BR112020001032A2 - estrutura de matriz de microagulhas e método para fornecer identificação e/ou tatuagem e/ou distribuição de um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico - Google Patents

Abstract

Foram desenvolvidos adesivos de microagulhas que podem ser utilizados para distribuir agentes terapêuticos, profiláticos, de diagnóstico e/ou corantes à pele. As microagulhas encapsulam o(s) agente(s) a ser(em) distribuído(s). Estes são formados por um polímero biodegradável que se dissolve após a inserção na pele ou tecido, de modo que as microagulhas se separam do substrato que forma o adesivo, permanecendo na pele/tecido no local de inserção. Os adesivos são usados para criar uma tatuagem ou para distribuir agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico em combinação com uma tatuagem. Em uma modalidade, o adesivo de microagulhas contém tanto vacina quanto pigmentos de corantes para administrar a vacina e registrar tal administração em uma aplicação do adesivo de microagulhas.

Description

ESTRUTURA DE MATRIZ DE MICROAGULHAS E MÉTODO PARA FORNECER IDENTIFICAÇÃO E/OU TATUAGEM E/OU DISTRIBUIÇÃO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO, PROFILÁTICO OU DE DIAGNÓSTICO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade ao documento U.S.S.N. 62/533.081, depositado em 16 de julho de 2017, que é incorporado neste documento em sua totalidade.

DECLARAÇÃO A RESPEITO DE PESQUISA PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL

[0002] Nenhuma.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0003] A invenção refere-se geralmente a adesivos de tatuagem de microagulhas descartáveis de uso único, que podem ter aplicações nos registros de criação simultaneamente com a distribuição de fármacos, para fazer tatuagens não visíveis aos olhos e em aplicações agrícolas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0004] As tatuagens são geralmente divididas em dois grupos — permanente e temporária. As pessoas tatuam padrões e símbolos em sua pele há milhares de anos, geralmente usando um objeto pontiagudo para afetar a superfície da pele e depois esfregando os corantes, pigmentos e carvão na ferida. Os mesmos permanecem presos na pele conforme esta cicatriza.

[0005] Na agricultura, tatuagens e marcas permanentes (marcas de queimadura) foram usadas para indicar propriedade. Nos EUA, as agências reguladoras exigem que os animais sejam marcados individualmente para compartilhar a origem, para ajudar a controlar doenças. As mesmas podem ter a forma de tatuagens, tipicamente feitas através do aperto com agulhas de letras e números, no interior da orelha ou, mais recentemente, usando etiquetas RFID ou implantes de microchip. Os últimos são caros, no entanto, e podem migrar. Nas pessoas, máquinas de tatuagem elaboradas foram desenvolvidas para criar desenhos coloridos e detalhados, usando uma agulha mecanizada conectada a um ou mais reservatórios de tinta.

[0006] Existem inúmeras tatuagens temporárias. Uma das mais antigas foi a aplicação de ocre na pele, mais recentemente padrões criados por corantes vegetais, tal como a henna. Atualmente, as tatuagens podem ser aplicadas à pele usando decalques de pele decorativos temporários que se desgastam em períodos relativamente curtos, geralmente entre horas e semanas. O mercado de tatuagens temporárias depende da tatuagem, seja em uma imagem impressa em um material aderente à pele ou em manchas na pele. Por exemplo, um tipo de tatuagem baseada em adesivo contém uma imagem impressa em uma folha de liberação que é colocada em uma folha de suporte, onde a imagem é transferida para a pele quando a folha de suporte é removida. Isso resulta nos padrões de tatuagem na pele que desaparecem em pouco mais de uma semana. A tatuagem com aerógrafo é outro tipo de tatuagem temporária criada por pulverização de pigmento de corante sobre um estêncil de tatuagem colocado sobre a pele. A mancha de pigmento dura por alguns meses.

[0007] Atualmente, não há meios disponíveis para aplicar uma tatuagem permanente que não seja invasiva e dolorosa. Atualmente, não existe um dispositivo disponível para fazer uma tatuagem permanente que seja descartável, individualizável e relativamente indolor e não invasiva. Atualmente, não existe um dispositivo disponível para aplicar um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico em combinação com uma tatuagem para identificar o agente, a data e/ou o indivíduo a quem ele é administrado. Não existe um dispositivo que se possa usar para formar uma tatuagem invisível à luz normal.

[0008] Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer um tal dispositivo.

[0009] Outro objetivo do presente é fornecer um método de fabricação e uso de um dispositivo desse tipo para permitir a aplicação indolor, fácil e rápida dos corantes na pele.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Os adesivos de microagulhas foram desenvolvidos. Os mesmos podem ser usados para fornecer agentes terapêuticos, profiláticos, de diagnóstico e/ou corantes (incluindo corantes, pigmentos, fluoróforos, etc., coletivamente referidos neste documento como "corantes") na pele. As microagulhas encapsulam o(s) agente(s) a ser(em) distribuído(s). Estes são formados por um polímero biodegradável que se dissolve após a inserção na pele ou tecido, de modo que as microagulhas se separam do substrato que forma o adesivo, permanecendo na pele/tecido no local de inserção. O polímero continua a degradar, deixando o(s) agente(s) no sítio de inserção.

[0011] Em uma modalidade preferencial, os adesivos são usados para criar uma tatuagem. Em outra, o adesivo é usado para fornecer um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico em combinação com uma tatuagem. Em uma modalidade, a tatuagem é invisível na luz normal, sendo visível na luz infravermelha, fluorescente ou ultravioleta. O diâmetro e o comprimento das microagulhas, o agente a ser visualizado e o tamanho e a localização das partículas nas microagulhas, bem como a composição, são selecionados para serem compatíveis com o agente a ser distribuído, bem como para fornecer uma quantidade suficiente do agente no sítio desejado para ser eficaz, minimizar a dor e liberar a partir do adesivo em um período de tempo desejado, preferencialmente cinco minutos ou menos.

[0012] Os agentes ativos podem ser encapsulados nas microagulhas para distribuição através da pele de um sujeito. Em uma modalidade, a vacina é distribuída através do adesivo de microagulhas. Em outra modalidade, o adesivo de microagulhas contém tanto vacina quanto pigmentos de corantes para administrar a vacina e registrar tal administração em uma aplicação do adesivo de microagulhas.

[0013] Exemplos de corantes incluem nanocristais inorgânicos, corantes à base de lantanídeo, outros fluoróforos e agentes de imagem não fluorescentes. Preferencialmente, o corante é um agente de geração de imagens por infravermelho próximo com um comprimento de onda de excitação e um comprimento de onda de emissão na faixa de infravermelho próximo. Um tipo preferencial de nanocristais inorgânicos são os pontos quânticos, por exemplo, pontos quânticos à base de cobre ou pontos quânticos à base de prata.

[0014] Os corantes são geralmente encapsulados em partículas poliméricas antes da incorporação na estrutura de microagulhas. As partículas protegem ou diminuem o fotobranqueamento de um corante encapsulado, fornecendo um ambiente protetor para aumentar a fotoestabilidade dos corantes contra mudanças no pH ou em um ambiente oxidativo. Em modalidades preferenciais, as micropartículas de degradação lenta são usadas para encapsular os corantes a uma alta eficiência de carga com vazamento mínimo.

[0015] A disposição das microagulhas (tamanho, distância de espaçamento, quantidade, densidade, etc.), bem como os tipos de corantes nas mesmas, pode corresponder a informações exclusivas, tal como o registro de vacinação, data ou identificação de um sujeito. As microagulhas se dissolvem ou são degradadas em 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 15 minutos após o contato com a pele, liberando as partículas de corante encapsuladas na pele (preferencialmente a derme), deixando os corantes como marcações/tatuagens que duram pelo menos cinco anos. Essas tatuagens são especialmente úteis como decalques médicos como um registro de histórico médico “no paciente”: por exemplo, registro de imunização dérmica (histórico de vacinação individual), tipo sanguíneo ou alérgenos.

[0016] Um padrão de microagulhas, uma combinação de corantes de imagem ou ambos podem ser usados para codificar múltiplas informações em um adesivo de microagulhas. O conceito é usar isso para auxiliar os profissionais de saúde que precisam agir com muita pouca informação do paciente. Idealmente, a marcação não seria visível a olho nu, mas poderia ser visualizada usando um dispositivo tão simples quanto um telefone celular do qual os filtros IR ou UV foram removidos.

[0017] Os adesivos têm muitas vantagens. Os mesmos são facilmente produzidos, armazenados e enviados em massa. Os mesmos são facilmente aplicados sem agulhas convencionais e relativamente indolores. Nenhum material perfurocortante é gerado através da aplicação de microagulhas biodegradáveis.

