CN104644568A - 一种含有活性成分及粘结剂的冻干赋型制剂保护装置及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种冻干赋型制剂保护装置及其制备方法，特别是一种主要由活性成分和粘结剂组成的冻干赋型制剂以及冻干赋型制剂的保护装置，从本质上解决上述传统冻干赋型制剂硬度低、易破碎、需人手取出造成二次污染等制剂缺陷，既可以降低制剂成本，提高成品率，还可以降低包装成本，实现自动化生产。

Description

一种含有活性成分及粘结剂的冻干赋型制剂保护装置及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种冻干赋型制剂保护装置及其制备方法，特别是一种活性成分和粘结剂组成的冻干赋型制剂的保护装置，以及其相应的制备方法。

背景技术

冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋型制剂。

由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品等多个领域。

传统的冻干赋型制剂包括骨架支持剂和粘结剂，骨架支持剂含量较大，大多选自糖、糖醇和2-12个碳原子的氨基酸以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等(参见中国专利CN200580013010.8)，存在生产工艺复杂、成本高、易吸湿、韧性强但硬度低等缺点。

发明人在2012年12月26日申报的专利申请中，去除骨架支持剂也可以制成冻干赋型制剂，在此基础上，综合冻干赋型制剂的特点，发明人锐意创新，提供一种主要由活性成分和粘结剂组成的冻干赋型制剂以及冻干赋型制剂的保护装置，从本质上解决上述传统冻干赋型制剂硬度低、易破碎、需人手取出造成二次污染等制剂缺陷，既可以降低制剂成本，提高成品率，还可以降低包装成本，实现自动化生产。

发明内容

本发明提供一种含有活性成分及粘结剂的冻干赋型制剂的保护装置及制备方法。

所述冻干赋型制剂的保护装置为一个两端开口的腔体，包括进料端(1)、冻干赋型制剂(2)、出料端(3)三部分。

所述保护装置的进料端(1)，可与各种适配器的端口相连接，连接方式包括但不限于插入式、螺纹式、卡箍式等各种可在使用后拆卸的固定方式，形状及大小尺寸与适配器的端口相适应；

所述保护装置的出料端(3)，可以是任意形态的出料口，包括但不限于直管式、吸管状、滴管状、滚珠状、喷雾头等；

所述保护装置中的冻干赋型制剂(2)，主要由活性成分和粘结剂组成。

所述粘结剂与活性成分的重量配比为粘结剂：活性成分＝1：100至100：1。实验显示，超出这个配比范围将无法制备得到符合质量要求的冻干赋型制剂。粘结剂与活性成分的重量配比可以进一步地优选1∶90至90∶1，1∶80至80：1，1：70至70：1，1：60至60：1，1：50至50：1，1：40至40：1，1：30至30：1，更优选1∶20至20：1，1：10至10：1，1：9至9：1，1∶8至8：1，1：7至7：1，最优选1：6至6：1，1：5至5：1。

所述粘结剂是可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质、也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物。常用的粘结剂包括但不限于胶类(胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶等)、纤维素醚类(羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、改性淀粉类(普鲁兰糖、羟丙基淀粉等，参见R.P.Scherer US4305502A)、PVP、PVA、透明质酸类、白蛋白、壳聚糖、右旋糖酐、琼脂、聚氨基酸、葡聚糖及其它们的组合等、聚氨基酸(聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等)、聚糖(岩藻多糖、菊糖、葡聚糖)等。

所述活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物质，所述的活性成分可以选自化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合。

本发明所涉及的活性成分没有特别的限定，可以选自但不限于下列一种或几种成分的组合物。

化学药物(药物活性成分)：

解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；

中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；

镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；

抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多余哌齐、石杉碱甲等；

抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。

镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等；

胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；

抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等；

抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等；

肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；

皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；

抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；

抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；

自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；

消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；

血液系统药，例如EPO、腺苷钴胺等；

泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；

抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；

抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；

抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；

抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。

中药成分：

中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素等；

单味中药材提取物及复方中药提取物，如：丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷、银杏叶提取物等。

天然植物提取物：如芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮、丹皮提取物等。生物活性成分：EGF、bFGF、aFGF、KGF、IGF、NGF、TGF、HGH等。

营养补充剂、皮肤护理有益成分：维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、辅酶类、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王浆、蜂胶等。

所述冻干赋型制剂，其主要由活性成分、粘结剂组成，并根据制剂工艺需要可添加骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂及香精、透皮吸收促进剂、pH调节剂等。

所述骨架支持剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质；

所述抗氧化剂包括但不限于维生素C及其衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物；

所述矫味剂和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物；

所述透皮吸收促进剂包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸钠、氮酮、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物；

