ、個々のコロニーを新しいＬ-寒天／アンピシリンプレートに移した。６時間の増殖の後、コロニーを用いて１００μg.ml^-1のアンピシリンを含有するＬ-ブロス５ml のアリコートを接種した。これらの細胞を３７℃で振りながら一晩増殖させ、プラスミドＤＮＡ源として用いた。これらの細胞をプラスミドＤＮＡ源として用いた。収穫された細胞を、２mg.ml^-1の鶏卵リゾチームを含有するＳＥＴ（５０mMのショ糖、１００mMのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５）３６０μl中で懸濁し、１．５ mlのマイクロフュージ管（microfuge tube）に移し、３００μの１０％のTriton X-100を添加して希釈した。沸騰水上に２分間浮かべ、氷／水中でさらに１分間冷却した後に、マイクロセントリフュージ（microcentrifuge）中で遠心分離（１４０００ｘｇ，２０分）することによって変性された細胞破片を除去した。３００μlの７．５Ｍの酢酸アンモニウムを添加し、遠心分離（１４０００ｘｇ，１０分）することにより、可溶性の残存するタンパク質の大部分を除去した。７２０μlの低温（−２０℃）のイソプロパノールを添加し、遠心分離（１４０００ｘｇ，１０分）することにより、核酸を沈殿させた。エタノールを用いてペレットを濯いで乾燥した後に、１７０μg.ml^-1のＲＮアーゼＡを含有する６０μ lのＴＥ中でＤＮＡを可溶化した。酵素HindIIIおよびBglIIを用いて５μlのアリコートを制限酵素消化することにより、これらのプラスミドのうちのどれがｐＲＡＳ１１７であるかを同定した。この構成の図式を図８に示す。ｐＲＡＳ１１７のHindIIIおよびEcoRＩ部位の間の、ヌクレオチドおよび誘導されるアミノ酸の配列を図９に示す。プラスミドｐＲＡＳ１１７の地図を図１０に示す。 HindIII部位とEcoRＩ部位との間の、ｐＲＳＡ１１１の関連部分のヌクレオチド配列を図１３に示す。プラスミドｐＲＡＳ１１８の構成（図１１）ｐＲＡＳ１１７のHindIII-pstＩフラグメントを１３０bp用いて、ｐＲＡＳ１１１の対応するフラグメントを置換し、プラスミド１１８を生成した。前記で用いられた条件でHindIIIおよびPstIを用いてｐＲＡＳ１１１ＤＮＡのアリコート（２μg）を切断し、大きいフラグメントを前記のように電気泳動でＮＡ４５紙上に単離し、ＤＮＡをＴＥ１０μl中で懸濁した。前記で用いられた条件でHin dIIIおよびpstIを用いてｐＲＡＳ１１７ＤＮＡのアリコート（１０μl）を切断し、小さいフラグメントを前記のように電気泳動でＮＡ４５紙上に単離し、ＤＮＡをＴＥ１０μl中で懸濁した。単離されたｐＲＳＡ１１１／HindIIIPstIの大きいフラグメント（１．５μl）とｐＲＳＡ１１７／HindIIIPstIの小さいフラグメント（３μl）とを混合し、前記の条件で連結した。形質転換、コロニーの取扱い、およびＤＮＡの調製は、前記したとおりである。酵素HindIII、PstI、およびBgIIIを用いて５μlのアリコートを制限酵素消化することにより、これらのプラスミドのうちのどれがｐＲＡＳ１１８であるかを同定した。これにより、BglIIクローニング部位がPe1Bリーダーのすぐ下流にあって、Ａｄ５ファイバーからのＤＮＡのフラグメントを挿入するのに適した（また、他の望ましい融合作用の融合にも適した）、ＮＩＰ反応性のＳｃＦｖがコードされる。Ａｄ５ファイバーＤＮＡフラグメントの増幅オリゴヌクレオチドＴＡＩＬｂＢＡＣＫと、オリゴヌクレオチドＦＩＢＲＥＰＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ３ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ６ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ９ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ１２ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ１５ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ１８ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ２１ＦＯＲ、ＦＩＢＲＥ２２ＦＯＲのいずれかとを用いたＰＣＲによって、Ａｄ５ファイバーからのＤＮＡフラグメントを増幅した。オリゴヌクレオチド配列は図１２に記載されている。ＴＡＩＬｄＢＡＣＫは、ファイバーの基部でのBglII部位の併合を律する。ＦＩＢＲＥｎＦＯＲ系プライマーは、シャフト繰り返し単位３−４（ＦＩＢＲＥ３ＦＯＲ）、６−７（ＦＩＢＲＥ６ＦＯＲ）、９−１０（ＦＩＢＲＥ９ＦＯＲ）、１２−１３（ＦＩＢＲＥ１２ＦＯＲ）、１５−１６（ＦＩＢＲＥ１５ＦＯＲ）、１８−１９（ＦＩＢＲＥ１８ＦＯＲ）、２１−２２（ＦＩＢＲＥ２１ＦＯＲ）の接合点か、単位２２とノブとの間（ＦＩＢＲＥ２２ＦＯＲ）か、もしくはノブ配列の末端（ＦＩＢＲＥＰＦＯＲ）で、PstI部位の併合を律する。ファイバーおよびＳｃＦｖの融合ファイバーの増幅されたセグメントをBgIIIとPstIとを用いて平滑断端にし、プラスミドｐＲＡＳ１１８のBgIIIおよびPstI部位の間で連結する。これにより、Ｔ７プロモーターの転写調節下での融合の領域が与えられる。融合を発現しない、ＤＨ５などの適当なE．coli株の形質転換の後で、コロニーを回収する。スクリーニング融合用の候補を含有するコロニーを、これらのプラスミドＤＮＡの制限酵素消化によって同定する。これらの候補のＤＮＡを用いて、lac制御下でＴ７ポリメラーゼの染色体挿入を有する、ＢＬ２１（ＤＥ３）などの適当なE．coli株を形質転換する。これらの細胞中では、無償性誘導物質を用いるＴ７ポリメラーゼの発現の誘発により、融合タンパク質の発現が起こる。可溶性ＮＩＰ-反応性材料を、正しく組み立てられた融合を有するコロニーにおいて同定する。これらの有するＤＮＡを同定し、ｐＲＡＳ１１１から誘導されるＮＩＰ-反応性ＳｃＦｖを細胞結合性ＳｃＦｖと置換する。