[0018] Os adesivos têm aplicações na indústria de defesa, assim como para marcar soldados sem usar meios invasivos, tais como chips, ou meios tais como uma “etiqueta de cachorro" que pode ser perdida, fornecendo um meio alternativo de identificação ou registro médico, opcionalmente enquanto, ao mesmo tempo, administra-se vacinas.

[0019] Os adesivos também podem ser usados para aplicar corantes para fins cosméticos, tais como realce labial, escurecimento das sobrancelhas ou distribuição de um agente tal como toxina botulínica ou fator de crescimento para aliviar as rugas.

[0020] Os adesivos também têm aplicações na indústria animal, fornecendo uma maneira limpa, relativamente fácil e indolor de identificar permanentemente os animais. Os adesivos podem ser feitos de modo que a marcação inclua uma identificação de grupo (tal como o número de identificação de fazenda do USDA), assim como uma identificação individual.

[0021] As microagulhas podem ser preparadas criando primeiro um molde mestre usando um material tal como polidimetil siloxano (PDMS), com base nas geometrias criadas com CAD; seguido de solidificação da solução/suspensão contendo materiais biodegradáveis juntamente com o corante (fluorescente/não fluorescente) ou partículas que encapsulam corantes, agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] As Figuras 1A e 1B são esquemas que mostram o fluxo de trabalho da implantação de tatuagem na pele e um processo de imagem com corante (Fig. 1A) ou fluoróforo (Fig. 1B).

[0023] As Figuras 2A-2C são gráficos de linha que mostram os espectros de absorvência de IRDC3 (Figura 2A), pontos quânticos de cobre (Figura 2B) e pontos quânticos de prata (Figura 2C), respectivamente, com os espectros de absorvência de melanina em segundo plano.

[0024] As Figuras 3A-3C são gráficos de linha que mostram os espectros de emissão de IRDC3 (Figura 3A), pontos quânticos de cobre (Figura 3B) e pontos quânticos de prata (Figura 3C), respectivamente, com os espectros de absorvência de melanina em segundo plano.

[0025] As Figuras 4A-4C são gráficos de pontos que mostram a porcentagem da intensidade de fluorescência restante de IRDC3 (Figura 4A), pontos quânticos de prata encapsulados em partículas de poli(metil metacrilato) (Figura 4B) e pontos quânticos de cobre encapsulados em partículas de poli(metil metacrilato) (Figura 4C), respectivamente, durante dias de fotobranqueamento ex vivo.

[0026] A Figura 5 é um espectro de absorvência ao longo do comprimento de onda (nm) para água, Hb, HbO> e melanina.

[0027] A Figura 6 é um gráfico de linha que mostra as relações sinal/ruído do corante de lantanídeo IRDC2 quando excitado a 635 nm.

[0028] A Figura 7 é um gráfico de linha que mostra as relações sinal/ruído do corante de lantanídeo IRDC3 quando excitado a 808 nm.

[0029] A Figura 8A mostra um esquema que representa a redução potencial dos rendimentos quânticos dos corantes devido à absorvência dos comprimentos de onda pela melanina e/ou tecido mais profundo. Quando uma luz de excitação brilha na pele, ela pode ser absorvida pela melanina e/ou pelo tecido mais profundo antes de atingir o fluoróforo. O fluoróforo excitado emite em um comprimento de onda que pode ser absorvido pelo tecido e/ou melanina antes de emitir da pele.

[0030] As Figuras 8B e 8C são gráficos da intensidade por grama de corante (8B) e intensidade por grama de partículas (8C).

[0031] As Figuras 9A-9C são gráficos de linhas que mostram a porcentagem de intensidades fluorescentes ao longo do tempo (minutos) de corantes que foram expostos à luz a partir de uma lâmpada fluorescente compacta (CFL) (Figura 9A), foram submersos em peróxido de hidrogênio 3 micromolar (Figura 9B), e foram submersos em um ambiente de pH5 (Figura 9C), respectivamente.

[0032] A Figura 10 é um esquema em seção transversal das partículas poliméricas contendo agentes de imagem.

[0033] A Figura 11 é um gráfico de intensidade versus o comprimento de onda do filtro (nm).

[0034] A Figura 12A mostra a forma e as dimensões ideais de microagulhas. As Figuras 12B e 12C são gráficos que mostram as dimensões ideais de microagulhas para orelha de porco (12B) e SynDaver (12C).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0035] Diferentemente das tatuagens decorativas, as marcações na pele para codificar o histórico médico ou as informações médicas são desafiadoras principalmente devido à falta de tintas ou corantes apropriados para fotoestabilidade com duração de anos e do dispositivo para administrá-las ou visualizá-las na pele. Não existe tecnologia no mercado que armazene o histórico médico com o auxílio de tatuagens à base de microagulhas, embora os chips eletrônicos implantáveis baseados na tecnologia de identificação por radiofrequência (RFID) sejam usados sob a pele.

[0036] A administração tópica de agentes ativos terapêuticos (ou agentes de imagem) é um método muito útil para alcançar efeitos farmacológicos sistêmicos ou localizados. O principal desafio na administração transcutânea de medicamentos é fornecer penetração suficiente de fármaco na pele. A pele consiste em múltiplas camadas, começando com uma camada de estrato córneo com cerca de 20 mícra (para humanos) de espessura (compreendendo células mortas), uma camada de tecido epidérmico viável com cerca de 70 mícra de espessura e uma camada de tecido dérmico com cerca de dois mm de espessura.

[0037] Os métodos tópicos atuais de administração de fármacos geralmente são baseados no uso de métodos de aprimoramento da penetração, que frequentemente causam irritação na pele, e no uso de adesivos oclusivos que hidratam o estrato córneo para reduzir suas propriedades de barreira. Permitir que grandes frações do fármaco aplicado topicamente penetrem a pele ainda é altamente desafiador, com uma eficiência muito baixa.

|. Reagentes e Dispositivo A. Adesivo de microagulhas

1. Microagulhas biodegradáveis

[0038] Os métodos de produção de microagulhas são bem conhecidos. Os mesmos são tipicamente formados usando fundição em um molde, mas também podem ser criados usando outros métodos disponíveis.

[0039] O material que forma as microagulhas é fundamental. Deve ser biodegradável e deve se degradar o suficiente dentro de alguns minutos após a inserção na pele para que a microagulha se solte do substrato e permaneça no sítio de administração. Em seguida, ele deve continuar a se degradar para liberar o agente e/ou corante no sítio de administração. Na modalidade preferencial, o adesivo é pressionado sobre a pele por cinco minutos e o agente e/ou corante são depositados de forma subdérmica após a dissolução das microagulhas.

[0040] Em uma modalidade, as microagulhas são fabricadas a partir de uma combinação de álcool polivinílico (PVA) e polivinilpirrolidona (PVP). Em outra modalidade, as microagulhas são fabricadas a partir de um material à base de açúcar, de modo que sejam dissolúveis no sítio de administração.

[0041] Os materiais alternativos para formar a porção degradável das microagulhas incluem hidroxiácidos, tais como ácido lático e poliglicolídeo de ácido glicólico, polilactídeo-co-glicolídeo e copolímeros com PEG, polianidridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, poli(ácido butírico), polifácido valérico) e poli(lactídeo-co-caprolactona). A maioria destes precisa incluir aditivos para aumentar a taxa de dissolução após a administração.

[0042] Opcionalmente, a microagulha pode conter outros materiais, incluindo metais, cerâmica, semicondutores, orgânicos, polímeros e compósitos. Os materiais de construção preferenciais incluem aço inoxidável de grau farmacêutico, ouro, titânio, níquel, ferro, ouro, estanho, cromo, cobre, ligas destes ou de outros metais, silício, dióxido de silício e polímeros.

[0043] O tipo de materiais biodegradáveis (por exemplo, polímeros) para formar microagulhas e/ou suas concentrações na formação de microagulhas são selecionados para fornecer taxas de dissolução suficientes in vivo ou ao entrar em contato com a pele. As taxas de dissolução exemplificativas incluem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 15 minutos de aplicação na pele, pelo menos a ponta das microagulhas ou a porção com os corantes incorporados na mesma ou corantes encapsulados nas micropartículas se dissolve na pele, de modo que os corantes incorporados ou micropartículas que encapsulam os corantes sejam liberados ou depositados na pele.

[0044] As microagulhas penetram profundamente na derme para impedir que as partículas contendo corante descamem com a pele. Por exemplo, as microagulhas podem ter um corpo cilíndrico de uma altura entre 0,5 mm e 6 mm, preferencialmente entre 1 mm e 4 mm, mais preferencialmente entre 1,5 mm e 2 mm. As microagulhas podem ter uma ponta com formato cônico ou chanfrado, onde a ponta tem uma altura ou comprimento entre 0,1 mm e 1,2 mm, preferencialmente entre 0,2 mm e 0,8 mm, mais preferencialmente entre 0,3 mm e 0,4 mm. Uma força de inserção mais baixa é necessária para a aplicação de microagulhas afiadas. Essas geometrias permitem nitidez (raio de curvatura) das microagulhas que são superiores às microagulhas tradicionais que são de 19G ou 25G.

