JPH037217A - メトプロロール含有テープ製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、フリー塩基構造のメトプロロール、特に８体
または１体のメトプロロールを経皮的に生体内へ投与す
ることを目的とするメトプロロール含有テープ製剤に関
する。

〈従来の技術〉 メトプロロールは現在、酒石酸メトプロロールとして錠
剤にて市販されており、β〜遮断作用によって狭心症、
高血圧、頻脈性不整脈に対して効果を有する薬物である
。とりわけβＩ選択性であり、β２−受容体にはほとん
ど影響しないという特徴を有するものである。

上記酒石酸メトプロロールは面体であり、通常６０〜１
２０ｍｇを１日３回に分割して経口投与されており、効
果が不充分なときは２４０ｍｇという多量を投与してい
る。

一方、生体内へ薬物を投与して疾患治療または予防を行
なうための製剤として、肝臓の初回通過効果による薬物
代謝や、各種副作用が防止でき、しかも薬物を長時間に
わたって持続的に投与が可能な経皮投与型の製剤が近年
、注目されている。

特に、その中でも投与作業が容易で投与量を厳格に制御
できることから、粘着剤中に薬物を含有させたテープ製
剤の開発が盛んに行なわれている。

このようなテープ製剤は薬物を含有する粘着剤層を皮膚
面に貼付して使用するために、粘着剤中での薬物含量の
低下防止（薬物安定性）、粘着剤中からの薬物の放出性
、皮膚面への密着性（接着性）、皮膚面への糊残りをな
くすだめの適度な凝集性、皮膚に対する無刺激性など、
種々の特性が要求される。つまり、テープ製剤を開発す
るにあたっては、用いる粘着剤の化学的性質や物理的性
質の検討や粘着剤中に含有させる薬物の化学的性質の検
討、およびこれらの組み合わせによる相互作用の検討な
どが極めて重要となり、上記要求特性を全て満足するテ
ープ製剤がほとんど得られていないのが実情である。

〈発明が解決しようとする課題〉 本発明は上記実情に鑑みてなされたものであって、一般
に生物学的利用率が低い酒石酸メトプロロール錠剤より
も利用率が向上し、また高齢者への投与が多（コンプラ
イアンスの点からも有利に展開できるテープ製剤を提供
することを目的とするものである。

く課題を解決するための手段〉 本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結
果、フリー塩基構造のメトプロロールを用いた場合、テ
ープ製剤としての上記要求特性を比較的満足し、且つ有
効に薬理効果が発揮できることを見い出し、本発明を完
成するに至った。特に、メトプロロールを面体から光学
分割した２体とすることによって、面体よりも少量の投
与量で同等の薬理効果が発揮でき、かつテープ製剤を皮
膚面に貼付した際に皮膚刺激性が低減できることが判明
した。

即ち、本発明のメトプロロール含有テープ製剤は、フリ
ー塩基構造のメトプロロールを粘着剤中に含有してなる
薬物含有粘着剤層を、柔軟な支持体上に積層してなるも
のである。

特に、粘着剤として無官能性粘着剤を用いることによっ
て、メトプロロールの安定性および放出性が顕著に向上
し、また粘着剤として水酸基および／またはカルボキシ
ル基を分子内に有する特定のアクリル系共重合体からな
るものを用いることによって、メトプロロールを長時間
にわたって定量的に持続放出することができるものであ
る。

さらに、メトプロロールとして面体または２体を用いる
ことによって、優れた薬理効果と皮膚刺激低減効果を発
揮できるものである。

本発明において薬物は塩形前でな（、フリー塩基構造の
メトプロロールを用いる。メトプロロールはその構造か
ら光学異性体が存在するが、本発明では６体または２体
を用いることが好ましい。

特に、β体は少量でβ−遮断作用に効果を発揮するので
好ましく、また、１体を用いることによって皮膚面貼付
時の皮膚刺激性が低減可能となり好ましい。なお、１体
としての光学純度は７０％ｅ。

００以上、好ましくは９０％ｅ、ｅ、以上のものを用い
る。

本発明において用いる粘着剤は皮膚面にテープ製剤を密
着固定して、含有するフリー塩基構造のメトプロロール
を皮膚面に放出する機能を有するものである。このよう
な粘着剤としてはメトプロロールを分解せずに安定に保
持できるように無官能性のものを用いることが好ましい
。