プラスミドｐＥ４中のファイバー：ＳｃＦｖの置換ファイバー遺伝子の約半分に沿ってHinｄIII部位がある。また、長いファイバーを有する融合には、このHindIII部位が含まれている。この融合は、この部位に導入される。インビボにおけるプラスミドｐＥ４-ＳｃＦｖのアデノウイルスゲノムとの組換えペントンファイバー上でＳｃＦｖを発現するウイルス粒子を得るために、参照によってここに援用されるMittalほか（1993）Virus Res．28，67-90に記載されているように、２９３細胞などのの適当な細胞をプラスミドｐＥ４−ＳｃＦｖおよびプラスミドｐＦＧ１７３でコトランスフェクトする。ｐＦＧ１７３とｐＥ４-ＳｃＦｖのいずれも個々ではウイルス子孫を生成することができないので、２９３細胞のトランスフェクシヨンの際に、生存できるウイルス子孫はこれら２つのプラスミドの間のインビボでの組換えによってのみ生成され、その結果Ａｄ５ゲノム中へのペントンファイバー-ＳｃＦｖ融合が確保される。２９３細胞は、アクセス番号ＡＴＣＣＣＲＬ１５７３でＡＴＣＣから入手可能な、ヒトの形質転換された一次胚細胞である。こうして作られたアデノウイルス粒子は、これらの表面上にＮＩＰ結合性ＳｃＦｖを発現する。この様な粒子は、表１および２に同定されたような、標的細胞特異性結合部分がＮＩＰ分子に接続し、かつ細胞を標的とするような、２段階標的化の方策において有用である。いったんこれらが患者体内の標的細胞に局在化すれば、ＮＩＰ結合性ＳｃＦｖを示すアデノウイルスが患者に投与され、ＮＩＰに結合する。［実施例３：アデノウイルスＡｄ５のＥ３領域中への細胞毒性遺伝子の挿入］Ａｄ５のＥ３領域中への細胞毒性遺伝子を確保する（rescue）ための調製において、ＳＶ４０初期プロモーターとポリＡ付加配列とを有するカセット中に細胞毒性コード化配列をまず挿入して、図１４に示されたプラスミドｐＴＯＸが得られた。Ｅ３領域に細胞毒性遺伝子とＳＶ４０調節配列とを有するウイルスを得るために、プラスミドｐＴＯＸおよびｐＦＧ１７３（図１４）を用いて２９３細胞をコトランスフェクトする。プラスミドｐＦＧ１７３は、Grahm（1984）EHBO J．3， 2917-2922およびMitallほか（1993）Virus Res．28，67-90に記載されている、７５．９m.u.としてEcoRＩでｋａｎ^r遺伝子を挿入することによって円形のＡｄ５ｄ１３０９ゲノムを含有する感染性プラスミドである、ｐＦＧ１４０から構成される。ｐＦＧ１７３とｐＴＯＸのいずれも個々では感染性ウイルス子孫を生成することができないので、２９３細胞のトランスフェクシヨンの際に、生存できるウイルス子孫はこれら２つのプラスミドの間のインビボでの組換えによってのみ生成され、その結果Ａｄ５ゲノム中へのＥ３挿入が確保される。コトランスフェクシヨンの後で得られたウイルス性プラークを単離して２９３細胞中で拡大し、ウイルス性ＤＮＡをHindIIIで消化した後でアガロースゲル上で分析した。望ましいＡｄ５細胞毒性遺伝子組換え体の構造は、特徴を示すフラグメントの存在によって確定される。１つの組換え体はプラーク精製され、さらに研究するために用いられる。図１４の説明プラスミドｐＦＧ１７３には、m.u.７５．９−８４．９の間で自発的に欠失した３．２kb配列を除いて、Ａｄ５ゲノム全体が含まれている。２９３細胞のコトランスフェクシヨンのためにプラスミドｐＴＯＸおよびｐＦＧ１７３を用いて、Ａｄ５のＥ３領域中のＳＶ４０調節配列に隣接する細胞毒性遺伝子を、インビボでの組換えによって確保した。生じたＡｄ５細胞毒性遺伝子組換え体を、Ａｄ５ -ＴＯＸと命名した。Ａｄ５-ＴＯＸゲノムのHindIIIおよびXbaI制限部位の相対的位置を示す。ＳＶ４０プロモーター、細胞毒性遺伝子、およびＳＶ４０ポリアデニル化シグナルの、位置と方向を以下に示す。塗りつぶした帯：ルシフェラーゼ遺伝子；白ぬきの帯：ＳＶ４０プロモーターおよびＳＶ４０ポリアデニル化シグナル；ハッチ入りの帯：ａｍｐ^rおよびｋａｎ^r遺伝子。細胞毒性遺伝子はチミジンキナーゼに関するｃＤＮＡである。その他の細胞毒性遺伝子は、同様の方法でＡｄ５のＥ３領域中に挿入される。［実施例４：マウスモノクローナル抗体ＨＭＦＧ１およびヒト化されたモノクローナル抗体ＨｕＨＭＦＧ１からの単鎖Ｆｖ］マウスおよび再形成されたＨＭＦＧ１の様々な領域の、ヌクレオチドおよびアミノ酸配列。（a）マウスおよび再形成されたＨＭＦＧ１に関する、重鎖の様々な領域の配列（ＭｏＶ_H-ＨＭＦＧ１およびＨｕＶ_H-ＨＭＦＧ１）；（b）マウスおよび再形成された軽鎖のそれそれの様々な領域（ＭｏＶκ−ＨＭＦＧ１およびＨｕＶκ-ＨＭＦＧ１）。ＣＤＲおよび骨格領域の、アミノ酸の番号付けおよび定義は、Kabatほか（1987）Sequences of Proteins of immunological Interest，４版、アメリカ合衆国メリーランド州20892、ベセスダ、ＮＩＨ、 US Dept of Health and Human Services Public Health Serviceからのものである。ＨＭＦＧ１に関するＳｃＦｖおよびＨｕＨＭＦＧ１に関するＳｃＦｖをエンコードする遺伝子を生成するために、図１５に記載されたヌクレオチドの配列に、Birdほか（1988）Science 242，423またはHustonほかProc．Natl．Acad．Dci ．USA85，5879に記載されている方法を適用する。実施例１および２に記載されているように、アデノウイルスペントンファイバー遺伝子中に、これらの遺伝子を個々に融合する。Ｈ１７Ｅ２のＶ_HおよびＶ_L鎖のアミノ酸配列は、”Monoclonal antibodies-ap plication clinical oncology”，第37-43頁，1911，A.A．Epenetos 編、Chapma n＆Hall，イギリス、に記載されている。Ｖ_HおよびＶ_L鎖をコードするヌクレオチド配列は、遺伝コードを用いてアミノ酸配列から容易に導かれる。ＳｃＦｖは、上述のBirdほかおよびHustonほかの方法を用いて、配列から作製できる。