[0045] Em uma modalidade, as microagulhas têm uma altura de

1.500 um e uma base de 300 um de espessura.

[0046] As microagulhas podem ser dispostas em uma matriz de m x n microagulhas dentro de uma área (por exemplo, 1 cm?, 10 cm?, ou 50 cm?) em que m e n são números inteiros independentemente entre 2 e 100 ou mais. O corte a laser pode orientar a distribuição das microagulhas. A matriz pode esboçar um quadrado, retângulo, losango ou uma forma redonda. O espaçamento ou a menor distância entre duas microagulhas adjacentes em uma matriz pode ser o mesmo para quaisquer duas microagulhas, ou pode ser diferente, resultando em uma matriz com uma seção mais densa de microagulhas e uma seção menos densa.

[0047] As microagulhas são geralmente afiadas, preferencialmente uma borda substancialmente afiada para auxiliar na penetração do estrato córneo e epiderme e na derme. As microagulhas afiadas geralmente têm uma ponta que tem uma forma cônica ou chanfrada.

2. Substrato do Adesivo

[0048] Os adesivos consistem em um substrato flexível com microagulhas formadas no mesmo, em que as microagulhas contêm o agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico e/ou corantes encapsulados ou dispersos nas mesmas, preferencialmente encapsulados primeiro em micropartículas.

[0049] O substrato, ou elemento base, inclui um substrato ao qual as microagulhas estão fixadas ou formadas integralmente. O elemento base pode ser um adesivo com microagulhas alongadas. O adesivo pode ser formado a partir do mesmo material usado para as microagulhas ou diferente. O elemento base pode ser construído a partir de uma variedade de materiais, incluindo metais, cerâmica, semicondutores, orgânicos, polímeros e compósitos. O elemento base geralmente é espesso Oo suficiente para manobras; ou pode ser fino o suficiente para ser uma película pegajosa para aplicação na pele, a fim de permanecer em contato com a pele durante o período em que as microagulhas degradáveis se dissolvem na derme para liberar os corantes ou partículas que encapsulam os corantes.

[0050] As microagulhas podem ser orientadas perpendicularmente ou a um ângulo com o elemento base. Preferencialmente, as microagulhas são orientadas perpendicularmente ao substrato, de modo que uma densidade maior de microagulhas por unidade de área de substrato possa ser fornecida. Uma matriz de microagulhas pode incluir uma mistura de orientações, alturas ou outros parâmetros da microagulha.

[0051] Em uma modalidade preferencial do dispositivo, o elemento base e/ou as microagulhas, bem como outros componentes, são formados a partir de materiais flexíveis para permitir que o dispositivo se ajuste nos contornos da barreira biológica, tal como a pele, na qual o dispositivo é aplicado. Um dispositivo flexível facilitará uma penetração mais consistente durante o uso, uma vez que a penetração pode ser limitada por desvios na superfície de fixação. Por exemplo, a superfície da pele humana não é plana devido a dermatoglifia (ou seja, pequenas rugas) e cabelos.

[0052] Em algumas modalidades, a matriz de microagulhas é construída na forma de um "adesivo" de microagulhas que é fixado à pele no momento em que o corante deve ser transferido das microagulhas para a pele (preferencialmente a derme).

3. Agentes a serem Encapsulados em Microagulhas

[0053] Existem duas categorias de agentes a serem entregues:

agentes terapêuticos, profiláticos e de diagnóstico (referidos neste documento como "agentes") e corantes, pigmentos, metais, fluoróforos, tintas (referidos neste documento como "corantes"). a. Corantes

[0054] Um corante para marcar a pele é preparado a partir de um material que possa transmitir através da pele pigmentada, ser resistente ao fotobranqueamento, ser seguro para o sujeito ao qual a microagulha é aplicada, ter um rendimento quântico relativamente alto, ser passível de ser carregado em partículas em uma alta quantidade de carga, ter um baixo ruído de fundo e/ou ser estável a variações de temperatura, pH ou oxidação no ambiente in vivo, por pelo menos um ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos ou mais.

[0055] Em algumas modalidades, os corantes são encapsulados em partículas poliméricas, tais como partículas de poli(metil metacrilato) (PMMA) ou partículas de poliestireno, o que melhora o perfil de segurança, por exemplo, resultando em toxicidade reduzida em comparação com a distribuição do corante diretamente nas microagulhas sem as partículas de PMMA, mensuráveis pelo nível reduzido de apoptose das células em pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% após a aplicação das microagulhas na pele.

[0056] A relação sinal/ruído (S/N) na geração de imagens de um agente de imagem de dentro da pele pode ser geralmente descrita pela fórmula: Ss nº [1 - Absorvência de Tecido) X Carga de Partícula x Rendimento Quântico x (1- Taxa de fotobranqueamento e de degradação ambiental)] + Ruído de fundo.

[0057] Preferencialmente, os corantes para marcar a pele têm uma relação S/N de pelo menos cerca de 5, preferencialmente pelo menos cerca de 15, e pode estar entre cerca de 50 e 150.

[0058] Preferencialmente, a marcação não seria visível a olho nu.

Nanocristais inorgânicos

[0059] Os nanocristais semicondutores têm comprimentos de onda personalizáveis com altos rendimentos quânticos. Um nanocristal semicondutor exemplificativo é o cristal inorgânico fluorescente que emite infravermelho próximo (NIR). Os cristais emissores de NIR emitem na faixa entre cerca de 900 nm e cerca de 1.000 nm e a fluorescência é a olho nu. Esses cristais inorgânicos fornecem marcas sob a pele, onde as marcas são invisíveis a olho nu e podem ser iluminadas para visualização com o dispositivo de imagem apropriado.

[0060] Em algumas modalidades, o corante inorgânico emissor de NIR são nanocristais semicondutores de cobre ou prata, que podem ser encapsulados em uma micropartícula de polimetilmetacrilato (PMMA) para incorporação nas microagulhas.

[0061] Em algumas modalidades, o corante é semipermanente ou permanente, no qual o pigmento do corante sob a pele tem uma forte fotoestabilidade. Por exemplo, o pigmento do corante não é degradado ou apenas degradado por menos de 50%, 40% ou 30% sob a pele após a exposição à luz do sol ambiente e ao ambiente ao longo de 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos ou 10 anos ou mais. A fotoestabilidade de um pigmento é geralmente avaliada usando alta irradiância solar (7x intensidade da luz solar ao nível do mar) após o pigmento do corante ser depositado sob a pele de cadáver humano pigmentado por melanina.

Pontos quânticos

[0062] Uma modalidade de um fluoróforo adequado é um ponto quântico. Os pontos quânticos são partículas semicondutoras muito pequenas, geralmente com apenas alguns nanômetros de tamanho, tão pequenas que suas propriedades ópticas e eletrônicas diferem das de partículas maiores. Geralmente, pontos quânticos maiores (raio de 5-6 nm, por exemplo) emitem comprimentos de onda mais longos, resultando em cores de emissão tais como laranja ou vermelho. Pontos quânticos menores (raio de 2-3 nm, por exemplo) emitem comprimentos de onda mais curtos, resultando em cores tais como azul e verde, embora as cores e tamanhos específicos variem dependendo da composição exata do QD.

[0063] Os pontos quânticos são adequados para uso como o corante nas microagulhas devido aos seus comprimentos de onda personalizáveis, baixa absorção de tecido, altos rendimentos quânticos e menos toxicidade do que os corantes que contêm lantanídeos. Em algumas modalidades, os pontos quânticos são modificados na superfície (ou estabilizados) com ligantes orgânicos hidrofóbicos para aumentar a hidrofobicidade, portanto, compatibilidade com certos polímeros hidrofóbicos para alta quantidade de carga em partículas poliméricas. Em algumas modalidades, os pontos quânticos livres de cádmio mitigam a toxicidade potencial para a pele.

[0064] Os pontos quânticos como corantes para as microagulhas podem ser produzidos a partir de um material inorgânico, geralmente um material inorgânico condutor ou semicondutor, incluindo semicondutores do grupo 1II-VIl, grupo 1Il-V, grupo IV-VI e grupo IV. Os materiais semicondutores adequados incluem, mas não estão limitados a, Si, Ge, Sn, Se, Te, B, C (incluindo diamante), P, BN, BP, BAs, AIN, AIP, AIAs, AISb, GaN, GaP, GaAs, GaSb, INN, InP, InAs, InSb, AIN, AIP, AIlAs, AISb, GaN, GaP, GaAs, GaSb, ZnO, ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdSezn, CdTe, HgS, HgSe, HgTe, BeS, BeSe, BeTe, MgS, MgSe, GeS, GeSe, GeTe, SnS, SnSe, SnTe, PbO, PPS, PbSe, PbTe, CuF, CuCl, CuBr, Cul, Si3dNa, Ge3N,, Al2O;3, (Al, Ga, In)2 (S, Se, Te)3s, ARCO e combinações apropriadas de dois ou mais de tais semicondutores.

