JPH0739338B2 - 制御放出小球体の極低温成形 - Google Patents
制御放出小球体の極低温成形Info
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- JPH0739338B2 JPH0739338B2 JP2506874A JP50687490A JPH0739338B2 JP H0739338 B2 JPH0739338 B2 JP H0739338B2 JP 2506874 A JP2506874 A JP 2506874A JP 50687490 A JP50687490 A JP 50687490A JP H0739338 B2 JPH0739338 B2 JP H0739338B2
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- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/10—Making granules by moulding the material, i.e. treating it in the molten state
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- F26B3/02—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat by convection, i.e. heat being conveyed from a heat source to the materials or objects to be dried by a gas or vapour, e.g. air
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- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は物質の制御放出のための重合体小球体を製造す
る方法に関する。活性な薬剤を重合体小球体に組み込み
得る種々の技術が知られている。スプレー乾燥は一つの
例である。スプレー乾燥においては,重合体および活性
な薬剤が重合体の溶媒中に一緒に混合され,次いで,こ
の溶液を噴霧することにより,この溶媒が蒸発し,後に
活性な薬剤を含有する重合体の小滴が残る。スルペー乾
燥については,「Spray Drying Handboook(John Wiley
& Sons,New York 1984)」の中で,K.Mastersによっ
て,詳細に解説されており;また,Patrick B.Deasyによ
って,「Microencapsulation and Related Drug Proces
ses」(Marcel Dekker Inc.,New Yoyk 1984)の中で,
解説がなされている。スプレー乾燥は,多くの薬剤に対
して良好に作用するが,このプロセスの間に発生する熱
のために,いくらかの材料,特に生物活性を有するタン
パクを不活性化し得る。加えて,スプレー乾燥プロセス
の間に重合体がチェンバーの側面の広い表面積部分に固
着するために,かなりの量の材料が失われ得る。
る方法に関する。活性な薬剤を重合体小球体に組み込み
得る種々の技術が知られている。スプレー乾燥は一つの
例である。スプレー乾燥においては,重合体および活性
な薬剤が重合体の溶媒中に一緒に混合され,次いで,こ
の溶液を噴霧することにより,この溶媒が蒸発し,後に
活性な薬剤を含有する重合体の小滴が残る。スルペー乾
燥については,「Spray Drying Handboook(John Wiley
& Sons,New York 1984)」の中で,K.Mastersによっ
て,詳細に解説されており;また,Patrick B.Deasyによ
って,「Microencapsulation and Related Drug Proces
ses」(Marcel Dekker Inc.,New Yoyk 1984)の中で,
解説がなされている。スプレー乾燥は,多くの薬剤に対
して良好に作用するが,このプロセスの間に発生する熱
のために,いくらかの材料,特に生物活性を有するタン
パクを不活性化し得る。加えて,スプレー乾燥プロセス
の間に重合体がチェンバーの側面の広い表面積部分に固
着するために,かなりの量の材料が失われ得る。
溶媒蒸発技術もまた,小球体成形のために使用されてき
た。これらの技術は,溶解または分散した活性な薬剤を
含有する有機溶媒中に重合体を溶解することを包含す
る。次いで,重合体/活性薬剤溶液が,通常は水性であ
り,重合体/活性薬剤とは混和しない攪拌された連続相
に加えられる。水中油型エマルジョンを安定化するため
に,水相中に乳化剤を含有させ得る。次いで,数時間あ
るいはもっと長時間をかけて有機溶媒を蒸発させ,重合
体をコア材料の周囲に沈澱させる。米国特許特許3,737,
337号および第3,523,906号,または第3,691,090号に記
述されているように(減圧下で),あるいは米国特許第
3,891,570号に示されているように,加熱することによ
り,一工程で,溶媒を小球体から除去し得る。工程法は
米国特許第4,389,330号に記述されている。連結乾燥も
また,Satoらにより,「Porous Biodegradable Microsph
eres for Controlled Drug Delivery.I.Assessment of
Processing Conditions and Solvent Removal Techniqu
es」,Pharmaceutical Research 5,21−30(1988)中に
報告されているように,小球体から溶媒を除去するため
に使用されてきた。
た。これらの技術は,溶解または分散した活性な薬剤を
含有する有機溶媒中に重合体を溶解することを包含す
る。次いで,重合体/活性薬剤溶液が,通常は水性であ
り,重合体/活性薬剤とは混和しない攪拌された連続相
に加えられる。水中油型エマルジョンを安定化するため
に,水相中に乳化剤を含有させ得る。次いで,数時間あ
るいはもっと長時間をかけて有機溶媒を蒸発させ,重合
体をコア材料の周囲に沈澱させる。米国特許特許3,737,
337号および第3,523,906号,または第3,691,090号に記
述されているように(減圧下で),あるいは米国特許第
3,891,570号に示されているように,加熱することによ
り,一工程で,溶媒を小球体から除去し得る。工程法は
米国特許第4,389,330号に記述されている。連結乾燥も
また,Satoらにより,「Porous Biodegradable Microsph
eres for Controlled Drug Delivery.I.Assessment of
Processing Conditions and Solvent Removal Techniqu
es」,Pharmaceutical Research 5,21−30(1988)中に
報告されているように,小球体から溶媒を除去するため
に使用されてきた。
溶媒蒸発は疎水性の薬剤に対しては,かなり良好に作用
するが,Benitaらにより,「Characterization of Drug
Loaded Poly(d,l−lactide)Microspheres」,J.Pharm.
Sci.73,1721−1724(1984)中に報告されているよう
に,薬剤の水相への損失のため,組み込まれた材料の量
はたいてい論理値よりも低い。タンパクのような水溶性
の活性薬剤を使用する場合には,より有意な材料の損失
が起こり得る。
するが,Benitaらにより,「Characterization of Drug
Loaded Poly(d,l−lactide)Microspheres」,J.Pharm.
Sci.73,1721−1724(1984)中に報告されているよう
に,薬剤の水相への損失のため,組み込まれた材料の量
はたいてい論理値よりも低い。タンパクのような水溶性
の活性薬剤を使用する場合には,より有意な材料の損失
が起こり得る。
相分離技術もまた,小球体を成形するために使用されて
きた。これらの技術は油中水型もしくは水中油型のエマ
ルジョンの形成を包含する。温度,pH,イオン強度の変
化,あるいは沈澱剤の添加により,重合体を連続相から
活性薬剤の上に沈澱させる。例えば,米国特許第4,674,
189号はホルモン性の活性ポリペプチドを含有する,乳
酸とグリコール酸との共重合体の小球体の形成について
記述している。まず,ポリペプチドを油中水型エマルジ
ョンの水相に溶解する。次いで,シリコンオイルのよう
な重合体に対する非溶媒の添加により,重合体を水滴の
周りに沈澱させる。大抵の相分離技術の場合と同様に,
最終生成物はマイクロカプセルの形をしている。マイク
ロカプセルは高分子膜カプセルにより囲まれたコア材料
を含有している。これらデバイスからの活性薬剤の放出
速度を制御することは困難であり得る。
きた。これらの技術は油中水型もしくは水中油型のエマ
ルジョンの形成を包含する。温度,pH,イオン強度の変
化,あるいは沈澱剤の添加により,重合体を連続相から
活性薬剤の上に沈澱させる。例えば,米国特許第4,674,
189号はホルモン性の活性ポリペプチドを含有する,乳
酸とグリコール酸との共重合体の小球体の形成について
記述している。まず,ポリペプチドを油中水型エマルジ
ョンの水相に溶解する。次いで,シリコンオイルのよう
な重合体に対する非溶媒の添加により,重合体を水滴の
周りに沈澱させる。大抵の相分離技術の場合と同様に,
最終生成物はマイクロカプセルの形をしている。マイク
ロカプセルは高分子膜カプセルにより囲まれたコア材料
を含有している。これらデバイスからの活性薬剤の放出
速度を制御することは困難であり得る。
相分離技術は,活性薬剤を含有する小球体の形成をもた
らすが,活性薬剤はしばしば溶媒抽出過程の間に失われ
てしまう。加えて,スプレー乾燥の場合と同様に,生物
活性を有するタンパクが,このプロセスの間に変性し得
る。
らすが,活性薬剤はしばしば溶媒抽出過程の間に失われ
てしまう。加えて,スプレー乾燥の場合と同様に,生物
活性を有するタンパクが,このプロセスの間に変性し得
る。
冷温もまた,小球体成形プロセスのある工程で使用され
てきた。例えば,米国特許第4,166,800号は,−40℃と
−100℃との間の温度を,相分離の間,重合体小球体を
安定化する相分離剤と共に使用することについて記述し
ている。
てきた。例えば,米国特許第4,166,800号は,−40℃と
−100℃との間の温度を,相分離の間,重合体小球体を
安定化する相分離剤と共に使用することについて記述し
ている。
ポリ乳酸のような他の重合体ではなく,エチレン−酢酸
ビニル共重合体から小球体を形成するために低温を使用
する方法が,Seftonらによって「Ethylene−Vinyl Aceta
te Copolymer Microspheres for Controlled Release o
f Macromolecules」,J.Pharm.Sci.73,1859−1861(198
4)の中に報告されている。重合体を,メチレンクロラ
イドへのアルブミンの分散体中に溶解し,シリンジを用
いてドライアイス−エタノール浴(−78℃)のエタノー
ル中に滴下して加える。滴状物は,冷エタノールに当た
ると,ゲル化して容器の底に沈む。5〜10分後,ドライ
アイス浴から内容物を取り出し,室温になるまで温める
ことにより,小球体から溶媒を抽出する。しかしなが
