CN107714654A

CN107714654A - 一种冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN107714654A
Application number: CN201710647918.9A
Authority: CN
Inventors: 董玲
Original assignee: Individual
Current assignee: Changzhou Youdun Industrial Investment Co ltd
Priority date: 2016-08-11
Filing date: 2017-08-01
Publication date: 2018-02-23

Abstract

本发明提供了一种冻干制剂及其制备方法，方法包括以下步骤：a)将制备原料混合，凝冻，得到软冰混合物，制备原料包括活性成分、粘结剂和水；所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0；b)将软冰混合物采用灌装机，将软冰混合物释放至环境中凝固成型，灌装机选自移液装置、柱塞泵、螺杆泵、齿轮泵或蠕动泵，得到固化物；c)将固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。该制备方法制备的冻干制剂形状可控，且载药量较高；冻干制剂的制剂强度好，崩解速度快，溶解性好。实验结果表明：冻干制剂的载药量为0.01～99.9％；制剂脆碎度＜0.1％，制剂在水中的崩解时间＜15s，完全溶解时间＜15s。

Description

一种冻干制剂及其制备方法

本申请要求于2016年08月11日提交中国专利局、申请号为201610658872.6、发明名称为“一种冻干制剂的制备方法”和于2016年08月12日提交中国专利局、申请号为2016106651950、发明名称为“一种使用复合模具、采用单侧滚模法制备冻干制剂的方法及其产品”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及冻干制剂技术领域，尤其涉及一种冻干制剂及其制备方法。

背景技术

冻干赋型技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂以及粘结剂，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂及骨架支持剂，然后将其灌注到成型模具中，通过冷冻干燥工艺得以成型的技术，通过冻干赋型技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。

由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、特殊化妆品、医疗器械、保健品等多个领域。

现在市场上的冻干赋形制剂大多形态单一、添加成分单一，所使用的成型模具是传统意义上的模具，即普通的凹槽型模具，这种传统的冻干赋形制剂及其制备方法存在以下缺点：

(1)必须借助成型模具成型。

(2)制剂形状单一，原因在于模具形状都是固定的，且只能不脱模或从单方向脱模，其中不脱模是指直接在一定形状的包装材料中进行成型，因此罕见球形、椭球形、不规则立体型等特殊形状，由于传统的制备方法，难以制得特殊形状的冻干赋形制剂。

(3)制剂结构单一，原因在于单方向灌装，难以成为多层结构

(4)制剂成分单一，原因在于传统制备工艺第一步为配置水溶液，造成一些常温下、水条件下不易保存的功效物质不能添加，如超氧化物歧化酶、溶菌酶、挥发性物质等。制剂的功效成分种类收到极大的限制。

(5)物料与模具间的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、难以脱模，生产成本提高。

(6)载药量具有一定限量，原因在于很多成分的溶解度具有一定限量，采用活性成分配制成水溶液的方式来进行冻干，其承载的活性成分用量是有上限的。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种冻干制剂的制备方法，该方法制备的冻干制剂形状可控，且载药量较高。

本发明提供了一种冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将制备原料混合，凝冻，得到软冰混合物，所述制备原料包括活性成分、粘结剂和水；所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0；

b)采用灌装机，将软冰混合物释放至环境中凝固成型，所述灌装机选自移液装置、柱塞泵、螺杆泵、齿轮泵或蠕动泵，得到固化物；

c)将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。

优选地，将所述软冰混合物释放至单侧滚模模具中凝固成型；

所述单侧滚模模具包括滚模和平模；所述滚模上设有第一凹模，所述平模上设有第二凹模；

将软冰混合物通过灌装头灌装至平模的第二凹模中，灌装量为第一凹模和第二凹模容积的总和，水平移动平模的同时旋转滚模，所述第一凹模和第二凹模相对时，形成密闭状态，使得软冰混合物凝固成型，得到固化物。

优选地，所述步骤a)具体包括：

将部分制备原料混合，得到部分软冰混合物，

若剩余部分原料混合后为液态，将剩余部分原料混合凝冻后再与部分软冰混合物混合均匀，得到软冰混合物；

若剩余部分原料混合后为固态，将剩余部分原料和部分软冰混合物混合均匀，得到软冰混合物。

优选地，所述制备方法具体包括：

A、将活性成分、粘结剂和水全部混合或部分混合后，配成溶液、悬浊液或者乳浊液，得到液体1；

B、将液体1凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，得到组分2；

C、步骤A中得到液体1后，如果有剩余物质11，将其与组分2充分混合，得到组分4；

如剩余物质11混合后为液体状态，则将剩余物质同样通过凝冻、充分搅拌均匀，形成软冰混合物组分3，再将组分2和3充分混合得到组分4；

如剩余物质11为固体状态，则将剩余物质充分混匀后，加入组分2，继续搅拌均匀，得到组分4；

D、将滚模51和平模52预冷，且预冷温度低于组分2或组分4的成分共晶点温度；

E、滚模51的表面具有凹模511和平模52的表面具有凹模521；平模52水平移动时，同时滚模51旋转，使得滚模51的凹模511与平模52的凹模521在相对时高度密合形成1个缝隙不超过10mm的密闭状态；将组分2或者组分4，灌装至凹模521上，其灌装量为凹模511和凹模521容积的总和或接近其容积的总和；水平移动平模52的同时，旋转滚模51，使凹模511与凹模521依次对接，将凹模内的组分2或组分4定型定量至一定规格；