Síntese de corantes

[0065] Os pontos quânticos ou nanoestruturas inorgânicas como corantes para inclusão em microagulhas são geralmente descritos na Patente U.S. Nº 6.225.198, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nº 2002/0066401, Patente U.S. Nº 6.207.229, Patente U.S. Nº 6.322.901,

Patente U.S. Nº 6.949.206, Patente U.S. Nº 7.572.393, Patente U.S. Nº

7.267.865, Patente U.S. Nº 7.374.807, pedido de patente UJS. 20080118755, e Patente U.S. Nº 6.861.155.

[0066] Exemplos de pontos quânticos para inclusão na microagulha incluem baixa toxicidade, pontos quânticos à base de cobre de alto rendimento quântico, tal como seleneto de cobre-índio com uma sobreposição/película de sulfeto de zinco (ZnS), opcionalmente dopado com alumínio, ou seja, CulnSe2/ZnS:Al; bem como pontos quânticos à base de prata, tais como pontos quânticos emissivos de infravermelho próximo com um núcleo de seleneto prata-índio e um invólucro de ZnS, opcionalmente dopado com alumínio, ou seja, AglnSe2/ZnS:Al.

Outros fluoróforos

[0067] Outro tipo de corante adequado para marcação na pele são os fluoróforos. Um fluoróforo é um composto químico fluorescente que pode reemitir luz após a excitação da luz. Preferencialmente, os fluoróforos que não são visíveis a olho nu sob exposição solar ambiente são usados como corante para as microagulhas.

[0068] Em algumas modalidades, os corantes à base de lantanídeo, IRDC3 ou IRDC2, são usados como corante para inclusão nas microagulhas.

Corantes não fluorescentes

[0069] Outros — corantes — exemplificativos — para inclusão em microagulhas incluem moléculas não fluorescentes, tais como moléculas paramagnéticas, moléculas magnéticas e radionuclídeos.

Tintas e Corantes para Tatuagem

[0070] O carbono (fuligem ou cinza) é frequentemente usado para o preto. Outros elementos usados como pigmentos incluem antimônio, arsênico, berílio, cálcio, cobre, lítio, selênio e enxofre. Os fabricantes de tintas de tatuagem normalmente misturam os pigmentos de metais pesados e/ou usam agentes de iluminação (tal como chumbo ou titânio) para reduzir os custos de produção. Alguns pigmentos incluem materiais inorgânicos, tal como o ocre.

[0071] Materiais naturais como henna também podem ser usados.

b. Agentes ativos

[0072] As microagulhas também são adequadas para a distribuição de agentes ativos (por exemplo, agentes terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico), ademais a ou separadamente da entrega dos corantes ou moléculas de tinta.

[0073] EM algumas modalidades, os agentes ativos são encapsulados, absorvidos, ligados covalentemente ou modificados na superfície das mesmas micropartículas que encapsulam os corantes. Em outras modalidades, os agentes ativos são encapsulados, absorvidos, ligados covalentemente ou modificados na superfície de partículas diferentes daquelas que distribuem os corantes ou moléculas de tinta.

[0074] EM algumas “modalidades, os agentes ativos são encapsulados, absorvidos, ligados covalentemente à microagulha, que após a dissolução da microagulha são liberados na pele.

[0075] Os agentes ativos exemplificativos podem ser proteínas ou peptídeos, açúcares ou polissacarídeos, lipídios, moléculas de nucleotídeos ou combinações dos mesmos, ou compostos orgânicos e inorgânicos sintéticos, tal como um composto de baixo peso molecular com um peso molecular menor do que 2000 D, mais preferencialmente menor do que 1000 D.

[0076] Um agente ativo preferencial é um antígeno de vacina. Outros agentes incluem insulina, anti-infecciosos, hormônios, reguladores de crescimento e fármacos para o controle da dor. Tipicamente, o agente é administrado em uma dosagem eficaz para tratamento local.

[0077] A matriz de microagulhas também é útil para distribuir compostos específicos ou ativos na pele, tais como compostos ou nutrientes cosméticos, ou vários modificadores de estrutura da pele que podem ser distribuídos por via subcutânea sem a necessidade de visitar uma clínica de cirurgia estética. Além disso, os cosméticos de cor também podem ser distribuídos por via subcutânea para fornecer benefícios a longo prazo para a pele, e até mesmo os compostos de maquiagem ou corantes tipo batom podem ser distribuídos pelo uso dos adesivos de microagulhas. Os cosméticos de cor são distribuídos na epiderme ou na derme, onde permanecem no local por pelo menos um ou dois meses ou até mais (por exemplo, anos). Como a epiderme é renovável, os agentes que são distribuídos na mesma se desgastariam eventualmente; e depois serão eliminados do corpo. Isso permite que uma pessoa mude sua “aparência” de acordo com as mudanças de moda e estilo, que geralmente mudam a cada estação.

4. Micropartículas para encapsulamento dos corantes e/ou agentes ativos

[0078] Em modalidades preferenciais, as micropartículas são usadas para encapsular o corante e/ou agente e fornecer um ambiente no qual o corante e/ou agente é quimicamente estabilizado ou provido de proteção física, por exemplo, fotobranqueamento reduzido ou mínimo ou outro impacto negativo no ambiente biológico.

[0079] Em certas modalidades, as micropartículas são partículas de degradação lenta, de modo que os corantes encapsulados sejam protegidos por 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, | ano, 2 anos, 5 anos ou mais.

[0080] Em algumas modalidades, as micropartículas podem reduzir a oxidação de corantes encapsulados em pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou mais. Por exemplo, o encapsulamento de IRDC3 em partículas reduz o efeito oxidante de peróxido de hidrogênio 3 micromolar em 98%.

[0081] Em algumas modalidades, as micropartículas também são usadas para proteger a pele da toxicidade associada ao corante ou com alta concentração do corante. As micropartículas geralmente não interferem com a iluminação, a emissão ou o sinal de corante na pele.

[0082] As micropartículas ou nanopartículas para encapsular corantes são geralmente preparadas com materiais bio-inertes. O tamanho das micropartículas é selecionado para permitir uma alta carga do corante ou dos agentes ativos e para suportar um longo tempo de permanência na pele.

[0083] Polímeros exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, polímeros preparados a partir de lactonas, como poli(caprolactona) (PCL), ácidos poli-hidroxi e copolímeros dos mesmos, tais como poli(ácido lático) (PLA), poli(ácido L-lático) (PLLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(ácido L-lático-co-ácido glicólico) (PLLGA), poli(D,L-lactídeo) (PDLA), poli(D,L-lactídeo-co- caprolactona), poli(D,L-lactídeo-co-caprolactona-co-glicolídeo), polilD, L- lactídeo-co-PEO-co-D,L-lactídeo), poli(D,L-lactídeo-co-PPO-co-D,L- lactídeo) e misturas dos mesmos, cianoacralato de polialquila, poliuretanos, poliaminoácidos como poli-L-lisina (PLL), polifácido valérico) e ácido poli-L- glutâmico, — metacrilato — de —hidroxipropila (HPMA), polianidretos, poliortoésteres, —poliféster amidas), poliamidas, poli(éster éteres), policarbonatos, polímero de etileno-acetato de vinila (EVA), álcoois polivinílicos (PVA), éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos tal como acetato de polivinil), halogenetos polivinílicos tal como poli(cloreto de vinila) (PVC), polivinilpirrolidona, polissiloxanos, poliestireno (PS), celuloses, incluindo celuloses derivatizadas, como alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, éteres de celulose, ésteres de celulose, nitro celuloses, hidroxipropilcelulose e carboximetilcelulose, polímeros de ácidos acrílicos, tals —“como poli(metil(met)acrilato) (PMMA), poli(etil(met)acrilato), poli(butil(met)acrilato), — polifisobutil(met)acrilato), — polifhexil(met)acrilato), poli(isodecil(met)acrilato), = poli(lauril(met)acrilato), — poli(ffenil(met)acrilato), poli(metil acrilato), polifisopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), polifoctadecil acrilato) (conjuntamente referido neste documento como "poly aery lie acids"), polidioxanona e copolímeros dos mesmos, polihidroxialcanoatos, fumarato de polipropileno, polioximetileno, poloxâmeros, poli (ácido butírico), carbonato de trimetileno e polifosfazenos. B. Geração de imagem

[0084] As tatuagens podem ser visíveis ou podem ser “ocultas” para que sejam visualizadas apenas após a exposição a IR ou UV ou outras luzes especiais.