ら,このシステムはポリ乳酸のような他の重合ではうま
く作用しない。
ビニル共重合体から小球体を形成するために低温を使用
する方法が,Seftonらによって「Ethylene−Vinyl Aceta
te Copolymer Microspheres for Controlled Release o
f Macromolecules」,J.Pharm.Sci.73,1859−1861(198
4)の中に報告されている。重合体を,メチレンクロラ
イドへのアルブミンの分散体中に溶解し,シリンジを用
いてドライアイス−エタノール浴(−78℃)のエタノー
ル中に滴下して加える。滴状物は,冷エタノールに当た
ると,ゲル化して容器の底に沈む。5〜10分後,ドライ
アイス浴から内容物を取り出し,室温になるまで温める
ことにより,小球体から溶媒を抽出する。しかしなが
ら,このシステムはポリ乳酸のような他の重合ではうま
く作用しない。
これらの方法のうちのほとんどは,組み込まれている材
料のうちのいくらかの損失,および/またはその活性の
損失をもたらす。多くは特定のタイプの重合体に対して
非常に特異的であるが,それは部分的には,これら技術
の大多数が小球体を成形するための二相系の使用に依存
しているからである。これら技術はまた,各々の重合体
のタイプに非常に特異的である。
料のうちのいくらかの損失,および/またはその活性の
損失をもたらす。多くは特定のタイプの重合体に対して
非常に特異的であるが,それは部分的には,これら技術
の大多数が小球体を成形するための二相系の使用に依存
しているからである。これら技術はまた,各々の重合体
のタイプに非常に特異的である。
それゆえに,本発明のある目的は,生物活性を有する材
料を含有し,かつ活性および材料の損失がほとんどない
小球体の製造方法を提供することである。
料を含有し,かつ活性および材料の損失がほとんどない
小球体の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は,広い範囲の重合体に使用され得
る,小球体の製造方法を提供することである。
る,小球体の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は,相対的に速く,単純で,費
用のかからないプロセスを提供することである。
用のかからないプロセスを提供することである。
発明の要旨 極低温を利用して,重合体と生物活性を有する薬剤との
混合物を,重合体の小球体内に連結させて,生物活性と
材料とを非常な高率で保持する小球体の調製方法。
混合物を,重合体の小球体内に連結させて,生物活性と
材料とを非常な高率で保持する小球体の調製方法。
溶媒中に溶解し得るかあるいは微粒子の形で溶媒中に分
散し得る活性な薬剤と共に,重合体を溶媒中に溶解させ
る。重合体/活性薬剤の混合物を液体非溶媒を含有する
容器の中に,そのままあるいは凍結させて噴霧し,重合
体/活性薬剤の溶液の凍結点より低い温度の液化ガスを
上から吹き掛ける。液化ガスと組み合わせて使用する場
合には,噴霧された小滴は冷たい液化ガスと接触して凍
結し小球体となる。次いで,これらの小滴は,凍結非溶
媒層の上に沈む。次いで,凍結非溶媒を融解させる。非
溶媒が融解するので,凍結小球体は液体非溶媒中に沈み
込む。次いで,小球体中の溶媒が融解して非溶媒中に徐
々に抽出されることにより,重合体および活性薬剤の均
一な混合物として,あるいは重合体および活性薬剤の離
散的な領域からなる不均一な二相系のいれかとして,活
性薬剤を含有する固化小球体が形成される。
散し得る活性な薬剤と共に,重合体を溶媒中に溶解させ
る。重合体/活性薬剤の混合物を液体非溶媒を含有する
容器の中に,そのままあるいは凍結させて噴霧し,重合
体/活性薬剤の溶液の凍結点より低い温度の液化ガスを
上から吹き掛ける。液化ガスと組み合わせて使用する場
合には,噴霧された小滴は冷たい液化ガスと接触して凍
結し小球体となる。次いで,これらの小滴は,凍結非溶
媒層の上に沈む。次いで,凍結非溶媒を融解させる。非
溶媒が融解するので,凍結小球体は液体非溶媒中に沈み
込む。次いで,小球体中の溶媒が融解して非溶媒中に徐
々に抽出されることにより,重合体および活性薬剤の均
一な混合物として,あるいは重合体および活性薬剤の離
散的な領域からなる不均一な二相系のいれかとして,活
性薬剤を含有する固化小球体が形成される。
冷たい溶媒が単独で使用される場合には,噴霧された小
滴は溶媒と接触して凍結し,容器の底に沈む。重合体の
非溶媒が温められると,小球体中の溶媒は融解し,非溶
媒中に抽出されることにより,固化小球体が形成され
る。
滴は溶媒と接触して凍結し,容器の底に沈む。重合体の
非溶媒が温められると,小球体中の溶媒は融解し,非溶
媒中に抽出されることにより,固化小球体が形成され
る。
図面の簡単な説明 第1図は,液化ガス,凍結非溶媒系を使用して,組み込
まれるべき薬剤を含有する小球体を製造するための本発
明の方法の模式図である。
まれるべき薬剤を含有する小球体を製造するための本発
明の方法の模式図である。
第2図は第1図の凍結工程および溶媒抽出工程の詳細図
である。
である。
第3図は,実施例1に記載されているような,本発明の
方法におけるエタノール温度の時間(分)に対するグラ
フである:(a)液体窒素が蒸発するとき;(b)エタ
ノールが融解するとき;(c)エタノールが温かくな
り,小球体中の溶媒が融解し始めるとき;および(d)
エタノールおよび小球体の温度が安定し始めるとき。
方法におけるエタノール温度の時間(分)に対するグラ
フである:(a)液体窒素が蒸発するとき;(b)エタ
ノールが融解するとき;(c)エタノールが温かくな
り,小球体中の溶媒が融解し始めるとき;および(d)
エタノールおよび小球体の温度が安定し始めるとき。
第4図はポリL−乳酸の小球体(μg放出SOD/mg負荷SO
D小球体)からの活性スーパーオキシドジスムターゼ(S
OD)放出の時間(日)に対するグラフ:5%SOD,10%SOD,
および20%SODの3負荷について。
D小球体)からの活性スーパーオキシドジスムターゼ(S
OD)放出の時間(日)に対するグラフ:5%SOD,10%SOD,
および20%SODの3負荷について。
第5図は第1図の方法を変化させて製造された小球体を
比較した模式図である:(a)重合体−薬剤溶液を最初
に凍結させることなく,非溶媒として冷エタノール(−
78℃)を使用;(b)重合体−薬剤溶液を最初に凍結さ
せることなく,非溶媒として室温のエタノールを使用;
(c)重合体−薬剤溶液を最初に凍結させることなく,
非溶媒として冷ヘキサンを使用;および(d)第1図の
方法を使用。
比較した模式図である:(a)重合体−薬剤溶液を最初
に凍結させることなく,非溶媒として冷エタノール(−
78℃)を使用;(b)重合体−薬剤溶液を最初に凍結さ
せることなく,非溶媒として室温のエタノールを使用;
(c)重合体−薬剤溶液を最初に凍結させることなく,
非溶媒として冷ヘキサンを使用;および(d)第1図の
方法を使用。
発明の詳細な説明 以下に説明する方法に従って製造される小球体は,26ゲ
ージ針(直径50μm以下)を用いた注入に適合した大き
さに調製され,活性薬剤を0.01重量%以下からおよそ50
重量%まで含有し得る。小球体中に組み込まれ得る活性
薬剤は,ペプチド類,タンパク類,炭水化物類,多糖
類,核酸類,脂質類,ステロイド類,および疎水性ある
いは親水性の有機および無機の医薬品を包含する。他の
賦形剤類もまた,小球体中に包埋し得る。これら賦形剤
には,例えば,デキストラン,ポリエチレングリコー
ル,グルコースならびに種々の塩類が包含される。
ージ針(直径50μm以下)を用いた注入に適合した大き
さに調製され,活性薬剤を0.01重量%以下からおよそ50
重量%まで含有し得る。小球体中に組み込まれ得る活性
薬剤は,ペプチド類,タンパク類,炭水化物類,多糖
類,核酸類,脂質類,ステロイド類,および疎水性ある
いは親水性の有機および無機の医薬品を包含する。他の
賦形剤類もまた,小球体中に包埋し得る。これら賦形剤
には,例えば,デキストラン,ポリエチレングリコー
ル,グルコースならびに種々の塩類が包含される。
小球体を形成するのに用い得る重合体は,ポリ乳酸,乳
酸とグリコール酸との共重合体,ポリカプロラクトン,
ポリカーボネート類,ポリアミド類,ポリ無水物類,ポ
リアミン酸類,ポリオルトエステル類,ポリアセタール
類,ポリシアノアクリレート類,ならびに分解性のポリ
ウレタン類,などの生体腐食性の重合体,およびポリア
クリレート類,エチレン−酢酸ビニル共重合体類ならび
に他のアシル置換セルロースアセテート類およびそれら
の誘導体,非腐食性のポリウレタン類,ポリスチレン
類,ポリ塩化ビニル,ポリフッ化ビニル,ポリビニルイ
ミダゾール,クロロスルホン化ポリオレフィン類,およ
びポリエチレンオキシド,などの非腐食性の重合体を包
含する。所望の融点を持つ適当な溶媒ならびに非溶媒が
見い出される場合には,ほとんどいかなるタイプの重合
体も使用し得る。一般に,重合体の溶液は重合体を1%
と20%との間で含有するように調製されるが,5%〜10%
が好ましい。
酸とグリコール酸との共重合体,ポリカプロラクトン,
ポリカーボネート類,ポリアミド類,ポリ無水物類,ポ
リアミン酸類,ポリオルトエステル類,ポリアセタール
類,ポリシアノアクリレート類,ならびに分解性のポリ
ウレタン類,などの生体腐食性の重合体,およびポリア
クリレート類,エチレン−酢酸ビニル共重合体類ならび
に他のアシル置換セルロースアセテート類およびそれら
の誘導体,非腐食性のポリウレタン類,ポリスチレン
類,ポリ塩化ビニル,ポリフッ化ビニル,ポリビニルイ
ミダゾール,クロロスルホン化ポリオレフィン類,およ
びポリエチレンオキシド,などの非腐食性の重合体を包
含する。所望の融点を持つ適当な溶媒ならびに非溶媒が
見い出される場合には,ほとんどいかなるタイプの重合
体も使用し得る。一般に,重合体の溶液は重合体を1%
と20%との間で含有するように調製されるが,5%〜10%
が好ましい。
小球体の製造系には,2つの主要な実施態様がある:一方
は冷たい液化ガスと凍結非溶媒系との組合せであり,他
方は冷たい非溶媒系である。ここで「冷たい」とは重合
体を直ちに凍結させる温度として定義され,「非溶媒」
とは重合体が溶解しない液体である。
は冷たい液化ガスと凍結非溶媒系との組合せであり,他
方は冷たい非溶媒系である。ここで「冷たい」とは重合
体を直ちに凍結させる温度として定義され,「非溶媒」
とは重合体が溶解しない液体である。
液化ガス−凍結非溶媒の系に対する方法を,第1図に模
式的に示す。超音波装置18を使用して,溶液14中の重合
体10ならびに組み込まれるべき薬剤12を16に噴霧し,冷
たい液化ガス20の中に入れる。小球体22は液化ガス20に
より直ちに凍結する。非溶媒24が融解し,凍結球体22は
非常に冷たい非溶媒24の中に沈み込む。凍結球体22が融
解するにつれて,非溶媒24が溶媒14を凍結球体22から抽
出することにより,組み込まれた薬剤を含有する小球体
26が残存する。
式的に示す。超音波装置18を使用して,溶液14中の重合
体10ならびに組み込まれるべき薬剤12を16に噴霧し,冷
たい液化ガス20の中に入れる。小球体22は液化ガス20に
より直ちに凍結する。非溶媒24が融解し,凍結球体22は
非常に冷たい非溶媒24の中に沈み込む。凍結球体22が融
解するにつれて,非溶媒24が溶媒14を凍結球体22から抽
出することにより,組み込まれた薬剤を含有する小球体
26が残存する。
