CN107296797A - 一种冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品，特别是涉及一种将成分混合物凝冻成软冰混合物，容装入一定模具、定型后脱模、最终通过冷冻干燥得到的、任意形状的、含有活性成分和/或粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。

Description

一种冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品

技术领域

本发明涉及一种冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品，特别是涉及一种将各成分凝冻成软冰混合物，容装入一定模具、定型后脱模、最终通过冷冻干燥得到的、任意形状的、含有活性成分和/或粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。

背景技术

冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。

由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品、医疗器械、保健品等多个领域。

现在市场上的冻干赋形制剂大多形态单一、添加成分单一，所使用的成型模具是传统意义上的模具，即普通的凹槽型模具，这种传统的冻干赋形制剂及其制备方法存在以下缺点：

(1)制剂形状单一，原因在于模具形状都是固定的，且只能不脱模或从单方向脱模，其中不脱模是指直接在一定形状的包装材料中进行成型，因此罕见球形、椭球形、不规则球体型等特殊形状，由于传统的制备方法，难以制得特殊形状的冻干赋形制剂。

(2)物料与模具间的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、难以脱模，生产成本提高。

(3)因为单方向灌装，难以成为多层结构，因此，制剂结构单一。

(4)制剂成分单一，原因在于传统制备工艺第一步为配置水溶液，造成一些常温下、水条件下不易保存的功效物质不能添加，如超氧化物歧化酶、溶菌酶、挥发性物质等。制剂的功效成分种类收到极大的限制。

(5)载药量具有一定限量，原因在于很多成分的溶解度具有一定限量，采用活性成分配制成水溶液的方式来进行冻干，其承载的活性成分用量是有上限的。

发明人锐意创新，进行了大量深入的研究和试验工作，基于冻干赋型制剂制造工艺的原理进行工艺优化，提供了一种将成分混合物通过凝冻制成软冰混合物，容装入一定模具，定型并脱模后进行冻干，得到的任意形状的、主要含有活性成分和/或粘结剂的冻干制剂的制备方法及其依该方法制得的产品。

其具有优势：

1)软冰混合物的状态可以大幅度的提高载药量，做到非常高的固形物含量时，依然可以保持流动性和可成型性。

2)基于软冰混合物的可成型性等特征，配合模具的多样化，可以完成各种立体形态。

3)软冰混合物在定型模具中成型时，还运用了一种零粘附技术，使得软冰混合物成型后非常容易离开模具，从而减少模具进入冻干工艺的成本，更是很大程度提高了产品制作的灵活度。在WO90/06693专利中已经承认零粘附温度的物理现象，并在WO 2007128658专利中应用于冷冻食品的制造工艺中。由此启发了发明人将零粘附技术应用于本工艺。

综上，本发明解决了冻干制剂形态单一、冻干制剂成分类型单一、脱模难、制剂载药量小的问题，可以根据需要设计模具，将冻干制剂制备成需要的各种形状，让冻干制剂呈现出更加多样的形态、结构(双层片、多层片)并将生产成本控制在了一个可控范围内。

发明内容

本发明所提供的一种冻干制剂的制备方法，所述冻干制剂包括水、粘结剂和活性物质；其特征在于，包括如下步骤：

1)制备软冰混合物：

a将活性成分、辅料和溶媒全部或部分混合，进行凝冻，得到软冰混合物A；

其中，所述活性成分的含量为0～100重量份，辅料的含量为0～100重量份，所述溶媒的含量为0～100重量份，且活性成分与辅料的含量不同时为0；

b工艺a)制备软冰混合物A后如有剩余成分，可以对剩余成分重复工艺1)步骤，直到无剩余成分；

2)将1)得到的所有软冰混合物使用一定模具定型，脱模；

3)对脱模后的软冰混合物进行冷冻干燥，得到冻干制剂。

所述的制备方法，步骤1)中凝冻的混合液的固形物含量为1wt％～99wt％。优选为5wt％～90wt％、10wt％～80wt％、20wt％～70wt％、30wt％～60wt％、40wt％～50wt％；最优选为40wt％～50wt％。

所述的制备方法，活性成分独立的选自为化学药物、中药、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和美容药物中的一种或几种。