[0085] As tatuagens podem ser usadas para criar qualquer imagem e/ou para identificação ou assinatura exclusiva

[0086] As matrizes de microagulhas podem ser projetadas para indicar a identificação de vacinação específica ou outras informações médicas específicas. Por exemplo, o número de microagulhas, sua organização/orientação, sua distância de espaçamento e/ou o(s) tipo(s) específico(s) de corante(s) incorporado(s) nas microagulhas podem individualmente ou em combinação correlacionar-se a uma informação específica a ser armazenada sob a pele, ou seja, uma assinatura.

[0087] Os tipos de corantes podem ser selecionados para indicar a identificação de vacinação específica ou outra informação médica específica. Por exemplo, os corantes ou moléculas de tinta com diferentes comprimentos de onda de excitação/iluminação e/ou com diferentes comprimentos de onda de emissão podem ser aplicados através de diferentes microagulhas para corresponder a diferentes vacinações, administrações de medicamentos ou outros procedimentos médicos.

[0088] Os adesivos contendo microagulhas podem ser acionados manualmente com um dedo humano ou eletricamente usando um gerador de gás eletroquímico.

[0089] Para geração de imagens do corante ou tatuagem na pele, um dispositivo é usado para iluminar ou visualizar e, opcionalmente, captura e armazena as informações do corante ou tatuagem iluminado. Por exemplo, um dispositivo portátil ou um telefone celular com alguns recursos de imagem pode ser modificado para visualizar a marcação na pele.

[0090] Os dispositivos padrão podem ser usados ou modificados para incluir uma fonte de excitação, um filtro de emissão, uma fonte de alimentação (por exemplo, bateria) e/ou integração com a carcaça de um dispositivo, bem como uma interface de usuário apropriada para iniciar a geração de imagens, armazenar as informações das marcações e/ou identificar as informações das marcações.

[0091] Por exemplo, um telefone celular pode ser modificado para visualização de imagens não visíveis sob luz padrão. Geralmente, um diodo se laser e a bateria são integrados a uma carcaça de telefone para produzir luz com o comprimento de onda de excitação correto para um corante. Para geração de imagens de um corante NIR, o filtro IR da câmera do telefone é removido; e um filtro passa-longa ou filtro passa-banda é adicionado no topo da lente da câmera para filtrar a luz indesejada.

[0092] Em uma modalidade, um telefone inteligente (por exemplo, GOOGLE, NEXUS) pode ser modificado adicionando um diodo de laser NIR externo de baixa potência (808 nm) e um colimador ajustável. Em uma modalidade, um filtro passa-banda é colocado sobre a peça da câmera, de modo que a câmera registre apenas comprimentos de onda de emissão de 900-1000 nm, adequados para geração de imagens de nanocristais inorgânicos emissores de NIR. Em uma modalidade preferencial, o telefone é modificado para usar um LED de 780 nm com um filtro passa-curto de 800 nm. Em outra modalidade, um filtro passa-longo de vidro colorido de 850 nm foi usado em série com o filtro dielétrico para reduzir o sinal de fundo. Os filtros dielétricos são geralmente mais nítidos e têm um corte mais completo. Os dois filtros reduzem o aumento do sinal de fundo. Para geração de imagens de nanocristais inorgânicos emissores de NIR, o filtro de corte IR foi removido do módulo da câmera do telefone inteligente. Um circuito externo que alimenta o diodo laser possui um botão liga/desliga para que o laser possa ser ligado do lado de fora.

[0093] Normalmente, o software adequado é instalado no dispositivo (por exemplo, telefone celular) para processar as imagens detectadas e identificar as marcações onboard do telefone para eliminar possíveis erros de usuário. O software pode incluir algoritmos de escalas de cinza, binarização e redução de ruído para otimizar o sinal para detecção. Em algumas modalidades de processamento de imagens de IRDC3, um corante infravermelho próximo, o software gera um quadrado ao redor dos fluoróforos detectados.

Il. Método de preparação A. Fabricação

1. Fabricação de microagulhas

[0094] As microagulhas geralmente são longas e afiadas o suficiente para penetrar profundamente na derme. Pode ser difícil conseguir essas microagulhas longas e afiadas usando técnicas tradicionais de microfabricação. Um processo de fabricação diferente é usado envolvendo um molde.

[0095] Primeiro, as geometrias das microagulhas são criadas em um software de desenho auxiliado por computador (CAD). O molde mestre de microagulhas pode ser preparado a partir da polimerização de dois fótons, com base nas geometrias criadas com CAdD, e o design da agulha fabricada é transferido para uma solução de poli dimetil siloxano (PDMS), que endurece para formar um molde complementar das agulhas. Uma solução da mistura de solução biodegradável juntamente com o pigmento de corante (fluorescente/não fluorescente) é adicionada ao molde PDMS, centrifugada e aspirada por um tempo suficiente (por exemplo, durante a noite) para remover quaisquer bolhas de ar presas. O adesivo de microagulhas resultante é retirado do molde PDMS.

[0096] Alternativamente, uma matriz de microagulhas é fabricada por um método de micromoldagem, um método de microgravação ou um método de microinjeção. Por exemplo, os processos de microfabricação que podem ser usados na fabricação das microagulhas incluem litografia; técnicas de entalhe, como remoção de produtos químicos úmidos, secos e fotorresistentes; oxidação térmica de silício, galvanização a frio e galvanização a quente; processos de difusão, tais como difusão de boro, fósforo, arsênico e antimônio; implantação iônica; deposição de película, tais como evaporação (filamento, feixe de elétrons, flash e sombreamento e cobertura de degraus), pulverização, deposição de vapor químico (CVD), epitaxia (fase de vapor, fase líquida e feixe molecular), galvanização a quente, serigrafia, laminação, estereolitografia, usinagem a laser e ablação a laser (incluindo ablação por projeção). Ver geralmente Jaeger, Introduction to Microelectronic Fabrication (Addison-Wesley Publishing Co., Reading Mass. 1988); Runyan, et al., Semiconductor Integrated Circuit Processing Technology (Addison-Wesley Publishing Co., Reading Mass. 1990); Proceedings of the IEEE Micro Electro Mechanical Systems Conference 1987-1998; Rai-Choudhury, ed., Handbook of Microlithography, Micromachining & Microfabrication (SPIE Optical Engineering Press, Bellingham, Wash. 1997).

2. Encapsulamento de corantes ou agentes em partículas

[0097] Os corantes ou agentes podem ser encapsulados em partículas por meio de uma ou mais técnicas para permitir uma alta quantidade de carga entre cerca de 5% e 80% (p/p), entre cerca de 10% e 50% (p/p) ou cerca de 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% em p/p.

[0098] Os agentes terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico podem ser encapsulados nas mesmas micropartículas que encapsulam os corantes ou em diferentes partículas. Tais partículas que encapsulam os agentes terapêuticos ou profiláticos são capazes de liberação controlada dos agentes terapêuticos ou profiláticos na pele.

[0099] As técnicas adequadas para produzir partículas poliméricas para encapsulamento de corantes e agentes incluem, mas não estão limitadas a, emulsão, evaporação de solvente, remoção de solvente, secagem por pulverização, inversão de fase, fundição de baixa temperatura e nanoprecipitação. O agente de imagem, os agentes terapêuticos ou profiláticos e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser incorporados nas partículas durante a formação das partículas.

[0100] Em uma modalidade, os corantes NIR são moídos a centenas de nanômetros antes do encapsulamento. Eles podem ser encapsulados em partículas de PMMA usando uma técnica de emulsão dupla. Em algumas modalidades, as partículas são preparadas com materiais não degradáveis para encapsular um corante, a fim de avaliar uma perda separada baseada em liberação (por exemplo, lixiviação de corantes a partir de partículas) no sinal de outros fatores, tal como o fotobranqueamento.

Emulsão ou Evaporação de Solventes

[0101] Neste método, o(s) polímero(s) é(são) dissolvido(s) em um solvente orgânico volátil, tal como cloreto de metileno. A solução orgânica que contém o polímero é então suspensa em uma solução aquosa que contém um emulsificante, por exemplo, um agente surfactante, tal como poli(álcoo! vinílico), normalmente sob sonicação por sonda por um período de tempo (por exemplo, 2 minutos) para formar uma emulsão. Os corantes e/ou agentes ativos podem ser dissolvidos no solvente orgânico com o polímero ou na solução aquosa, dependendo de sua hidrofilicidade/hidrofobicidade. A emulsão é adicionada a outro grande volume do emulsificante com agitação magnética para evaporar o solvente orgânico. A emulsão resultante é agitada até a maioria do solvente orgânico ser evaporada, deixando as nanopartículas sólidas. As partículas resultantes são lavadas com água e secas durante a noite em um liofilizador. As partículas com tamanhos e morfologias diferentes podem ser obtidas por esse método.