配列表に用いる検索表配列表（１）一般情報（i）出願人：（A）名：インペリアルキャンサーリサーチテクノロジーリミテッド（B）ストリート：サルディナハウス、サルディナストリート（C）市：ロンドン（E）国：イギリス（F）郵便コード（ＺＩＰ）：ＷＣ２Ａ３ＮＬ（ii）発明の名称：標的細胞への化合物（iii）配列の数：８０（iv）コンピューター読みとりフォーム：（A）媒体型：フロッピーディスク（B）コンピューター：ＩＢＭＰＣコンパティブル（C）オペレーティングシステム：ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯＳ（D）ソフトウェア：パテントインリリース＃１．０バージョン＃１．２５（ＥＰＯ）（２）配列番号１の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号１（２）配列番号２の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２（２）配列番号３の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号３（２）配列番号４の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号４（２）配列番号５の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号５（２）配列番号６の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号６（２）配列番号７の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号７（２）配列番号８の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号８（２）配列番号９の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号９（２）配列番号１０の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号１０（２）配列番号１１の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号１１（２）配列番号１２の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号１２（２）配列番号１３の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号１３（２）配列番号１４の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号１４（２）配列番号１５の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置１．．３０（xi）配列記述：配列番号１５（２）配列番号１６の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号１６（２）配列番号１７の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号１７（２）配列番号１８の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号１８（２）配列番号１９の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号１９（２）配列番号２０の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２０（２）配列番号２１の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号２１（２）配列番号２２の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２２（２）配列番号２３の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号２３（２）配列番号２４の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２４（２）配列番号２５の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号２５（２）配列番号２６の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２６（２）配列番号２７の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号２７（２）配列番号２８の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号２８（２）配列番号２９の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号２９（２）配列番号３０の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号３０（２）配列番号３１の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B）位置：１．．３０（xi）配列記述：配列番号３１（２）配列番号３２の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：１０アミノ酸（B）型：アミノ酸（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：タンパク質（xi）配列記述：配列番号３２（２）配列番号３３の情報（i）配列の特徴：（A）長さ：３０塩基対（B）型：核酸（C）鎖の数：二本鎖（D）トポロジー：直鎖状（ii）分子型：ＤＮＡ（genomic）（iii）ハイポセティカル：ＮＯ（iii）アンチセンス：ＮＯ（vi）起源：（A）生物名：アデノウィルス（B）株名：Ａｄ５（ix）特徴：（A）名前／記号（ＮＡＭＥ／ＫＥＹ）：ＣＤＳ（B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【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１１月２１日【補正内容】（１）国際出願日明細書の第４頁（翻訳文の第３頁第１８行から第４頁第１０行）本発明は一つの態様として、標的細胞へのウイルスまたはウイルス様粒子の結合を許容する結合部分によって与えられる修飾された結合特異性を包含する宿主細胞受容体を有するウィルスもしくはウィルス様の粒子から誘導されるウィルスもしくはウィルス様の粒子を提供し、このウィルスもしくはウィルス様粒子が、宿主細胞に対する受容体が修飾または欠落されるために、実質的にこの宿主細胞に結合できないことを特徴とする。 “実質的にその宿主細胞に結合できないウイルスまたはウイルス様粒子”とは、修飾されたウィルスが、宿主細胞に対して修飾されていないウィルスのほんの１％の結合親和力しか有していない修飾されたウイルスを含む。一般に、元来のウィルスおよびウィルス様粒子の結合特異性は、ウィルスおよびウィルス様粒子の表面に表現される受容体様分子と、その宿主細胞の表面に表現される同系統の受容体様分子との間の特異な相互作用によって与えられる。本発明は結合特異性の有益な修飾を提供し、これによってウィルスおよびウィルス様粒子が異なる特異的な標的細胞に結合することが可能となる。修飾された結合部分の導入は、例えば前記のように元来の結合特異性の転移（ removal）を達成することであってもよい。本発明の第二の態様は、該ウィルスを標的細胞へ結合させるようにした結合部分によって与えられる修飾した結合特異性を有するウイルスであることを特徴とする、アデノウィルス、インフルエンザウィルスもしくは牛痘ウィルス、あるいはこれらのうちいずれかの複製−欠損誘導体を包含する。 “結合部分”とは、標的細胞上の分子と結合することのできる、ウィルスもしくはウィルス様粒子の表面に露出した分子を意味するものとする。（２）請求の範囲１．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された変更された結合特性を備える宿主細胞のための受容体を有するウイルス又はウイルス様粒子から誘導されたウイルス、又はウイルス様粒子において、上記ウイルス又はウイルス様粒子が上記宿主細胞に実質的に結合できないように、上記宿主細胞受容体が修飾又は欠失されたことを特徴とするウイルス又はウイルス様粒子。２．標的細胞が真核細胞であることを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。３．ウイルス又はウイルス様粒子がアデノウイルス、インフルエンザウイルス、ワクシニアウイルス、他のいずれかの動物ウイルス又はそれらのいずれかの複製欠損誘導体であることを特徴とする請求の範囲第２項のウイルス又はウイルス様粒子。４．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された、変更された結合特性を有することを特徴とするアデノウイルス又はインフルエンザウイルス又はワクシニアウイルス、又はこれらのいずれかの複製欠損誘導体。５．結合部分がモノタローナル抗体、ＳｃＦｖ、ｄＡｂ、又は抗体の最小認識単位であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。６．結合部分が標的細胞に特異的な細胞表面受容体のリガンドの少なくとも一部であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。７．結合部分が標的細胞に特異的な表面抗原を認識することを特徴とする請求の範囲第５項又は第６項のウイルス又はウイルス様粒子。８．結合部分が、その宿主細胞のための受容体以外のウイルス又はウイルス様粒子上の分子に接合されることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。９．結合部分が、その宿主のための上記ウイルス又はウイルス様粒子上の受容体の一部に接合され又は形成することを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１０．ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の上記分子が蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第８項のウイルス又はウイルス様粒子。１１．標的細胞に特異的な細胞表面受容体か、ＧｎＲＨ受容体、ＭＳＨ受容体又はソマトスタチン受容体のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第６項のウイルス又はウイルス様粒子。１２．遺伝子治療のために好適な遺伝子を含む請求の範囲第１項から第１１項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１３．遺伝子が、直接的又は間接的な細胞毒性機能を有する分子をコードすることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１４．遺伝子が、インターロイキン-２、腫瘍壊死因子、インターフェロン-ガンマ、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼのうちのいずれかをコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１５．遺伝子が、相対的に非毒性のプロドラッグを細胞毒性薬剤に変換することのできる酵素をコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１６．遺伝子がシトシンデアミナーゼ又はチミジンキナーゼのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。１７．遺伝子が標的細胞中の遺伝子中の欠損を克服するものであることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１８．