液化ガス20は液体アルゴン(−185.6℃),液体窒素
(−195.8℃),液体酸素(182.9℃),あるいは噴霧さ
れた小滴を即座に凍結して凍結球22とする他のいかなる
ガスでもあり得る。
(−195.8℃),液体酸素(182.9℃),あるいは噴霧さ
れた小滴を即座に凍結して凍結球22とする他のいかなる
ガスでもあり得る。
あるいは,非溶媒の温度が重合体/活性薬物溶液の凍結
温度より低ければ,液化ガスと凍結非溶媒との組み合わ
せに代えて重合体に対する冷たい非溶媒に置き換えるこ
とが可能である。
温度より低ければ,液化ガスと凍結非溶媒との組み合わ
せに代えて重合体に対する冷たい非溶媒に置き換えるこ
とが可能である。
両方の実施態様に於いて,重合体と活性薬物の溶液ある
いは懸濁液は冷たい液体に接触すると即座に凍結し,次
いで徐々に解け,重合体の溶媒が小球体から抽出され,
重合体と活性薬物とが残るようにすることが重要であ
る。
いは懸濁液は冷たい液体に接触すると即座に凍結し,次
いで徐々に解け,重合体の溶媒が小球体から抽出され,
重合体と活性薬物とが残るようにすることが重要であ
る。
第2図は第1図に描かれているプロセスの凍結ならびに
抽出の工程を示す模式図である。第2a図では噴霧された
小滴は液化ガス(液体窒素)20に接触すると凍結して凍
結球体22を形成する。第2b図では該凍結球体は凍結した
非溶媒(エタノール)24の表面28に向かって沈む。第2c
図では液化ガスは蒸発し,第2d図では凍結球体22は非溶
媒が解けるにつれて非溶媒24の中に沈み始める。第2e図
では,凍結球体22中の溶媒14は非溶媒24の中に抽出され
て,重合体と活性薬物を含有する小球体26を形成する。
第2f図においては適当な場合には,例えば乳酸とグリコ
ール酸との共重合体により球体が形成される場合には,
その重合体からの溶媒抽出の速度を増進するために,ヘ
キサンのような他の非溶媒が該非溶媒に加えられる。
抽出の工程を示す模式図である。第2a図では噴霧された
小滴は液化ガス(液体窒素)20に接触すると凍結して凍
結球体22を形成する。第2b図では該凍結球体は凍結した
非溶媒(エタノール)24の表面28に向かって沈む。第2c
図では液化ガスは蒸発し,第2d図では凍結球体22は非溶
媒が解けるにつれて非溶媒24の中に沈み始める。第2e図
では,凍結球体22中の溶媒14は非溶媒24の中に抽出され
て,重合体と活性薬物を含有する小球体26を形成する。
第2f図においては適当な場合には,例えば乳酸とグリコ
ール酸との共重合体により球体が形成される場合には,
その重合体からの溶媒抽出の速度を増進するために,ヘ
キサンのような他の非溶媒が該非溶媒に加えられる。
解凍速度は溶媒ならびに非溶媒の選択,および系が解凍
される周囲の温度に依存している。重合体の非溶媒が最
初に解けて凍結小球体が液体中に沈み,そこで後から解
けるように,重合体の溶媒は該重合体の非溶媒よりも高
い融点を持つ溶媒を選択することが重要である。重合体
小球体を調製するために冷たい液体非溶媒系を使用する
場合には,小球は即座に非溶媒中に沈む。小球体中の溶
媒は解けるにつれて,非溶媒中に抽出される。小球体か
ら溶媒が抽出されるためには重合体の溶媒と非溶媒とは
混和しなければならない。表1にはこのプロセスで使用
し得るいくつかの重合体/溶媒/非溶媒系の例をその融
点と共に示してある。
される周囲の温度に依存している。重合体の非溶媒が最
初に解けて凍結小球体が液体中に沈み,そこで後から解
けるように,重合体の溶媒は該重合体の非溶媒よりも高
い融点を持つ溶媒を選択することが重要である。重合体
小球体を調製するために冷たい液体非溶媒系を使用する
場合には,小球は即座に非溶媒中に沈む。小球体中の溶
媒は解けるにつれて,非溶媒中に抽出される。小球体か
ら溶媒が抽出されるためには重合体の溶媒と非溶媒とは
混和しなければならない。表1にはこのプロセスで使用
し得るいくつかの重合体/溶媒/非溶媒系の例をその融
点と共に示してある。
本方法の利点は,ほとんどの場合,エマルジョンの形成
を包含する,小球体形成のための大抵のプロセス(相分
離が起こる)の場合のようには,界面活性剤を必要とし
ないことにある。界面活性剤あるいは乳化剤が放出を妨
害するかまたは望ましくない反応を引き起こすような,
薬物送達の適用例が沢山ある。しかしながら,必要に応
じて,他の材料が生物活性を有する薬物と共に小球体の
中に組み込まれ得る。これらの材料の例には塩類,金属
類,糖類,界面活性剤類,酸類,塩基類,安定化剤類,
および放出増強剤類がある。小球体の凝集の可能性を減
らすために,界面活性剤もまた溶媒抽出の間,非溶媒に
加えられ得る。
を包含する,小球体形成のための大抵のプロセス(相分
離が起こる)の場合のようには,界面活性剤を必要とし
ないことにある。界面活性剤あるいは乳化剤が放出を妨
害するかまたは望ましくない反応を引き起こすような,
薬物送達の適用例が沢山ある。しかしながら,必要に応
じて,他の材料が生物活性を有する薬物と共に小球体の
中に組み込まれ得る。これらの材料の例には塩類,金属
類,糖類,界面活性剤類,酸類,塩基類,安定化剤類,
および放出増強剤類がある。小球体の凝集の可能性を減
らすために,界面活性剤もまた溶媒抽出の間,非溶媒に
加えられ得る。
小滴を形成するために使用し得る超音波ノズル,圧力ノ
ズル,空気ノズル,および回転噴霧器を包含する種々の
装置を使用して,重合体/活性薬物/溶媒の混合物を液
化ガスあるいは冷たい非溶媒などの冷たい液体中にスプ
レーし得る。
ズル,空気ノズル,および回転噴霧器を包含する種々の
装置を使用して,重合体/活性薬物/溶媒の混合物を液
化ガスあるいは冷たい非溶媒などの冷たい液体中にスプ
レーし得る。
例えばノズルの直径を変えるなどにより,小滴の大きさ
を変化させることにより,広い範囲の大きさの小球体を
調製し得る。非常に大きな球体が所望の場合には,球体
をシリジを通して直接冷たい液体の中に押し出し得る。
重合体溶液の固有粘度を増加させることによってもま
た,小球体の大きさを増大させ得る。本プロセスにより
調製された球体の大きさは直径が1000μmを越えるサイ
ズから,下は5μmの範囲に分布し得る。注入可能な小
球体の好ましい大きさの範囲は直径30μmから50μmで
ある。本法により調製された小球体は不ぞろいのない球
体である。
を変化させることにより,広い範囲の大きさの小球体を
調製し得る。非常に大きな球体が所望の場合には,球体
をシリジを通して直接冷たい液体の中に押し出し得る。
重合体溶液の固有粘度を増加させることによってもま
た,小球体の大きさを増大させ得る。本プロセスにより
調製された球体の大きさは直径が1000μmを越えるサイ
ズから,下は5μmの範囲に分布し得る。注入可能な小
球体の好ましい大きさの範囲は直径30μmから50μmで
ある。本法により調製された小球体は不ぞろいのない球
体である。
本プロセスにより調製された小球体は重合体および活性
薬物の均質なあるいは不均質な混合物であり得る。均質
な混合物はステロイド類のような或る種の疎水性の医薬
品の場合のように,活性薬物ならびに重合体の両方が溶
媒に溶解する場合に調製される。重合体ならびに活性薬
物の分離したゾーンを有する不均質な二相系は,活性薬
物が重合体/溶媒に溶解せず,重合体/溶媒溶液中に懸
濁液として導入される場合に調製される(例えば,メチ
レンクロライド中のタンパク類のような親水性化合物の
場合)。
薬物の均質なあるいは不均質な混合物であり得る。均質
な混合物はステロイド類のような或る種の疎水性の医薬
品の場合のように,活性薬物ならびに重合体の両方が溶
媒に溶解する場合に調製される。重合体ならびに活性薬
物の分離したゾーンを有する不均質な二相系は,活性薬
物が重合体/溶媒に溶解せず,重合体/溶媒溶液中に懸
濁液として導入される場合に調製される(例えば,メチ
レンクロライド中のタンパク類のような親水性化合物の
場合)。
さらにまた本発明は,本プロセスが広範囲の重合体類,
溶媒類,および小球体内に組み込まれる物質に適用し得
ることを示す以下の実施例により説明される。本発明
は,この実施例に限定されるものではない。
溶媒類,および小球体内に組み込まれる物質に適用し得
ることを示す以下の実施例により説明される。本発明
は,この実施例に限定されるものではない。
実施例1 SODを含有するポリL−乳酸の小球体の調製 0.7gのポリL−乳酸(Polysciences,Inc.,Warrington,P
A,mw 2000)を14mlのメチレンクロライドに溶解させて,
5%(w/v)重合体溶液を調製した。42mgのスーパーオキ
シドジスムターゼ(SOD)酵素(American Internationa
l Chemicals,Inc.,Natick MA)に3.36mlの重合体溶液を
加え,5%重合体溶液中の20重量%のスーパーオキシドジ
スムターゼ(SOD)を得た。同様の調製物が10%および
5%のSODを含有するように調製された。VirSonic300超
音波プローブ,Virtis Company,Inc.,Gardiner,NY,を使
用して該混合物を超音波破砕してタンパク粒子の大きさ
を減少させ,次いで5mlの気密シリンジの中に入れた。
上記超音波による粉砕は,Wayne R.Gombotz,Michael S.H
ealy,Larry R.Brown,およびHenry E.Auerによる"Proces
s for Producing Small Particles of Biologically Ac
tive Molecules"という題の,1989年5月1日出願の,同
時係属中の米国特許出願第07/345,684号(米国特許第5,
019,400号;1991年5月28日発行)の方法を利用して行っ
た。15mlの100%エタノールを8×6×1.5の大きさのポ
リプロピレンのトレー中に加えた。これに300mlの液体
窒素(−195.8℃)を加え,液体窒素の層でおおわれた
エタノールの凍結層を形成させた。重合体/タンパク混
合物を,シリンジポンプにより6.75ml/分の速度で,シ
リンジから液体窒素/凍結エタノール溶液の上に置かれ
た超音波ノズル(Model 8700−60MS Microspray Atomic
Nozzle,SonoTek Corp.,Poughkeepsie,NY)の中に押し
出した。ノズルは該混合物を噴霧して小滴にし,これら
の小滴は液体窒素に接触すると凍結し,小球体を形成
し,次いで小球体は凍結エタノールの上に沈んだ。
A,mw 2000)を14mlのメチレンクロライドに溶解させて,
5%(w/v)重合体溶液を調製した。42mgのスーパーオキ
シドジスムターゼ(SOD)酵素(American Internationa
l Chemicals,Inc.,Natick MA)に3.36mlの重合体溶液を
加え,5%重合体溶液中の20重量%のスーパーオキシドジ
スムターゼ(SOD)を得た。同様の調製物が10%および
5%のSODを含有するように調製された。VirSonic300超
音波プローブ,Virtis Company,Inc.,Gardiner,NY,を使
用して該混合物を超音波破砕してタンパク粒子の大きさ
を減少させ,次いで5mlの気密シリンジの中に入れた。
上記超音波による粉砕は,Wayne R.Gombotz,Michael S.H
ealy,Larry R.Brown,およびHenry E.Auerによる"Proces
s for Producing Small Particles of Biologically Ac
