JPH0825927B2

JPH0825927B2 - 酸素輸送剤

Info

Publication number: JPH0825927B2
Application number: JP5509947A
Authority: JP
Inventors: ステファンランドルフクーパー，
Original assignee: AISHISU INOEISHON Ltd
Current assignee: AISHISU INOEISHON Ltd
Priority date: 1991-03-18
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1996-03-13
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: CA2106494A1; WO1992016197A1; DE69212646D1; JPH06505994A; GR3021543T3; US5362757A; EP0677291A3; AU660984B2; EP0576617A1; ATE141049T1; DK0576617T3; DE69212646T2; EP0677291A2; ES2093833T3; AU1774192A; EP0576617B1

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新多重フッ化物（ペルフルオロカーボン）
を生体内で酸素輸送剤として使用する事に関するもので
ある。主としてペルフルオロカーボン（PFC）乳剤の血
液代用品としての潜在的あるいは実現した応用に関する
ものである。特定の応用としては心筋（１）及び大脳
（２）の虚血及び再生不良性貧血の治療あるいは処置、
放射線療法に於ける放射線感作剤としての使用、臓器保
存、獣医用の代用血液、宗教上の理由から人血の輸血を
拒否する場合の代用血液、薬剤輸送、及び¹⁹F・MRIの造
影剤としての使用等である。

ペルフルオロカーボンを生理的に使用するためには液
体／液体の塞栓の形成を避けるために乳剤として注入さ
れなければならない。現行のPFC乳剤はPFCと界面活性剤
を混合させたものである。例えば、フルオソル−DA（グ
リーンクロス社、日本）はペルフルオロデカリンをペル
フルオロトリ−ｎ−ブチルアミンと混合し、卵黄のリン
脂質とプルロニックＦ−68（Plurionic F−68,エチレン
と酸化プロピレンのブロック・コポリマーの分散体）で
乳化したものよりなる。細網内皮系はフルオソル−DAの
界面活性剤を取り去りPFCを脂肪組織に沈着させる
（３）。血中リポ蛋白が最終的にペルフルオロデカリン
を肺に輸送しそこで呼気に出される。しかしペルフルオ
ロトリ−ブチルアミンは実質的に肝臓に永久に留まる。
それゆえPFCの泄せつの調整が代用血液技術の重要な課
題である。

合衆国特許4985550は多重に水酸化基を持つ親水性の
部分、多重にフッ素添加された部分とそれらの部分を結
び付ける機能的な結合グループよりなるいくつかの化合
物を記述している。これらの化合物はペルフルオロカー
ボンを酸素輸送剤として含む乳剤に界面活性剤として用
いられる。１分子当りひとつあるいは多くてもふたつの
多重にフッ素添加された部分を有する界面活性剤が公開
される。

ペルフルオロカーボン化合物として知られる生体内酸
素輸送剤は二つの欠点を持っている。第一は十分な酸素
輸送能力を乳剤の形に持たせる事が困難である事であ
る。これはペルフルオロカーボンに於ける酸素溶解度が
あまり高くない事に由来し（水に対する溶解度よりはず
っと高いが）、また乳剤中に高濃度のペルフルオロカー
ボンを含ませる事が困難であるかあるいは不可能である
からである。第二の問題点は上記の泄せつに関する問題
である。本発明はこの問題に着目し、その好ましい形に
於いて二つの問題を解決するものである。

一面に於いて本発明は生体内で使用される酸素輸送剤
を提供する。その酸素輸送剤化合物は多重にフッ素添加
された３本のアームとそれを結ぶ一つの結合グループよ
りなる。その化合物はLRnよりなる構造式で示され、こ
こでＲは多重フッ素添加されたアームに当り、ｎは３又
は４であり、Ｌは結合グループである。

ペルフルオロカーボンは、互いの干渉力が弱いことか
ら酸素分子が挿入出来る孔を残すので、大量の酸素を溶
解する。過去の研究は、ペルフルオロカーボン及び他の
液体の分子の形が酸素溶解度を決定するのに重要な役割
を持っている事を強調した。そのような化合物は多重フ
ッ素添加されたアームが互いに隣接、あるいは連携して
いる、あるいはしていない数種類の構造が可能である。
好ましい化合物に於いては主要な構造はアームが共同し
て酸素と結合するポケットを形成している。高酸素溶解
度は液体内の空孔の存在に関連しており、その結果酸素
結合ポケットを提供する多重フッ素添加アームを使用す
れば高酸素親和性が得られるはずである。他の局面に於
いて既に形成されているポケットはアルカリあるいはア
ルカリ土類金属イオンのような希望する物質に対する溶
解度を劇的に上昇させる事が知られている。臨床面から
は酸素輸送剤の効率が高まればより少量のペルフルオロ
カーボン投与により同じ治療効果を上げる事が出来る。

本発明による好ましい化合物は実質的に非溶血性の親
水基を含む。この親水基は水あるいは生理食塩水中での
この化合物の乳化を容易にし、好ましい場合には他の界
面活性剤を加える必要が無くなり、この化合物だけで乳
化できる。本発明による好ましい化合物の例としては次
のようなものがある。

この構造式に於いて、Ｚは親水基でありＲは多重フッ
素添加アームである。直線は炭素鎖を表し、各々の角あ
るいは継目は相当する数の水素原子が結合している炭素
原子を表している。好ましい結合グループは実質的にフ
ッ素を含まない、つまりＣ−Ｈボンドが殆ど全くＣ−Ｆ
ボンドで置換されていないものである。好ましい結合グ
ループは三次元の炭素骨組みで、少なくとも３箇所の多
重フッ素添加アーム結合部位と、更に好ましくは界面活
性基の結合部位一つを有する脂環式のリング構造を含ん
でいる。そのようなグループは、プロパン、イソブタ
ン、ネオペンタン、シクロペンタンあるいはシクロヘキ
サンの一部を結合した物から由来する。特定の例として
はトリス（１、１、１−トリヒドロキシメチル）エチル
アミン、ペンタエリスリトール、５−置換−１、２、
３、４−シス、シス、シス−シクロペンタン、テトラカ
ルボン酸、及び６−置換−１、３、５−シス、シス−ト
リアミノシクロヘキサンである。

その化合物のより好ましい特徴としては酸素結合ポケ
ットを持つことである。この事は三つあるいはそれ以上
の多重フッ素添加アームがある法則を持って関与してい
る事を意味する。それゆえトリ（ペルフッ化アルキル）
アミンは本発明に於ける意味では酸素結合ポケットを持
たない。また上記の好ましい結合部分のトランス異性体
も酸素結合ポケットを持たない。

