JPH07508676A - 多重積層ブリスターパック中に凍結乾燥した投薬物を製造する改良方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 多重積層ブリスターバック中に凍結乾燥した投薬物を製造する改良方法発明の背 景 本発明は一般に薬品を製造し、供与する分野に関し、そしてさらに詳しく云えば 本発明は単一処置薬用量のアルミニウムブリスターバック（ｂｌｉｓｔｅｒ　ｐ ａｃｋ）中に凍結乾燥した製薬錠剤を製造する改良方法に関する。近年、製薬業 者はブリスターバックの使用を製薬錠剤の形成および供与の双方の用途に転向し ている。これらのブリスターバックは一般にブリスターシートすなわちブリスタ ーフィルムと直皮シートとからなっている。このブリスターシートは個々の薬用 量を含む凹所を備えている。凍結乾燥した錠剤の標準的製造方法においては、液 状の単一薬用量はブリスターシートの各凹所に導入される。次にこのブリスター シートは液状薬用量と共に凍結環境におかれ、投薬物は低温度にされて凍結され る。次いでブリスターシートは凍結乾燥機に移され、氷が昇華により取除かれる 。凍結乾燥が完了するとこのシートは乾燥室から移されて、個々の凹所に充填さ れた固形の投薬物を密封するための粘着性の直皮シートで被覆される。米国特許 第４，３０５，５０２号明細書は特に凍結乾燥した錠剤の製造方法を教示するも のとして引用することで本明細書に包含するものとする。

しかしながら、これまで凍結および凍結乾燥の方法に用いられたブリスターシー トは若干の欠陥があった。その第一の欠陥は、ブリスターシートは重合体物質で 作られているので時間が経つにつれて湿分がブリスターバック内に浸透して内部 に貯蔵されている投薬物に到達することである。この問題を解決するためにブリ スターシートはアルミニウム層を重合体の層で挾持するように発展して来た。ア ルミニウム層の存在はブリスターバックに湿分が浸透するのを防止するが、これ が第二の欠陥を惹起する。すなわち、凍結過程の間に温度変動を受けると慣用の アルミニウム／重合体の積層物はこの積層物の対向する層の熱膨張または熱収縮 の度合に差があるために反り曲がる傾向がある。これは液状物が形成された凹所 から容易にこぼれたり、あるいは液状物が充填中または凍結中に凹部へ不均一に 置かれることになるので凍結方法に使用することを困難にする。しかもブリスタ ーシートの反り曲りは若干の凹部が冷凍機または凍結乾燥機の冷却表面に物理的 に接触しないこともあり、投薬物を不均一に凍結または昇華させることになる。

この唯一の解決法はこの積層物細片の端部に錘を適用して積層物を充分に平坦と することであった。大規模生産操業においてはこのような手段は実用的でなく凍 結方法を阻害することになる。

そこで、凍結乾燥した投薬物の製造に際して用いる高バリヤー性のアルミニウム 積層物の利用法に対して、ブリスターシートの反り曲りの問題を回避する必要性 が存在する。

発明の要約 基本的な面において、本発明はアルミニウムブリスターバック中に凍結乾燥した 投薬物の改良された製造方法である。投薬物はブリスターシートの凹所に液体と して導入される。このブリスターシートは第一および第二の外層の間に位置する 不透過性中間層を包含し、各外層は本明細中で規定する実質的に同一の総合熱膨 張係数をもつ。この積層体の外層の性質は、凍結乾燥過程の間に温度変動を受け ても積層体の湾曲を起す眉間ストレスがないことである。この外層がこのような 温度変化に対して調和の取れた挙動を示すことは双方の外層に対して同一のフィ ルム材料を使用するかあるいは固有の性質または厚さにより同等な程度の熱膨張 または収縮を示す異なる材料を使用することにより達成できる。外層が複数の薄 膜層からなり、その外層全体が他の外層と全体的に同一の程度の膨張または収縮 を示すものである限り、外層はそれぞれ別個の複数の薄膜層からなることもでき る。投薬物をブリスターシートの凹所中に導入するのに続いて、この投薬物を凍 結し、次いで凍結乾燥する。次に直皮シートをこのブリスターシートに付着させ て投薬物をブリスターパック中に封入する。

図面の簡単な説明 図面の第１図は投薬的凹所の配置を示すブリスターシートの平面図である。

図面の第２図は線２−２に沿って切断した前記ブリスターシートの横断面である 。

図面の第３図はブリスターシートの中間層と外層との関係をさらに詳細に示すブ リスターシートの断面図である。

図面の第４図はブリスターシートの各種の層と薄膜層との関係をさらに詳細に示 すブリスターシートの断面図である。

図面の第５図は直皮シートを所定の個所に付けたグリスターパンクの断面図であ る。

好適な態様の詳細な説明 前述したように本発明はアルミニウムブリスター積層体中に凍結乾燥した投薬物 を製造する改良方法である。ブリスターパックを示す第１図および第２図におい て凹部１０は所要の積層体の細片１２に慣用の冷間形成により形成される。この 凹部の寸法と形状とは形成される錠剤の寸法と形状ならびに当業者に周知の他の 考慮から示される選択上の問題である。