F、已预冷的滚模51和平模52使其中的组分2或组分4发生进一步冻结，形成定量组分6；

G、采用零粘附技术，将定量组分6温度继续降低至物料共晶点以下至完全冻结；

H、继续旋转滚模51、同时水平移动平模52，当凹模511、凹模521旋转开口后，得到冻结固化的组分6；

I、将冻结固化的组分6进行冷冻干燥，得到冻干制剂。

优选地，所述活性成分选自化学药物、中药、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和美容药物中的一种或几种。

优选地，所述粘结剂选自单一粘结剂和/或组合型粘结剂；

所述单一粘结剂选自可食用的水溶性高分子材料和/或可药用的水溶性高分子材料；

所述组合型粘结剂由质量比为1:100～100:1的低温粘结剂和冻干粘结剂组成，所述低温粘结剂选自C1～C16的醇、油脂、表面活性剂和分子量为1～8000万g/mol的高分子聚合物中的一种或多种组合；所述冻干粘结剂为人工高分子聚合物、天然高分子聚合物、无机物凝胶剂、纤维素醚类、改性淀粉类、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、PVP、PVA、聚乙二醇、琼脂、聚氨基酸和聚糖中的一种或多种。

优选地，所述单一粘结剂选自明胶类、纤维素醚类、改性淀粉、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶和果胶中的一种或多种。

优选地，所述冻干制剂的制备原料还包括骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜和pH值调节剂中的一种或几种。

优选地，所述骨架支持剂选自糖、糖醇、C1～C12的氨基酸和无机盐中的一种或多种；

所述抗氧化剂选自维生素C、维生素C衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或多种；

所述pH值调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸盐、碳酸钠和磷酸盐中的一种或多种。

优选地，所述凝冻的温度为0～-100℃。

优选地，所述固化物的形状为球形、椭球形或类球形。

优选地，所述软冰混合物中混合空气，使软冰混合物的膨胀率为0.1％～1000％。

优选地，所述固化物的形状为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊状、球形、椭球形、类球形、各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。

优选地，所述单侧滚模模具的表面进行处理；所述处理的方式选自涂布涂层、电镀、氧化、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳或物理气相沉积。

优选地，所述溶液1中的固形物含量为1wt％～99wt％；

所述剩余物质11中固形物的含量为1wt％～99wt％。

优选地，所述单侧模具的制备材料选自压入硬度在0.1N以上，且导热系数在0.01W/(m.k)以上的材料。

优选地，所述冻干制剂没有锐角边。

本发明提供了一种冻干制剂，由上述技术方案所述制备方法制得。

本发明提供了一种冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：a)将制备原料混合，凝冻，得到软冰混合物，所述制备原料包括活性成分、粘结剂和水；所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0；b)将所述软冰混合物采用灌装机，将软冰混合物释放至环境中凝固成型，所述灌装机选自移液装置、柱塞泵、螺杆泵、齿轮泵或蠕动泵，得到固化物；c)将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。本发明提供的制备方法制备的冻干制剂形状可控，且载药量较高。另外，该方法制备的冻干制剂的制剂强度好，崩解速度快，溶解性好。实验结果表明：冻干制剂的载药量为0.01％～99.9％；制剂脆碎度＜0.1％，制剂在水中的崩解时间＜15s，完全溶解时间＜15s。

附图说明

图1为图1为灌装头灌装软冰混合物至平模中示意图；

图2为灌装工艺完成后的软冰混合物示意图；

图3为滚模下压示意图；

图4为软冰混合物边灌装至平模中，滚模边下压示意图。

具体实施方式

本发明提供了一种冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

c)将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。

本发明提供的制备方法制备的冻干制剂形状可控，且载药量较高。另外，该方法制备的冻干制剂的制剂强度好，崩解速度快，溶解性好。本发明解决了冻干制剂形态单一、冻干制剂成分类型单一、脱模难、制剂载药量小的问题，可以根据需要设计灌装头，将冻干制剂制备成需要的各种立体形状，让冻干制剂呈现出更加多样的形态并将生产成本控制在了一个可控范围内。

本发明将制备原料混合，凝冻，得到软冰混合物，所述制备原料包括活性成分、粘结剂和水；所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0。

在本发明中，所述活性成分优选选自化学药物、中药、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和美容药物中的一种或几种。所述活性成分可以是溶于水的物质也可以是不溶于水的物质。