tive Molecules"という題の,1989年5月1日出願の,同
時係属中の米国特許出願第07/345,684号(米国特許第5,
019,400号;1991年5月28日発行)の方法を利用して行っ
た。15mlの100%エタノールを8×6×1.5の大きさのポ
リプロピレンのトレー中に加えた。これに300mlの液体
窒素(−195.8℃)を加え,液体窒素の層でおおわれた
エタノールの凍結層を形成させた。重合体/タンパク混
合物を,シリンジポンプにより6.75ml/分の速度で,シ
リンジから液体窒素/凍結エタノール溶液の上に置かれ
た超音波ノズル(Model 8700−60MS Microspray Atomic
Nozzle,SonoTek Corp.,Poughkeepsie,NY)の中に押し
出した。ノズルは該混合物を噴霧して小滴にし,これら
の小滴は液体窒素に接触すると凍結し,小球体を形成
し,次いで小球体は凍結エタノールの上に沈んだ。
容器を−80℃の冷凍装置の中に置くと,そこで液体窒素
は蒸発し,エタノールは時間の経過につれてゆっくりと
解けた。(a)では,エタノールはまだ凍結している。
(b)では小球体がエタノールが解けるにつれてエタノ
ールの中に沈み始めている。いったん温度が−95.1℃に
到達すると,メチレンクロライドが重合体/タンパク球
体からエタノール中(cおよびd)に抽出される。3日
後に容器を冷凍機から取り出し,小球体を溶媒から濾別
した。次いでこれを真空デシケーター中で24時間乾燥し
た。
は蒸発し,エタノールは時間の経過につれてゆっくりと
解けた。(a)では,エタノールはまだ凍結している。
(b)では小球体がエタノールが解けるにつれてエタノ
ールの中に沈み始めている。いったん温度が−95.1℃に
到達すると,メチレンクロライドが重合体/タンパク球
体からエタノール中(cおよびd)に抽出される。3日
後に容器を冷凍機から取り出し,小球体を溶媒から濾別
した。次いでこれを真空デシケーター中で24時間乾燥し
た。
光学顕微鏡により観察すると,小球体は球形であり,30
〜50mmの範囲の直径を有していた。走査型電子顕微鏡に
よると,小球体断面は球体が多孔性であることが示され
た。
〜50mmの範囲の直径を有していた。走査型電子顕微鏡に
よると,小球体断面は球体が多孔性であることが示され
た。
乾燥させた小球体を,リン酸緩衝液を,pH7.4,に懸濁さ
せ,スーパーオキシドジスムターゼの放出をモニターし
た。第4図に示すように,活性なタンパクが38日間を越
える期間にわたって放出された。放出されたSODの比活
性はもとの比活性の90%であった。5%,10%および20
%の三つの異なった負荷に対する放出を比較した。5%
負荷の小球体は最少量の酵素を放出し,10%ならびに20
%負荷の小球体からはより多量の放出が見られ,両方の
負荷に対して小球体1mg当りおよそ5〜6μgのSODの放
出がみられた。
せ,スーパーオキシドジスムターゼの放出をモニターし
た。第4図に示すように,活性なタンパクが38日間を越
える期間にわたって放出された。放出されたSODの比活
性はもとの比活性の90%であった。5%,10%および20
%の三つの異なった負荷に対する放出を比較した。5%
負荷の小球体は最少量の酵素を放出し,10%ならびに20
%負荷の小球体からはより多量の放出が見られ,両方の
負荷に対して小球体1mg当りおよそ5〜6μgのSODの放
出がみられた。
20%のSOD(60mg)を含有する小球体を,5.5mgのカルボ
キシメチルセルロース,75mgのD−マンニトールおよび
1.5mgのポリソルベート80を含有する1.5mlの水溶液中に
懸濁した。次いで小球体を,26ゲージ針を通して40mg/ml
の濃度で,ラットに注入した。針の中での閉塞は起こら
なかったので,本小球体を細いゲージ針を通しての注入
に使用し得ることが示された。
キシメチルセルロース,75mgのD−マンニトールおよび
1.5mgのポリソルベート80を含有する1.5mlの水溶液中に
懸濁した。次いで小球体を,26ゲージ針を通して40mg/ml
の濃度で,ラットに注入した。針の中での閉塞は起こら
なかったので,本小球体を細いゲージ針を通しての注入
に使用し得ることが示された。
実施例2 SODを含有するD−乳酸−グリコール酸共重
合体(50:50)の小球体の調製 DL−乳酸−グリコール酸共重合体(50:50)Resomer L−
104(Boehringer Ingelhiem,W.Germany)を使用して実
施例1の工程を繰り返し,小球体を形成した。小球体を
3日間−80℃で冷エタノール中で抽出した後,100mlのヘ
キサンを加え,更に24時間抽出を行った。ついで小球体
を濾別し,真空デシケータ中で乾燥した。大きさの解析
ならびにSEM観察の結果は実施例1の結果と同様であっ
た。
合体(50:50)の小球体の調製 DL−乳酸−グリコール酸共重合体(50:50)Resomer L−
104(Boehringer Ingelhiem,W.Germany)を使用して実
施例1の工程を繰り返し,小球体を形成した。小球体を
3日間−80℃で冷エタノール中で抽出した後,100mlのヘ
キサンを加え,更に24時間抽出を行った。ついで小球体
を濾別し,真空デシケータ中で乾燥した。大きさの解析
ならびにSEM観察の結果は実施例1の結果と同様であっ
た。
実施例3 HRPを含有するDL−乳酸−グリコール酸共重
合体(50:50)の小球体の調製 メチレンクロライド中のDL−乳酸−グリコール酸共重合
体(50:50)を用いて,実施例1の工程を繰りし,西洋
ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Sigma Chemical C
o.)を含有する小球体形成を形成し,これはエタノール
およびヘキサン中に抽出された。その結果は実施例1の
結果と同様であった。
合体(50:50)の小球体の調製 メチレンクロライド中のDL−乳酸−グリコール酸共重合
体(50:50)を用いて,実施例1の工程を繰りし,西洋
ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Sigma Chemical C
o.)を含有する小球体形成を形成し,これはエタノール
およびヘキサン中に抽出された。その結果は実施例1の
結果と同様であった。
実施例4 マイトマイシンCを含有するポリL−乳酸20
00の小球体の調製 5重量%のマイトマイシンCを含有するポリL−乳酸20
00のメチレンクロライド溶液を冷たいエタノール中にス
プレーした。マイトマイシンCは334ダルトンの化学療
法剤である。大きさの解析とSEMの結果は実施例1の結
果と同様であった。本実施例はタンパク以外の分子を小
球体中に組み込み得ることを示している。
00の小球体の調製 5重量%のマイトマイシンCを含有するポリL−乳酸20
00のメチレンクロライド溶液を冷たいエタノール中にス
プレーした。マイトマイシンCは334ダルトンの化学療
法剤である。大きさの解析とSEMの結果は実施例1の結
果と同様であった。本実施例はタンパク以外の分子を小
球体中に組み込み得ることを示している。
実施例5 エトポシド(etoposide)を含有するポリL
−乳酸2000の小球体の調製 エトポシドは有機溶媒に溶解する抗腫瘍性薬物である。
ポリL−乳酸2000を40重量%エトポシドを含有するメチ
レンクロライド溶液中に溶解させて,冷たいエタノール
中にスプレーした。得られた小球体の直径は30〜50mmで
あった。エトポシドの連続的放出を1週間にわたり測定
した。結果は溶解された重合体および活性薬物の両方を
含有する溶液から小球体を調製し得ることを示してい
る。
−乳酸2000の小球体の調製 エトポシドは有機溶媒に溶解する抗腫瘍性薬物である。
ポリL−乳酸2000を40重量%エトポシドを含有するメチ
レンクロライド溶液中に溶解させて,冷たいエタノール
中にスプレーした。得られた小球体の直径は30〜50mmで
あった。エトポシドの連続的放出を1週間にわたり測定
した。結果は溶解された重合体および活性薬物の両方を
含有する溶液から小球体を調製し得ることを示してい
る。
実施例6 ヘモグロビンを含有するポリL−乳酸および
DL−乳酸−グリコール酸共重合体のブレンド物からの小
球体の調製 ウシのヘモグロビン(Sigma Chemical Co.)と共にメチ
レンクロライド中に懸濁された5%ポリL−乳酸および
5%ポリDL−乳酸−グレコール酸共重合体のブレンド物
(1:1)を,冷たいエチルエーテル中にスプレーした。
大きさの解析およびSEMの結果は実施例1の結果と同様
であった。このことは本法が重合体のブレンド物から調
製された小球体にも適用し得ることを示している。ヘモ
グロビンの生理滴緩衝液中への小球体からの放出が2ケ
月にわたって行われた。
DL−乳酸−グリコール酸共重合体のブレンド物からの小
球体の調製 ウシのヘモグロビン(Sigma Chemical Co.)と共にメチ
レンクロライド中に懸濁された5%ポリL−乳酸および
5%ポリDL−乳酸−グレコール酸共重合体のブレンド物
(1:1)を,冷たいエチルエーテル中にスプレーした。
大きさの解析およびSEMの結果は実施例1の結果と同様
であった。このことは本法が重合体のブレンド物から調
製された小球体にも適用し得ることを示している。ヘモ
グロビンの生理滴緩衝液中への小球体からの放出が2ケ
月にわたって行われた。
実施例7 液体アルゴンを使用した,ヘモグロビンを含
有するポリL−乳酸2000からの小球体の調製 エタノールに液体アルゴンを加えてエタノールを凍結さ
せ,この液体アルゴン中にポリL−乳酸2000のメチレン
クロライド溶液中に懸濁されたヘモグロビンをスプレー
した。光学顕微鏡により,得られた乾燥球体は重合体の
マトリックス全体に分散したヘモグロビンの小球体の不
均質な分散体を含有することが観察された。本実施例は
本プロセスに他のガスを使用し得ることを示している。
有するポリL−乳酸2000からの小球体の調製 エタノールに液体アルゴンを加えてエタノールを凍結さ
せ,この液体アルゴン中にポリL−乳酸2000のメチレン
クロライド溶液中に懸濁されたヘモグロビンをスプレー
した。光学顕微鏡により,得られた乾燥球体は重合体の
マトリックス全体に分散したヘモグロビンの小球体の不
均質な分散体を含有することが観察された。本実施例は
本プロセスに他のガスを使用し得ることを示している。
実施例8から12は異なった重合体溶液からの小球体の調
製について説明しており,このことは,本発明の方法に
使用し得る種々の異なった重合体類,溶媒類および非溶
媒類を示している。
製について説明しており,このことは,本発明の方法に
使用し得る種々の異なった重合体類,溶媒類および非溶
媒類を示している。
実施例8 ポリビニルアルコールの小球体の調製 5重量%のポリビニルアルコール(Elvanol,du Pont de
Nemour & Co.,Wilmington,DE)溶液を水に溶解させ
た。この溶液を超音波ノズルを通して凍結アセトンの層
をおおっている液体窒素中に噴霧した。3日間,これを
解かした後,直径30〜50μmの小球体を濾別して乾燥さ
せた。
Nemour & Co.,Wilmington,DE)溶液を水に溶解させ
た。この溶液を超音波ノズルを通して凍結アセトンの層
をおおっている液体窒素中に噴霧した。3日間,これを
解かした後,直径30〜50μmの小球体を濾別して乾燥さ
せた。
実施例9 ポリカプロラクトンの小球体の調製 5重量%のポリカプロラクトン(Sigma Chemical Co.)