所述pH调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、碳酸盐、碳酸钠、磷酸盐中的任何一种或数种的混合物。

所述冻干赋型制剂(2)可以是任意形状与尺寸与保护装置腔体相适应的冻干赋型制剂，保护装置腔体可进一步在内表面设置凸起、螺纹或筛板等装置，以保证冻干赋型制剂在制剂及正常操作过程中不会从保护装置中脱落或滑出。

所述保护装置可以根据需要采用任意材质制成，包括但不限于塑料、橡胶、金属、玻璃、复合材料等。

本发明还涉及制备上述冻干赋型制剂的方法，该方法包括原位冻干法及冻干后装配法。

I.原位冻干法：

(a)将包括但不限于活性成分、水、粘结剂和其他辅料配制形成的溶液或悬浊液注入保护装置腔本；或将固体成分(可包括活性成分、粘结剂及其他辅料)注入保护装置腔体，再加入水配成悬浊液；

(b)将(a)得到的溶液或悬浊液在保护装置中进行脱气；

(c)将(b)得到的脱气后的悬浊液或不经脱气直接将(a)在低温下冷冻；

(d)将(c)得到的制剂在保护装置中进行冷冻干燥，得到冻干赋型制剂。

II.冻干后装配法：

(a)将包括但不限于活性成分、水、粘结剂和其他辅料配制形成的溶液或悬浊液注入成型模具；或将固体成分(可包括活性成分、粘结剂及其他辅料)注入成型模具，再加入水配成悬浊液；

(b)将(a)得到的溶液或悬浊液在成型模具中进行脱气；

(c)将(b)得到的脱气后的悬浊液或不经脱气直接将(a)在低温下冷冻；

(d)将(c)得到的制剂在成型模具中进行冷冻干燥，得到冻干赋型制剂；

(e)将(d)得到的冻干赋型制剂脱离成型模具，装配入保护装置腔体中。

上述制备方法中，其中液体注模可以采用精确定量移液管、移液枪、电子移液枪等移液装置，也可采用柱塞泵、齿轮泵、蠕动泵等，将配置好的溶液、悬浊液或者悬浮液注入定量成型模具，固体注模可以采用精确固体量具、震动毛细管粉末流动控制器；

其中脱气方法可以采用离心脱气法、真空脱气法以及超声脱气法等；

其中冷冻可以采用液氮或液体、固体二氧化碳喷淋制冷或者套管循环冷却装置的方式，透平膨胀机制冷方式或复叠制冷方式，在-20℃--196℃温度下，迅速将溶液、悬浊液或者悬浮液冷冻成为固体；

其中冻干采用0.01-20毫巴的真空度，温度在-70℃至50℃范围之间冻干；

在使用时，将保护装置中的进料端(1)与含有液体的适配器端口连接后，液体能够通过进料端(1)进入保护装置腔体内与冻干赋型制剂(2)混合，再从出料端(3)流出。

附图说明

图1为冻干赋型制剂保护装置的结构示意图；

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。

实施例1：

珍珠粉：透明质酸＝1：100，透明质酸100mg，其中90mg透明质酸与1mg珍珠细粉混合后，精确灌装进入0.5ml模具中，10mg透明质酸于0.3ml水溶解后，灌注进含有90mg透明质酸与1mg珍珠粉的模具中，搅拌使水分散在粉体中，速冻至-20摄氏度，冻干成为护肤固体精华，装入保护装置中。

使用时，取出冻干赋型制剂保护装置，将连接端插于护发素挤出口上，推动挤出泵头，护发素经过进料端进入保护装置，与冻干赋型制剂充分混合后从出料端挤出，成为新型护发产品。

实施例2：

EGF原液，解冻后加入明胶、水解明胶，配制成含十万分之五的EGF(重量比)、含5％的明胶+水解明胶溶液，灌装进入0.1毫升成型模具，冻干成型后装入保护装置腔体中。

使用时，取出冻干赋型制剂保护装置，将进料端接入带按压泵的精华液瓶口处，按压泵头使精华液从进料端进入冻干赋型制剂保护装置腔体中，待水与冻干赋型制剂充分混合后，再将混合液从出料端挤出使用，成为现代生物化妆品。

实施例3：

三七总皂苷：PVP＝2：1，配制成溶液，灌注入带有喷雾头的保护装置腔体中，在腔体中速冻至-100摄氏度后，在原位冻干。使用时注射器中预先吸入饮用水，之后将冻干赋型制剂保护装置连接到注射器出口部位上，当注射器中的饮用水从出口挤出时，通过进料端进入冻干赋型制剂保护装置腔体，与冻干赋型制剂充分混合形成含药溶液，之后通过出料端的喷雾头喷入口腔中，形成口喷型药品。

