CN110393703A - 一种抗坏血酸的冻干赋形制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了抗坏血酸的冻干赋性制剂及其制备方法。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂除抗坏血酸外，还含有低温粘结剂、冻干粘结剂、骨架剂和其他辅助成分中至少一种；所述其他辅助成分为抗氧化剂、乳化剂、色素和香精中至少一种。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂的制备方法为将低温粘结剂、冻干粘结剂、辅助成分溶解于水，置于温度‑15℃～0℃的环境中，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；将抗坏血酸、骨架剂干粉进行混匀加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B，灌装入已经降温的成型模具中成型，脱模，冷冻干燥，形成产品。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂载药量高、稳定性好、生产成本低。

Description

一种抗坏血酸的冻干赋形制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种抗坏血酸的冻干赋性制剂及其制备方法。
背景技术
抗坏血酸又称维生素C，是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物，分子式为C6H8O6，分子量为176.1。天然存在的抗坏血酸有L型和D型2种，后者无生物活性。维生素C是呈无色无臭的片状晶体，易溶于水，不溶于有机溶剂。在酸性环境中稳定，遇空气中氧、热、光、碱性物质，特别是由氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在时，可促进抗坏血酸氧化破坏。氧化酶一般在蔬菜中含量较多，故蔬菜储存过程中抗坏血酸都有不同程度流失。但在某些果实中含有的生物类黄酮，能保护抗坏血酸稳定性。
抗坏血酸为抗体及胶原形成，组织修补(包括某些氧化还原作用)，苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化与羟色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需。同时抗坏血酸还具备有抗氧化、抗自由基、抑制酪氨酸酶的形成，从而达到美白、淡斑的功效。在人体内，抗坏血酸是高效抗氧化剂，用来减轻抗坏血酸过氧化物酶(ascorbate peroxidase)基底的氧化应力(oxidativestress)。还有许多重要的生物合成过程中也需要抗坏血酸参与作用。
人类不能自身合成抗坏血酸，必须通过食物、药物从外界摄入补充。目前常见的剂型有粉剂、注射剂、片剂、缓释胶囊。其中片剂又分为普通片剂、咀嚼片剂和泡腾片剂。
冻干赋形技术(Freeze-dried Forming Technology，FFT)是指以活性物质和粘结剂、骨架支持剂(如多羟基化合物、糖类、氨基酸、蛋白质、聚合物等)等辅料的分散溶液，精确灌装入模具后，经冷冻干燥法得以赋形的制剂技术。即冻干赋形技术是一项将有效成分与辅料全过程低温处理，通过冷冻干燥而赋形，最终制备成速释制剂，是真空冷冻干燥技术的创新，将真空冷冻干燥技术与制剂成型技术完美结合。冻干赋形技术的整个制剂过程都是在常温和低温下进行，能够最大限度地保存有效成分的天然空间结构、生物分子活性的天然状态，最大程度地保留有效成分含量，整个工艺过程不需要强酸、强碱、高温和有机溶剂或其他化学试剂等的加工处理，辅料多使用多糖类成分，因其惰性较强，能够有效保护药物中热稳定性差、易氧化、易分解类成分的生物活性及含量，适合应用于抗环血酸咀嚼片、泡腾片的制备。
然而，现在市场上的冻干赋形制剂制备大多形态单一、添加成分单一，生产成本高，且载药量有限。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种载药量高、且稳定性好的抗坏血酸的冻干赋性制剂及其制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗坏血酸冻干赋型剂，除抗坏血酸外，还含有低温粘结剂、冻干粘结剂、骨架剂和其他辅助成分中至少一种；所述其他辅助成分为抗氧化剂、乳化剂、色素和香精中至少一种。
在一些实施方案中，所述抗坏血酸冻干赋型剂还包括其它活性成分。所述其它活性成分包括但不限于酵母菌、乳酸菌、二裂酵母发酵产物滤液、二裂酵母发酵产物胞溶物、蛋白酶、SOD、辅酶Q10、间苯二酚、熊果苷、烟酰胺、橙皮苷、羟基乙酸、水杨酸、卡姆果提取物、甘草根提取物、甘草酸二钾、光甘草定、羟癸基泛醌、凝血酸、积雪草提取物、白藜芦醇、龙头竹提取物、墨角藻提取物、虾青素、藏红花提取物、北非雪松树皮提取物、花椒提取物、角鲨烷、银耳多糖、太匮龙舌兰叶提取物、聚谷氨酸、红没药醇、姜根提取物、罗汉果提取物、四氢二阿魏酰甲烷、阿魏酸、黄芩苷、生育酚。可以是其中的一种，也可以是多种的组合。
本发明所述抗坏血酸冻干赋型剂中，所述抗坏血酸占所述冻干赋型制剂冻干前的质量百分比为0.1-60％。优选为1-60％，更优选为5-50％、10-50％、15-50％。最优选为15-50％。
本发明所述的抗坏血酸冻干赋型剂中，所述低温粘结剂为甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇中的至少一种。所述低温粘结剂占所述冻干赋型制剂冻干前的质量百分比为1-20％。
在一些实施方案中所述低温粘结剂为甘油。所述甘油的添加比例，即所述甘油占所述冻干赋型制剂冻干前的质量百分比优选为1-20％。更优选为1-15％，最优选为4-10％。
本发明所述的抗坏血酸冻干赋型剂中，所述冻干粘结剂为瓜儿豆胶、普鲁兰糖、黄原胶中的至少一种。所述冻干粘结剂占所述冻干赋型剂冻干前的质量百分比为0.05-1％。
在一些实施方案中，所述冻干粘结剂为瓜儿豆胶，添加比例为0.05-0.5％，优选0.1-0.5％，最优选0.1-0.2％。