この化合物の三つのあるいはそれ以上の多重フッ素添
加アームは同一であっても異なっても良いが通常は同一
である。好ましくは各々のアームはＣ−Ｈボンドより多
くのＣ−Ｆボンドを持つ。好ましくは各々のアームの端
（結合グループから離れた部分）は多重フッ素添加され
ている、つまりＣ−Ｈボンドの代りにＣ−Ｆボンドのみ
を含んでいる。好ましくは多重フッ素添加された各々の
アームはC4からC16の炭化水素であり、飽和あるいは不
飽和で、直鎖、分岐、環状、芳香環、複素環の構造を持
ち、半分以上のＨ原子がＦ原子で置換されている。その
ようなアームの例としては次に示す物を含む。

−C_pF_2p+1（CH₂）_ｑ− −C_pF_2p-1（CH₂）_ｑ− −（ペルフルオロ複素環）（CH₂）_ｑ− ここでｐは４から12でありｑは０から４であり、複素
環は５員又は６員環で１又は２の酸素あるいは窒素原子
を含む。好ましくは先に合成された多重フッ素添加アー
ムを結合グループに通常の共有結合、例えばエーテル、
エステル、アミド、アミン、スルフォンアミドあるいは
フォスフォルアミド結合、で結合させる。ハロゲン化多
重フッ素添加アルカノイル、ハロゲン化スルフォニル及
びアルキルエチレン等は市販されている。これ等の化合
物を標準的な化学的技術により３あるいは４価のアミン
（市販されている）と結合させ、化学的に活性の強いア
ミンあるいはアミドを合成する事が出来る。

本発明による好ましい化合物は実質的に非溶血性の親
水基を含む。この基の機能は化合物が水あるいは生理食
塩水に、好ましくは他の界面活性剤を加える事無く、乳
化するのを容易にする事である。しかしながら、それに
も拘らず、界面活性剤は必要であるかも知れず、そのた
めに上記の合衆国特許4985550に記述された例は適当な
物である。親水性の基の性質は本発明の材料では無い。
非溶血性の界面活性剤（４）について多くの研究がなさ
れた。適当な界面活性基としては次の物を含む： −CONH（CH₂）₃N（Ｏ）（CH₃）_２及び −CON（CH₂CH₂OCH₃）_２好ましくは親水基は多重にフッ素添加されたアームを
付ける前に結合グループと通常の化学的方法で結合させ
る。

上の記述は主として３あるいは４の重度にフッ素添加
されたグループと一つの親水基を持つ化合物に焦点を当
てているが、明らかに二つあるいはそれ以上の親水基を
持つ化合物も可能である事は明らかである。又二つまた
はそれ以上の結合グループが界面活性剤基あるいは多重
にフッ素添加されたアームを通じて結合しているような
化合物も可能であり本発明の範囲に含まれている。

その化合物を通常の界面活性剤、例えばペルフッ化界
面活性剤、を用いて水あるいは生理食塩水に乳化する事
が出来る。好ましい化合物は上記の様に、界面活性剤の
添加を必要とせずに乳化できるものである。そのように
して出来る水性の乳剤は（好ましくは体積比にして５−
70％の化合物を含む）患者の血流に通常は注射により投
与される。その化合物が赤血球の代りに酸素輸送体とし
て用いられる時は、ヒト血流中に0.5から１リットル必
要とされる。このような高濃度で使用されるためにはそ
の化合物は実質的に無毒であることが必要であり、その
化合物は生体内に於いては有意に代謝されてはならな
い。化合物は非溶血性でなければならず、これは既知の
基準に従い適当な親水基を選択する事により容易に達成
出来る。化合物は非免疫原性でなければならず、好まし
くは腎臓泄せつ経路から泄せつされるべきである。多重
にフッ素添加されたアームに親水基を導入する事により
泄せつの調節が可能になる；即ち手に入れることの出来
る親水基の選択によって滞留時間を１日から数カ月ある
いは更に長く（例えば再生不良性貧血の処置のため）す
る事も可能である。構造的にはその化合物は通常肝臓で
酸化され（マイクロソームのチトクロームＰ−450）、
極性の強い基と結合し（例えばグルクロン酸あるいはグ
リシン）尿から泄せつされる無極性の異物の代謝産物と
似ている。

ヘッド置換された１、１、１−トリ（アミノメチル）−
エタンの合成ヘッド置換された１、１、１−トリ（アミノメチル）
−エタンはヂエチルマロン酸ナトリウムから出発し、次
いでMe₂SO中でフォルムアルデヒドと塩基処理及び還元
（NaBH₄/LiCl/ジグリム）によりシアノ置換トリオール
（下図参照）を得る。トシル化後ヂフォルムアミド・ナ
トリウム処理によりシアノ置換トリアミンを得、更にニ
トリルを酸触媒加水分解とメタノールとのエステル化に
より希望するトリアミントリ塩酸のメチルエステルを得
る。この合成経路は本発明者の研究室で最適化してあ
る。

ｉ） NaOEt/EtOH,CH₂CHCN; ii） HCHO/Me₂SO/^-OH; iii） NaBH₄/LiCl/ジグリム； iv） TsCl/DMAP/pyr;Na⁺ ^-N（CHO）₂R＝CH₂CH₂CN; ｖ） H⁺,MeOH PFCポケットの合成カルボキシアミド及びスルフォンアミドに基づくリガ
ンドを適当な酸塩化物と塩酸トリアミンを反応させ、Et
₃Nをトリアミンの脱プロトンするため及び反応中に遊離
するプロトンを中和するために用いて調製する。例え
ば、（R_fは多重にフッ素添加されたアームを表す）： 3R_fSO₂F＋MeC（CH₂NH₂）_３・3HCl＋6Et₃N −MeC（CH₂NHSO₂R_f）_３＋6Et₃NHCl （１） 3R_fCOF＋MeC（CH₂NH₂）_３・3HCl＋6Et₃N −MeC（CH₂NHC（Ｏ）R_f）_３＋6Et₃NHCl （2a）カルボキシアミドに基づくリガンドは適当な市販のエ
ステル（C₇F₁₅COOEt、C₈F₁₇COOMe、C₉F₁₉COOEt）から次
の様な反応で 3R_fCOOR＋MeC（CH₂NH₂）_３−MeC（CH₂NHC（Ｏ）R_f）_３
（2b）相応するアルコール、ROH中で合成される。