所述化学药物，即药物活性成分，优选选自解热镇痛抗炎药、中枢兴奋药、治疗偏头痛药、镇痛药、抗帕金森病和治疗老年痴呆药、抗精神失常药、抗癫痫病和抗惊厥药、镇静催眠药、胆碱酯酶抑制药、抗心律失常药、抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药、抗高血压药、肾上腺受体阻断剂、皮质甾类药、抗糖尿病药、抗甲状腺药，抗组织胺药、自体活性物质、消化系统用药、血液系统药、泌尿系统药、生殖系统药、抗寄生虫药、抗肿瘤药、抗微生物药和抗生素类药中的一种或多种。所述解热镇痛抗炎药优选选自阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利和苯溴马隆中的一种或多种；所述中枢兴奋药优选选自匹莫林、阿屈非尼和吡拉西坦中的一种或多种；所述治疗偏头痛药优选选自琥珀酸舒马普坦；所述镇痛药优选选自罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛和纳洛酮中的一种或多种；所述抗帕金森病和治疗老年痴呆药优选选自左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多奈哌齐和石杉碱甲中的一种或多种；所述抗精神失常药优选选自氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多和利培酮中的一种或多种；所述抗癫痫病和抗惊厥药优选选自苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠和氯硝西泮中的一种或多种；所述镇静催眠药优选选自地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮和苯巴比妥中的一种或多种；所述胆碱酯酶抑制药优选选自东莨菪碱；所述抗心律失常药优选选自丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮和胺碘酮中的一种或多种；所述抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药优选选自普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀中的一种或多种；抗高血压药优选选自依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪和氨氯地平中的一种或多种；肾上腺受体阻断剂优选选自醋丁洛尔和/或阿普洛尔；所述皮质甾类药优选选自倍他米松和/或醋酸可的松；抗糖尿病药优选选自瑞格列奈；抗甲状腺药优选选自丙硫氧嘧啶、卡比马唑和甲巯咪唑中的一种或多种；抗组织胺药优选选自盐酸西替利嗪和/或氯雷他定；所述自体活性物质优选选自地诺前列酮、前列地尔和倍他司汀中的一种或多种；所述消化系统用药优选选自丁溴东莨菪碱和/或盐酸格拉司琼；所述血液系统药优选选自EPO和/或腺苷钴胺；所述泌尿系统药优选选自阿佐塞米和/或呋塞米；生殖系统药优选选自雌激素和/或苯丙酸诺龙；抗寄生虫药优选选自阿苯达唑和/或坎苯达唑；抗肿瘤药优选选自氨鲁米特和/或安吖啶；抗微生物药优选选自氨苄西林和/或磺苄西林钠和抗生素类药优选选自阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素和交沙霉素中的一种或多种。

所述中药优选选自中药有效成分单体或单味中药材提取物及复方中药提取物；所述中药有效成分单体选自灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素；所述单味中药材提取物及复方中药提取物选自丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷和银杏叶提取物中的一种或多种。

所述天然提取物优选选自芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮和丹皮提取物中的一种或多种。

所述生物活性成分优选选自EGF、bFGF、aFGF、KGF、IGF、NGF、TGF、HGH、EPO、G-CSF、GM-CSF、各种抗体药物、各种疫苗、类毒素、抗毒素、各种生物酶

所述皮肤护理有益成分优选选自维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、辅酶类、超氧化物歧化酶、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及其提取物、蜂王浆和蜂胶中的一种或多种。

所述消毒杀菌剂优选选自液氯、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢、氯胺、二氧化氯、过氧乙酸、84消毒液、乙醇、来苏尔、苯酚、甲苯酚、福尔马林、红汞、戊二醛、漂白粉和季铵盐类消毒剂中的一种或多种。所述季铵盐类消毒剂选自新洁尔灭和/或洁尔灭。

所述口服食品补充剂优选选自氨基酸、多不饱和脂肪酸、矿物质、维生素、膳食成分、草本植物和其它植物成分中的一种或多种。

所述美容药物优选选自国家食品药品监督管理局发布的化妆品原料名录中的一种或多种具有美容功效的物质。

在本发明的具体实施例中，所述活性成分包括维生素C、越桔果提取物、蓝莓果提取物、葡萄籽提取物、甜橙果提取物、铁皮石斛提取物、巴戟天提取物、布洛芬和消旋卡多曲中的一种或多种。

在本发明中，所述粘结剂优选选自单一粘结剂和/或组合型粘结剂。

所述单一粘结剂优选选自可食用的水溶性高分子材料和/或可药用的水溶性高分子材料；所述单一粘结剂更优选选自明胶类、纤维素醚类、改性淀粉、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶和果胶中的一种或多种；所述明胶类选自明胶、鱼明胶、鸟明胶和水解明胶中的一种或多种；所述纤维素醚类选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧乙基甲基纤维素中的一种或多种；所述改性淀粉选自普鲁兰糖和/或羟甲基淀粉。