在一些实施方案中，所述冻干粘结剂为黄原胶，添加比例为0.05-1％，优选0.1-0.5％。
在一些实施方案中，所述冻干粘结剂为瓜儿豆胶与普鲁兰复配的组合物，添加比例为0.05-5％，优选为0.05-3％。其中，所述瓜儿豆胶与普鲁兰复配的质量比优选为1:10-10:1，更优选1:3-1:1。
在一些实施方案中，所述冻干粘结剂为黄原胶与普鲁兰复配的组合物，添加比例为0.05-5％，优选为0.05-3％。其中，所述黄原胶与普鲁兰的质量比优选为1:10-10:1，更优选1:3-1:1。
本发明所述的抗坏血酸冻干赋型剂中，所述骨架剂为甘露醇、硅石、改性木薯淀粉、玉米淀粉、海藻糖、甘氨酸、水解透明质酸钠、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖酐70、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。所述骨架剂占所述冻干赋型冻干前的质量百分比为0.5％-50％。
在一些实施方案中，所述骨架剂为甘露醇，添加比例优选为1％-50％，更优选3％-25％，最优选5％-15％。在一些实施例中，所述甘露醇的添加比例为8％。在一些实施例中，所述甘露醇的添加比例为12％。在一些实施例中，所述甘露醇的添加比例为15％。
在一些实施方案中，所述骨架剂为微晶纤维素，添加比例优选为1％-50％，更优选3％-25％，最优选5％-15％。在一些实施例中，所述微晶纤维素的添加比例为10％。
在一些实施方案中，所述骨架剂为水解透明质酸钠，添加比例优选为1％-50％，更优选3％-25％，最优选5％-10％。在一些实施例中，所述水解透明质酸钠的添加比例为为6％。在一些实施例中，所述水解透明质酸钠的添加比例为为8％。
在一些实施方案中，所述骨架剂为改性木薯淀粉，添加比例优选为1％-50％，更优选3％-25％，最优选5％-15％。在一些实施例中，所述改性木薯淀粉的添加比例为8％。在一些实施例中，所述改性木薯淀粉的添加比例为12％。在一些实施例中，所述改性木薯淀粉的添加比例为15％。
在一些实施方案中，所述骨架剂为改性木薯淀粉与甘露醇复配的组合物，添加比例为15％-20％。其中所述改性木薯淀粉与甘露醇复配的质量比优选为1:5-5:1，更优选为1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为硅石与甘露醇复配的组合物，添加比例为8-15％。其中所述硅石与甘露醇复配的质量比优选为1:5-5:1，更优选为1:1.5。
在一些实施方案中，所述骨架剂为硅石与改性木薯淀粉复配的组合物，添加比例为15％-20％。其中所述硅石与改性木薯淀粉的质量比优选为1:5-5:1，更优选为1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为改性木薯淀粉与微晶纤维素复配的组合物，添加比例为12％-20％。其中所述改性木薯淀粉与微晶纤维素的质量比优选为1:5-5:1，更优选1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为改性木薯淀粉与山梨糖醇复配的组合物，添加比例为12％-20％。其中所述改性木薯淀粉与山梨糖醇的质量比优选为1:5-5:1，更优选1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为玉米淀粉与山梨糖醇复配的组合物，添加比例为12％-20％。其中所述玉米淀粉与山梨糖醇的质量比优选为1:5-5:1，更优选1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为玉米淀粉与改性木薯淀粉复配的组合物，添加比例为12％-20％。其中所述玉米淀粉与改性木薯淀粉的质量比优选为1:5-5:1，更优选1:1。
在一些实施方案中，所述骨架剂为海藻糖，添加比例优选为0.1％-5％，更优选0.5-2.5％。
本发明所述的抗坏血酸冻干赋型剂中还包含其他辅助成分，如抗氧化剂、乳化剂、色素和香精中的一种或多种。
其中，所述抗氧化剂优选为BHT和/或BHA，所述抗氧化剂占所述冻干赋型冻干前的质量百分比优选为0.05-3％；更优选0.1-0.5％，最优选0.1-0.3％。
在一些实施方案中，本发明所述的抗坏血酸冻干赋型剂中还包含乳化剂。所述乳化剂包括但不限于聚山梨醇酯80(吐温80)、甘油三异硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-2油酸酯中的一种或多种。所述乳化剂的比例视抗氧化剂和其它活性物的添加量而定。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.15％、罗汉果提取物0.1％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.10％、罗汉果提取物0.15％、抗坏血酸35％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.15％、罗汉果提取物0.1％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.30％、罗汉果提取物0.1％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、白藜芦醇1.00％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、积雪草提取物1.00％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、墨角藻提取物0.01％、龙头竹提取物0.01％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油10.6％、瓜儿豆胶3.5％、龙头竹提取物0.6％、莲花提取物0.5％、白睡莲根提取物0.2％、丙二醇0.14％、山梨糖醇0.14％、抗坏血酸16.7％、海藻糖1.77％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油10.4％、瓜儿豆胶1.7％、光果甘草根提取物0.4％、丁二醇0.17％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油10.4％、瓜儿豆胶1.7％、丁二醇0.17％、白藜芦醇0.4％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油10.6％、瓜儿豆胶1.7％、丁二醇0.17％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油4％、BHT 0.10％、吐温-800.