アルキル結合のリガンドはペルフッ素置換エチレン、
R_fCHF＝CH₂、に直接アミン基を加える事により、次の反
応から調製される。

3R_fCHF＝CH₂＋MeC（CH₂NH₂）_３ −MeC（CH₂NHCH₂CHFR_f）_３（３）参考文献 1. ａ）酸素添加フルオソルによる経皮的内腔冠状動脈形成
術中の心筋虚血の減少；ケント（Kent）,K.M.;クレマン
（Cleman）,M.W.;カウリー（Cowley）,M.J.;フォアマン
（Forman）,M.B.;ジャッフ（Jaffe）,C.C.,;カプラン
（Kaplan）,M.;キング（King）,S.B.;クルコフ（Krucof
f）,M.W.;ラッサー（Lassar）,T;アメリカン・ジャーナ
ル・オブ・カーディオロジー（Am.J.Cardiol.）1990,6
6,279−284. ｂ）フルオソル−DAによる無血液潅流は心筋梗塞サイズ
を減少し、左心室の機能を改良する；シェアー（Shae
r）,G.L.;サントアン（Santoian）,E.C.;ヴィスナー（V
isner）,M.S.;ヴィルマニ（Virmani）,R.;ゴールド（Go
ld）,C.L.;カラス（Karas）,S.P.;クリニカル・リサー
チ（Clin.Res.）,1988,36,A314−A314. ｃ）実験的心筋梗塞後の無血液潅流に潅流傷害の減少；
シェアー（Shaer）,G.L.;カラス（Karas）,S.P.;サント
アン（Santoian）,E.C.;ヴィスナー（Visner）,M.S.;ヴ
ィルマニ（Virmani）,R.;ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・カレッジ・オブ・カーディオロジー（J.Am.Coll.Ca
rdiol）,1990,15,1385−93. 2. ａ）全体的虚血後の局所グルコース代謝−フルオロカー
ボン乳剤の脳室槽潅流による治療；トリオロ（Triol
o）,A.J.;オスターホルム（Osterholm）,J.L.;アレキサ
ンダー（Alexander）,G.M.;ベル（Bell）,R.D.;フレー
ザー（Fraser）,G.D.;ニューロサージェリー（Neurosur
g.）,1990,26,480−488. ｂ）急性大脳虚血に於ける脳の浮腫、エネルギー代謝、
及び組織酸素含有量に及ぼすフルオソル−DAの効果；メ
メサワ（Memesawa）,H.;カタヤマ（Katayama）,Y.;シミ
ズ（Shimizu）,J.;スズキ（Suzuki）,S.;カシワギ（Kas
hiwagi）,F.;カミヤ（Kamiya）,T.;テラシ（Terashi）,
A.;アドヴァンス・イン・ニューロロジー（Adv.Neuro
l.,1990,52,109−18. 3. 代用血液としてのペルフッ化化合物の安全性と効
果；スロヴィター（Sloviter）,H.A.;バイオマテリアル
ス・フォー・アーティフィシャル・セル・アンド・アー
ティフィシャル・オーガンス,1988,16,459−61. 4. 低溶血活性を持つ高度に効果的な界面活性剤；リー
ス（Riess）,J.G.;ペース（pace）,S.;ザリフ（Zari
f）,L.;アドバンス・オブ・マテリアル（Advan.Mate
r.）,1991,3（５）:249−51. 次の実験項に於いて、典型的な手法を記述し、次いで
記述された一般的な手法で調製された一つあるいはそれ
以上の化合物の特徴を記述する。

実施例Ｉ一般手法プロトン（¹H）、炭素（¹³C）及びフッ素（¹⁹F）NMR
は300MHzでブルカーAM300スペクトロメーターを用いて
記録し、全ての¹H及び¹³C NMRスペクトラに対して化学
的シフトはテトラメチルシレン（TMS）に相対的な百万
分率（ppm）で報告される。

IRスペクトラは薄いフィルム、ヌジョールマル（nu
jol mull）あるいはKBrのディスクにしてマットソン・
ポラリスFTIRあるいはパーキン−エルマー1710FTIRスペ
クトロメーターで測定する。

融点はガレンカンプ（Gallenkamp）の器具を用いて測
定し、得られた数値の補正はしない。

表面張力はドグノン・アブリバッド（Dognon Abriba
t）張力計を用いウイルヘルミー（Wilhelmy）の方法で
測定する。

薄層クロマトグラフィーはシリカゲル・プレートを用
いる。

全ての無水溶媒はアルドリッチ・ケミカル・カンパニ
ー（Aldrich Chemical Company）から購入し更に精製す
ることなく使用する。

II アルコール類の活性化ａ）トシル化物ｉ）典型的な合成方法トリス（ハイドトキシメチ
ル）エタン42g（350mmol;1eq.）を100mlのピリヂンに溶
解し、500mlの温度計、マグネチック・スターラー、導
入ロートを装着した３口丸底フラスコに入れる。溶液を
０℃に冷却し、塩化トシル240g（1260mmol;3.6eq）を20
0mlのピリヂンに溶解したものを滴下添加する。添加後
混合液の温度を室温まで上昇させ、更に12時間攪拌を続
ける。これを200mlの水、500mlのメタノール及び200ml
の濃塩酸の混合液に加える（生じる上清は僅かに酸性で
ある。もしそうでない場合には更に酸を加える）。白色
沈澱を濾過し、水で十分洗浄し小量のメタノールで洗浄
する。固体を真空下で乾燥させ、メタノール／酢酸エチ
ルから再結晶する。

ii）特徴トリス（トシルオキシメチル）エタン［CH₃C（CH₂OSO
₂C₆H₄−ｐ−CH₃）_３］、白色固体、メタノール／酢酸エ
チルから再結晶、収率70％、融点106℃、IR（KBr）305
0,1595,1150cm^-1,¹H NMR（CDCl₃）δ7.7及び7.4（d,12
H,C₆H₄）、3.75（s,6H、CH₂O）、2.50（s,9H,pCH₃）、
0.9（s,3H、CH₃C）．トリス（トシルオキシプロピル）ニトロメタン［O₂NC
（CH₂CH₂CH₂OSO₂C₆H₄−ｐ−CH₃）_３］、ドライ・フラッ
シュ・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOA
c）で精製、黄色ゴム状、収率80％、R_f＝0.74（EtOA
c）、IR（フィルム）3093,3067,2979,2900,1598,1537cm
^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ7.8及び7.4（d,j＝8.2Hz、12H,
C₆H₄）、4.00（t,J＝5.7Hz,6H、CH₂O）、2.50（s,9H,pC
H₃）、1.9（m,6H、CH₂）、1.5（m,6H、CH₂）．トリオキシエチレンメチルトシルエーテル［CH₃O（CH
₂CH₂O）₃SO₂C₆H₄−ｐ−CH₃］、ドライ・フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中20％EtOAc）で精
製、淡黄色の液体、収率86％、R_f＝0.68（EtOAc）、IR
（フィルム）3095,2800,1600,1150,1100cm^-1、¹H NMR
（CDCl₃）δ7.7及び7.4（d,j＝8.2Hz、4H,C₆H₄）、3.7
（m,12H、OCH₂CH₂O）、3.38（s,3H,CH₃O）2.4（s,3H、p
CH₃）．ｂ）メシル化物ｉ）典型的な合成方法。ヂクロロメタン411ml及び塩
化メシル137g（1196mmol;3.5eq.）を丸底フラスコに入
れ、混合物を−５℃に冷却する。フラスコにピリヂン9
4.6g（1196mmol;3.5eq.）とトリス（ヒドロキシメチ
ル）エタン41g（341mmol;1eq.）の混合物をゆっくりと
（約90分要する）加える。反応後混合物を室温になるま
で放置し、更に４時間攪拌する。白色固体を吸引濾過し
30mlのヂクロロメタンで洗浄する。濾液を合わせ、MgSO
₄上で脱水し溶媒をロータリー・エバポレーターで除去
し淡黄色粘稠の液体を得る。これを放置すると白色針状
の結晶を生ずる。