無官能性の粘着剤としては、具体的にはシリコーンゴム
、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリブ
タジェンゴム、スチレン−ブタジェン（またはイソプレ
ン）−スチレン共重合体ゴムなどのゴム系粘着剤や、（
メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび／またはその
アルコキシ変性単量体を重合してなるアクリル系重合体
などが挙げられ、その他ポリエステル樹脂などを用いる
こともできる。また、これらの粘着剤には粘着性をさら
に向上させるために、ロジンや変性ロジン、石油系樹脂
、ポリテルペン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリブテン樹
脂、液状ポリイソブチレンなどの粘着性付与剤や、流動
パラフィンなどの可塑剤を本発明の目的を逸脱しない範
囲で配合することもできる。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび／また
はそのアルコキシ変性単量体を重合してなるアクリル系
重合体としては、皮膚接着性の点から炭素数が４〜１２
のアルキル基（シクロヘキシル基の如き環状アルキル基
も含む）を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル
の１種類もしくは２種類以上を主成分単量体として５０
重量％以上配合してなる共重合体が好ましい。

また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルコキ
シ変性単量体とは、（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルのアルキル基をメトキシ基やエトキシ基などのアルコ
キシ基で変性したものであり、具体的には（メタ）アク
リル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エ
トキシエチルエステルなどが挙げられ、上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルに５０重量％を超えない範囲
で共重合させると、皮膚接着性や薬物溶解性、薬物安定
性などの特性をバランスよく兼備した粘着剤となり好ま
しい。

このようなアクリル系重合体には、上記単量体以外に、
粘着剤の凝集性を向上させるためにスチレンや（メタ）
アクリル酸フェニルエステル、炭素数が４以下のアルキ
ル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル、例
えば（メタ）アクリル酸のメチルエステル、エチルエス
テル、フ知ビルエステルなどの無官能性単量体を共重合
させることもできる。

一方、メトプロロールとの反応性を極力低（するために
は、上述のように粘着剤中に官能基を有しないことが好
ましいが、本発明者らが検討を重ねる上で、驚（べきこ
とに官能基としての水酸基および／またはカルボキシル
基を分子内に有するアクリル系共重合体からなる粘着剤
は、フリー塩基構造のメトプロロールの安定性を損ねず
、長時間にわたる定量的な持続放出性、所謂擬似０次放
出性を発揮することを見い出した。

このようなアクリル系共重合体は、前記（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステルを主成分単量体として用い、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどの（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシアルキルエステルや、（メタ）アク
リル酸、（イソ）クロトン酸、フマール酸、マレイン酸
、イタコン酸などの水酸基および／またはカルボキシル
基を分子内に有する単量体を１種類以上共重合すること
によって得ることができる。共重合するに際しては、上
記水酸基および／またはカルボキシル基を分子内に有す
る単量体を０．５〜２０重量％、好ましくは２〜１０重
量％の範囲で配合する。０．５重量％に満たない場合は
持続放出性、特に擬似０次放出性が不充分となるおそれ
があり、また、２０重量％を超えると粘着剤の凝集力が
高くなりすぎて皮膚接着性が低下するおそれがある。

なお、水酸基および／またはカルボキシル基を分子内に
有するアクリル系共重合体には、上記単量体以外に第三
成分単量体として、スチレンや（メタ）アクリル酸フェ
ニルエステル、炭素数が４以下のアルキル基を有する（
メタ）アクリル酸アルキルエステル、例えば（メタ）ア
クリル酸のメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステルなどの無官能性単量体を共重合させることもで
きる。

上記水酸基および／またはカルボキシル基を分子内に有
するアクリル系共重合体を粘着剤として用いる場合、後
述するようにフリー塩基構造を有するメトプロロールが
この粘着剤中に一時的に捕捉される。従って、メトプロ
ロールを粘着剤中の官能基のモル数よりも多く配合する
ことによって、捕捉されないメトプロロールが初期に放
出されて速効性を発揮し、そののち捕捉されたメトプロ
ロールが徐々に定量的に擬似０次放出されるので、長時
間にわたって持続的に薬理効果を発揮するようになる。