溶液をメチレンクロライドに溶解させた。この溶液を超
音波ノズルを通して凍結エタノールの層をおおう液体窒
素中に噴霧した。3日間,これを解かした後,小球体を
濾別し乾燥させた。
溶液をメチレンクロライドに溶解させた。この溶液を超
音波ノズルを通して凍結エタノールの層をおおう液体窒
素中に噴霧した。3日間,これを解かした後,小球体を
濾別し乾燥させた。
実施例10 エチレン−酢酸ビニル共重合体の小球体の調
製 5重量%エチレン−酢酸ビニル共重合体(Vynathene,US
I Chemicals,Cincinnati,OH)溶液をメチレンクロライ
ドに容解させた。この溶液を超音波ノズルを通して凍結
エタノールの層をおおう液体窒素中に噴霧した。3日
間,これを融かし解後,小球体を濾別し乾燥させた。
製 5重量%エチレン−酢酸ビニル共重合体(Vynathene,US
I Chemicals,Cincinnati,OH)溶液をメチレンクロライ
ドに容解させた。この溶液を超音波ノズルを通して凍結
エタノールの層をおおう液体窒素中に噴霧した。3日
間,これを融かし解後,小球体を濾別し乾燥させた。
実施例11 ポリ乳酸2000小球体の冷たい液体溶媒中での
調製 5重量%のポリL−乳酸をメチレンクロライド中に溶解
させた。この溶液を超音波ノズルを通して冷たいイソペ
ンタン(−141.2℃)中に噴霧した。小滴は冷たい液体
に接触して,球状体に凍結し容器の底に沈んだ。小球体
を3日間溶媒抽出のため−80℃の冷凍器の中に置き,次
いで濾別し乾燥させた。本実施例は,重合体の冷たい非
溶媒を使用し得ることを示している。
調製 5重量%のポリL−乳酸をメチレンクロライド中に溶解
させた。この溶液を超音波ノズルを通して冷たいイソペ
ンタン(−141.2℃)中に噴霧した。小滴は冷たい液体
に接触して,球状体に凍結し容器の底に沈んだ。小球体
を3日間溶媒抽出のため−80℃の冷凍器の中に置き,次
いで濾別し乾燥させた。本実施例は,重合体の冷たい非
溶媒を使用し得ることを示している。
実施例12 温度の臨界性の証明 重合体/溶媒溶液の凍結点未満の温度を有する液体を使
用することの必要性を調べるための実験を実施した。ポ
リL−乳酸の5%溶液をメチレンクロライド中に溶解さ
せた。この溶液を6つの異なる系の噴霧した。これらの
系は,,(a)冷エタノール(−80℃);(b)室温のエ
タノール(23℃);(c)冷ヘキサン(−80℃);
(d)凍結エタノールに積層された液体窒素(195.8
℃);(e)室温のヘキサン(23℃);および(f)冷
イソペンタン(−80℃)である。(a)から(e)の系
の結果を第5図に示す。(a)では重合体の噴霧された
小滴を冷エタノール(−80℃)中にスプレーした。涙の
形をした重合体粒子および重合体の繊維が形成されただ
けであった。(b)では噴霧された重合体の小滴を室温
のエタノールの上にスプレーした。初めは球状体が形成
されるが,この球状体は徐々に無定形となり,その幾ら
かは融合した。(c)では噴霧された小滴を冷ヘキサン
(−80℃)の上にスプレーした。室温のヘキサンも使用
した(e)。両者とも,初めは球状体が形成されるが,
この球状体は融合して重合体フィルムが形成された。同
様の結果がイソプレン(−80℃)中にスプレーした場合
にも得られた。
用することの必要性を調べるための実験を実施した。ポ
リL−乳酸の5%溶液をメチレンクロライド中に溶解さ
せた。この溶液を6つの異なる系の噴霧した。これらの
系は,,(a)冷エタノール(−80℃);(b)室温のエ
タノール(23℃);(c)冷ヘキサン(−80℃);
(d)凍結エタノールに積層された液体窒素(195.8
℃);(e)室温のヘキサン(23℃);および(f)冷
イソペンタン(−80℃)である。(a)から(e)の系
の結果を第5図に示す。(a)では重合体の噴霧された
小滴を冷エタノール(−80℃)中にスプレーした。涙の
形をした重合体粒子および重合体の繊維が形成されただ
けであった。(b)では噴霧された重合体の小滴を室温
のエタノールの上にスプレーした。初めは球状体が形成
されるが,この球状体は徐々に無定形となり,その幾ら
かは融合した。(c)では噴霧された小滴を冷ヘキサン
(−80℃)の上にスプレーした。室温のヘキサンも使用
した(e)。両者とも,初めは球状体が形成されるが,
この球状体は融合して重合体フィルムが形成された。同
様の結果がイソプレン(−80℃)中にスプレーした場合
にも得られた。
(d)では噴霧され小滴を凍結エタノール上に積層され
た液体窒素中にスプレーし,球状の非凝集小球体が形成
された。実施例11で説明したとおり,イソプレンが−14
1.2℃の室温の場合にもまた良好な形の小球体が形成さ
れた。凍結した非溶媒をおおう液化ガスおよび冷温溶媒
の,このシステムの両方の実施態様に於いては,噴霧さ
れた重合体の小滴は溶媒に当たると凍結した。重合体を
即座に凍結させる温度よりも高い温度は,均一な球状の
凝集しない重合体の小球体を調製するには効果的ではな
かった。
た液体窒素中にスプレーし,球状の非凝集小球体が形成
された。実施例11で説明したとおり,イソプレンが−14
1.2℃の室温の場合にもまた良好な形の小球体が形成さ
れた。凍結した非溶媒をおおう液化ガスおよび冷温溶媒
の,このシステムの両方の実施態様に於いては,噴霧さ
れた重合体の小滴は溶媒に当たると凍結した。重合体を
即座に凍結させる温度よりも高い温度は,均一な球状の
凝集しない重合体の小球体を調製するには効果的ではな
かった。
小球体を調製する方法ならびにその調製物である本発明
の改変ならびに変形は,前述の本発明の詳細な説明から
当業者に明らかである。このような改変および変形は添
付の請求の範囲中に包含される。
の改変ならびに変形は,前述の本発明の詳細な説明から
当業者に明らかである。このような改変および変形は添
付の請求の範囲中に包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブラウン,ラリー アール. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02159‐1753 ニュートン,カミングズ ロード 38
Claims (20)
- 【請求項1】a)噴霧された重合体溶液を接触により直
ちに凍結するのに有効な,重合体溶液の凍結点より低い
温度を持つ凍結用非溶媒中に,重合体溶液の小滴を噴霧
することにより,小滴を凍結させること; b)該重合体溶液の凍結した小滴中の溶媒を,該小滴が
液体非溶媒と接触した状態において,融解させること;
および c)小滴から溶媒を該液体非溶媒中に抽出して,球状の
重合体小球体を形成すること; を包含する重合体小球体の調製方法。 - 【請求項2】凍結用非溶媒が重合体の凍結液体非溶媒の
層をおおう液化ガスであり,重合体の溶媒が液体非溶媒
に混和し得る,請求項1の方法。 - 【請求項3】重合体溶液の小滴を凍結後,液化ガスを蒸
発させること;および 凍結した液体非溶媒を融解させて凍結小滴から溶媒を抽
出すること; をさらに包含する,請求項2の方法。 - 【請求項4】凍結用非溶媒および抽出用非溶媒が同じで
ある,請求項1の方法。 - 【請求項5】タンパク類,短鎖ペプチド類,多糖類,核
酸類,脂質類,ステロイド類,および有機ならびに無機
の薬剤からなる群から選択される生物活性を有する薬剤
を小球体中に組み込むことをさらに包含する,請求項1
の方法。 - 【請求項6】塩類,金属類,糖類,界面活性剤類,酸
類,塩基類,安定化剤類,放出増強剤,コレステロー
ル,ヒアルロン酸,ゼラチン,コラーゲン,およびリン
脂質類からなる群から選択される物質を小球体中に組み
込むことをさらに包含する,請求項5の方法。 - 【請求項7】液化ガスが,液体アルゴン(−185.6
℃),液体窒素(−195.8℃),および液体酸素(−18
2.9℃)からなる群から選択される,請求項2の方法。 - 【請求項8】重合体が,ポリ乳酸,乳酸とグリコール酸
との共重合体,ポリカプロラクトン,ポリカーボネート
類,ポリアミド類,ポリ無水物類,ポリアミノ酸類,ポ
リオルトエステル類,ポリアセタール類,ポリシアノア
クリレート類,ポリウレタン類,ポリアクリレート類,
エチレン−酢酸ビニルならびに他のアシル置換セルロー
スアセテート類,およびその誘導体類,ポリスチレン
類,ポリ塩化ビニル,ポリフッ化ビニル,ポリビニルイ
ミダゾール,クロロスルホン化ポリオレフィン類,ポリ
エチレンオキシド,およびそれらの共重合体ならびに配
合物からなる群から選択される,請求項1の方法。 - 【請求項9】液体非溶媒から小球体を取り出すことをさ
らに包含する,請求項1の方法。 - 【請求項10】重合体溶液が1重量%と20重量%との間
の重合体濃度を有する,請求項1の方法。 - 【請求項11】小球体の活性な非重合体成分の最終濃度
が50重量%までである,請求項1の方法。 - 【請求項12】a)重合体溶液の凍結点より低い温度を
もつ凍結非溶媒中に小滴を噴霧することにより,重合体
溶液の小滴を直ちに凍結させること; b)凍結した重合体小滴中の溶媒を,該小滴が液体非溶
媒と接触した状態において融解させること;および c)重合体小滴から溶媒を該液体非溶媒中に抽出し,球
状の重合体小球体を形成すること; により成形される小球体。 - 【請求項13】タンパク類,短鎖ペプチド類,多糖類,
核酸類,脂質類,ステロイド類,および有機ならびに無
機の薬剤からなる群から選択され,小球体中に組み入れ
る前の該薬剤の90%より高い生物活性を有する,小球体
中に組み込まれた生物活性を有する薬剤をさらに含有す
る,請求項12の小球体。 - 【請求項14】塩類,金属類,糖類,界面活性剤類,酸
類,塩基類,安定化剤類,および放出増強剤からなる群
から選択される材料をさらに含有する,請求項13の小球
体。 - 【請求項15】重合体が,ポリ乳酸,乳酸とグリコール
酸との共重合体,ポリカプロラクトン,ポリカーボネー
ト類,ポリアミド類,ポリ無水物類,ポリアミノ酸類,
ポリオルトエステル類,ポリアセタール類,ポリシアノ
アクリレート類,ポリウレタン類,ポリアクリレート
類,エチレン−酢酸ビニルならびに他のアシル置換セル
ロースアセテート類,およびその誘導体類,ポリスチレ
ン類,ポリ塩化ビニル,ポリフッ化ビニル,ポリビニル
イミダゾール,クロロスルホン化ポリオレフィン類,ポ
リエチレンオキシド,およびそれらの共重合体ならびに
配合物からなる群から選択される,請求項12の小球体。 - 【請求項16】重合体ならびに薬剤が不均一な混合物を
形成する,請求項12の小球体。 - 【請求項17】重合体ならびに薬剤が均一な混合物を形
成する,請求項12の小球体。 - 【請求項18】生物活性を有する薬剤を含む請求項13の
小球体であって,該薬剤が,小球体中に取り込まれた後
でも,取り込まれる前の90%より高く,生物活性を保持
し,該小球体が界面活性剤を含有しない,請求項13の小
球体。 - 【請求項19】小球体の非重合体成分の最終濃度が50重
量%までである,請求項13の小球体。 - 【請求項20】小球体の直径がおよそ50ミクロンまたは
それ以下である,請求項13の小球体。
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---|---|---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535117A (ja) * | 2000-06-02 | 2003-11-25 | アラーガン、インコーポレイテッド | 神経毒インプラント |
Families Citing this family (392)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
US5102983A (en) * | 1990-04-02 | 1992-04-07 | United States Surgical Corporation | Process for preparing foamed, bioabsorbable polymer particles |
FR2663223B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-12-02 | Af Aplicaciones Far Lab | Forme galenique parenterale. |
FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5629020A (en) * | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6344213B1 (en) * | 1996-03-29 | 2002-02-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5578323A (en) * | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US5342557A (en) * | 1990-11-27 | 1994-08-30 | United States Surgical Corporation | Process for preparing polymer particles |
WO1992011844A1 (en) * | 1991-01-03 | 1992-07-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Stabilization of proteins by cationic biopolymers |
US5143662A (en) * | 1991-02-12 | 1992-09-01 | United States Surgical Corporation | Process for preparing particles of bioabsorbable polymer |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5766635A (en) * | 1991-06-28 | 1998-06-16 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for preparing nanoparticles |
US5340581A (en) * | 1991-08-23 | 1994-08-23 | Gillette Canada, Inc. | Sustained-release matrices for dental application |
US5876754A (en) * | 1992-01-17 | 1999-03-02 | Alfatec-Pharma Gmbh | Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies |
DE4201173C2 (de) * | 1992-01-17 | 1998-10-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutarzneimittel in Form von Dihydropyridinderivaten enthaltenden Pellets und ihre Herstellung |
DE4201179A1 (de) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
ZA93929B (en) * | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
ATE154240T1 (de) * | 1992-03-12 | 1997-06-15 | Alkermes Inc | Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US6514533B1 (en) | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
US5711968A (en) * | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
US5366756A (en) * | 1992-06-15 | 1994-11-22 | United States Surgical Corporation | Method for treating bioabsorbable implant material |
US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5922340A (en) | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US6383470B1 (en) | 1992-09-26 | 2002-05-07 | Thomas Fritzsch | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers |
GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
DE69329295T2 (de) * | 1992-12-02 | 2001-03-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Wachstumhormon enthaltende mikrosphaeren mit kontrollierter freisetzung |
US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
US6528067B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-04 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
ATE264671T1 (de) * | 1993-02-22 | 2004-05-15 | American Bioscience Inc | Verfahren für die in-vivo-verabreichung von biologischen substanzen und hierfür verwendbare zusammensetzungen |
US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
US5997904A (en) * | 1993-02-22 | 1999-12-07 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6461643B2 (en) * | 1993-04-22 | 2002-10-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
JPH08512056A (ja) * | 1993-06-30 | 1996-12-17 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | リポソームの製造法 |
US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5500161A (en) * | 1993-09-21 | 1996-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute | Method for making hydrophobic polymeric microparticles |
WO1995022963A1 (en) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Medinova Medical Consulting Gmbh | Drug targeting system, method for preparing same and its use |
ES2171186T3 (es) * | 1994-04-08 | 2002-09-01 | Atrix Lab Inc | Composiciones liquidas de difusion. |
IT1274879B (it) * | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6281015B1 (en) | 1994-12-16 | 2001-08-28 | Children's Medical Center Corp. | Localized delivery of factors enhancing survival of transplanted cells |
FR2729296B1 (fr) * | 1995-01-12 | 1997-03-28 | Europlanaire | Compositions pharmaceutiques comprenant une superoxyde dismutase |
BR9604880A (pt) | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5989539A (en) | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6413539B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
AU719944B2 (en) * | 1995-05-18 | 2000-05-18 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
US20060280774A1 (en) * | 1995-06-02 | 2006-12-14 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma |
US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
US6051258A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
CA2195119C (en) | 1995-06-09 | 2001-09-11 | Mark Chasin | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US6265389B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides |
AU710347B2 (en) * | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
DE19681560T1 (de) | 1995-09-11 | 1998-08-20 | Emisphere Tech Inc | Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäure-Derivaten aus Cycloalkanonen |
JP2000505049A (ja) * | 1995-09-11 | 2000-04-25 | スタート・デル・ネーデルランデン,デ・ミニスター・バン・デフエンシエ,ボール・デゼ:ヘト・ホーフド・バン・デ・アフデリング・ミリタイル・ゲネースクンデイヒ・ベレイド | 噴霧乾燥化ヘモグロビン |
SE505146C2 (sv) * | 1995-10-19 | 1997-06-30 | Biogram Ab | Partiklar för fördröjd frisättning |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US6368586B1 (en) | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US5985312A (en) * | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