第３図において積層体細片１２は湿気に対して実質的に不透過性の中間層１４を 包含する。この中間層に好適な材料は１０〜１１０００ｐ、好適には約４５ｐｍ の厚さのアルミニウムであるが、これに代えて他の適当な材料を使用してもよい 。このアルミニウムの中間層１４は第一の外層１６と第二の外層１８とによって 挾持される。これらの外層は中間体層の上に被覆または積層してもよいが外層は 一緒に接着する必要はない。第一および第二の外層はポリアミド、ポリ塩化ビニ ル、ポリプロピレンまたは他のこのような物質を含む重合体物質により作られて いるのが好ましい。また第一および第二の外層は同一または異なった材料で作ら れていてもよく、また実質的に類似の熱膨張係数を有している限り厚さが異なっ ていてもよい。すなわち第一および第二の外層は特に凍結過程で遭遇する一１９ ６℃にまで達すると思われる温度範囲内で積層体が温度変化を受けた場合にフィ ルムの平面で実質的に同一の程度の膨張または収縮を示すような材料または厚み で作られていてもよい。例えば積層フィルム１２はポリプロピレンの第一および 第二の外層１６および１８の間に位置するアルミニウムの中間層１４からなり、 各層の厚さは約５０μｍである。

第４図において一方または総ての外層は、それぞれ別々の複数の薄膜層からなる ことが理解できよう。この場合の薄膜層は、重合体又は非重合体であることがで きる。例えば第一の外層１６は、２個以上の薄膜層、例えばポリアミド薄膜層２ ０とポリ塩化ビニル薄膜層２２からなることができる。また第二の外層１８は、 同一の複数の薄膜層または図面において２４．２５．２６として示されている２ つ又はそれ以上の薄膜層からなることができる。これらの薄膜層は第１の外層の 薄膜層とは異なったものである。薄膜層として使用できる材料は前述の重合体な らびにラッカー、アルミニウムまたは紙を包含する。再度繰返すが一番肝心なこ とは、第一の外層１６および第二の外層１８が全体として温度変化に対応して実 質的に同一の度合の膨張または収縮を示すことであり、これによってブリスター シートの反り曲りが防止されることである。

第１図において投薬物の単一薬用量３０は液状にてブリスターシートの各凹所に 慣用の方法で導入される。このブリスターシートは次い冷凍ユニフト例えば窒素 噴射凍結室に置くがこの際シートと投薬物は双方共急速に投薬物を凍結するに充 分な温度、典型的には一１９６℃までの温度に付される。−亘設薬物が凍結した ならば、ブリスターシートを冷凍乾燥室に移す。この凍結乾燥しつないで投薬物 は典型的には０．１〜１゜０ミリバールの真空下で１８０〜５００分の時間処理 される。これと同時に温度を典型的には一り０℃〜約６０℃にゆっくり増大させ る。第５図に示すように、−亘設薬物が凍結乾燥すると粘着性の直皮シート３２ をブリスターシートの上に置きブリスターシートの個々の凹所に投薬物を密封す る。投薬物をブリスターシート中に導入すること、この投薬物を凍結し、凍結乾 燥することおよび直皮シートを付着させることに関する方法は当業者には公知で あり、本明細所でさらに詳細に説明する必要はない。

以上本発明の好適な態様について説明したが、当業者であれば本発明の本質およ び範囲を逸脱することなく種々の変形および変更を達成できることは理解できよ う。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号（８１）指定回　ＥＰ（ ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、 　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ Ｉ （７２）発明者　ヤーウッド・リチャード・ジョンイギリス国、オックスフォー ドシャー　エスエヌ７８アールジエイ、ブックラン ド、オーチャード　クロウズ　３

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）実質的に類似の熱膨張係数をもつ第一および第二の外層ならびにこの 第一および第二の外層の間に位置する不透過性中間層を包含する多重積層ブリス ターフィルムの凹所に液状投薬物を導入し、（ｂ）この投薬物を冷凍し、 （ｃ）この投薬物を次いで凍結乾燥し、さらに（ｄ）このブリスターフィルムに 藍皮シートを付着させて投薬物をブリスターフィルムの凹所に密封することを包 含する、ブリスターパック中に凍結乾燥した投薬物の製造方法。
2. ２．前記のブリスターフィルムの中間層がアルミニウムである請求の範囲１の方 法。
3. ３．前記のブリスターフィルムの第一および第二の外層が同一物質から作られる 請求の範囲１の方法。
4. ４．前記のブリスターフィルムの外層の少なくとも一つが重合体物質である請求 の範囲１の方法。
5. ５．前記の重合体物質がポリエチレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニルおよびポリ プロピレンからなる群から選ばれる重合体の一種以上から本質的になる請求の範 囲４の方法。
6. ６．前記のブリスターフィルムの第一および第二の外層が実質的に同じ厚さを有 する請求の範囲１の方法。
7. ７．前記のブリスターフィルムの外層の少なくとも一つが複数の薄膜層からなる 請求の範囲１の方法。
8. ８．前記の薄膜層の一つがラッカー層または下塗リ層である請求の範囲７の方法 。
9. ９．前記の薄膜層の一つが重合体物質である請求の範囲７の方法。
10. １０．前記の重合体物質がポリエチレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニルおよびポ リプロピレンからなる群から選ばれる重合体の一種以上から本質的になる請求の 範囲９の方法。
11. １１．（ａ）実質的に類似の熱膨張係数をもつ第一および第二の外層ならびにこ の第一および第二の外層の間に位置しこれらの外層に接着したアルミニウム中間 層を包含する多重積層ブリスターフィルムの凹所に液状投薬部を導入し、 （ｂ）この投薬物を冷凍し、 （ｃ）この投薬物を次いで凍結乾燥し、さらに（ｄ）このブリスターフィルムに 蓋皮シートを付着させて投薬物をブリスターフィルムの凹所に密封することを包 含する、ブリスターパック中に凍結乾燥した投薬物の製造方法。