また、メトプロロール量が粘着剤中の官能基のモルより
も少ない場合は速効性を有しないが、ｈｔｉ促されてい
るメトプロロールが擬似０次放出によって持続的に薬物
が放出される。

なお、カルボキシル基を分子内に有するアクリル系共重
合体を粘着剤として用いたテープ製剤を皮膚面に貼付す
ると、皮膚刺激などが発現するような場合にはカリウム
、ナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムなどのア
ルカリ土類金属の水酸化物、アンモニアやエタノールア
ミンなどの４級アミンを有する化合物の如き塩基性物質
を配合して粘着剤中のカルボキシル基を不活性化するこ
ともできる。この場合、塩基性物質の配合量は粘着剤中
のカルボキシル基のモル数以下とすることが好ましい。

塩基性物質はその配合量を変化させることによってメト
プロロールの初期放出量を多くして速効性を付与するこ
ともでき、放出性も自在に変化させることができる。ま
た、塩基性物質を配合すると粘着剤の凝集性が高まると
共に親木性も向上するので、皮膚面への糊残りが防止で
き、また皮膚面からの性分の吸収も良好となり、皮膚接
着性の向上や皮膚刺激の低減に効果的である。

以上のように本発明に用いる粘着剤は、フリー塩基構造
を有するメトプロロールを含有するテープ製剤において
優れた特性を有するものであるが、さらに凝集力の向上
を望む場合には、架橋性単量体の共重合や各種架橋剤の
配合、各種放射線の照射などで架橋処理を施こしてもよ
いものである。

本発明においては粘着剤中にメトプロロール（フリー塩
基構造）を含有させて薬物含有粘着剤層を調製する。メ
トプロロールの配合量は薬理学的に有効な量であればよ
いが、粘着剤として前記水酸基および／またはカルボキ
シル基を分子内に有するアクリル系共重合体を用いる場
合、これらの官能基にメトプロロールが捕捉されるおそ
れがあるので、粘着剤中の官能基のモル数よりも多（配
合することが好ましい。配合量としては、粘着剤中の官
能基のモル数の等モル量〜２０倍モル量、好ましくは１
．１倍モル量〜１０倍モル量とする。

このように配合することによって薬物の初期放出性が向
上すると共に、粘着剤層中に含有するメトプロロールが
長時間にわたって持続的に放出されるようになる。

また、メトプロロールとして光学分割体である２体はβ
−遮断作用が同量の成体よりも強いので、少量の配合で
社体と同等の効果が発揮できる。また、皮膚刺激低減性
においても効果的であるので粘着剤に無官能性のものを
使用することによって極めて良好なテープ製剤を得るこ
とができる。

さらに、本発明の疾患治療用テープ製剤には、経皮吸収
性を向上させるために、ポリエチレングリコール、ラノ
リン、オリーブ油、シリコーン油、尿素、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジイソプロピルアジ
ペート、ミリスチン酸イソプロピル、テルペン樹脂など
の補助物質をメトプロロールの安定性や放出性を阻害し
ない範囲、例えば薬物含有粘着剤層中１〜３０重■％、
好ましくは５〜１５重量％の範囲で配合することもでき
る。

〈発明の効果〉 以上のように本発明のメトプロロール含有テープ製剤は
、薬物としてのメトプロロールの経皮吸収性が良好なも
のである。特に、粘着剤に無官能性粘着剤を用いること
によって、メトプロロールの安定性がさらに良好となる
。

一方、粘着剤として水酸基やカルボキシル基を分子内に
有するアクリル系共重合体からなる粘着剤を用いると、
上記特性以外にメトプロロールの持続放出性が良好とな
る。この場合、メトプロロールの配合量を粘着剤中の官
能基のモル数以上とすることによって、初期放出性が良
好となると共に、長時間にわたって持続的にメトプロロ
ールが放出され、放出パターンも種々設計することが可
能となる。

〈実施例〉 以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に説明する
。なお、以下、文中にて部および％とあるのは重量部お
よび重量％を示す。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル６０部、メタク
リル酸メチルエステル４０部を、アゾビスイソブチロニ
トリルを重合開始剤として酢酸エチル中にて重合反応を
行ない、粘着剤溶液を得た。