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、微晶纤维12％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油8％、BHT 0.10％、吐温-800.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、微晶纤维12％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油4％、BHT 0.10％、吐温-800.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、玉米淀粉6％、山梨糖醇6.00％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油4％、BHT 0.10％、吐温-800.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、玉米淀粉6％、改性木薯淀粉6.00％，余量为水。
在一些实施例中，所述抗坏血酸冻干赋型剂配方为甘油4％、BHT 0.10％、吐温-800.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、改性木薯淀粉6.00％、微晶纤维6％，余量为水。
本发明还提供了所述的抗坏血酸冻干赋型剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将低温粘结剂、冻干粘结剂、辅助成分溶解于水，置于温度-15℃～0℃的环境中，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
2)B将抗坏血酸、骨架剂干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
3)将B灌装入已经降温的成型模具中成型，脱模；
4)冷冻干燥，形成产品。
其中，步骤1)所述温度优选为-10℃～-5℃。
步骤3)所述降温的成型模具的温度优选为-150℃～0℃。
本发明所述抗坏血酸冻干赋型剂的形状可以为球型、半球形、片形。
本发明所述抗坏血酸冻干赋型剂可以添加到药品、化妆品或食品常用的辅料制成含抗坏血酸药品、化妆品或食品。
由上述技术方案可知，本发明提供了抗坏血酸的冻干赋性制剂及其制备方法。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂除抗坏血酸外，还含有低温粘结剂、冻干粘结剂、骨架剂和其他辅助成分中至少一种；所述其他辅助成分为抗氧化剂、乳化剂、色素和香精中至少一种。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂的制备方法为将低温粘结剂、冻干粘结剂、辅助成分溶解于水，置于温度-15℃～0℃的环境中，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；将抗坏血酸、骨架剂干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；将B灌装入已经降温的成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。本发明所述抗坏血酸的冻干赋性制剂载药量高、稳定性好、生产成本低，广泛适合于含有抗坏血酸的药品、化妆品、食品的制备。
具体实施方式
本发明公开了一种抗坏血酸的冻干赋性制剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，下述冻干赋型制剂的脆碎度的测试方法参照中华人民共和国药典2015版，第三部，0923，片剂脆碎度检查法。
均匀度测试方法参照中华人民共和国药典2015版，第四部，0941，含量均匀度检查法。
载药量测试方法为：HPLC法检测抗坏血酸含量：色谱条件：色谱柱C18(150*4.6mm)，5μm；流动相：0.1％磷酸水溶液：甲醇＝95:5；流速：0.7ml/min；检测波长：247nm；称取VC标准品10mg置于100ml容量瓶中，加入0.1％磷酸水溶液溶解后定容至刻度，摇匀。过0.22μm微孔滤膜，脱气1min。同法用同一个容量瓶配置3份溶液，作为标准品对照液待测。按照色谱条件，取20μl进样，每份标准品进样2次，测定标准品的平均峰面积。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1、
配方:
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶和罗汉果提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为46.78％。
对比例1、
配方同实施例1。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶和罗汉果提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例1和对比例1不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表1。
表1实施例1产品均匀度对比
表1结果显示，相对于对比例1在凝冻后充气膨胀，实施例1的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品含量和均匀度更高。