所述组合型粘结剂优选由质量比为1:100～100:1的低温粘结剂和冻干粘结剂组成，所述低温粘结剂优选选自C1～C16的醇、油脂、表面活性剂和分子量为1～8000万g/mol的高分子聚合物中的一种或多种组合；所述冻干粘结剂为人工高分子聚合物、天然高分子聚合物、无机物凝胶剂、纤维素醚类、改性淀粉类、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、PVP、PVA、聚乙二醇、琼脂、聚氨基酸和聚糖中的一种或多种。所述粘结剂的质量和冻干制剂的体积比为(0.1～5000)mg：1cm³。

所述C1～C16的醇选自丙二醇、丁二醇、丙三醇、1,2-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、戊二醇、聚乙二醇、聚甘油和双甘油中的一种或多种；

所述油脂选自聚二甲基硅氧烷、聚甘油-6八硬脂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油三(乙基己酸)酯、二异硬脂醇苹果酸酯、聚甘油-2三异硬脂酸酯、二聚季戊四醇三-聚羟基硬脂酸酯、植物甾醇油酸酯、矿脂、黄原胶、甘油三(山嵛酸/异硬脂酸/二十烷二酸)酯、卵磷脂、氢化卵磷脂、氢化聚癸烯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、奶油、貂油、鹅油、鲨鱼肝油、扁桃油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、茶籽油、棕榈酸乙基己酯、牛油果树果酯、月桂酸己酯、碳酸二辛酯、GTCC、辛酸丙基庚酯、油醇和甘油三酯中的一种或多种；

所述表面活性剂选自吐温类成分、司盘类成分、PEG-20甘油三异硬脂酸酯、聚甘油-10二硬脂酸酯、聚甘油-2油酸酯、椰油酰甘氨酸钾、月桂酰甘氨酸钾等中的一种或多种。

所述高分子聚合物为海藻酸钠、羊毛脂、琼脂、聚乙烯醇丙烯酸甲酯接枝共聚物、卡波姆、卡波树脂、透明质酸钠、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、改性石蜡、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种。

所述无机物凝胶剂优选选自硅藻土、膨润土、蒙脱石、锂基蒙脱石和硅凝胶中的一种或多种。

所述胶类粘结剂优选选自胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、黄原胶、大豆蛋白胶、小核菌胶、生物糖胶、卡拉胶、瓜尔胶、结冷胶、果胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶和槐豆胶中的一种或多种。

所述的纤维素醚类粘结剂优选选自微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

所述改性淀粉类粘结剂选自聚丙烯酸钠接枝淀粉、普鲁兰糖、羟丙基淀粉、羟丙基甲基淀粉、预胶化淀粉、直链淀粉、羧甲基淀粉、羟乙基淀粉和羟丙基淀粉中的一种或多种。

所述聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚天冬氨酸和聚赖氨酸中的种或多种。

所述聚糖选自岩藻多糖、菊糖和葡聚糖中的一种或多种。

在本发明的具体实施例中，所述粘结剂选自普鲁兰糖、瓜尔豆胶、果胶、卡波姆、甘油、右旋糖酐、海藻酸钠、透明质酸钠、聚丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

在本发明中，所述冻干制剂的制备原料还包括骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜和pH值调节剂中的一种或几种。

所述骨架支持剂选自糖、糖醇、C1～C12的氨基酸和无机盐中的一种或多种；糖优选选自麦芽糖和/或海藻糖；所述糖醇优选选自甘露醇和/或山梨醇。C1～C12的氨基酸优选选自甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸；所述无机盐优选选自磷酸钠和/或硅酸铝。在本发明的具体实施例中，所述骨架支持剂选自甘露醇和/或右旋糖酐。

所述抗氧化剂选自维生素C、维生素C衍生物、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或多种。在本发明的具体实施例中，所述抗氧化剂选自维生素C。

所述矫味剂优选选自薄荷味、巧克力味、果味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味和牛奶味中的一种或多种。

所述跨黏膜或透皮吸收促进剂优选选自卵磷脂、皂苷、月桂醇酸钠、氮酮、吐温和司盘中的一种或多种。

所述pH值调节剂优选选自柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸盐、碳酸钠和磷酸盐中的一种或多种。

在本发明中，所述凝冻的温度优选为0℃至-100℃，更优选为0～-90℃、-5～-80℃、-10～-70℃、-5～-50℃、-10～-30℃；最优选为-5～-30℃。

在本发明中，所述活性成分可以全部或者部分替代粘结剂。在本发明中，所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0。所述冻干制剂的制备原料中除了活性成分外，其余原料称作其它组分；所述活性成分与其它组分的总质量比优选为(1～100)：(1～100)；优选1:90至90:1，1:80至80:1，1:70至70:1，1:60至60:1，1:50至50:1，1:40至40:1，1:30至30:1，更优选1:20至20:1，1:10至10:1，1:9至9:1，1:8至8:1，1:7至7:1，最优选1：6至6:1，1:5至5:1。

在本发明中，所述步骤a)优选具体包括：

将部分制备原料混合，得到部分软冰混合物，

在本发明中，所述软冰混合物中优选混合空气，使软冰混合物的膨胀率优选为0.1％～1000％，更优选为1％～900％、10％～800％、50％～600％、80％～300％或100％～200％；最优选为50％～300％。