化学药物(药物活性成分)：

解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；

中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；

治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；

镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；

抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多奈哌齐、石杉碱甲等；

抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；

抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。

镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等；

胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；

抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等；

抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；

抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等；

肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；

皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；

抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；

抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；

抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；

自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；

消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；

血液系统药，例如EPO、腺苷钴胺等；

泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；

生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；

抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；

抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；

抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；

抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。

中药成分：

中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素等；

单味中药材提取物及复方中药提取物，如：丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷、银杏叶提取物等。

天然植物提取物：

如芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮、丹皮提取物等。

生物活性成分：

EGF、bFGF、aFGF、KGF、IGF、NGF、TGF、HGH、EPO、G－CSF、GM－CSF、各种抗体药物、各种疫苗、类毒素、抗毒素、各种生物酶等。

皮肤护理有益成分：

维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、辅酶类、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王浆、蜂胶等。

消毒杀菌剂：

液氯、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢、氯胺、二氧化氯、过氧乙酸、84消毒液、乙醇、来苏尔、苯酚、甲苯酚、福尔马林、红汞、戊二醛、漂白粉、季铵盐类消毒剂(如新洁尔灭、洁尔灭)等。

口服食品补充剂：

氨基酸、多不饱和脂肪酸、矿物质、维生素、膳食成分、草本植物、其它植物成分，或以上成分的浓缩物、提取物或组合物等。

美容药物：

国家食品药品监督管理局发布的化妆品原料名录中的一种或多种具有美容功效的物质。

所述的制备方法，所述步骤1)中的活性成分还可以进一步部分或全部替代粘结剂。

所述的制备方法，其特征在于，所述辅料独立的选自粘结剂或粘结剂组合、骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜、透皮吸收促进剂和pH调节剂中的一种或几种。

所述粘结剂以下几类成分的一种或多种组合：可食用或者可药用的一种水溶性高分子材料，可以是多糖、多肽、蛋白质、也可能是人工聚合高分子，或者是经过改型的天然高分子材料或其混合物，或者是多元醇类，或者是活性成分本身直接具有粘结剂的特征。

所述的粘结剂包括但不限于，胶类、纤维素醚类、改性淀粉、聚氨基酸、聚糖、多元醇、天然或人工高分子类的一种或多种组合。

所述的胶类粘结剂为胶原、明胶、鱼明胶、鸟明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡拉胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶、小核菌胶或它们的组合等。

所述的纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、微晶纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。

所述的改性淀粉类粘结剂选自普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉等。

所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等。

所述的聚糖选自右旋糖酐、岩藻多糖、菊糖等。

所述多元醇类为C1～C6的醇，如丙二醇、丁二醇、丙三醇、1、2丁二醇、1、2丙二醇、1、3丁二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚甘油、双甘油。

所述的天然或人工高分子类包括交联透明质酸钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，PVM/MA共聚物，聚丙烯酸钠，丙烯酸酯类共聚物、聚乙二醇类共聚物、壳聚糖，海藻酸钠、PVP、PVA、卡波姆、

所述骨架支持剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质。

所述抗氧化剂包括但不限于维生素C及其衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物。

所述矫味剂和香精包括但不限于薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物。

所述跨黏膜或透皮吸收促进剂包括但不限于卵磷脂、皂苷、月桂醇酸钠、氮酮、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物。

所述pH调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸盐、碳酸钠、磷酸盐中的任何一种或数种的混合物。

所述的制备方法，所述溶媒独立的选自水或C1～C6的醇。

所述的制备方法，活性成分的总质量与辅料的总质量的比为(1～100)：(1～100)。

活性成分的总质量与辅料的总质量的比可以进一步地优选1:90至90:1，1:80至80:1，1:70至70:1，1:60至60:1，1:50至50:1，1:40至40:1，1:30至30:1，更优选1:20至20:1，1:10至10:1，1:9至9:1，1:8至8:1，1:7至7:1，最优选1：6至6:1，1:5至5:1。

所述的制备方法，所述步骤1)中凝冻的温度为0～-100℃。优选为0～-90℃、-5～-80℃、-10～-70℃、-5～-50℃、-10～-30℃；最优选为-5～-30℃。