ii）特徴トリス（メシルオキシメチル）エタン［CH₃C（CH₂OSO
₂CH₃）_３］、白色固体、EtOAc/ヘキサンから再結晶、収
率82％、¹H NMR（CDCl₃）δ4.18（s,6H、CH₂O）、3.08
（s,9H、CH₃SO₂）、1.17（s,3H、CH₃C）．トリス（メシルオキシプロピル）ニトロメタン［O₂NC
（CH₂CH₂CH₂OSO₂CH₃）_３］、ドライ・フラッシュ・クロ
マトグラフィー（SiO₂、EtOAc中５％メタノール）で精
製、淡黄色の粘稠性オイル、収率85％、R_f＝0.46（EtOA
c）、IR（フィルム）3031,2942,1538,1456,1353cm^-1、¹
H NMR（CDCl₃）δ4.39（t,J＝5.90Hz、6H,CH₂O）、3.0
5（s,9H、CH₃SO₂）、2.1（m,6H,CH₂C）1.7（m,6H、CH
₂C）．ヂオキシエチレンメシルメチルエーテル［CH₃O（CH
₂CH₂O）₂SO₂CH₃］ドライ・フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOAc）で精製、無色の液
体、収率93％、R_f＝0.52（EtOAc）、¹H NMR（CDCl₃）
δ4.34（m,2H,CH₂OSO₂）、3.48−3.72（m,6H、CH₂CH
₂O）、3.31（s,3H,CH₃O）、3.02（s,3H、CH₃SO₂）．トリオキシエチレンメシルメチルエーテル［CH₃O
（CH₂CH₂O）₃SO₂CH₃］ドライ・フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOAc）で精製、無色
の液体、収率88％、R_f＝0.48（EtOAc）、¹H NMR（CDCl
₃）δ4.34（m,2H,CH₂OSO₂）、3.48−3.72（m,10H、CH₂C
H₂O）、3.31（s,3H,CH₃O）、3.02（s,3H、CH₃SO₂）．テトラオキシエチレンメシルメチルエーテル［CH₃O
（CH₂CH₂O）₄SO₂CH₃］ドライ・フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOAc）で精製、無色
の液体、収率75％、R_f＝0.42（EtOAc）、¹H NMR（CDCl
₃）δ4.34（m,2H,CH₂OSO₂）、3.48−3.72（m,14H、CH₂C
H₂O）、3.31（s,3H,CH₃O）、3.02（s,3H、CH₃SO₂）．ヂオキシエチレンベンジルメシルエーテル［C₆H₅CH
₂O（CH₂CH₂O）₂SO₂CH₃］、淡赤色液体、収率93％、R_f＝
0.58（EtOAc）、IR（フィルム）3030,1604,1104cm^-1、¹
H NMR（CDCl₃）δ7.3（m,5H,C₆H₅）、4.55（s,2H、CH₂
Bz）、4.35（m,2H,CH₂OSO₂）3.65（m,6H、CH₂O）、3.0
（s,CH₃SO₂）． 1H、1H−ペルフルオロヘプチルメシルエーテル［C₆
F₁₃CH₂OSO₂CH₃］、ドライ・フラッシュ・クロマトグラ
フィー（SiO₂、ヘキサン中30％EtOAc）で精製、無色の
液体、収率75％、IR（フィルム）3033,2048,1126,c
m^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ4.65（t,2H,CH₂O）、3.1（s,3
H、CH₃SO₂）．ｃ）トリフレート類ｉ）典型的な合成方法。ヂクロロメタン15mlと無水ト
リフルオロメタンスルフォン酸5.0g（17.7mmol;3.2e
q.）を50ml丸底フラスコに入れ、−５℃に冷却し、ピリ
ヂン1.4g（17.7mmol;3.2eq.）とトリス（ヒドロキシメ
チル）エタン0.7g（5.5mmol;1eq.）の混合物を滴下する
−約５分間の滴下。混合物を室温にし更に５分間攪拌す
る。短いカラム（70−230メッシュのSiO₂）を通して濾
過し、白色沈澱を10mlのヂクロロメタンで洗浄する。溶
媒をロータリー・エバポレーターで蒸発させ無色の液体
を得る。

ii）特徴トリス（トリフィロキシメチル）エタン［CH₃C（CH₂O
SO₂CF₃）_３］、無色粘稠性のオイル、収率71％、R_f＝0.
45、IR（フィルム）2986,1142cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）
δ4.48（s,2H,CH₂O）、1.28（s,3H、CH₃C）．トリス（トリフィロキシメチル）ニトロエタン［O₂NC
（CH₂OSO₂CF₃）_３］、無色の液体、収率73％、¹H NMR
（CDCl₃）δ5.0（s,2H,CH₂O）． III エーテル結合 a.i）典型的な合成方法Ｉ。水素化ナトリウム（鉱
物油中に60％に分散）1.3gを注意深く計りオブンで乾燥
させた50mlの３口丸底フラスコに入れる。フラスコには
温度計、添加ロート、窒素導入管及びマグネチック・ス
ターラーを装着させてある。フラスコに乾燥窒素を通
し、セプタムで閉じる。乾燥し、新たに蒸留したヘキサ
ン5mlを加える。フラスコを揺り動かし、水素化ナトリ
ウムを底に沈め上清を注意深く注射器で除く。この洗浄
過程を２回繰り返し、注射器で無水テトラヒドロフラン
（THF）20mlをこのフラスコに加える。スターラーを始
動させ、20分かけて室温で添加ロートを通して1.2gのト
リス（ヒドロキシメチル）エタンを10mlのTHFに懸濁さ
せたものを加える。混合物を更に10分間攪拌し、それに
5.0g（32.8mmol;3.2eq.）のブチロキシメシレートを5
mlの無水THFに加えたものを室温で滴下する。その後添
加ロートを還流冷却器に置き換え混合物を16時間還流す
る。混合物を室温まで冷却し反応液を20mlの水を含むビ
ーカーに注意深く移す。稀釈した混合液を分液ロートに
移し産物を15mlのヂエチルエーテルで３回抽出する。有
機溶媒で抽出された物を合わせ、MgSO₄上で脱水し、脱
水剤を吸引濾過した後ロータリー・エバポレーターで濾
液を除去する。生成物をドライ・フラッシュ・クロマト
グラフィー・カラム（SiO₂）を通してEtOAcを50％含む
ヘキサンで洗い無色の液体を得る。

注＊使用前に全ての器具を乾熱オブン（120℃以上）
で十分乾燥させなければならない。水素化ナトリウムが
湿気と急激に反応し水素を遊離し発火の危険があるから
である。