本发明将所述软冰混合物采用灌装机，将软冰混合物释放至环境中凝固成型，所述灌装机选自移液装置、柱塞泵、螺杆泵、齿轮泵或蠕动泵，得到固化物。

所述移液装置优选选自精确定量移液管、移液枪或电子移液枪。

本发明优选将所述软冰混合物释放至单侧滚模模具中凝固成型；

本发明优选使用一种单侧滚模模具对软冰混合物进行定量、定形、固化，并采用零粘附技术脱模，最后经过冷冻干燥脱水得到任意形状的，主要含有水、活性成分和粘结剂的冻干制剂的制备方法及其产品。本发明解决了冻干制剂结构单一、难脱模的问题，可以根据需要设计模具，将冻干制剂制备成需要的各种形状，让冻干制剂呈现出更加多样的形态、结构并将生产成本控制在了一个可控范围内。

本发明根据模具形状或所围成的空腔的不同，其形状可以为任意形状。优选的，其形状为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形、各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。使用本发明的方法制备得到的产品，根据模具的形状，各种形状的冻干制剂没有锐角边。

所述单侧模具的制备材料优选选自压入硬度在0.1N以上，且导热系数在0.01W/(m.k)以上的材料，更优选选自金属、高分子材料、陶瓷和玻璃中的一种或多种。所述单侧滚模具的表面优选进行处理；所述处理的方式优选选自涂布涂层、电镀、氧化、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳或物理气相沉积。

得到固化物后，本发明将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。本发明采用冷冻干燥的方式将水去除。

具体的，所述冻干制剂的制备过程包括以下步骤：

H、继续旋转滚模51、同时水平移动平模52，当凹模511、521旋转开口后，得到冻结固化的组分6；

I、将冻结固化的组分6进行冷冻干燥，得到冻干制剂。

结合图1～图4说明单侧滚模法制备冻干制剂，图1为灌装头灌装软冰混合物至平模中示意图；图2为灌装工艺完成后的软冰混合物示意图；图3为滚模下压示意图；图4为软冰混合物边灌装至平模中，滚模边下压示意图。

图1中，52为平模，521为平模凹模；软冰混合物从灌装头中挤出至平模中，平模的凹模是半球形。

图2可以看出：灌装后的软冰混合物，并不是完整的球型，上半球是高的，形状也不规则。

图3中51为滚模，511为滚模凹模；图3可知，滚模下压，目的把灌装后的软冰混合物，挤压成完整球型。

图4中，8为固化物；图4可知，一边灌装软冰混合物到平模里面，滚模一边挤压，挤压过的软冰混合物变成了完整球型。

在所述步骤A中制备液体1时，可以是水溶解或者分散部分或者全部的粘结剂；也可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性成分；还可以是部分水溶解或者分散粘结剂，部分水溶解或者分散活性成分；还可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性成分和粘结剂，还可以是本身含有水分的天然物质或提取物，包括但不限于牛奶、果汁和蜂王浆等。

在本发明中，所述溶液1中的固形物含量优选为1wt％～99wt％；更优选为5wt％～90wt％、10wt％～80wt％、20wt％～70wt％、30wt％～60wt％或40wt％～50wt％，最优选为40wt％～50wt％；

所述剩余物质11的固形物含量优选为1wt％～99wt％；更优选为5wt％～90wt％、10wt％～80wt％、20wt％～70wt％、30wt％～60wt％或40wt％～50wt％；最优选为40wt％～50wt％。

使用本发明的方法制备冻干制剂，其优势在于：

(1)制备方式中对于原料制成软冰混合物，并可以进一步混合固体或液体的其他原辅料的制备方法，将配方所适应的原辅料范围增大，且载药量也较现有的冻干赋型制剂产品更大。

(2)其中零粘附技术，减少物料与模具间粘附力造成的物料损失及生产成本；增加脱模方式，可采用翻转模具、机械手夹取等方式使物料脱模，提高生产效率，缩减成本。

(3)可以在模具任意部位上刻上文字或者图案，相应地，在制得的产品的任意部位上也会出现文字或者图案，其可以是产品名称或者商标，这是现有冻干赋形制剂产品所不能具备的。

(4)制得的产品可以设计出在包装内不易破碎的任意形状，减少药品损失和使药品服用剂量准确。

(5)本发明的方法制备冻干制剂采用零粘附工艺，使制剂实现便捷、完整脱模，包装材料不进入冻干工序，提高了生产效率，降低了生产成本，节能环保。

(6)软冰混合物的状态可以大幅度的提高载药量，做到非常高的固形物含量时，依然可以保持流动性和可成型性；

(7)基于软冰混合物的可成型性等特征，配合灌装头的多样化，可以完成各种球体形态。

本发明分别采用脆碎度仪、崩解时限测试仪、药典法检测溶解度的方法，测试上述技术方案所述冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种冻干制剂及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将维生素C 35g、普鲁兰糖10g、甘露醇25g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-11℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率115％，形成软冰混合物，是为组分2；