Remoção de Solvente

[0102] Neste método, o polímero, os corantes e/ou agentes ativos e outros componentes das partículas são dispersos ou dissolvidos em um solvente adequado. Esta mistura é então suspensa por agitação em um óleo orgânico (tal como óleo de silício) para formar uma emulsão. As partículas sólidas se formam a partir da emulsão, que podem posteriormente ser isoladas a partir do sobrenadante.

Secagem por Pulverização

[0103] Neste método, o polímero, os corantes e/ou os agentes ativos e outros componentes das partículas são dispersos ou dissolvidos em um solvente adequado. A solução é bombeada através de um bocal de micronização acionado por um fluxo de gás comprimido, e o aerossol resultante é suspenso em um ciclone de ar aquecido, permitindo que o solvente evapore das micro gotículas, formando partículas.

Inversão de Fase

[0104] Nesse método, o polímero, os corantes e/ou os agentes ativos e outros componentes das partículas são dispersos ou dissolvidos em um "bom" solvente e a solução é despejada em um não solvente forte para que os componentes poliméricos produzam espontaneamente, em condições favoráveis, nanopartículas ou micropartículas.

Fundição de Baixa Temperatura

[0105] Métodos para fundição de temperatura muito baixa de partículas são descritos na Patente U.S. Nº 5.019.400 para Gombotz et al. Neste método, o polímero, os corantes e/ou os agentes ativos e outros componentes das partículas são dispersos ou dissolvidos em um solvente. A mistura é então atomizada em um recipiente que contém um não solvente líquido a uma temperatura abaixo do ponto de congelamento da solução que congela o polímero, os corantes e/ou os agentes ativos e outros componentes do transportador de partículas como pequenas gotículas. Conforme as gotículas e o não solvente para os componentes são aquecidos, o solvente nas gotículas descongela e é extraído no não solvente, endurecendo as partículas.

3. Preparar microagulhas com partículas incorporadas que encapsulam corantes e/ou agentes ativos

[0106] As partículas que encapsulam corantes e/ou agentes ativos podem ser combinadas ou misturadas com a solução/suspensão de polímero em um molde para formar as microagulhas solidificadas com tais partículas incorporadas no mesmo.

B. Esterilização e embalagem

[0107] As microagulhas e substrato ou elemento base aos quais as microagulhas estão fixadas ou formadas integralmente são geralmente esteriizadas e embaladas para armazenamento e transporte. As microagulhas formadas e o elemento base podem ser esterilizados por irradiação gama, esterilização por UV ou outras técnicas que não interferem ou danificam a estrutura física e as propriedades eletro-ópticas dos corantes encapsulados.

Il. Métodos de Uso

[0108] As Figuras 1A e 1B são esquemas que mostram o fluxo de trabalho da implantação de tatuagem na pele e um processo de imagem com corante (Fig. 1A) ou fluoróforo (Fig. 1B).

[0109] A disposição das microagulhas (tamanho, distância de espaçamento, quantidade, densidade, etc.), bem como os tipos de corantes nas mesmas, pode corresponder a informações exclusivas, tal como o registro de vacinação, data ou identificação de um sujeito. As microagulhas se dissolvem ou são degradadas em 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 15 minutos após o contato com a pele, liberando as partículas de corante encapsuladas na pele (preferencialmente a derme), deixando os corantes como marcações/tatuagens que duram pelo menos cinco anos. Essas tatuagens são especialmente úteis como decalques médicos como um registro de histórico médico “no paciente”: por exemplo, registro de imunização dérmica (histórico de vacinação individual), tipo sanguíneo ou alérgenos.

[0110] Um padrão de microagulhas, uma combinação de corantes de imagem ou ambos podem ser usados para codificar múltiplas informações em um adesivo de microagulhas. O conceito é usar isso para auxiliar os profissionais de saúde que precisam agir com muita pouca informação do paciente. Idealmente, a marcação não seria visível a olho nu, mas poderia ser visualizada usando um dispositivo tão simples quanto um telefone celular do qual os filtros IR ou UV foram removidos.

[0111] Os adesivos têm muitas vantagens. Os mesmos são facilmente produzidos, armazenados e enviados em massa. Os mesmos são facilmente aplicados sem agulhas convencionais e relativamente indolores. Nenhum material perfurocortante é gerado através da aplicação de microagulhas biodegradáveis.

[0112] Os adesivos têm aplicações na indústria de defesa, assim como para marcar soldados sem usar meios invasivos, tais como chips, ou meios tais como uma “etiqueta de cachorro" que pode ser perdida, fornecendo um meio alternativo de identificação ou registro médico, opcionalmente enquanto, ao mesmo tempo, administra-se vacinas.

[0113] Os adesivos também podem ser usados para aplicar corantes para fins cosméticos, tais como realce labial, escurecimento das sobrancelhas ou distribuição de um agente tal como toxina botulínica ou fator de crescimento para aliviar as rugas. Uma vantagem do adesivo é que ele pode ser aparado ou modelado imediatamente antes do uso para personalizar a tatuagem para o indivíduo e o sítio da aplicação.

[0114] Os adesivos também têm aplicações na indústria animal, fornecendo uma maneira limpa, relativamente fácil e indolor de identificar permanentemente os animais. Os adesivos podem ser feitos de modo que a marcação inclua uma identificação de grupo (tal como o número de identificação de fazenda do USDA), assim como uma identificação individual.

[0115] Em uma modalidade, o adesivo de microagulhas é usado para gerar um sistema de marcação subdérmica que pode ser usado para rastrear o histórico de vacinação de uma criança.

[0116] O sistema de tatuagem na pele, incluindo um adesivo de microagulhas e, opcionalmente, um dispositivo de imagem não envolve um procedimento invasivo. Geralmente é aplicado com um baixo requisito de habilidades ou recursos médicos. Pode ser aplicado na clínica, escola, fazenda ou no campo.

[0117] O adesivo de microagulhas não é reutilizado, evitando a contaminação cruzada. As agulhas se dissolvem em uma primeira aplicação na pele, não deixando microagulhas ou corantes para uso subsequente.

A. Aplicação: própria ou profissional médico

[0118] O adesivo é pressionado sobre a pele por cinco minutos e o pigmento do corante seria depositado de forma subdérmica após a dissolução das microagulhas.

B. Armazenamento, transferência e leitura de dados

[0119] Geralmente, as informações médicas estão prontamente disponíveis por geração de imagem da tatuagem na pele para acessar as informações impregnadas e não requerem um banco de dados do paciente. Como alternativa, as informações do paciente, incluindo seu histórico médico, são armazenadas e baixadas de um banco de dados com dados coletados e interpretados a partir das marcações de tatuagem no paciente.

Exemplos Exemplo 1. Fotoestabilidade de corantes fluoróforos: um corante inorgânico à base de lantanídeo, um ponto quântico à base de cobre e um ponto quântico à base de prata.

[0120] Métodos

[0121] Preparação de corantes e encapsulamento em micropartículas

[0122] Um material de corante inorgânico à base de lantanídeo,

IRDC3, foi obtido. Um ponto quântico à base de cobre (QD de cobre) foi sintetizado contendo uma estrutura de núcleo-invólucro, onde o núcleo contém seleneto de cobre-índio e um invólucro contém um revestimento/película/sobreposição de sulfeto de zinco dopado com alumínio, denominado CulnSe2/ZnS:Al. O rendimento quântico deste ponto quântico à base de cobre estava entre 40% e 50%. Foi demonstrado ser

7.000 vezes menos tóxico que os QDs CdTe in vitro, e foi usado com segurança a 258 ug/kg em camundongos (alvo 3,36 ug/humano) (Ding K, et al., Biomaterials 2014;35:1608-17).

[0123] Um ponto quântico à base de prata (QD de prata) foi sintetizado contendo uma estrutura de núcleo-invólucro, onde o núcleo contém seleneto de prata-índio e um invólucro contém uma película de sulfeto de zinco dopado com alumínio, denominada AglnSe2/ZnS:Al (QD de Prata). O rendimento quântico deste ponto quântico à base de prata era de até 50%.

[0124] Resultados

[0125] Estes QDs foram confimados com uma dimensão nanométrica sob microscopia eletrônica de transmissão (TEM). O IRDC3 foi examinado sob microscopia eletrônica de varredura (MEV).

[0126] As micropartículas de poli(metil metacrilato) (PMMA) foram preparadas para encapsular esses fluoróforos, resultando em QD de prata encapsulado em partículas de PMMA a uma carga de 60%; QD de cobre encapsulado em partículas de PMMA a uma carga de 60%; e IRDC3 em partículas de PMMA a uma carga de 1%.