遺伝子がＣＦＴＲ、ジストロフィン及びヘモグロビンＡのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１７項のウイルス又はウイルス様粒子。１９．上記ウイルス又はウイルス様粒子が標的細胞に該核酸を輸送するように適合され、さらに核酸を含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。２０．上記受容体が蛋白質を備えたことを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。２１．ウイルスがインフルエンザウイルスであり、上記受容体が血球凝集素受容体蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２２．ウイルスがアデノウイルスであり、上記受容体がペントンファイバー蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２３．結合部分が、シャフトの反復ユニットの接合点のいずれか１つ又はそれ以上で、ペントンファイバー蛋白質と融合されたことを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２４．結合部分がＳｃＦｖであることを特徴とする請求の範囲第２３項のウイルス。２５．ＳｃＦｖが腫瘍細胞抗原に結合したことを特徴とする請求の範囲第２４項のウイルス。２６．結合部分かポリペプチドであることを特徴とする請求の範囲第１項から第２５項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２７．結合部分が、上記ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質に融合されたことを特徴とする請求の範囲第１０項又は第２０項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２８．医薬において用いるための請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２９．請求の範囲第２３項から第２５項および第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質と結合部分との融合物をコードするヌクレオチド配列。３０．請求の範囲第８項で定義されたように修飾された受容体をコードするヌクレオチド配列であって、受容体かポリペプチド中心骨格を含むヌクレオチド配列。３１．付加的にウイルス又はウイルス様粒子のケノムの残部を含む請求の範囲第２９項又は第３０項のいずれかで定義されたヌクレオチド配列。３２．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列。３３．請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子とプロドラッグを備えた治療システム。３４．（１）細胞を上記ウイルス又はウイルス様粒子で感染させること、（２）感染させた細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、（３）ウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、および（４）結合部分を実質的に精製されたウイルス又はウイルス様粒子に接合させること、を備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３５．（１）結合部分を製造するためにウイルス又はウイルス様粒子を遺伝的に修飾すること、（２）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子で細胞を感染させること、（３）細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、および（４）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、を備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３６．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子と薬剤担体を含む薬剤組成物。３７．請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３８．（１）請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子を投与すること、（２）ウイルス又はウイルス様粒子を、その核酸に結合させて標的細胞へ輸送させること、および（３）上記プロドラッグを投与することを備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３９．請求の範囲第１７項又は第１８項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた欠損遺伝子を有する哺乳類の治療方法。【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１月１８日【補正内容】請求の範囲１．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された変更された結合特性を備える宿主細胞のための受容体を有するウイルス又はウイルス様粒子から誘導されたウイルス、又はウイルス様粒子において、上記ウイルス又はウイルス様粒子が上記宿主細胞に実質的に結合できないように、上記宿主細胞受容体が共有結合で修飾又は欠失されたものであり、上記ウイルス又はウイルス様粒子はレトロウィルス又はレトロウイルス様粒子でないことを特徴とするウイルス又はウイルス様粒子。２．標的細胞が真核細胞であることを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。３．ウイルス又はウイルス様粒子がアデノウイルス、インフルエンザウイルス、ワクシニアウイルス、他のいずれかの動物ウイルス又はそれらのいずれかの複製欠損誘導体であることを特徴とする請求の範囲第２項のウイルス又はウイルス様粒子。