JP2000512671A (ja) | 1996-06-14 | 2000-09-26 | エミスフェアー テクノロジーズ インク | マイクロカプセル化香料及び調製方法 |
AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US20030077317A1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-04-24 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
US5955096A (en) * | 1996-06-25 | 1999-09-21 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
WO1998023556A1 (fr) * | 1996-11-25 | 1998-06-04 | Kabushiki Kaisya Advance | Procede de production de ceramiques |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
EP0949905B1 (en) | 1996-12-20 | 2001-07-18 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
US6358504B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5804688A (en) | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US6020004A (en) * | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
US5863944A (en) | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5962710A (en) | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
US6306826B1 (en) | 1997-06-04 | 2001-10-23 | The Regents Of The University Of California | Treatment of heart failure with growth hormone |
KR100367144B1 (ko) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 관절과 체강(body space)내에서 연장된 마취 |
US6395290B2 (en) | 1997-08-06 | 2002-05-28 | Larry R. Brown | Sustained release animal repellents |
US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
CN1244794A (zh) * | 1997-11-06 | 2000-02-16 | 奥尔班公司 | 用于药物释放的稳定的干燥药物组合物及其制备方法 |
US6187330B1 (en) | 1998-01-30 | 2001-02-13 | Scios Inc. | Controlled release delivery of peptide or protein |
US7323175B2 (en) * | 2002-03-07 | 2008-01-29 | The Forsyth Institute | Immunogenicity of glucan binding protein |
US7163682B2 (en) * | 1998-04-13 | 2007-01-16 | The Forsyth Institute | Glucan binding protein and glucosyltransferase immunogens |
US7056517B2 (en) * | 1998-04-13 | 2006-06-06 | The Forsyth Institute | Glucosyltransferase immunogens |
US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
US6284282B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
WO2000006124A2 (en) * | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Point Biomedical Corporation | A novel excipient for the lyophilization of aqueous suspensions of microparticles |
WO2000022083A1 (en) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | The Procter & Gamble Company | Method for making a nanoporous granular material and a detergent composition |
US6248268B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-06-19 | Xc Corporation | Process of making microparticles of a thermally-gelled polysaccharide |
WO2000059476A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Methods for fine powder formation |
US6444223B1 (en) | 1999-05-28 | 2002-09-03 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof |
EP1949890A3 (en) | 1999-06-04 | 2011-05-18 | ALZA Corporation | Implantable gel compositions and method of manufacture |
HUP0201626A3 (en) * | 1999-06-04 | 2004-05-28 | Alza Corp Mountain View | Implantable gel compositions and method of manufacture |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
SE0100823D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method I to obtain microparticles |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7651703B2 (en) * | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US6284283B1 (en) * | 1999-10-21 | 2001-09-04 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US8178150B2 (en) | 2000-02-22 | 2012-05-15 | Suzanne Jaffe Stillman | Water containing soluble fiber |
US7115297B2 (en) * | 2000-02-22 | 2006-10-03 | Suzanne Jaffe Stillman | Nutritionally fortified liquid composition with added value delivery systems/elements/additives |
US7892586B2 (en) | 2001-02-22 | 2011-02-22 | Suzanne Jaffe Stillman | Water containing soluble fiber |
DE60119696T2 (de) | 2000-03-15 | 2007-01-25 | Wolfgang Ross Sadee | Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch |
US20030211974A1 (en) * | 2000-03-21 | 2003-11-13 | Brodbeck Kevin J. | Gel composition and methods |
JP2003528149A (ja) * | 2000-03-24 | 2003-09-24 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 軟骨性疾患の治療のためのインスリンの使用 |
US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
US20050214327A1 (en) * | 2000-06-02 | 2005-09-29 | Allergan, Inc. | Neurotoxin-containing suppositories and related methods |
US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
US6719970B1 (en) | 2000-07-10 | 2004-04-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of generating cartilage |
US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
US6479065B2 (en) | 2000-08-10 | 2002-11-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
KR100867392B1 (ko) * | 2000-08-15 | 2008-11-06 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 마이크로입자 |
US6565888B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
JP2004510730A (ja) | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ヤゴテック アーゲー | 非経口的投与可能な制御放出微粒子調製物 |
SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
AU2003267309A1 (en) | 2000-11-16 | 2004-04-08 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
WO2002043785A2 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye |
US6767637B2 (en) * | 2000-12-13 | 2004-07-27 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation using ultrasonic atomizers |
JP2005513081A (ja) | 2000-12-13 | 2005-05-12 | パーデュー・リサーチ・ファウンデイション | 溶媒交換による薬剤のマイクロカプセル化 |
AU2002235253A8 (en) | 2000-12-21 | 2005-10-06 | Inhale Therapeutic Syst | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
US20020114843A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-08-22 | Ramstack J. Michael | Preparation of microparticles having improved flowability |
US9080146B2 (en) | 2001-01-11 | 2015-07-14 | Celonova Biosciences, Inc. | Substrates containing polyphosphazene as matrices and substrates containing polyphosphazene with a micro-structured surface |
JP2004521111A (ja) * | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | 局所麻酔薬および使用法 |
US7824700B2 (en) * | 2001-02-23 | 2010-11-02 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
EP1399132A1 (en) * | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Powderject Vaccines, Inc. | Production of hard, dense particles |
EP1399131A2 (en) * | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray freeze-dried compositions |
US6730772B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-05-04 | Venkatram P. Shastri | Degradable polymers from derivatized ring-opened epoxides |
MXPA04000156A (es) * | 2001-06-29 | 2005-06-06 | Medgraft Microtech Inc | Implantes inyectables biodegradables y metodos relacionados de fabricacion y uso. |
US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
WO2003041684A2 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
CA2466642C (en) * | 2001-11-14 | 2011-01-18 | Guohua Chen | Injectable depot composition |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
JP2005519873A (ja) * | 2001-11-14 | 2005-07-07 | アルザ・コーポレーション | カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用 |
AU2002366616A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-23 | Hte Aktiengesellschaft The High Throughput Experimentation Company | Production and shaping of shaped bodies by means of low-temperature cooling and drying processes |
FR2834636B1 (fr) * | 2002-01-15 | 2006-02-24 | El Hassane Larhrib | Procede de fabrication de particules micro-poreuses creuses, notamment destinees a etre inhalees |
KR100664822B1 (ko) | 2002-02-01 | 2007-01-04 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법 |
EP1471891A4 (en) * | 2002-02-08 | 2007-04-11 | Alkermes Inc | POLYMER-BASED COMPOSITIONS FOR PROLONGED RELEASE |
US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
US6884432B2 (en) * | 2002-04-25 | 2005-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery |
KR100553667B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2006-02-24 | 메디칸(주) | 주사제로 인체주입이 가능한 고체 키토산분말 제조방법 |
AU2003230320A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Peptron Co., Ltd | Sustained release formulation of protein and preparation method thereof |
WO2003105780A2 (en) * | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20080226723A1 (en) * | 2002-07-05 | 2008-09-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same |
US8252303B2 (en) * | 2002-07-31 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
CN1684663A (zh) * | 2002-07-31 | 2005-10-19 | 阿尔萨公司 | 可注射的多模式聚合物储库组合物以及其用途 |
CA2501298A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
WO2004035762A2 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
US6800663B2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-10-05 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, | Crosslinked hydrogel copolymers |
US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
US7089681B2 (en) * | 2002-11-26 | 2006-08-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for filtering and drying a product |
US20050048099A1 (en) | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
US7658998B2 (en) * | 2003-01-22 | 2010-02-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of preparing sustained release microparticles |
WO2005016824A2 (en) * | 2003-05-05 | 2005-02-24 | The Research Foundation Of State University Of Newyork | Synthesis of nanoparticles by an emulsion-gas contacting process |
US20040253274A1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-12-16 | Allergan, Inc. | Use of a clostridial toxin to reduce appetite |
CN102120031B (zh) | 2003-08-07 | 2012-12-05 | 希尔洛有限公司 | 用于加速伤口愈合的药物组合物和方法 |
US7090433B2 (en) * | 2003-10-07 | 2006-08-15 | Steve Searby | Underground cable laying apparatus |
US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
US7309500B2 (en) * | 2003-12-04 | 2007-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Microparticles |
JP2007517911A (ja) * | 2004-01-13 | 2007-07-05 | バソジェニックス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 心臓血管の適応症および腎臓の適応症に対してcgrpを使用する方法 |
CA2552758A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
CA2552677A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications |
WO2005072701A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
US20050220887A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-10-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for milling frozen microparticles |
WO2005074836A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Brown University | Methods for progenitor cell recruitment and isolation |
US7931693B2 (en) * | 2004-02-26 | 2011-04-26 | Endosphere, Inc. | Method and apparatus for reducing obesity |
US8147561B2 (en) | 2004-02-26 | 2012-04-03 | Endosphere, Inc. | Methods and devices to curb appetite and/or reduce food intake |