本发明的保护装置结构并不限于实施例中所列举的形式，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定保护范围。凡以本发明的权利要求范围所述的简单的或等效的变化及修饰，皆属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种含有活性成分及粘结剂的冻干赋型制剂保护装置，为一个两端开口的腔体，包括进料端(1)、冻干赋型制剂(2)、出料端(3)三部分。 

2.如权利要求1所述的冻干赋型制剂保护装置，其特征在于进料端(1)可与各种适配器的端口相连接，连接方式包括但不限于插入式、螺纹式、卡箍式等各种可在使用后拆卸的固定方式，形状及大小尺寸与适配器的端口相适应；出料端(3)可以是任意形态的出料口，包括但不限于直管式、吸管状、滴管状、滚珠状、喷雾头等。 

3.如权利要求1所述的冻干赋型制剂保护装置，其特征在于保护装置的腔体内表面可进一步设置凸起、螺纹或筛板等装置，以保证冻干赋型制剂在制造、包装、运输和使用过程中不会从保护装置中脱落或滑出。 

4.如权利要求1所述的冻干赋型制剂保护装置，其特征在于该保护装置的材质可以根据需要采用任意材质制成，包括但不限于塑料、橡胶、金属、玻璃、复合材料等。 

5.如权利要求1所述的冻干赋型制剂，其特征在于该冻干赋型制剂主要由活性成分和粘结剂组成，其中粘结剂与活性成分的重量配比为粘结剂：活性成分＝1：100至100：1。 

6.如权利要求5所述的冻干赋型制剂，其特征在于所述的活性成分选自化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、营养补充剂、皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合。 

7.如权利要求5所述的冻干赋型制剂，其特征在于所述的粘结剂为胶类、纤维素醚类、改性淀粉类、PVP、卡波姆、PVA、透明质酸类、白蛋白、壳聚糖、右旋糖酐、琼脂、聚氨基酸、聚糖或它们的组合。 

8.权利要求7所述的冻干赋型制剂，其特征在于所述的胶类粘结剂为胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶；所述的纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；所述的改性淀粉类粘结剂选自普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉等；所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等；所属聚糖选自岩藻多糖、菊糖、葡聚糖等。 

9.如权利要求5所述的冻干赋型制剂，其特征在于其中还含有其它辅料，所述其它辅料为骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂及香精、透皮吸收促进剂、PH调节剂中的一种或一种以上。 

10.如权利要求9所述的冻干赋型制剂，其特征在于所述的骨架支持剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质；所述抗氧化剂选自维生素C、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物；所述矫味剂和香精选自薄荷味、巧克力味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物；所述的透皮吸收促进剂选自卵磷脂、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物；所述的PH调节剂选自柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠中的任何一种或数种的混合物。 

11.如权利要求5所述的冻干赋型制剂的制备方法，其特征在于该制备方法分为原位冻干法及冻干后装配法两种方法： 

I.原位冻干法： 

(a)将包括但不限于活性成分、水、粘结剂和其他辅料配制形成的溶液或悬浊液注入保护装置腔体；或将固体成分(可包括活性成分、粘结剂及其他辅料)注入保护装置腔体，再加入水配成悬浊液； 

(b)将(a)得到的溶液或悬浊液在保护装置中进行脱气； 

(c)将(b)得到的脱气后的悬浊液或不经脱气直接将(a)在低温下冷冻； 

(d)将(c)得到的制剂在保护装置中进行冷冻干燥，得到冻干赋型制剂。 

II.冻干后装配法： 

(a)将包括但不限于活性成分、水、粘结剂和其他辅料配制形成的溶液或悬浊液注入成型模具；或将固体成分(可包括活性成分、粘结剂及其他辅料)注入成型模具，再加入水配成悬浊液； 

(b)将(a)得到的溶液或悬浊液在成型模具中进行脱气； 

(c)将(b)得到的脱气后的悬浊液或不经脱气直接将(a)在低温下冷冻； 

(d)将(c)得到的制剂在成型模具中进行冷冻干燥，得到冻干赋型制剂； 

(e)将(d)得到的冻干赋型制剂脱离成型模具，装配入保护装置腔体中。 

12.如权利要求1所述的冻干赋型制剂保护装置，其特征在于该保护装置在使用时，将保护装置中的进料端(1)与含有液体的适配器端口连接后，液体能够通过进料端(1)进入保护装置腔体内与冻干赋型制剂(2)混合，再从出料端(3)流出。