＊この方法は３価のフルオロアルキル化合物の調製に
は適当ではない。なぜならこの方法はカルボニウムイオ
ン中間体の生成がおこり、電子を引き付けるフルオロア
ルキル基との相性が良くないからである。

a.ii）特徴トリス（ブチロキシメチル）エタン［CH₃C（CH₂OCH₂C
H₂CH₂CH₃）_３］、ドライ・フラッシュ・クロマトグラフ
ィー（SiO₂、ヘキサン中20％EtOAc）で精製、無色の液
体、収率76％、R_f＝0.73（EtOAc）、¹H MR（CDCl₃）δ
3.4（t,6H,OCH₂）、3.15（s,6H、CH₂O）、1.5（m,6H,CH
₂C）．トリス（ベンジルオキシヂエチレンオキシメチル）エ
タン［CH₃C（CH₂（OCH₂CH₂）₂OCH₂C₆H₅）_３］、ドライ
・フラッシュ・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中
20％EtOAc）で精製、淡黄色のオイル、収率57％、R_f＝
0.50（EtOAc）、IR（フィルム）3030cm^-1,¹H NMR（CDC
l₃）δ7.35（m,15H,C₆H₅）、4.6（s,6H、CH₂Ph）、3.6
（m,24H,CH₂CH₂O）、3.3（s,6H、CH₂O）、0.95（s,6H、
CH₃C）． b.i）典型的な合成方法 II。1H、1H−ペルフルオロ
ヘプタン−１−オル7.8g（22.4mmol;3eq.）を10mlの無
水ｐ−ヂオキサンに溶解した溶液を、攪拌バー、温度
計、窒素導入管及び冷却器を装着した100mlの丸底フラ
スコに入れる。固形水酸化カリウムを4.2g（74.5mmol;1
0eq.）を急いで評量し、オブンで乾燥させた乳鉢へ入
れ、粉末にしてから、反応フラスコへ加える。フラスコ
内は室温、窒素下でアルコール溶液を激しく攪拌する
（KOH粉は溶媒中に良く分散していなければならな
い）。混合液を10分間攪拌する。3.5g（7.5mmol;1eq.）
のトリス（メシルオキシプロピル）ニトロメタンを20ml
のｐ−ヂオキサンに溶解し、それに2mlの無水ヂメチル
フォルムアミド（DMF）を加える。得られた透明な溶液
を反応フラスコに移し36時間還流する。反応が終った後
に混合液を室温まで冷却し、30mlの水を入れてあるビー
カーに加える。稀釈された反応液を分液ロートに移し、
生成物を15mlのヂクロロメタンで３回抽出する。有機溶
媒抽出物を集め、MgSO₄で脱水した後溶媒をロータリー
・エバポレーターで除去する。ヘキサン：エチルアセテ
ート（70:30）を用いるドライフラッシュクロマトグラ
フィーによる精製により淡黄色の液体を得る。

注＊水酸化カリウムは非常に吸湿性が高い。

b.ii）特徴トリス（1H,1H−ペルフルオロブチルオキシプロピ
ル）ニトロメタン［O₂NC（CH₂CH₂CH₂OCH₂C₃F₇）_３］、
ドライ・フラッシュ・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキ
サン中40％EtOAc）で精製、淡黄色のオイル、収率52
％、¹H NMR（CDCl₃）δ3.91（t,J＝13.6Hz,6H,CH₂C
F₂）、3.6（t,J＝5.8Hz,6H、CH₂O）、2.04（m,6H,CH
₂C）、1.55（m,6H、CH₂C）．トリス（1H,1H−ペルフルオロヘプチルオキシプロピ
ル）ニトロメタン［O₂NC（CH₂CH₂CH₂OCH₂C₆F₁₃）_３］、
ドライ・フラッシュ・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキ
サン中40％EtOAc）で精製、淡黄色のオイル、収率50
％、¹H NMR（CDCl₃）δ3.91（t,J＝13.6Hz,6H,CH₂C
F₂）、3.6（t,J＝5.8Hz,6H、CH₂O）、2.04（m,6H,CH
₂C）、1.55（m,6H、CH₂C）．［ビス（トリフィロキシメチル）−1H、1H−ペルフル
オロブチロキシメチル］エタン［CH₃C（CH₂OSO₂CF₃）₂C
H₂OCH₂C₃F₇］、収率40％、¹H NMR（CDCl₃）δ4.49（d,
J＝5.9Hz、2H,CH₂OSO₂）、4.4.37（d,J＝5.9Hz,2H、CH₂
OSO₂）、4.0（t,J＝12.1Hz,2H,CH₂CF₂）、3.7（s,2H、C
H₂O）、1.33（s,3H、CH₃C）． IV エステル結合ｉ）典型的な合成法。添加ロート、マグネチック・ス
ターラー・バー、窒素導入管を装着した50mlの丸底フラ
スコを用意する。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、
20mlの無水THF,4.5g（44.1mmol;4.5eq.）のトリエチル
アミン及び1.2g（9.8mmol;1eq.）のトリス（ヒドロキシ
メチル）エタンを加える。攪拌しながら溶液が透明にな
るまでピリヂン数滴を加え、氷／アセトン浴中で−５℃
に冷却する。添加ロートに無水THF10mlと8.0g（34.3mmo
l;3.5eq.）の塩化ペルフルオロブタノイルを入れ、その
溶液をフラスコに反応温度を５℃以下に維持する様な速
度で添加する。添加が完了した後混合物を室温にし更に
４時間室温で攪拌する。混合物を分液ロートに移し、30
mlのヂエチルエーテルを加える。エーテル溶液を15mlの
水で３回洗い有機層を硫酸ナトリウム上で脱水する。脱
水剤を吸引濾過し濾液をロータリー・エバポレーターで
蒸発させ無色の液体を得る。