将表面为椭圆形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-150℃预冷；灌装组分2至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分2冻结定量，形成组分6；

将定量组分6及平模52一并进行冻干，形成冻干型口服VC保健食品，即冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)。本实施例的载药量为3.5％。

实施例2

将瓜尔豆胶2g、甘油8g，甘露醇35g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-8℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率135％，形成软冰混合物，是为组分2；

将维生素C 55g以干粉形式加入组分2，配以均匀搅拌，形成软冰混合物，是为组分4；

将表面为纺锤形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-86℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-145℃，脱离模具；

翻转平模使已冻结固化的组分6脱离凹模，将脱离模具的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，形成冻干VC外用精华粉。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)。本实施例的载药量为5.5％。

实施例3

将果胶6g、甘油18g，甘露醇23g，水500毫升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-9℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率233％，形成软冰混合物，是为组分2；

将维生素C 45g、普鲁兰7g，水500毫升，配制成混合溶液，形成液体2；

将液体2在-13℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率120％，形成软冰混合物，是为组分3；

将组分2与组分3，配以均匀搅拌，形成软冰混合物，是为组分4；

将表面为卡通形象凹模的滚模51与平模52组合模具在-95℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-170℃，脱离模具；

将定量组分6及平模52一并进行冻干，除去溶剂，形成VC冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(在水中15s可完全溶解)。本实施例的载药量为9％。

实施例4

将欧洲越桔果提取物23g、蓝莓果提取物15g、甘油421g，水1升，配制成混合溶液1；

将混合溶液在-12℃条件下凝冻，充气膨胀至155％，形成软冰混合物，是为组分2；

将葡萄籽提取物18g、甜橙果提取物25g、PVPK9g、普鲁兰糖18g、水1升，配制成混合溶液2；

将混合溶液2在-8℃条件下凝冻，充气膨胀至180％，形成软冰混合物，是为组分3。

将表面为水果形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-105℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-145℃，脱离模具；

翻转平模使已冻结固化的组分6脱离凹模，将脱离模具的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，形成复合水果冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(1片溶于250ml水时，15s可全部溶解)。本实施例的载药量为8.1％。

实施例5

将布洛芬16g、甘油250g、PVPK18g、水500毫升配制成混合溶液1；

将混合溶液1在-5℃条件下凝冻，充气膨胀至260％，形成软冰混合物，是为组分2；

将表面为片剂形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-102℃预冷；灌装组分2至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分2冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-199℃，脱离模具；

将定量组分6及平模52一并进行冻干，除去溶剂，形成布洛芬冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(口服5s内全部溶解)。本实施例的载药量为3.2％。

实施例6

将普鲁兰糖30g、海藻酸钠9g、甘露醇7g、水1升，配制成混合溶液1；

混合溶液1在-13℃条件下凝冻，充气膨胀至114％，形成软冰混合物，是为组分2；

将消旋卡多曲226g以干粉形式加入组分2，配以均匀搅拌，形成软冰混合物，是为组分4；

将表面为胶囊形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-96℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-126℃，脱离模具；

翻转平模使已冻结固化的组分6脱离凹模，将脱离模具的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，形成消旋卡多曲冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(口服15s内全部吸收无残留)。本实施例的载药量为22.6％。

实施例7

将卡波姆21g、透明质酸钠14g，右旋糖酐5g、普鲁兰多糖12g，加入1升水溶解均匀，形成液体1；

将液体1在-6℃条件下凝冻，充气膨胀率138％，形成软冰混合物，是为组分2；

将表面为植物形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-88℃预冷；灌装组分2至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分2冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-139℃，脱离模具；

将定量组分6及平模52一并进行冻干，除去溶剂，形成冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，溶解性好(5s内全部溶解)。

本实施例为100％辅料配方。

实施例8

将水500g、聚二甲基硅氧烷17g、卡波姆18g、聚丙烯酸酯11g搅拌均匀，形成液体1；

将液体1在-16℃条件下凝冻，充气膨胀率89％，形成软冰混合物，是为组分2；

将水500g、铁皮石斛提取物29g、巴戟天提取物33g、聚乙烯吡咯烷酮28g、PEG-20甘油三异硬脂酸酯24g、改性玉米淀粉19g、PVPK37g搅拌均匀，形成液体2；

将液体2在-12℃条件下凝冻，充气膨胀率146％，形成软冰混合物，是为组分3；

将表面为铁皮石斛形状凹模的滚模51与平模52组合模具在-96℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-126℃，脱离模具；

翻转平模使已冻结固化的组分6脱离凹模，将脱离模具的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，形成冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(口服10s内全部溶解)。本实施例的载药量为6.2％。

实施例9

将维生素C 30g、普鲁兰糖8g、甘露醇23g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-12℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率120％，形成软冰混合物A。

使用蠕动泵以0.5ml/次的规格将软冰混合物A滴入-60℃环境中，使软冰混合物A迅速凝固成球形。

将已经凝固的球型软冰混合物A，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到VC冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(溶于1ml水中10s内全部溶解)。本实施例的载药量为3％。