实施例2、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶和罗汉果提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为76.50％。
对比例2、
配方同实施例2。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶和罗汉果提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例2和对比例2不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表2。
表2实施例2产品均匀度对比
表2结果显示，相对于对比例2在凝冻后充气膨胀，实施例2的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例3、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为48.43％。
对比例3、
配方同实施例3。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例3和对比例3不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表3。
表3实施例3产品均匀度对比
表3结果显示，相对于对比例3在凝冻后充气膨胀，实施例3的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例4、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为81.55％。
对比例4：
配方同实施例4。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例4和对比例4不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表2。
表4实施例4产品均匀度对比
表4结果显示，相对于对比例4在凝冻后充气膨胀，实施例4的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例5、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为42.81％。
对比例5：
配方同实施例5。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜儿豆胶、罗汉果提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例5和对比例5不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表2。
表5实施例5产品均匀度对比
表5结果显示，相对于对比例5在凝冻后充气膨胀，实施例5的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例6、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、BHT、吐温80和白藜芦醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为41.81％。
对比例6、
配方同实施例6。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、BHT、吐温80和白藜芦醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例6和对比例6不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表6。
表6实施例6产品均匀度对比
表6结果显示，相对于对比例6在凝冻后充气膨胀，实施例6的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例7、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、积雪草叶提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为41.81％。
对比例7、
配方同实施例7。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、积雪草叶提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例7和对比例7不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表7。
表7实施例7产品均匀度对比
表7结果显示，相对于对比例7在凝冻后充气膨胀，实施例7的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例8、
配方：
余量为水。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、龙头竹提取物、墨角藻提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为42.79％。
对比例8、
配方同实施例8。
制备方法：
将普鲁兰、甘油、瓜尔胶、龙头竹提取物、墨角藻提取物、BHT和吐温80溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、甘露醇干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例8和对比例8不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表8。
表8实施例8产品均匀度对比
表8结果显示，相对于对比例8在凝冻后充气膨胀，实施例8的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例9、
配方：