４．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された変更された結合特性を有し、上記結合部分がペプチドであってウイルスの露出ペプチドに融合したことを特徴とする、アデノウイルス又はインフルエンザウイルス又はワクシニアウイルス、又はこれらのいずれかの複製欠損誘導体。５．結合部分がモノクローナル抗体、ＳｃＦｖ、ｄＡｂ、又は抗体の最小認識単位であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。６．結合部分が標的細胞に特異的な細胞表面受容体のリガンドの少なくとも一部であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。７．結合部分が標的細胞に特異的な表面抗原を認識することを特徴とする請求の範囲第５項又は第６項のウイルス又はウイルス様粒子。８．結合部分が、その宿主細胞のための受容体以外のウイルス又はウイルス様粒子上の分子に接合されることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。９．結合部分が、その宿主のための上記ウイルス又はウイルス様粒子上の受容体の一部に接合され又は形成することを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１０．ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の上記分子が蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第８項のウイルス又はウイルス様粒子。１１．標的細胞に特異的な細胞表面受容体が、ＧｎＲＨ受容体、ＭＳＨ受容体又はソマトスタチン受容体のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第６項のウイルス又はウイルス様粒子。１２．遺伝子治療のために好適な遺伝子を含む請求の範囲第１項から第１１項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１３．遺伝子が、直接的又は間接的な細胞毒性機能を有する分子をコードすることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１４．遺伝子が、インターロイキン-２、腫瘍壊死因子、インターフエロン-ガンマ、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼのうちのいずれかをコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１５．遺伝子が、相対的に非毒性のプロドラッグを細胞毒性薬剤に変換することのできる酵素をコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１６．遺伝子がシトシンデアミナーゼ又はチミジンキナーゼのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。１７．遺伝子が標的細胞中の遺伝子中の欠損を克服するものであることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１８．遺伝子がＣＦＴＲ、ジストロフィン及びヘモグロビンＡのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１７項のウイルス又はウイルス様粒子。１９．上記ウイルス又はウイルス様粒子が標的細胞に該核酸を輸送するように適合され、さらに核酸を含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。２０．上記受容体が蛋白質を備えたことを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。２１．ウイルスがインフルエンザウイルスであり、上記受容体が血球凝集素受容体蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２２．ウイルスがアデノウイルスであり、上記受容体がペントンファイバー蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２３．結合部分が、シャフトの反復ユニットの接合点のいずれか１つ又はそれ以上で、ペントンファイバー蛋白質と融合されたことを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２４．結合部分がＳｃＦｖであることを特徴とする請求の範囲第２３項のウイルス。２５．ＳｃＦｖが腫瘍細胞抗原に結合したことを特徴とする請求の範囲第２４項のウイルス。２６．結合部分がポリペプチドであることを特徴とする請求の範囲第１項から第２５項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２７．結合部分が、上記ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質に融合されたことを特徴とする請求の範囲第１０項又は第２０項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２８．医薬において用いるための請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２９．請求の範囲第２３項から第２５項および第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質と結合部分との融合物をコードするヌクレオチド配列。３０．請求の範囲第６項で定義されたように修飾された受容体をコードするヌクレオチド配列であって、リガンドがポリペプチド中心骨格を含むヌクレオチド配列。３１．付加的にウイルス又はウイルス様粒子のゲノムの残部を含む請求の範囲第２９項又は第３０項のいずれかで定義されたヌクレオチド配列。