US8585771B2 (en) | 2004-02-26 | 2013-11-19 | Endosphere, Inc. | Methods and devices to curb appetite and/or to reduce food intake |
US7456254B2 (en) * | 2004-04-15 | 2008-11-25 | Alkermes, Inc. | Polymer-based sustained release device |
US20060110423A1 (en) * | 2004-04-15 | 2006-05-25 | Wright Steven G | Polymer-based sustained release device |
ES2375802T3 (es) | 2004-04-15 | 2012-03-06 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Dispositivo de liberación sostenida a base de pol�?mero. |
US7691381B2 (en) * | 2004-04-15 | 2010-04-06 | Allergan, Inc. | Stabilized biodegradable neurotoxin implants |
DK1750683T3 (da) * | 2004-04-23 | 2013-04-15 | Amgen Inc | Formuleringer med langvarig frigivelse |
CN1980974A (zh) * | 2004-04-23 | 2007-06-13 | 安姆根有限公司 | 低分子量聚乳酸聚合物 |
US20050244471A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods |
US8425929B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
US7771742B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20050244478A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods |
US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
BRPI0510485A (pt) | 2004-04-30 | 2007-11-13 | Allergan Inc | implantes inibidores de tirosina cinase intravìtreos biodegradáveis |
US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
US8455656B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-06-04 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
US8673341B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US8119154B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
US7993634B2 (en) * | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
WO2005112569A2 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for compounding and delivering a therapeutic agent to the adventitia of a vessel |
AU2005271700B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-11-11 | Allergan, Inc. | Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions |
PT1781264E (pt) * | 2004-08-04 | 2013-10-16 | Evonik Corp | Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR101644250B1 (ko) | 2004-08-23 | 2016-07-29 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
US20060073208A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Cosmetic neurotoxin compositions and methods |
WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
US20210299056A9 (en) | 2004-10-25 | 2021-09-30 | Varian Medical Systems, Inc. | Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods |
US9107850B2 (en) * | 2004-10-25 | 2015-08-18 | Celonova Biosciences, Inc. | Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
WO2006046155A2 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Polyzenix Gmbh | Loadable polyphosphazene-comprising particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same |
US9114162B2 (en) | 2004-10-25 | 2015-08-25 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same |
US20060240590A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-10-26 | The Research Foundation Of State University Of New York | Controlled synthesis of nanowires, nanodiscs, and nanostructured materials using liquid crystalline templates |
US7748343B2 (en) | 2004-11-22 | 2010-07-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Electrohydrodynamic spraying system |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
WO2006105102A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | The Research Foundation Of State University Of New York | Synthesis of nanostructured materials using liquid crystalline templates |
US7252834B2 (en) | 2005-04-25 | 2007-08-07 | Clemson University Research Foundation (Curf) | Elastin stabilization of connective tissue |
WO2006125074A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Brown University Research Foundation | Drug delivery formulations for targeted delivery |
US20070111002A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-05-17 | University Of Washington | Polymer hollow particles with controllable holes in their surfaces |
US9101949B2 (en) * | 2005-08-04 | 2015-08-11 | Eilaz Babaev | Ultrasonic atomization and/or seperation system |
US20070031611A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Babaev Eilaz P | Ultrasound medical stent coating method and device |
US7896539B2 (en) * | 2005-08-16 | 2011-03-01 | Bacoustics, Llc | Ultrasound apparatus and methods for mixing liquids and coating stents |
CA2625674C (en) * | 2005-08-29 | 2015-04-14 | Healor Ltd. | Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin |
KR100718329B1 (ko) * | 2005-09-08 | 2007-05-14 | 광주과학기술원 | 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법 |
KR101486397B1 (ko) | 2005-09-14 | 2015-01-28 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
US20070142287A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Biomed Solutions, Llc | Compositions And Methods For Treatment Of Cancer |
US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
AU2007232187A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Csir | Bulking of soft tissue |
AT503391B1 (de) * | 2006-04-04 | 2008-10-15 | O St Feingussgesellschaft M B | Verfahren zum feingiessen von metallischen formteilen und vorrichtung hierfür |
WO2007131034A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrimidone derivatives which are modulators of heat shock protein (hsp) 70 |
US9060835B2 (en) * | 2006-05-26 | 2015-06-23 | Endosphere, Inc. | Conformationally-stabilized intraluminal device for medical applications |
ES2668640T5 (es) | 2006-06-22 | 2022-05-12 | Dsm Ip Assets Bv | Composiciones de compuestos lábiles encapsulados y métodos para preparar las mismas |
US8802128B2 (en) * | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20070298073A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
US20080075777A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-03-27 | Kennedy Michael T | Apparatus and methods for preparing solid particles |
DK2359808T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-08-05 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelaggregater |
WO2008035229A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Labopharm, Inc. | Compositions and methods for ph targeted drug delivery |
EP2091514B1 (en) * | 2006-11-09 | 2013-06-05 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
US20080142616A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bacoustics Llc | Method of Producing a Directed Spray |
WO2008118712A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-10-02 | Alkermes, Inc. | Coacervation process |
US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
WO2008157540A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Alkermes, Inc. | Quench liquids and washing systems for production of microparticles |
WO2009002874A1 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Formation of stable submicron peptide or protein particles by thin film freezing |
US7780095B2 (en) | 2007-07-13 | 2010-08-24 | Bacoustics, Llc | Ultrasound pumping apparatus |
US7753285B2 (en) | 2007-07-13 | 2010-07-13 | Bacoustics, Llc | Echoing ultrasound atomization and/or mixing system |
US20110137227A1 (en) * | 2007-07-16 | 2011-06-09 | Mckinley James T | Methods and devices for delivering or delaying lipids within a duodenum |
US20100310542A1 (en) * | 2007-07-30 | 2010-12-09 | Healor Ltd. | Pharmaceutical Compositions for treating wouds and related methods |
US8748448B2 (en) | 2007-10-18 | 2014-06-10 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid agonist and neutral antagonist |
EP2214672B1 (en) * | 2007-10-18 | 2012-10-17 | Aiko Biotechnology | Combination analgesic employing opioid and neutral antagonist |
MX2010003556A (es) * | 2007-10-22 | 2010-04-21 | Oncolytics Biotech Inc | Regimen de tratamiento para trastornos proliferantes. |
US20090110738A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Cosmetic and Reconstructive Tissue Augmentation Applications and Methods of Preparing and Using the Same |
US20090111763A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable polymeric particles for bone augmentation and methods of preparing and using the same |
US20090110731A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Microparticles for Therapeutic Use in Alopecia and Methods of Preparing and Using the Same |
US20090110730A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Celonova Biosciences, Inc. | Loadable Polymeric Particles for Marking or Masking Individuals and Methods of Preparing and Using the Same |
ES2718612T3 (es) | 2007-12-20 | 2019-07-03 | Evonik Corp | Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual |
US8486528B2 (en) | 2008-01-22 | 2013-07-16 | Gwangju Institute Of Science And Technology | Temperature-sensitive nano-carriers |
WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
JP2011513220A (ja) * | 2008-02-21 | 2011-04-28 | ヴァトリックス・メディカル・インコーポレーテッド | デリバリービヒクルと組み合わせた結合組織安定剤の適用による動脈瘤の処置 |
CN102123745A (zh) | 2008-02-29 | 2011-07-13 | 科洛普拉斯特公司 | 用于受试者中活组织的增加和再生的组合物和方法 |
CN104491962B (zh) | 2008-06-13 | 2018-10-23 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR100963435B1 (ko) * | 2008-06-19 | 2010-06-17 | 한국과학기술연구원 | 서방형 약물전달 및 조직재생용 덮인 다공성 생분해성고분자 미립구의 제조 방법 |
ES2421385T3 (es) | 2008-06-20 | 2013-09-02 | Mannkind Corp | Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
US20100119605A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-13 | Isenburg Jason C | Compositions for tissue stabilization |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
KR101105292B1 (ko) * | 2009-06-05 | 2012-01-17 | 주식회사 리젠 바이오텍 | 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법 |
US8734845B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-05-27 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
EP2485687A1 (en) * | 2009-10-09 | 2012-08-15 | Vatrix Medical, Inc. | In vivo chemical stabilization of vulnerable plaque |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
NZ716349A (en) | 2009-11-09 | 2017-07-28 | Allergan Inc | Compositions and methods for stimulating hair growth |
WO2011070177A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Baltic Technology Development, Ltd. | Methods of facilitating neural cell survival using gdnf family ligand (gfl) mimetics or ret signaling pathway activators |
EP2523677A2 (en) | 2010-01-11 | 2012-11-21 | Healor Ltd. | Method for treatment of inflammatory disease and disorder |
US8895597B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-11-25 | Violette Renard Recinos | Combination of local temozolomide with local BCNU |
EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
US8673359B2 (en) | 2010-07-08 | 2014-03-18 | Brown University | Nanoparticle compositions and methods for improved oral delivery of active agents |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