余量为水。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、龙头竹提取物、莲花提取物、白睡莲根提取物、丙二醇和山梨(糖)醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为48.90％。
对比例9、
配方同实施例9。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、龙头竹提取物、莲花提取物、白睡莲根提取物、丙二醇和山梨(糖)醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例9和对比例9不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表9。
表9实施例9产品均匀度对比
表9结果显示，相对于对比例9在凝冻后充气膨胀，实施例9的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例10、
配方：
余量为水。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇和光果甘草根提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为41.99％。
对比例10、
配方同实施例10。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇和光果甘草根提取物溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例10和对比例10不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表10。
表10实施例10产品均匀度对比
表10结果显示，相对于对比例10在凝冻后充气膨胀，实施例10的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例11、
配方：
余量为水。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇和白藜芦醇溶解于水，置于温度置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为41.99％。
对比例11、
配方同实施例11。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇和白藜芦醇溶解于水，置于温置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例11和对比例11不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表11。
表11实施例11产品均匀度对比
表11结果显示，相对于对比例11在凝冻后充气膨胀，实施例11的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例12、
配方：
余量为水。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量为42.42％。
对比例12、
配方同实施例12。
制备方法：
将甘油、瓜儿豆胶、丁二醇溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，同时充气至膨胀率120％，制成软冰A；
将抗坏血酸、海藻糖干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
分别选取10个实施例12和对比例12不同制备方法的产品，比较产品均匀度，结果见表12。
表12实施例12产品均匀度对比
表11结果显示，相对于对比例11在凝冻后充气膨胀，实施例11的凝冻直接制成软冰得到的抗坏血酸的冻干赋性制剂产品均匀度更高。
实施例13-17
配方：
余量均为水。
制备方法：
将甘油、BHT、吐温-80和黄原胶溶解于水，置于温度-6℃～-4℃，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
将抗坏血酸与其他干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
将B灌装入已经降温的(模具温度在-150℃～0℃)成型模具中成型，脱模；冷冻干燥，形成产品。
按照上述方法对实施例13-17产品的强度、崩解速度和溶解性、均匀度进行测试，测试结果为实施例13-17的制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)，载药量均高于40％。均匀度小于2(L)。

Claims (10)

1.一种抗坏血酸冻干赋型剂，除抗坏血酸外，还含有低温粘结剂、冻干粘结剂、骨架剂和其他辅助成分中至少一种；所述其他辅助成分为抗氧化剂、乳化剂、色素和香精中至少一种。
2.根据权利要求1所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，还包括其它活性成分；所述其它活性成分包括酵母菌、乳酸菌、二裂酵母发酵产物滤液、二裂酵母发酵产物胞溶物、蛋白酶、SOD、辅酶Q10、间苯二酚、熊果苷、烟酰胺、橙皮苷、羟基乙酸、水杨酸、卡姆果提取物、甘草根提取物、甘草酸二钾、光甘草定、羟癸基泛醌、凝血酸、积雪草提取物、白藜芦醇、龙头竹提取物、墨角藻提取物、虾青素、藏红花提取物、北非雪松树皮提取物、花椒提取物、角鲨烷、银耳多糖、太匮龙舌兰叶提取物、聚谷氨酸、红没药醇、姜根提取物、罗汉果提取物、四氢二阿魏酰甲烷、阿魏酸、黄芩苷、生育酚中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，所述抗坏血酸占所述冻干赋型制剂冻干前的质量百分比为0.1-60％。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，所述低温粘结剂为甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇中的至少一种；所述低温粘结剂占所述冻干赋型制剂冻干前的质量百分比为1-20％。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，所述冻干粘结剂为瓜儿豆胶、普鲁兰糖、黄原胶中的至少一种；所述冻干粘结剂占所述冻干赋型剂冻干前的质量百分比为0.05-1％。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，所述骨架剂为甘露醇、硅石、改性木薯淀粉、玉米淀粉、海藻糖、甘氨酸、水解透明质酸钠、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖酐70、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述骨架剂占所述冻干赋型冻干前的质量百分比为0.5％-50％。