[0127] Os comprimentos de onda de emissão não se sobrepuseram aos comprimentos de onda de absorvência de melanina.

[0128] As Figuras 2A-2D mostram os espectros de absorvência de IRDC3, QD de cobre e QD de prata, respectivamente. O espectro de absorvência da melanina também é mostrado em cada espectro.

[0129] As Figuras 3A-3C mostram os espectros de emissão de

IRDC3, QD de cobre e QD de prata, respectivamente. O espectro de absorvência da melanina também é mostrado em cada espectro. Os espectros de emissão de IRDC3, QD de cobre e QD de prata têm pouca ou nenhuma sobreposição com o espectro de absorvência de melanina, indicando que esses três corantes eram materiais de corantes apropriados para distribuição na pele porque seus sinais não seriam absorvidos pela melanina, portanto, detectáveis.

[0130] 2. O IRDC3 mostrou fotoestabilidade in vitro superior aos ODs.

[0131] Métodos

[0132] As suspensões de fluoróforo passaram por dropcast em lâminas. As amostras foram expostas à luz simulando o espectro solar em 7x de intensidade e visualizadas longitudinalmente durante 84 dias simulados para observar o fotobranqueamento. A geração imagem foi realizada com laser de 500 mW, 808 nm, expandido em 15 x, filtro passa- banda de emissão a 850-1100 nm e uma câmera infravermelha próxima.

[0133] Resultados

[0134] A intensidade do dropcast de IRDC3 não diminuiu durante os 84 dias simulados

[0135] Período de exposição. O dropcast de QDs teve um desempenho fraco, provavelmente devido ao amplo espectro de excitação.

Tabela 1. Intensidade de fluorescência após 84 dias de fotobranqueamento IRDC3 100,1 + 2,2 IRDC3 em PMMA 80,7 + 7,6

[0136] 3. O QD de cobre mostrou fotoestabilidade ex vivo superior ao QD de prata ou IRDC3.

[0137] Métodos

[0138] Os fluoróforos foram tatuados na pele abdominal humana pigmentada, obtida de um cadáver e visualizada longitudinalmente. O sinal do IRDC3 encapsulado no PMMA era tão baixo que precisou ser visualizado separadamente das outras amostras.

[0139] As intensidades iniciais (normalizadas) antes da exposição ao sol do IRDC3 não encapsulado, IRDC3 encapsulado em partículas de PMMA, QD de cobre encapsulado em partículas de PMMA e QD de prata em partículas de PMMA foram 1,00 + 0,00, 0,12 + 0,01, 3,82 + 0,00 e 0,70 + 0,02, respectivamente.

[0140] Resultados

[0141] Os QDs de cobre foram os mais brilhantes no início e no final da exposição ao sol dos 84 dias simulados.

[0142] As Figuras 4A-4C mostram a fotoestabilidade ex vivo de IRDC3, QD de prata em PMMA e QD de cobre em PMMA, respectivamente, ao longo do estudo. A Tabela 2 mostra a intensidade fluorescente restante (%) ao final do estudo.

Tabela 2. Fotoestabilidade de fluoróforo ex vivo após três meses de exposição simulada.

Restante (%)

[0143] 4. Fotoestabilidade na pele de cadáveres humanos.

[0144] A Tabela 3 resume a porcentagem de sinais restantes de corantes na pele de cadáveres humanos após três meses de exposição simulada.

Tabela 3. Comparação dos sinais restantes (%) de cada corante após exposição simulada de 3 meses entre dropcast em lâmina de quartzo e tatuado sob pele de cadáver humano.

Lâmina de de Cadáver Quartzo Humano

PMMA

[0145] O IRDC3 passou por uma maior perda de intensidade quando sob a pele pigmentada do que quando diretamente exposto à luz.

[0146] O QD de cobre teve um desempenho muito melhor sob a pele humana pigmentada do que quando diretamente exposto à luz, provavelmente porque a melanina ajudou a absorver os raios UV e a luz visível, conforme mostrado na Figura 2B. A Figura 5 é um espectro de absorvência ao longo do comprimento de onda (nm) para água, Hb, HDO? e melanina.

Exemplo 2. Avaliação de corantes inorgânicos à base de lantanídeos IRDC2, IRDC3, IRDCA4, IRDC5 e IRDC6.

[0147] Um sistema personalizado com uma câmera semicondutora de óxido de metal complementar (CMOS) foi usado para gerar imagens com eficiência na faixa de infravermelho próximo (NIR). O sistema continha uma fonte de laser, um expansor de feixe e um espelho nessa sequência em um nível horizontal semelhante, de modo que o laser focalizado fosse refletido no espelho para pousar em um ponto em uma tabela onde as amostras estavam localizadas. O sistema era compatível para geração de imagens de corantes NIR com comprimento de onda de emissão na faixa de 800 a 1100 nm. Os corantes com as maiores relações sinal/ruído foram selecionados usando este sistema.

[0148] Um corante NIR à base de lantanídeo, IRDC2, tinha um comprimento de onda de excitação abaixo de 700 nm e um pico de emissão nítido em 880 nm e 1070 nm. O rendimento quântico foi de aproximadamente 85%. A Figura 6 mostra, sob um comprimento de onda de excitação de 635 nm IRDC?2 através da pele humana pigmentada, que diferentes comprimentos de onda de emissão resultaram em diferentes relações sinal/ruído (S/N): para 700 nm, S/N = 1,87; para 750 nm, S/N = 1,84; para 800 nm, S/N = 2,44; para 850 nm, S/N = 4,58; para 900 nm, S/N = 4,75; para 950 nm, S/N = 2,24. Portanto, o S/N ideal (4,75) para IRDC2 foi alcançado a 635/900Nm na pele humana pigmentada quando visualizada à luz ambiente.

[0149] Outro corante NIR à base de lantanídeo, IRDC3, apresentou picos mais altos de excitação em torno de 800-830 nm e emissão em torno de 970-1030 nm. Seu rendimento quântico foi de aproximadamente 65%. A Figura 7 mostra a relação sinal/ruído de IRDC3 na pele humana para emissão em diferentes comprimentos de onda, conforme permitido por diferentes filtros passa-longo (LPFs) quando excitados a 808 nm, usando um diodo de laser: para LPF = 850 nm, S/N = 4,75; para LPF = 900 nm, S/N = 6,34; para LPF = 950 nm, S/N = 9,95; para LPF = 1000 nm, S/N = 17,76; para LPF = 1050 nm, S/N = 2,40. Quando as imagens foram coletadas com o telefone inteligente integrado em luz ambiente normal, os pontos individuais em uma matriz foram detectados tanto na pele de porco quanto na pele de porco coberta por pele de galinha pigmentada.

[0150] Quando visualizado com um filtro passa-longo de 900 nm, o IRDC3 na pele humana apresentava S/N diferente quando excitado em diferentes comprimentos de onda: para 635 nm, S/N = 3,12; para 670 nm, S/N = 2,56; para 780 nm, S/N = 9,16; para 808 nm, S/N = 6,34; para 830 nm, S/N = 4,76; para 850 nm, S/N = 2,47.

[0151] Outro corante NIR à base de lantanídeo, o IRDC4 teve uma excitação vermelha e uma emissão NIR. O mesmo apresentava um S/N muito baixo na pele humana, mesmo com laser e LPF ideais. Quando excitado a 635 nm: para LPF = 700 nm, S/N = 1,88; para LPF = 750 nm, S/N = 1,74; para LPF = 800 nm, S/N = 2,08; e para LPF = 850 nm, S/N = 1,95.

[0152] Outro corante NIR à base de lantanídeo, o IRDC5 teve uma excitação vermelha e uma emissão NIR. O mesmo também apresentava um S/N muito baixo na pele humana, mesmo com laser e filtro passa-longo ideais. O mesmo S/N melhor que o IRDC4 devido à mudança de emissão. Quando excitado a 635 nm, o IRDC5 na pele humana emitia comprimentos de onda que apresentavam diferentes relações S/N quando filtros diferentes eram usados: para filtro de 700 nm, S/N = 3,63; para filtro de 750 nm, S/N = 1,99; para filtro de 800 nm, S/N = 2,83; e para filtro de 850 nm, S/N = 2,68.

[0153] Dentre os corantes de lantanídeo testados acima, o IRDC3 e o IRDC2 eram candidatos promissores. Seu S/N ideal era de comprimentos de onda altos, o que ajudava a reduzir a absorção de luz pré-excitação e pós-emissão pela melanina e pelo tecido. A relação sinal/ruído pode ser melhorada usando uma potência de laser mais alta (por exemplo, de 0,05 mMW/mm? aumentada para 10 ou 100 mMW/mm?) ou filtros, conforme discutido acima. Aqui, < 0,07 mW/mm? foi usado, enquanto geralmente um ponteiro laser está entre 6 e 127 mW/mm?. O aumento da potência do laser geralmente não danifica a pele. A relação sinal/ruído também pode ser melhorada usando filtros passa-banda e/ou removendo a luz ambiente durante a geração de imagens.