实施例10

将瓜尔豆胶1.5g、甘油5g，甘露醇30g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-10℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率120％，形成软冰混合物A；

将维生素C 50g以干粉形式加入软冰混合物A，配以均匀搅拌，形成软冰混合物B；

使用蠕动泵以0.4ml/次的规格将软冰混合物B极缓慢滴入-100℃环境中，使软冰混合物B迅速凝固成立体水滴型。

将已经凝固的立体水滴型软冰混合物B，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到VC冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(溶于1ml水中10s内全部溶解)。本实施例的载药量为5％。

实施例11

将果胶5g、甘油15g，甘露醇20g，水500毫升，配制成混合溶液，形成液体1；

将液体1在-5℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率120％，形成软冰混合物A；

将维生素C 50g、普鲁兰5g，水500毫升，配制成混合溶液，形成液体2；

将液体1在-15℃条件下进行凝冻，同时充气至膨胀率120％，形成软冰混合物B；

将软冰混合物B加入软冰混合物A，配以均匀搅拌，形成软冰混合物C；

使用螺杆泵以1ml/次的规格将软冰混合物C快速滴入-110℃环境中，使软冰混合物C迅速凝固成椭球型。

将已经凝固的椭球形型软冰混合物C，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到VC冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(溶于水中10s可全部溶解)。本实施例的载药量为10％。

实施例12

将欧洲越桔果提取物25g、蓝莓果提取物18g、聚二甲基硅氧烷21g、甘油450g，水1升，配制成混合溶液1；

将混合溶液在-10℃条件下凝冻，充气膨胀至195％，形成软冰混合物A。

将葡萄提取物15g、甜橙果提取物22g、PVPK9g、普鲁兰糖15g、麦芽糖15g、水1升，配制成混合溶液2；

将混合溶液在-8℃条件下凝冻，充气膨胀至180％，形成软冰混合物B。

使用柱塞泵以0.8ml/次的规格将软冰混合物B滴入-90℃环境中，使软冰混合物C迅速凝固成球型。

将已经凝固的球形型软冰混合物C，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到复合水果冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(溶于60ml水中，5s内可全部溶解)。本实施例的载药量为4％。

实施例13

将布洛芬14g、丙二醇200g、PVPK15g、水500毫升配制成混合溶液1；

将混合溶液1在-3℃条件下凝冻，充气膨胀至180％，形成软冰混合物A。

使用电子移液枪以50mg/次的规格，滴入-95℃环境中，使软冰混合物迅速凝固成不规则球形。

将已经凝固的不规则球形型软冰混合物A，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到布洛芬冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(口服10s内全部溶解)。本实施例的载药量为2.8％。

实施例14

将普鲁兰糖50g、海藻酸钠15g、甘露醇25g、水1升，配制成混合溶液1；

混合溶液1在-8℃条件下凝冻，充气膨胀至150％，形成软冰混合物A；

将消旋卡多曲300g以干粉形式加入软冰混合物A，配以均匀搅拌，形成软冰混合物B；

使用电子移液枪以100mg/次的规格，滴入-105℃环境中，使软冰混合物B迅速凝固成球形。

将已经凝固的球形型软冰混合物B，进行冷冻干燥、除去溶剂，即得到消旋卡多曲冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(口服15s内全部吸收无残留)。本实施例的载药量为30％。

实施例15

将卡波姆19g、透明质酸钠10g，右旋糖酐3g、普鲁兰多糖8g，加入1升水溶解均匀，形成液体1；

将液体1在-7℃条件下凝冻，充气膨胀率135％，形成软冰混合物。

使用柱塞泵以5.0g/次的规格，滴入-120℃环境中，使软冰混合物A迅速凝固成不规则球形。

将已经凝固的球形型软冰混合物A冷冻干燥、除去溶剂，即得到保湿护肤精华冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜10s)，溶解性好(溶解于25ml水中，15s内可全部溶解)。本实施例为100％辅料配方。

实施例16

将水500g、聚二甲基硅氧烷19g、卡波姆16g、聚丙烯酸酯12g搅拌均匀，形成液体1；

将液体1在-15℃条件下凝冻，充气膨胀率155％，形成软冰混合物A；

将水500g、铁皮石斛提取物27g、巴戟天提取物31g、聚乙烯吡咯烷酮24g、PEG-20甘油三异硬脂酸酯22g、改性玉米淀粉15g、PVPK31g搅拌均匀，形成液体2；

将液体2在-8℃条件下凝冻，充气膨胀率125％，形成软冰混合物B；

将软冰混合物B加入软冰混合物A中，充分搅拌均匀后，形成软冰混合物C；

使用蠕动泵以3.5g/次的规格，将软冰混合物C注入-198℃环境中，使软冰混合物C迅速凝固成球形。

将已经凝固的球形型软冰混合物C冷冻干燥、除去溶剂，即得到中药控油美容精华冻干制剂。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(口服10s内全部溶解)。本实施例的载药量为11.6％。