所述的制备方法，所述步骤1)可以在凝冻过程中进一步进行搅拌、充气，使其软冰混合物具有一定膨胀率，其膨胀率范围为0.1％-1000％。优选为1％-900％、10％-800％、50％-600％、80％-300％、100％-200％；最优选为50％-300％。

所述的制备方法中提到的模具，可以为任意形状，可以是单向脱模型、也可以是多模具组合型；其材料应具有一定硬度且导热性能较好。材料的硬度用压入硬度表示，其压入硬度值在0.1N以上，100000N以下，优选90000N、80000N、70000N、60000N、50000N、40000N、30000N或20000N以下。材料的导热系数需在0.01W/(m.k)以上，其中优选导热系数在0.05W/(m.k)-1000W/(m.k)的材料，最优选导热系数在0.2W/(m.k)-500W/(m.k)的材料。该材料可以是金属、高分子材料、陶瓷、玻璃等其中的一种或由其中的一种以上共同构成。同时，模具的表面还可以进一步进行表面处理。所述模具表面处理，可以为涂层、电镀、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳、PVD及其他表面处理方法，使物料进一步更加便于脱离模具。

所述的制备方法，所述定型过程还可以进一步对软冰混合物进行压缩。压缩成一定的形状和密度，之后进行冷冻干燥，形成冻干制剂。

所述的制备方法，所述脱模采用零粘附技术，令定型模具和/或软冰混合物的温度降低至物料共晶点以下，使其软冰混合物与模具之间的粘附力减小，以便脱离模具；其脱模体系的温度范围为0℃～-300℃。优选为0℃～-250℃、-10℃～-200℃、-50℃～-150℃、-80℃～-150℃；最优选为-80℃～-200℃。

所述的制备方法得到的产品，可以为任意形状。

包括片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具的形状，可以没有锐角边。

使用本发明的方法制备冻干制剂，其优势在于：

(1)制备方式中对于原料制成软冰混合物，并可以进一步混合固体或液体的其他原辅料的制备方法，将配方所适应的原辅料范围增大，且载药量也较现有的冻干赋型制剂产品更大。

(2)可以在模具任意部位上刻上文字或者图案，相应地，在制得的产品的任意部位上也会出现文字或者图案，其可以是产品名称或者商标，这是现有冻干赋形制剂产品所不能具备的。

(3)制得的产品可以设计出在包装内不易破碎的任意形状，减少药品损失和使药品服用剂量准确。

(4)本发明的方法制备冻干制剂采用脱模的形式，包装材料不进入冻干工序，提高了生产效率，降低了生产成本，节能环保。

(5)本发明的方法制备冻干制剂采用零粘附技术，减少物料与模具间粘附力造成的物料损失及生产成本；增加脱模方式，可采用翻转模具、机械手夹取等方式使物料脱模，提高生产效率，缩减成本。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。

实施例1

将水1升、VC 150g、甘油150g、聚乙烯吡咯烷酮20g，甘露醇100g配制成混合溶液，形成液体1；将液体1在-20℃条件下凝冻，充气至膨胀率120％，形成软冰混合物；

采用液氮降温方式，将模具预冷至-80℃，将软冰混合物装入圆柱形模具定量；随后再次降温，使定量组分和模具在-100℃环境下脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成VC冻干制剂。

实施例2

将白术提取物20g、甘露醇80g、水解明胶40g、聚乙二醇30g，加入水1升配制成溶液，形成液体1；将液体1在-15℃条件下凝冻，充气膨胀率105％，形成软冰混合物；

将白藜芦醇10g、PVPK 15g，加入适量甘油配制成溶液；将混合溶液在-18℃条件下凝冻，充气膨胀率150％，形成软冰混合物；

将上述两种软冰混合物混合均匀，装入心形模具定量，并加以外力进行压制至紧密；采用液氮循环降温方式，使定量组分与模具一起，在-190℃降温至零粘附温度，使定量组分脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成口服保健食品。

实施例3

将甜橙果粉5g，菠萝果提取物5g，草莓果提取物5g，欧洲甜樱桃果提取物5g，欧洲越橘提取物10g，沙棘提取物8g，白芨胶10g，牛奶30g，加入水1升溶解，形成液体1；