３２．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列。３３．請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子とプロドラッグを備えた治療システム。３４．（１）細胞を上記ウイルス又はウイルス様粒子で感染させること、（２）感染させた細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、（３）ウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、および（４）結合部分を実質的に精製されたウイルス又はウイルス様粒子に接合させること、を備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３５．（１）結合部分を製造するためにウイルス又はウイルス様粒子を遺伝的に修飾すること、（２）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子で細胞を感染させること、（３）細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、および（４）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、を備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３６．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子と薬剤担体を含む薬剤組成物。３７．請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３８．（１）請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子を投与すること、（２）ウイルス又はウイルス様粒子を、その核酸に結合させて標的細胞へ輸送させること、および（３）上記プロドラッグを投与することを備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３９．請求の範囲第１７項又は第１８項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた欠損遺伝子を有する哺乳類の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 48/00 8314−4ＣＣ１２Ｎ 7/00 8931−4Ｂ // Ａ６１Ｋ 38/00 38/16 38/21 38/45 38/46 9455−4ＣＡ６１Ｋ 37/66 Ｚ 9455−4Ｃ 37/54 9455−4Ｃ 37/52 9455−4Ｃ 37/14 (72)発明者スプーナー，ロバートアントニーイギリス国ＷＣ12 ０ＨＳロンドンデュケインロードハマースミスホスピタルローヤルポストグラデュエイトメディカルスクールデパートメントオブクリニカルオンコロジィアイシーアールエフオンコロジィグループ（番地なし) (72)発明者エペネトス，アガメムノンアントニオイギリス国Ｗ12 ０ＨＳロンドンデュケインロードハマースミスホスピタルローヤルポストグラデュエイトメディカルスクールデパートメントオブクリニカルオンコロジィアイシーアールエフオンコロジィグループ（番地なし) 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された変更された結合特性を備える宿主細胞のための受容体を有するウイルス又はウイルス様粒子から誘導されたウイルス、又はウイルス様粒子において、上記ウイルス又はウイルス様粒子が上記宿主細胞に実質的に結合できないように、上記宿主細胞受容体が修飾又は欠失されたことを特徴とするウイルス又はウイルス様粒子。２．標的細胞が真核細胞であることを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。３．ウイルス又はウイルス様粒子がアデノウイルス、インフルエンザウイルス、ワクシニアウイルス、他のいずれかの動物ウイルス又はそれらのいずれかの複製欠損誘導体であることを特徴とする請求の範囲第２項のウイルス又はウイルス様粒子。４．標的細胞にウイルス又はウイルス様粒子を結合させる結合部分によって授与された、変更された結合特性を有することを特徴とするアデノウイルス又はインフルエンザウイルス又はワクシニアウイルス、又はこれらのいずれかの複製欠損誘導体。５．結合部分がモノクローナル抗体、ＳｃＦｖ、ｄＡｂ、又は抗体の最小認識単位であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。６．結合部分が標的細胞に特異的な細胞表面受容体のリガンドの少なくとも一部であることを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。７．結合部分が標的細胞に特異的な表面抗原を認識することを特徴とする請求の範囲第５項又は第６項のウイルス又はウイルス様粒子。８．結合部分が、その宿主細胞のための受容体以外のウイルス又はウイルス様粒子上の分子に接合されることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。９．結合部分が、その宿主のための上記ウイルス又はウイルス様粒子上の受容体の一部に接合され又は形成することを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１０．ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の上記分子が蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第８項のウイルス又はウイルス様粒子。１１．標的細胞に特異的な細胞表面受容体が、ＧｎＲＨ受容体、ＭＳＨ受容体又はソマトスタチン受容体のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第６項のウイルス又はウイルス様粒子。