实施例17

将瓜尔豆胶10g、甘油60g，甘露醇40g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将维生素C 900g以干粉形式加入组分2，配以均匀搅拌，形成软冰混合物，是为组分4；

将表面为半球装的凹模的滚模51与平模52组合模具在-86℃预冷；灌装组分4至凹模521中，旋转滚模51，平行移动平模52，使凹模511与凹模521依次对接，高度密合形成完整形态；使组分4冻结定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-185℃，脱离模具；

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜5s)，溶解性好(在1ml水中15s可完全溶解)。本实施例的载药量为90％。

实施例18

将瓜尔豆胶10g、甘油50g，甘露醇40g，水1升，配制成混合溶液，形成液体1；

将维生素C 900g以干粉形式加入软冰混合物A，配以均匀搅拌，形成软冰混合物B；

使用蠕动泵以0.268ml/次的规格将软冰混合物B极缓慢滴入-140℃环境中，使软冰混合物B迅速凝固成立体水滴型。

本实施例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度快(＜3s)，溶解性好(溶于1ml水中10s内全部溶解)。本实施例的载药量为90％。

比较例

将水1升、VC粉50g、三氯蔗糖5g、普鲁兰糖40g、卡拉胶10g、瓜尔豆胶12g、果胶10g配制成溶液，形成液体1；

将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；

将表面为五角星形状凹模的相对旋转式的滚模组合在-60℃预冷后灌装组分2，使组分2固化定量，形成组分6；

将定量组分6温度继续降低至-150℃冻结；

旋转滚模将已冻结固化的组分6脱离凹模，将脱离模具的组分6进行冷冻干燥，除去溶剂，形成冻干VC外用精华粉。

本比较例根据上述技术方案所述测试方法测试冻干制剂的强度、崩解速度和溶解性，测试结果为：制剂强度好(脆碎度＜0.1％)，崩解速度一般(约20s)，溶解性较好(溶于1ml水中45s内全部溶解)。本实施例的载药量为5％。

本比较例采用相对旋转式滚模，只能制作对称形态，而本发明可制作不对称、不规则形态；本比较例在使用时，采用1ml水溶解，其溶剂接触比表面积较同体积单侧立体形态小，溶解速度将较本发明同配方和体积所制制剂更慢。

可见，本发明具有同等配方和用量的条件下，溶解更快、形态更多等优势。

由以上实施例可知，本发明提供了一种冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：a)将制备原料混合，凝冻，得到软冰混合物，所述制备原料包括活性成分、粘结剂和水；所述活性成分与粘结剂的质量比为0～100:0～100，且它们的含量不同时为0；b)采用灌装机，将软冰混合物释放至环境中凝固成型，所述灌装机选自移液装置、柱塞泵、螺杆泵、齿轮泵或蠕动泵，得到固化物；c)将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。本发明提供的制备方法制备的冻干制剂形状可控，且载药量较高。另外，该方法制备的冻干制剂的制剂强度好，崩解速度快，溶解性好。实验结果表明：冻干制剂的载药量为0.01％～99.9％；脆碎度＜0.1％，崩解时间＜15s，溶解时间＜15s。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：

c)将所述固化物冷冻干燥，得到冻干制剂。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将所述软冰混合物释放至单侧滚模模具中凝固成型；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)具体包括：

将部分制备原料混合，得到部分软冰混合物，

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

I、将冻结固化的组分6进行冷冻干燥，得到冻干制剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分选自化学药物、中药、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分、消毒杀菌剂、口服食品补充剂和美容药物中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述粘结剂选自单一粘结剂和/或组合型粘结剂；

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述单一粘结剂选自明胶类、纤维素醚类、改性淀粉、透明质酸类、白蛋白、右旋糖酐、壳聚糖及其不同分子量产物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇，阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、魔芋胶、卡拉胶、卡波姆、琼脂、角叉菜胶和果胶中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂的制备原料还包括骨架支持剂、抗氧化剂、矫味剂、香精、跨黏膜和pH值调节剂中的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述骨架支持剂选自糖、糖醇、C1～C12的氨基酸和无机盐中的一种或多种；

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述凝冻的温度为0～-100℃。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述固化物的形状为球形、椭球形或类球形。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述软冰混合物中混合空气，使软冰混合物的膨胀率为0.1％～1000％。

13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述固化物的形状为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊状、球形、椭球形、类球形、各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述单侧滚模模具的表面进行处理；所述处理的方式选自涂布涂层、电镀、氧化、酸碱洗、抛光、拉丝、电泳或物理气相沉积。

15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶液1中的固形物含量为1wt％～99wt％；

所述剩余物质11中固形物的含量为1wt％～99wt％。

16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述单侧模具的制备材料选自压入硬度在0.1N以上，且导热系数在0.01W/(m.k)以上的材料。

17.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述冻干制剂没有锐角边。

18.一种冻干制剂，由权利要求1～17任意一项所述制备方法制得。