注＊酸ハロゲン化物は相当するカルボン酸に容易に加
水分解される。

＊１当量のトリオールと３当量の酸塩化物をピリヂン
中で０℃で反応させると脱置換エステルが生じる。

ii）特徴エタントリス（ペルフルオロブタン酸メチル）［CH₃C
（CH₂OC（Ｏ）C₃F₇）_３］、ドライ・フラッシュ・クロ
マトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOAc）で精
製、無色の液体、収率90％、R_f＝0.52（Et2O/ヘキサ
ン、1:1）、IR（フィルム）3466,1790,1147cm^-1、¹H N
MR（CDCl₃）δ4.35（s,6H,CH₂O）、1.2（s,3H、CH
₃C）．エタントリス（ペルフルオロオクタン酸メチル）［CH
₃C（CH₂OC（Ｏ）C₇F₁₅）_３］、ドライ・フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中50％EtOAc）で精
製、無色の液体、収率90％、R_f＝0.52（Et2O/ヘキサ
ン、1:1）、IR（フィルム）3466,1790,1147cm^-1、¹H N
MR（CDCl₃）δ4.35（s,6H,CH₂O）、1.2（s,3H、CH
₃C）．エタントリス（酢酸メチル）［CH₃C（CH₂OC（Ｏ）C
H₃）_３］、純無色の液体、収率83％、R_f＝0.55（EtOA
c）、IR（フィルム）3466,1741,cm^-1、¹H NMR（CDC
l₃）δ3.74（s,6H,CH₂O）、1.8（s,9H、CH₃CO）、0.78
（s,3H、CH₃C）．エタントリス（ヘキサン酸メチル）［CH₃C（CH₂OC
（Ｏ）CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）_３］、純無色粘稠性液体、収
率88％、殆どの有機溶媒に非常によく溶ける。IR（フィ
ルム）1741cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ3.98（s,6H,CH
₂O）、2.26（t,6H、CH₂CO）、1.58（q,6H、CH₂C）、1.2
6（m,12H,CH₂CH₂C）、0.98（s,3H、CH₃C）．ニトロメタントリス（ヘキサン酸メチル）［O₂NC（CH
₂OC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）_３］、ドライ・フラッシュ
・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中５％EtOAc）
で精製、無色の液体、収率87％、R_f＝0.63（EtOAc）、I
R（フィルム）1752,1560cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ4.48
（s,6H,CH₂O）、2.28（t,J＝7.4Hz,6H、CH₂CO）、1.57
（q,J＝7.4Hz,6H、CH₂C）、1.25（m,12H、CH₂CH₂C）、
0.84（t,J＝6.8Hz,9H,CH₃C）．Ｖアミド結合ａ）アジ化物ｉ）典型的合成法。100mlの３口丸底フラスコにマグ
ネチック・スターラー・バー、温度計及び還流冷却器を
装着する。10mlの無水DMF、20g（308mmol;5eq.）アジ化
ナトリウム及び21.8g（62mmol;1eq.）トリス（メシルオ
キシメチル）エタンを加える。混合物を徐々に100℃ま
で熱し12時間この温度を維持する。反応が完了した後混
合物を室温まで冷却し、形成した白色固体を吸引濾過し
20mlのヂエチルエーテルで２回洗う。濾液を合わせ有機
溶媒相が無色になるまで水（３×15ml）で洗う。有機溶
媒相をMgSO₄上で脱水し減圧下で溶媒を蒸発させ無色の
液体を得る。

注＊アジ化物は爆発の危険性がある。

＊アジ化フルオロアルキルは相当するヨー化物から調
製する。

ii）特徴トリス（アジドメチル）エタン［CH₃C（CH
₂N₃）_３］、純無色液体、収率80％、IR（フィルム）209
9cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ3.27（s,6H、CH₂N）、0.98
（s,3H、CH₃C）．１−アジド−1H、1H、2H、2H−ペルフルオロオクタン
［C₆F₁₃CH₂CH₂N₃］、淡オレンジ色の液体、収率78％、R
_f＝0.72（EtOAc）、IR（フィルム）2109,1146,cm^-1、¹H
NMR（CDCl₃）δ3.62（t,J＝7.25Hz,2H、CH₂CF₂）、2.
4（m,2H,CH₂N）．ｂ）アミン類ｉ）典型的な合成法。グローブボックスにオブンで乾
燥させた250mlの丸底フラスコを置き、スターラー・バ
ーと60mlの無水THFをフラスコに入れる。4.1g（107,5mm
ol;4.2eq.）の水素化アルミニウムリチウムを評量して
グローブボックスに入れ、注意深くフラスコ内に加え
る。フラスコの口をセプタム栓で閉じ、素早くドラフト
へ移す。セプタムを窒素導入管、温度計、添加ロートと
置き換え、10mlの無水THFと5g（25.6mmol;1eq.）のトリ
ス（アジドメチル）エタンを添加ロートに入れそれを反
応フラスコに滴下する（90分）。添加終了後添加ロート
を還流冷却器に置き換え混合物を18時間還流する。混合
物を室温まで冷し注意深く5mlの水、水酸化ナトリウム
水溶液（15％W/W）さらに15mlの水をこの順に加える。
白濁懸濁液を抽出用円筒濾紙に移しソックスレー抽出器
に装着し、生成物をTHFで24時間抽出し溶媒をロータリ
ー・エバポレーターで蒸発させる。油状残渣に10mlのベ
ンゼンを加え、混合物をディーン−スタークのトラップ
を用い共沸蒸留的に３時間還流し、ベンゼンを蒸発させ
て粘稠性の無色の液体を得る。

注＊すべての器具は完全に乾燥していなければならな
い。

ii）特徴トリス（アミノメチル）エタン［CH₃C（CH₂N
H₂）_３］、純無色ゴム状、収率70％、IR（フィルム）33
69,3293,1603cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ2.54（s,6H,CH₂
N）、1.07（s,6H,NH₂）、0.76（s,3H、CH₂C）． 1H、1H、2H、2H−ペルフルオロオクチルアミン［C₆F
₁₃CH₂CH₂NH₂］、純無色液体、収率62％、IR（フィル
ム）3500,3300,1600,1140cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ3.1
（t,2H,CH₂N）、2.25（m,2H,CH₂CF₂）、1.5（s,2H、N
H₂）．ｃ）アミド類 a.i）典型的合成法Ｉ。50ml丸底フラスコに5ml無水
THF、3.3g（32.9mmol;4.5eq.）のトリエチルアミン及び
0.86g（7.3mmol;1eq.）のトリス（アミノメチル）エタ
ンを加える。混合物を−５℃に冷却し5.3g（22.6mmol;
3.1eq.）の塩化ペルフルオロブタノイルを10mlの無水TH
Fに溶解したものを窒素下で滴下する。混合物を室温に
なるまで放置し更に７時間攪拌する。反応終了後混合物
を10mlの冷水に注ぐ。２層が形成されるが下層を採集
し、上層を10mlヂエチルエーテルで２回抽出する。採集
された下層とエーテル分画とを合わせMgSO₄上で脱水す
る。溶媒をロータリー・エバポレーターで蒸発させ淡黄
色の粘着性オイルを得る。10mlのクロロフォルムをオイ
ルに加え生成した白色粉を吸引濾過し、固体を真空下で
乾燥させる。