１２．遺伝子治療のために好適な遺伝子を含むようにさらに変更された請求の範囲第１項から第１１項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。１３．遺伝子が、直接的又は間接的な細胞毒性機能を有する分子をコードすることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１４．遺伝子が、インターロイキン-２、腫瘍壊死因子、インターフェロン-ガンマ、リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼのうちのいずれかをコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１５．遺伝子が、相対的に非毒性のプロドラッグを細胞毒性薬剤に変換することのできる酵素をコードすることを特徴とする請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子。１６．遺伝子がシトシンデアミナーゼ又はチミジンキナーゼのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。１７．遺伝子が標的細胞中の遺伝子中の欠損を克服するものであることを特徴とする請求の範囲第１２項のウイルス又はウイルス様粒子。１８．遺伝子がＣＦＴＲ、ジストロフィン及びヘモグロビンＡのいずれかであることを特徴とする請求の範囲第１７項のウイルス又はウイルス様粒子。１９．上記ウイルス又はウイルス様粒子が標的細胞に該核酸を輸送するように適合されたことを特徴とする核酸を含む請求の範囲第１項から第１５項のウイルス又はウイルス様粒子。２０．上記受容体が蛋白質を備えたことを特徴とする請求の範囲第１項のウイルス又はウイルス様粒子。２１．ウイルスがインフルエンザウイルスであり、上記受容体が血球凝集素受容体蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２２．ウイルスがアデノウイルスであり、上記受容体がペントンファイバー蛋白質であることを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２３．結合部分が、シャフトの反復ユニットの接合点のいずれか１つ又はそれ以上で、ペントンファイバー蛋白質と融合されたことを特徴とする請求の範囲第２０項のウイルス。２４．結合部分がＳｃＦｖであることを特徴とする請求の範囲第２３項のウイルス。２５．ＳｃＦｖが腫瘍細胞抗原に結合したことを特徴とする請求の範囲第２４項のウイルス。２６．結合部分がポリペプチドであることを特徴とする請求の範囲第１項から第２５項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２７．結合部分が、上記ウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質に融合されたことを特徴とする請求の範囲第１０項又は第２０項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２８．医薬において用いるための請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子。２９．請求の範囲第２３項から第２５項および第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の表面上の蛋白質と結合部分との融合物をコードするヌクレオチド配列。３０．請求の範囲第８項で定義されたように修飾された受容体をコードするヌクレオチド配列であって、受容体がポリペプチド中心骨格を含むヌクレオチド配列。３１．付加的にウイルス又はウイルス様粒子のゲノムの残部を含む請求の範囲第２９項又は第３０項のいすれかで定義されたヌクレオチド配列。３２．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子をコードするヌクレオチド配列。３３．請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子とプロドラッグを備えた治療システム。３４．（１）細胞を上記ウイルス又はウイルス様粒子で感染させること、（２）感染させた細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、（３）ウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、および（４）結合部分を実質的に精製されたウイルス又はウイルス様粒子に接合させることを備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３５．（１）結合部分を製造するためにウイルス又はウイルス様粒子を遺伝的に修飾すること、（２）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子で細胞を感染させること、（３）細胞をウイルス又はウイルス様粒子が十分高い力価に達するまで培養すること、および（４）遺伝的に修飾されたウイルス又はウイルス様粒子を収集し実質的に精製すること、を備えた細胞培養内の請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子の製造方法。３６．請求の範囲第１項から第２７項のいずれかのウイルス又はウイルス様粒子と薬剤担体を含む薬剤組成物。３７．請求の範囲第１３項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３８．（１）請求の範囲第１５項又は第１６項のウイルス又はウイルス様粒子を投与すること、（２）ウイルス又はウイルス様粒子を、その核酸に結合させて標的細胞へ輸送させること、および（３）上記プロドラッグを投与することを備えた、破壊される標的細胞を有する哺乳類の治療方法。３９．請求の範囲第１７項又は第１８項のウイルス又はウイルス様粒子の投与を備えた欠損遺伝子を有する哺乳類の治療方法。