得られた粘着剤溶液に准−メトプロロールを配合（ｄ−
メトプロロール含量１０％／対置形分）し、これを９μ
ｍ厚のポリエチレンテレフタレートフィルムの片面に乾
燥後の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して本発
明のテープ製剤を得た。

実施例２ アクリル酸ブチルエステル３０部、アクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル３０部、メタクリル酸エチルエステ
ル４０部、ジエチレングリコールジアクリレート０．１
部を、実施例１と同様の操作で重合して粘着剤溶液を得
た。

得られた粘着剤溶液に五−メトプロロールを配合（ｄｆ
ｌ−メトプロロール含量２０％／対置形分）し、これを
５０μｍ厚のポリブテンフィルムの片面に乾燥後の厚み
が４０μｍとなるように塗布、乾燥して本発明のテープ
製剤を得た。

実施例３ ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２万）３０部、ポ
リイソブチレン（粘度平均分子量６万）３０部、流動パ
ラフィン４０部を均一に混合し、粘着剤溶液を得た。

得られた粘着剤溶液に社−メトプロロールを配合（ｄｉ
−メトプロロール含量１０％／対置形分）し、これを１
２μｍ厚のポリエチレンテレフタレートの片面に乾燥後
の厚みが４０μｍとなるように塗布、乾燥して本発明の
テープ製剤を得た。

実施例４ アクリル酸イソノニルエステル９６部、アクリル酸４部
を単量体として用いた以外は、実施例１と同様の操作を
行ない、粘着剤溶液を得た。

得られた粘着剤溶液に社−メトプロロールを配合（ｄｌ
−メトプロロール含量２０％／対置形分）し、これを１
２μｍ厚のポリエチレンテレフタレートフィルムの片面
に乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布、乾燥して
本発明の疾患治療用テープ製剤を得た。なお、粘着剤中
のカルボキシル基量と面一メトプロロール量とのモル比
は、４．４４／７．４８であった。

実施例５ 社−メトプロロール含量を１０％／対固形分とした以外
は、実施例４と同様にしてテープ製剤を得た。

なお、粘着剤中のカルボキシル基量と社−メトプロロー
ル量とのモル比は、５．００／３．７４であった。

実施例６ アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９０部、アクリ
ル酸２−ヒドロキシエチルエステル１０部を単量体とし
て用いた以外は、実施例４と同様の操作を行ない、粘着
剤溶液を得た。

得られた粘着剤溶液に准−メトプロロールを配合（メト
プロロール含量３０％／対置形分）し、これを５０μｍ
厚のポリエチレンフィルムの片面に乾燥後の厚みが６０
μｍとなるように塗布、乾燥して本発明の疾患治療用テ
ープ製剤を得た。なお、粘着剤中の水酸基量と准−メト
プロロール量とのモル比は、６．０３／１１．２２であ
った。

実施例７ アクリル酸イソオクチルエステル９５部、アクリル酸３
部、アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル２部を単
量体として用いた以外は、実施例５と同様にして粘着剤
？′８液を得た。

得られた粘着剤溶液に社−メトプロロールを配合（ｄｌ
−メトプロロール含量２０％／対置形分）し、これを９
μｍ厚のポリエチレンテレフタレートフィルムの片面に
乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布、乾燥して本
発明の疾患治療用テープ製剤を得た。なお、粘着剤中の
カルボキシル基量および水酸基量の総量と社−メトプロ
ロール量とのモル比は、４．７１／７．４８であった。

実施例８ 実施例４の粘着剤溶液に水酸化ナトリウムを配合し、粘
着剤中のカルボキシル基の９０％を不活性化した以外は
、実施例４と同様にしてテープ製剤を得た。

実施例９ 実施例１にて用いた五−メトプロロールの代わりに！−
メトプロロールを同量用いた以外は、実施例１と同様に
してテープ製剤を得た。

実施例１０ 実施例３にて用いた護−メトプロロールの代わりに！−
メトプロロールを同量用いた以外は、実施例３と同様に
してテープ製剤を得た。

比較例 薬物として酒石酸メトプロロールを用いた以外は実施例
４と同様にしてテープ製剤を得た。

上記実施例１〜１０および比較例にて得られたテープ製
剤を用いて、下記の特性評価試験を行なった。結果を第
１表および第１図、第２図、第３図に示した。

（薬物の経口安定性） ５　Ｘ　４　ｃ＋ｆｉに裁断した各テープ製剤片を４０
°Ｃに保存し、保存前の含有量に対する残存薬物量を測
定した。定量は高速液体クロマトグラフィーにて行なっ
た。