a.ii）特徴エタントリス（Ｎ−メチルペルフルオロブチルアミ
ド）［CH₃C（CH₂NHC（Ｏ）C₃F₇）_３］、白色固体、クロ
ロフォルムから再結晶、収率75％、¹H NMR（DMSO−d
6）δ9.34（s,3H、NH）、3.17（s,6H、CH₂N）、0.77
（s,3H、CH₃C）．エタントリス（Ｎ−メチルヘキシラミド）［CH₃C（CH
₂NHC（Ｏ）CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）_３］、ドライフラッシュ
クロマトグラフィー（SiO₂、EtOAc）で精製、無色粘稠
性液体、収率72％、IR（フィルム）3033,1657,1544,146
3cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ7.2（s,3H、NH）、2.9（d,6
H、CH₂N）、2.2（t,6H、CH₂CO）、1.6（q,6H、CH₂C）、
1.25（m,12H、CH₂SH₂）、0.9（t,9H、CH₃C）、0.78（s,
3H、CH₃C）． b,i）典型的合成法 II。ニトロメタントリスプロパ
ン酸3g（10.8mmol）及び15mlの塩化チオニルを還流冷却
器、ソーダ石灰をいれた脱水管及びマグネチック・スタ
ーラーを装着した50mlの丸底フラスコに入れる。パラフ
ィン・オイル浴上で穏やかに12時間還流する。反応終了
時混合物を１口丸底フラスコに移し過剰の塩化チオニル
をロータリー・エバポレーターで室温で除去し、淡赤色
の粘着性のオイルを得る。このオイルを10mlの無水THF
に溶解し、３口反応フラスコに戻し０℃に冷却する。ヘ
キシルアミン3.6g（35.6mmol;3.3eq.）とトリエチルア
ミン3.8g（37.8mmol;3.5eq.）の混合物を添加ロートに
いれ酸塩化物の溶液に滴下する。混合物を上記Ｉの方法
で処理する。

b.ii）特徴ニトロメタントリス（Ｎ−ヘキシルプロピルアミド）
［O₂NC（CH₂CH₂C（Ｏ）NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）_３］、
ドライ・フラッシュ・クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキ
サン中30％EtOAc）で精製、淡赤色のオイル、収率55
％、R_f＝0.6（EtOAc）、¹H NMR（CDCl₃）δ5.8（s,3H,
NH）、3.2（ｑ、6H、CH₂N）、2.25（t,6H、CH₂CNO₂）、
2.15（t,6H、CH₂CO）、1.5（q,6H,CH₂C）、1.3（m,18
H、CH₂CH₂CH₂）、0.9（s,9H,CH₃C）． VI メチレン・スペーサー・ユニットの挿入少なくも一つのメチレン・セパレーターが４価の炭素
を機能化して親水性のヘッド・グループと結合させるの
に必要である。

ｉ）典型的な合成法。無水ニトロソアミン1.2g（20.3
mmol;4.5eq.）を水素化ナトリウム0.63g（鉱物油に60％
の濃度で分散）を25mlヂメチルスルホキシド（DMSO）に
懸濁させたものに滴下する。混合物を10分間攪拌し2g
（4.5mmol;1eq.）のトリス（ヘキサノイルメチル）ニト
ロメタンを6mlのDMSOに溶解した溶液を滴下する。滴下
終了時混合溶液は黄色を呈する。溶液を65℃に熱し300W
の白熱電球で照射する。この過程で溶液は黄色から深紅
色に変わる。20分後に熱源と光源を取り去り室温まで冷
やし更に３時間攪拌する。2mlの酢酸を混合物に加え、2
00mlの水を入れた500mlのフラスコに混合物を移す。生
成物を50mlの酢酸エチル４回抽出し、有機層を食塩水で
洗う。MgSO₄上で脱水し、濾過後溶媒をロータリーエバ
ポレーターで除く。ドライ・フラッシュ・クロマトグラ
フィー・カラム（SiO₂）からヘキサン−10％酢酸エチル
で淡黄色の生成物を溶出する。

ii）特徴２−ニトロエタン−１、１、１−トリス（メチルヘキ
サノン酸）［O₂NCH₂C（CH₂OC（Ｏ）C₅H₁₁）_３］、ドラ
イフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中10
％EtOAc）で精製、淡黄色液体、収率57％、R_f＝0.80（E
tOH）、IR（フィルム）1746,1558cm^-1、¹H NMR（CDC
l₃）δ4.54（s,2H、CH₂NO₂）、4.17（s,6H、CH₂O）、2.
28（t,6H、CH₂CO）、1.59（q,6H、CH₂C）、1.26（m,12
H、CH₂CH₂C）、0.87（t,J＝6.7,9H、CH₃C）． VII アクリル酸メチルの挿入［CH₃OC（Ｏ）CH₂CH₂C（CH₂CH₂CH₂OCH₂C₃F₇）_３］トリス（1H、1H−ペルフルオロブチルオキシプロピ
ル）ニトロメタン1g（1.3mmol;1eq.）、アクリル酸メチ
ル1.3g（15.4mmol;12eq.）、水素化トリブチルスズ1.1g
（3.8mmol;3eq.）、アゾビスイソブチルニトリル0.2g
（1.3mmol;1eq.）、及びベンゼン1mlを50ml丸底フラス
コに入れる。混合物を100℃に熱しこの温度で20分間攪
拌する。次いで室温まで冷やしドライ・フラッシュ・ク
ロマトグラフィー（SiO₂;ヘキサン／ベンゼン）で精製
し淡黄色の液体を得る。

注＊アクリルニトリル同族体を調製するには同様の方
法を用いる。

VIII 親水性ヘッド・グループａ）ヂエタノールアミンのトリチル化ｉ）典型的な合成法。無水DMF27mlとヂエタノールア
ミン6.7g（63.7mmol;2.2eq.）を温度計、添加ロート及
びマグネチック・スターラーを装着した100mlの丸底フ
ラスコに入れ０℃に冷やし8.0g（28.7mmol;1eq.）塩化
トリチル溶液を滴下する。この温度で12時間攪拌し、室
温まで温め更に12時間攪拌する。20mlのヂエチルエーテ
ルを入れた100mlの三角フラスコに反応液を移し、30ml
の水を加える。フラスコを氷中に入れると白色沈澱を生
ずる。吸引濾過して固体を集め、真空下で乾燥しクロロ
フォルム／ヘキサンから再結晶する。

ii）特徴トリチル−N,N−ヂエタノールアミン［（C₆H₅）₃CN
（CH₂CH₂OH）_２］、白色固体、CHCl₃/ヘキサンから再結
晶、収率62％、融点150℃、R_f＝0.5（50％EtOAc/ヘキサ
ン）、IR（KBr）3600,3100cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ7.
4（m,15H、C₆H₅）、3.8（t,4H、CH₂O）、2.6（t,4H、CH
₂N）、2.2（s,4H、CH₂N）、2.2（s,2H、OH）．ｂ）オキシエチレンモノメチルエーテルとの同族化
（Homologation）ｉ）典型的合成法。トリチル−N,N−ヂエタノールア
ミン19.0g（54.8mmol;1eq.）と無水THF75mlの混合物を
窒素導入管、還流冷却器及び温度計を装着した３口丸底
フラスコに入れる。37g（660mmol;12eq.）のKOH粒を粉
砕し、急いでアミン溶液に加え激しく攪拌してKOHを反
応液中に分散させる。10分後にヂオキシエチレンメシ
ルメチルエーテル24g（121mmol;2.2eq.）を反応液に
加え16時間還流する。反応後室温まで冷やし400mlの水
へ注入する。フラスコを100mlの水で２回洗い水分画を
合わせ、生成物を200mlヂエチルエーテルで４回抽出
する。エーテル分画を合わせNa₂SO₄上で脱水し、溶媒を
ロータリー・エバポレーターで除き、淡黄色の液体を得
る。生成物をドライ・フラッシュ・クロマトグラフィー
（SiO₂;ヘキサン中20％酢酸エチルを含む）で精製す
る。