将液体1在-5℃条件下凝冻，形成软冰混合物；

首先将樱桃型模具预冷，随后将软冰混合物装入模具定量，并加以外力进行压制至紧密；采用液氮循环降温方式，使定量组分在-150℃环境下脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成口服冻干制剂饮料。

实施例4

将辛酸/癸酸甘油三酯15g，PVPK8g、吐温23g、卡波姆50g，三乙醇胺30g，加入水1升溶解均匀，形成液体1；

将液体1在-15℃条件下凝冻，充气膨胀率150％，形成软冰混合物；

将软冰混合物灌装入球型模具中定量，采用液氮浸泡方式对模具和其中软冰混合物进行降温；待降温至-180℃时脱离模具，将脱离模具的组分进行冻干，形成护肤品。

实施例5

将布洛芬8g，黄原胶5g，蔗糖5g，吐温10g溶解于甘油500ml中，形成液体1；

将液体1在-10℃条件下凝冻，充气膨胀率300％，形成软冰混合物；

将软冰混合物装入胶囊型模具定量，并加以外力进行压制至紧密；采用液氮循环降温方式，使定量组分在-150℃环境下脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成冻干型药品。

实施例6

将田七提取物3g、茶多酚5g、薄荷提取物2g，加入水1升溶解均匀，形成液体1；

将液体1在-7℃条件下凝冻，形成软冰混合物；

将海藻糖5g、魔芋胶3g、溶菌酶4g使用适量水溶解均匀，在-165℃条件下凝冻，形成软冰混合物；

将上述两种软冰混合物混合均匀；

将球形模具进行-80℃预冷；将搅拌均匀的软冰混合物装入经过预冷的卡通型模具定量，并加以外力进行压制至紧密；采用液氮循环降温方式，使定量组分在-175℃环境下脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成配合牙膏使用的冻干制剂。

实施例7

将海藻酸钠20g、聚乙二醇15g，透明质酸钠5g，加入水1升溶解均匀，形成液体1；

将液体1在-17℃条件下凝冻，形成软冰混合物；

将球形模具进行-50℃预冷；将搅拌均匀的软冰混合物装入经过预冷的扁平型模具定量；采用液氮循环降温方式，使定量组分在-195℃环境下脱离模具；将脱离模具的组分进行冻干，形成伤口用即溶辅料。

本发明所涉及的成分组成、形态和制备方式并不限于实施例中所列举的形式，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定保护范围。凡以本发明的权利要求范围所述的简单的或等效的变化及修饰，皆属于本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种冻干制剂的制备方法，包括：

1)制备软冰混合物：

a将活性成分、辅料和溶媒全部或部分混合，进行凝冻，得到软冰混合物A；

其中，所述活性成分的含量为0～100重量份，辅料的含量为0～100重量份，所述溶媒的含量为0～100重量份，且活性成分与辅料的含量不同时为0；

b工艺a)制备软冰混合物A后如有剩余成分，可以对剩余成分重复工艺1)步骤，直到无剩余成分；

2)将1)得到的所有软冰混合物使用一定模具定型，脱模；

3)对脱模后的软冰混合物进行冷冻干燥，得到冻干制剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中凝冻的混合液的固形物含量为1wt％～99wt％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的活性成分还可以进一步部分或全部替代粘结剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分独立的选自为化学药物、中药、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和美容药物中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述辅料独立的选自粘结剂或粘结剂组合、骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜、透皮吸收促进剂和pH调节剂中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶媒独立的选自水或C1～C6的醇。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，活性成分的总质量与辅料的总质量的比为(1～100)：(1～100)。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中凝冻的温度为0～-100℃。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)可以在凝冻过程中进一步进行搅拌、充气，使其软冰混合物具有一定膨胀率，其膨胀率范围为0.1％-1000％。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述定型过程还可以进一步对软冰混合物进行压缩。

11.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脱模采用零粘附技术，令定型模具和/或软冰混合物的温度降低至物料共晶点以下，使其软冰混合物与模具之间的粘附力减小，以便脱离模具；其脱模体系的温度范围为0℃～-300℃。

12.由权利要求1-10中任意一项制备方法制备得到的产品。

13.根据权利要求1-11所述的产品，其特征在于，其为任意形状。

14.根据权利要求12所述的产品，其特征在于，其为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。