7.根据权利要求2-6任意一项所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，
所述抗氧化剂为BHT和/或BHA，所述抗氧化剂占所述冻干赋型冻干前的质量百分比为0.05-3％；
所述乳化剂为聚山梨醇酯80、甘油三异硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-2油酸酯中至少一种，比例视抗氧化剂和活性物的添加量而定。
8.根据权利要求1-7所述的抗坏血酸冻干赋型剂，其特征在于，所述抗坏血酸冻干赋型剂具有如下任意一种配方：
(1)普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.15％、罗汉果提取物0.1％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水；
(2)普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.10％、罗汉果提取物0.15％、抗坏血酸35％，余量为水；
(3)普鲁兰0.5％、甘油10％、瓜儿豆胶0.15％、罗汉果提取物0.1％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水；
(4)普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.30％、罗汉果提取物0.1％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、抗坏血酸20％、甘露醇12％，余量为水；
(5)普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水；
(6)普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、白藜芦醇1.00％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水；
(7)普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、积雪草提取物1.00％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水；
(8)普鲁兰0.5％、甘油8％、瓜儿豆胶0.15％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、墨角藻提取物0.01％、龙头竹提取物0.01％、抗坏血酸18％、甘露醇15％，余量为水；
(9)甘油10.6％、瓜儿豆胶3.5％、龙头竹提取物0.6％、莲花提取物0.5％、白睡莲根提取物0.2％、丙二醇0.14％、山梨糖醇0.14％、抗坏血酸16.7％、海藻糖1.77％，余量为水；
(10)甘油10.4％、瓜儿豆胶1.7％、光果甘草根提取物0.4％、丁二醇0.17％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水；
(11)甘油10.4％、瓜儿豆胶1.7％、丁二醇0.17％、白藜芦醇0.4％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水；
(12)甘油10.6％、瓜儿豆胶1.7％、丁二醇0.17％、抗坏血酸16.7％、海藻糖10.4％，余量为水；
(13)甘油4％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、微晶纤维12％，余量为水；
(14)甘油8％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、微晶纤维12％，余量为水；
(15)甘油4％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、玉米淀粉6％、山梨糖醇6.00％，余量为水；
(16)甘油4％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、玉米淀粉6％、改性木薯淀粉6.00％，余量为水；或
(17)甘油4％、BHT 0.10％、吐温-80 0.30％、黄原胶0.30％、抗坏血酸20％、改性木薯淀粉6.00％、微晶纤维6％，余量为水。
9.权利要求1-8任意一项所述的抗坏血酸冻干赋型剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将低温粘结剂、冻干粘结剂、辅助成分溶解于水，置于温度-15℃～0℃的环境中，均匀搅拌、凝冻，制成软冰A；
2)B将抗坏血酸、骨架剂干粉进行混匀；将混匀后的干粉加入软冰A中，搅拌均匀形成软冰干粉混合物B；
3)将B灌装入已经降温的成型模具中成型，脱模；
4)冷冻干燥，形成产品。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述温度为-10℃～0℃；步骤3)所述降温的成型模具的温度为-150℃～0℃。
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