ii）特徴トリチル−N,N−ビス（モノメチルヂオキシエチレ
ン）アミン［（C₆H₅）₃CN（（CH₂CH₂O）₂CH₃）_２］、ド
ライフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中
20％EtOAc）で精製、淡黄色液体、収率85％、R_f＝0.42
（EtOAc）、¹H NMR（CDCl₃）δ7.1−7.8（m,15H、C
₆H₅）、3.32−3.71（m,12H、CH₂CH₂O）、3.3（s,6H、CH
₃O）、2.5（t,4H、CH₂N）．トリチル−N,N−ビス（モノメチルトリオキシエチレ
ン）アミン［（C₆H₅）₃CN（（CH₂CH₂O）₃CH₃）_２］、ド
ライフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン中
20％EtOAc）で精製、淡黄色液体、収率80％、R_f＝0.35
（EtOAc）、¹H NMR（CDCl₃）δ7.1−7.8（m,15H、C
₆H₅）、3.32−3.71（m,20H、CH₂CH₂O）、3.3（s,6H、CH
₃O）、2.5（t,4H、CH₂N）．トリチル−N,N−ビス（モノメチルテトラオキシエチ
レン）アミン［（C₆H₅）₃CN（（CH₂CH₂O）₄CH₃）_２］、
ドライフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン
中20％EtOAc）で精製、淡黄色液体、収率73％、¹H NMR
（CDCl₃）δ7.1−7.8（m,15H、C₆H₅）、3.32−3.71（m,
28H、CH₂CH₂O）、3.3（s,6H、CH₃O）、2.5（t,4H、CH
₂N）．ｃ）トリチル保護基の加水分解ｉ）典型的な方法。マグネチック・スターラーを装着
した100mlの丸底フラスコに塩酸水溶液（10％V/V）20ml
を入れN,N−ビス（トリエチルグリコールメチルエ
ーテル）トリチルアミンを5.6g（10.2mmol）15mlメタノ
ールに溶解した物を滴下する。滴下が完了した後30分間
攪拌し白色沈澱を濾過する。メタノールをロータリー・
エバポレーターで除去し残渣を25mlのヂエチルエーテル
で洗う。水層を飽和重炭酸ナトリウムで注意深く中和
し、溶媒を蒸発乾固する。固体を２×25mlのヂクロロメ
タン中で粉砕、抽出する。残渣を濾過し、Na₂SO₄上で脱
水し溶媒をロータリー・エバポレーターで除き無色の液
体を得る。これは更に精製する必要は無い。

N,N−ビス（ヂエチレンオキシモノメチル）アミン［H
N（（CH₂CH₂O）₂CH₃）_２］、無色の液体、収率72％、IR
（フィルム）3500,3300,1602cm^-1、¹H NMR（CDCl₃）δ
3.5−3.7（m,12H、CH₂O）、3.4（s,6H、CH₃O）、2.8
（t,4H、CH₂N）、2.25（s,1H、NH）． N,N−ビス（トリエチレンオキシモノメチル）アミン
［HN（（CH₂CH₂O）₃CH₃）_２］、無色の液体、収率75
％、IR（フィルム）3500,3300,1602cm^-1、¹H NMR（CDC
l₃）δ3.5−3.7（m,20H、CH₂O）、3.4（s,6H、CH₃O）、
2.8（t,4H、CH₂N）、2.25（s,1H、NH）． N,N−ビス（テトラエチレンオキシモノメチル）アミ
ン［HN（（CH₂CH₂O）₄CH₃）_２］、無色の液体、収率62
％、IR（フィルム）3500,3300,1602cm^-1、¹H NMR（CDC
l₃）δ3.5−3.7（m,28H、CH₂O）、3.4（s,6H、CH₃O）、
2.8（t,4H、CH₂N）、2.25（s,1H、NH）． IX 親水ヘッドグループと酸素結合フルオロカーボン・
ポケットのカップリングｉ）典型的な方法。１当量の塩化４、４、４−トリス
（1H、1H−ペルフルオロヘプチルオキシプロピル）ブタ
ン酸と１当量のトリエチルアミンを10ml無水THFに混合
したものを３口丸底フラスコに入れる。混合物を０℃に
冷やし１当量のＮ、Ｎ−ビス（モノメチルトリオキシエ
チル）アミンを滴下する。この温度で３時間攪拌した
後、混合物を室温まで温め更に４時間攪拌する。反応終
了後混合物を冷塩酸水溶液（５％V/V）で酸性化し10ml
のヂエチルエーテルで２回抽出する。水相を冷飽和炭酸
水素ナトリウムで中和し、生成物を10mlヂクロロメタン
で３回抽出する。有機溶媒相をNa₂SO₄上で脱水し溶媒を
真空下で蒸発し生成物をドライ・フラッシュ・クロマト
グラフィーで精製する。

Ｘ表面の性質これらの化合物のうちあるものは界面活性剤であるこ
とが表面張力の測定により明らかになった。短いフルオ
ロアルキル鎖類（C_nF_2n+1、ｎ６）はそれ等の飽和溶
液の表面張力を室温で72mN/mから約45mN/mに減少させ
る。長い鎖は（ｎ５）は同様な溶液を約20mN/mに減少
させる。これはフッ化物の特徴の範囲に入っている。活
性化されたトリス（ヒドロキシメチル）ニトロメタン誘
導体と親水性ヘッドグループとしてビス（トリオキシエ
チレングリコール）アミンをカップリングさせると水溶
性の分子を生ずる。これは多分ミセル溶液か微小乳化液
であって低濃度では界面活性分子である。このことは自
己乳化性と関係がある可能性がある。予備試験の結果は
この系によって大量の酸素が溶解されることを示した。
詳細な研究は進行中である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/22 31/255 49/00 ＣＣ０７Ｃ 35/48 43/12 69/63 211/15 215/12 217/08 233/05 235/08 291/02 309/68 309/73 309/75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】酸素輸送剤として生体内で使用する化合物
であって、前記化合物が、（式中Ｚは実質的に非溶血性親水性基であり、基Ｒはそ
れぞれ同じであっても異なってもよく、飽和もしくは不
飽和であり、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環式もしくは
芳香族であるC₄〜C₁₆の炭化水素であり、その分子内の
水素原子の半分以上がフッ素原子で置換されている）か
らなる群から選択した構造式を有することを特徴とする
化合物。