WO2012063237A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Healor Ltd. | Buffered ophthalmic compositions and methods of use thereof |
US8911468B2 (en) | 2011-01-31 | 2014-12-16 | Vatrix Medical, Inc. | Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection |
WO2012109363A2 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-16 | The Johns Hopkins University | Mucus penetrating gene carriers |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
SG10201606220QA (en) | 2011-04-01 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
WO2012158483A2 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Avery Dennison Corporation | Adhesive containing microparticles |
JP2014516695A (ja) | 2011-05-18 | 2014-07-17 | バトリックス・メディカル・インコーポレイテッド | 血管安定化用被覆バルーン |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
KR20140095483A (ko) | 2011-10-24 | 2014-08-01 | 맨카인드 코포레이션 | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
EP2790733B1 (en) | 2011-12-14 | 2019-10-30 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation |
EP2825206A1 (en) | 2012-03-16 | 2015-01-21 | The Johns Hopkins University | Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors |
CA2867203C (en) | 2012-03-16 | 2016-09-20 | The Johns Hopkins University | Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents |
JP5827178B2 (ja) * | 2012-06-05 | 2015-12-02 | 北越紀州製紙株式会社 | セルロース多孔質体及びその製造方法 |
JP6312262B2 (ja) | 2012-07-12 | 2018-04-18 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
EP2938664A4 (en) * | 2012-12-28 | 2016-08-24 | Nathan T Starbard | POROUS POLYMER PARTICLES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
US10568975B2 (en) | 2013-02-05 | 2020-02-25 | The Johns Hopkins University | Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof |
MX2015010327A (es) | 2013-02-07 | 2016-06-07 | Avery Dennison Corp | Adhesivos antimicrobianos que tienen propiedades mejoradas . |
WO2014127243A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Allergan, Inc. | Sustained drug delivery implant |
EP2968014B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-24 | Avery Dennison Corporation | Transparent cover dressing application system and inclusion of label strip |
SG11201507564PA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Mannkind Corp | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
EP2979690B1 (en) | 2013-03-28 | 2021-08-25 | KPT Ltd | Method for manufacturing emulsion bead by low-temperature cooling, and emulsion bead yielded thereby |
US20170050337A1 (en) * | 2013-05-02 | 2017-02-23 | Melior Innovations, Inc. | Formation apparatus, systems and methods for manufacturing polymer derived ceramic structures |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015088990A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
EP3789014A1 (en) | 2014-06-05 | 2021-03-10 | Avery Dennison Corporation | Articles with active agent concentrated at the substrate contacting surface and related methods |
AU2015301399B2 (en) | 2014-08-14 | 2018-11-08 | Brown University | Compositions for stabilizing and delivering proteins |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
WO2016100380A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | The Johns Hopkins University | Sunitinib formulations and methods for use thereof in treatment of glaucoma |
EP3247406A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-29 | The Johns Hopkins University | Compositions for the sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure |
CA2974715C (en) | 2015-01-27 | 2020-05-05 | The Johns Hopkins University | Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces |
EP3256129A1 (en) | 2015-02-11 | 2017-12-20 | The Johns Hopkins University | Local delivery forms of acriflavine for treating tumors |
US10925639B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
CN108136023B (zh) | 2015-08-12 | 2021-07-27 | 北卡罗莱纳州立大学 | 血小板膜包覆的药物递送系统 |
AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
EP3340982B1 (en) | 2015-08-26 | 2021-12-15 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
EP3358951A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-08-15 | Weteq S.A. | Controlled release n-halamine polymers for water decontamination and detoxification |
US10441548B2 (en) | 2015-11-12 | 2019-10-15 | Graybug Vision, Inc. | Aggregating microparticles for medical therapy |
CN105664261B (zh) * | 2016-02-18 | 2018-09-21 | 江苏西宏生物医药有限公司 | 一种注射植入剂的制备方法 |
WO2017151879A1 (en) | 2016-03-02 | 2017-09-08 | The Johns Hopkins University | Compositions for sustained release of anti-glaucoma agents to control intraocular pressure |
EP3733694A1 (en) | 2016-05-16 | 2020-11-04 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
CN109414441A (zh) | 2016-06-27 | 2019-03-01 | 艾其林医药公司 | 治疗医学障碍的喹唑啉和吲哚化合物 |
JP7262774B2 (ja) | 2016-09-13 | 2023-04-24 | ノース カロライナ ステート ユニバーシティ | 治療剤送達のための血小板組成物及び方法 |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
IL303696A (en) | 2017-03-01 | 2023-08-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Aryl, heteroaryl and heterocyclic pharmaceutical compounds for the treatment of medical disorders |
RU2019139817A (ru) | 2017-05-10 | 2021-06-10 | Грейбуг Вижн, Инк. | Микрочастицы с замедленным высвобождением и их суспензии для лекарственной терапии |
WO2018237109A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Yale University | NANOMATERIALS HAVING IMPROVED MEDICATION DELIVERY EFFICIENCY |
BR112020001032A2 (pt) | 2017-07-16 | 2020-07-14 | Massachusetts Institute Of Technology | estrutura de matriz de microagulhas e método para fornecer identificação e/ou tatuagem e/ou distribuição de um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico |
US11583497B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-02-21 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Nano-emulsion of CBFß-RUNX1 inhibitor for ocular drug delivery |
US20210162013A1 (en) | 2018-08-03 | 2021-06-03 | Brown University | Compositions and methods for improving the bioavailability of glp1 and analogues thereof |
EP3841086A4 (en) | 2018-08-20 | 2022-07-27 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS RELATED TO COMPLEMENT FACTOR D |
WO2020081723A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders |
JP6691256B1 (ja) * | 2019-07-25 | 2020-04-28 | 大阪ガスリキッド株式会社 | 凍結体製造装置 |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
AU2022463015A1 (en) | 2021-10-22 | 2024-05-09 | Tract Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues |
WO2024074585A2 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Mireca Medicines Gmbh | MICROPARTICLE AND IMPLANT FORMULATIONS FOR cGMP ANALOG THERAPY |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL137652C (ja) * | 1962-07-11 | |||
NL280826A (ja) * | 1962-07-11 | |||
US3328256A (en) * | 1963-05-27 | 1967-06-27 | William E Gaunt | Spherical beads and their production |
US3373232A (en) * | 1964-10-02 | 1968-03-12 | Gen Dynamics Corp | Sonic method of producing particles from a liquid |
BE744162A (fr) * | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
US3655838A (en) * | 1969-03-20 | 1972-04-11 | Organon | Method of pelletizing analytical or immunological reagents |
US3664963A (en) * | 1969-10-22 | 1972-05-23 | Balchem Corp | Encapsulation process |
US3646177A (en) * | 1970-04-23 | 1972-02-29 | Crucible Inc | Method for producing powdered metals and alloys |
US3932943A (en) * | 1970-08-14 | 1976-01-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method of preparation of lyophilized biological products |
US3689607A (en) * | 1970-10-26 | 1972-09-05 | Union Oil Co | Urea prilling |
JPS528795B2 (ja) * | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
US4329332A (en) * | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
US4272398A (en) * | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US4329787A (en) * | 1980-01-04 | 1982-05-18 | Newton William A | Droplet exploding and freezing apparatus and method |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
JPS6059204B2 (ja) * | 1980-12-29 | 1985-12-24 | 日本原子力研究所 | 徐放性複合体の製造方法 |
US4713249A (en) * | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
DE3264450D1 (en) * | 1981-12-11 | 1985-08-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Process and apparatus for freezing a liquid medium |
US4818542A (en) * | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
US4752459A (en) * | 1985-04-09 | 1988-06-21 | Perrer Duncan S | Preparation of porous bodies |
AU580420B2 (en) * | 1985-06-07 | 1989-01-12 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Freeze drying |
US4929400A (en) * | 1986-04-28 | 1990-05-29 | California Institute Of Technology | Production of monodisperse, polymeric microspheres |
US4741872A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules |
US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
US4712310A (en) * | 1986-09-15 | 1987-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Co-spray technique |
US4873102A (en) * | 1988-03-14 | 1989-10-10 | Manchium Chang | Magnetic particles |
US4981625A (en) * | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
-
1989
- 1989-05-01 US US07/346,143 patent/US5019400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-01 EP EP90907980A patent/EP0424516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-01 WO PCT/US1990/002425 patent/WO1990013780A1/en active IP Right Grant
- 1990-05-01 ES ES199090907980T patent/ES2037563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-01 JP JP2506874A patent/JPH0739338B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-01 DE DE9090907980T patent/DE69000573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-01 CA CA002030550A patent/CA2030550C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-01 DK DK90907980.8T patent/DK0424516T3/da active
- 1990-05-01 AT AT90907980T patent/ATE83310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-01 AU AU55309/90A patent/AU621751B2/en not_active Ceased
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535117A (ja) * | 2000-06-02 | 2003-11-25 | アラーガン、インコーポレイテッド | 神経毒インプラント |
JP2012067144A (ja) * | 2000-06-02 | 2012-04-05 | Allergan Inc | 神経毒インプラント |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2030550C (en) | 1999-09-21 |
CA2030550A1 (en) | 1990-11-02 |
US5019400A (en) | 1991-05-28 |
DE69000573D1 (de) | 1993-01-21 |
JPH03504389A (ja) | 1991-09-26 |
DK0424516T3 (da) | 1993-01-11 |
ATE83310T1 (de) | 1992-12-15 |
EP0424516B1 (en) | 1992-12-09 |
AU621751B2 (en) | 1992-03-19 |
ES2037563T3 (es) | 1993-06-16 |
EP0424516A1 (en) | 1991-05-02 |
AU5530990A (en) | 1990-11-29 |
WO1990013780A1 (en) | 1990-11-15 |
DE69000573T2 (de) | 1993-04-22 |
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