（皮膚接着性） ３ｃｒｎφに裁断したテープ製剤片をヒト上腕内側に貼
付し、２４時間後の接着状態を下記基準に従い、目視に
て判定した（６人の平均）。

○：貼付面積の９０％以上が接着している。

Δ：貼付面積の５０〜９０％が接着している。

×：貼付面積の５０％未満が接着している。

（皮膚刺激性） ３ｃｍφに裁断したテープ製剤片をヒト胸部に２４時間
貼付し、剥離して１２時間後の皮膚面の状態を下記基準
に従い、目視にて判定した。なお、点数は６人の平均値
である。

０点：無反応 ０．５点：僅かな紅斑 １．０点：明らかな紅斑 ２．０点：紅斑と丘疹あるいは浮腫 ３．０点：紅斑と浮腫および丘疹あるいは小水痘４．０
点二大水痘 （ウサギ皮膚移行量） 各テープ製剤（３０ｍｍφ）を、背部を除毛したウサギ
（日本白色在来種）に貼付し、一定時間毎にテープ中の
薬物残存量を高速液体クロマトグラフィーにて定量し、
皮膚移行量を測定した（３サンプル平均値）。

（β−遮断効果） 各テープ製剤（１００ｃｆｆｌ）を、背部を除毛したヒ
ークル大に貼付して麻酔開胸し、イソブレテレノール投
与による心拍数増加に対する抑制効果を調べた。（３サ
ンプル平均） （以下、余白） 第１表 ＊）糊はみ出しあり（凝集力やや不足）上記各表および
各図面から明らかなように、フリー塩基構造のメトプロ
ロールをテープ製剤とした場合、比較的放出性に優れ、
安定性や皮膚接着性、皮膚刺激性も良好なものである。

また、官能基として水酸基やカルボキシル基を有する粘
着剤を用いた場合、持続放出性を発揮するようになる。

さらにメトプロロールの含有量を粘着剤中の官能基のモ
ル数より多くすることによって、初期放出性および持続
放出性を兼ね備えることができるようになる。

さらに、！体のメトプロロールは同量の准−メトプロロ
ールと比べて薬理効果が優れると共に、皮膚刺激性も低
減できることが判明した。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は実施例１〜８および比較例にて得
られたテープ製剤からのメトプロロールのウサギ皮膚移
行量を示すグラフ、第３図は実施例１，３，９．１０に
て得られた製剤のβ−遮断効果を示すグラフである。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）フリー塩基構造のメトプロロールを粘着剤中に含
   有してなる薬物含有粘着剤層を、柔軟な支持体上に積層
   してなるメトプロロール含有テープ製剤。
2. （２）粘着剤が無官能性粘着剤である請求項（１）記載
   のメトプロロール含有テープ製剤。
3. （３）無官能性粘着剤が（メタ）アクリル酸アルキルエ
   ステルおよび／またはそのアルコキシ変性単量体を重合
   してなるアクリル系重合体である請求項（２）記載のメ
   トプロロール含有テープ製剤。
4. （４）無官能性粘着剤がゴム系粘着剤である請求項（２
   ）記載のメトプロロール含有テープ製剤。
5. （５）粘着剤が官能基として水酸基および／またはカル
   ボキシル基を分子内に有するアクリル系共重合体からな
   る請求項（１）記載のメトプロロール含有テープ製剤。
6. （６）粘着剤中に含有するメトプロロールを、粘着剤中
   の官能基のモル数よりも多く配合してなる請求項（５）
   記載のメトプロロール含有テープ製剤。
7. （７）粘着剤が官能基としてカルボキシル基を分子内に
   有するアクリル系共重合体からなり、且つ塩基性物質を
   該官能基のモル数以下で配合してなる請求項（５）記載
   のメトプロロール含有テープ製剤。
8. （８）メトプロロールがｄｌ体またはｌ体である請求項
   （１）、（２）、（５）のいずれか記載のメトプロロー
   ル含有テープ製剤。