Exemplo 3. Avaliação dos efeitos do tamanho e nitidez na dor associada à aplicação da microagulha na pele e dissolução na pele.

[0154] A administração dos agentes de imagem em partículas poliméricas que são incorporadas nas microagulhas poliméricas aumenta a reprodutibilidade, a sensibilidade e a facilidade de fabricação.

[0155] Outras vantagens incluem baixo custo, facilidade de descarte (colocar no balde de água sanitária) e capacidade de fornecer materiais maiores, aumentando assim o contraste com a taxa de adsorção na superfície.

[0156] Estudos foram realizados para otimizar o diâmetro, comprimento, forma e incorporação de partículas da microagulha.

[0157] Materiais e Métodos

[0158] Microagulhas compostas de 78% de álcool polivinílico (PVA) e 22% de polivinilpirrolidona (PVP) foram produzidas usando uma técnica de micromoldagem.

[0159] Os corantes foram facilmente carregados por mistura e fundição em moldes de microagulhas. As microagulhas em forma cônica (ou em forma de lápis) eram mecanicamente estáveis.

[0160] A microagulha carregada com 20% de IRDC3 foi preparada para uma representação clara da dimensão da microagulha e a carga de um corante. Esta microagulha tem um corpo quase cilíndrico de 1,25 mm de comprimento, um diâmetro próximo a 0,3 mm e uma ponta cônica de 0,25 mm de comprimento. Na imagem, o corante estava presente não apenas na ponta, mas também em uma porção substancial do corpo devido à sobrecarga para fins de representação.

[0161] A microagulha de uma dimensão semelhante, mas carregada com 17% de QDs de prata em partículas de PMMA também foi preparada e visualizada. Uma matriz 4x4 de microagulhas, cada uma de dimensão semelhante, carregada com 17% de QDs de cobre em partículas de PMMA, foi preparada em um adesivo PDMS. As microagulhas na matriz 4x4 foram espaçadas de modo que a matriz fosse de 1 cm x 1 cm.

[0162] As microagulhas foram fabricadas com 300 mícra no ponto mais largo e 1,5-2,0 mm de comprimento, o que correspondia a 1,5 em uma escala de dor de 1 a 10.

[0163] Resultados

[0164] As microagulhas se dissolveram para menos de 50% de suas alturas iniciais em 5 minutos após a aplicação na pele deixaram um pequeno orifício na pele do abdômen humano que fecharia imediatamente no tecido vivo.

[0165] A Tabela 4 resume as dimensões das microagulhas e qualquer dor associada ao sujeito e às forças de penetração.

Tabela 4. Dimensões, dor associada e forças de penetração de microagulhas.

Medidor | Diâmetro Dor (%) [I1C95%]* Força de penetração externo (N) [95%]* (mícra) .º Valores relatados em Praestmark KA, et al. BRM Open Diabetes Research and Care 2016;4:2000266.

[0166] Masid MLS, et al. J Neurosci Nurs 47:E22-30 descreve que a dor associada ao diâmetro da agulha é menor e geralmente não é estatisticamente significativa para agulhas de comprimentos de 4 mm, 6 mm e 8 mm.

[0167] As agulhas só penetram na pele a uma distância de 14 a 2/3 da altura da agulha. Um diâmetro de 300 mícra, equivalente a agulhas 30G, foi selecionado. É necessário um comprimento maior para atingir a camada de pele não descamada para marcação a longo prazo. Isso equivale a um comprimento de cerca de 1500 mícra em comparação com 400 a 700 mícra para a maioria das microagulhas.

[0168] Também é importante otimizar a forma e a dimensão para facilitar a penetração, para que seja o mais fácil possível, sem a necessidade de um aplicador separado, minimizando a relação sinal/ruído, mantendo a aderência até que as pontas das microagulhas que contêm o agente de imagem “se soltem” do adesivo para permanecer na pele e o mais indolor possível.

[0169] Conforme demonstrado abaixo e nas Figuras 12A e 12B, uma forma ideal é em forma de cone. Uma forma de cone é usada como linha de base (0). Como apenas a porção superior das microagulhas precisa se dissolver, o aumento da proporção de 1:1 cilindro para cone aumenta o volume em quatro vezes. O aumento da proporção de 5:1 cilindro para cone aumenta a proporção em 9,3 vezes o volume.

[0170] Esses parâmetros minimizam a força de penetração e maximizam a carga útil. O resultado é que os parâmetros ideais são uma altura de 1500 mícra e um diâmetro de 300 mícra. A modelagem de carga axial, flexão e fflambagem demonstrou que a forma e as dimensões ideais eram um cone de 750 mícra no topo de um cilindro de 750 mícra.

[0171] Com uma força aplicada abaixo de 10 N para inserir as microagulhas, esses parâmetros permitem o uso de uma matriz de cerca de 450 agulhas (na faixa de 300 a 600, mas com maior resolução e imagens mais fortes obtidas com mais agulhas).

[0172] A facilidade de aplicação é aprimorada ainda mais, fazendo as microagulhas com uma técnica tal como a impressão 3D de alta resolução (2 fótons) para produzir pontas muito afiadas.

Exemplo 4. Seleção do Agente de Imagem, Carga e Efeito do comprimento de onda na atenuação do sinal

[0173] Os fluoróforos orgânicos são brilhantes, mas fotobranqueados facilmente. Os fluoróforos inorgânicos são muito fotoestáveis, mas exibem baixa intensidade, contêm elementos indesejáveis e não podem ser encapsulados facilmente usando um processo de emulsão.

[0174] Os sinais aprimorados foram obtidos por:

[0175] Aumento da carga do agente de imagem na ponta da microagulha.

[0176] Aumento do tamanho das partículas foi aumentado para evitar a liberação de macrófagos.

[0177] O agente de imagem também foi carregado preferencialmente na ponta da microagulha para maximizar o sinal retido na pele.

[0178] O hardware também foi otimizado para aumentar a geração de imagem ativa e diminuir o sinal de fundo.

[0179] Aumento da Carga de Partículas Poliméricas

[0180] Os nanocristais semicondutores (SNCs) são brilhantes e fotoestáveis e podem ser feitos de elementos biocompatíveis, embora existam preocupações de toxicidade devido à presença de elementos tais como cádmio e chumbo. Os SNCs também podem ser modificados para serem solúveis em produtos orgânicos para produzir um alto percentual de encapsulamento (por exemplo, 60% da massa total, usando uma emulsão de óleo em água).

[0181] Os pontos quânticos baseados em cobre e prata com emissão NIR em escala de grama foram sintetizados e encapsulados em poli(metil metacrilato) a 60% em p/p usando um processo de emulsão. O tamanho foi selecionado para minimizar a liberação de macrófagos. Não foram observados efeitos adversos observáveis das partículas in vivo durante um período de dois meses.

[0182] A Figura 5 mostra um esquema que representa a redução potencial dos rendimentos quânticos dos corantes devido à absorvência dos comprimentos de onda pela melanina e/ou tecido mais profundo. Quando uma luz de excitação brilha na pele, ela pode ser absorvida pela melanina e/ou pelo tecido mais profundo antes de atingir o fluoróforo. O fluoróforo excitado emite em um comprimento de onda que pode ser absorvido pelo tecido e/ou melanina antes de emitir da pele.

[0183] Carregar mais SNCs em partículas poliméricas (o polímero exemplificativo é um polimetilmetacrilato, PMMA) aumentou o sinal por partícula. Um aumento de 37,5% para 60% de carga em peso foi demonstrado usando o processo de emulsão. Isso aumentou o sinal em 60% (1,6x).

[0184] Os seguintes estudos foram realizados para maximizar a geração de imagem.

[0185] Celular modificado para a imagem:

[0186] Para a pele humana pigmentada, o IVIS existente (sistema de geração de imagens in vivo) foi ineficaz devido às limitações do filtro e à absorção de luz pela melanina. Por exemplo, um corante à base de lantanídeo IRDC2 apresentava forte atenuação de sinal através da pele humana pigmentada quando visualizado com o IVIS.

[0187] Um telefone celular modificado foi capaz de visualizar o corante IRDC3 através da pele humana quando excitado e emitido em 808 nm e 950 nm, respectivamente.

[0188] Os corantes com excitação e/ou comprimento de onda de emissão na faixa UV não foram escolhidos para estudos posteriores devido a um ou mais dos seguintes motivos: podem ser visíveis sob luz negra, apresentam alto ruído de fundo e a excitação e emissão de luz são absorvidas pela melanina e tecido.

[0189] A relação sinal/ruído para comprimentos de onda mais baixos foi reduzida de 50-150 para <1,25. A melanina diminuiu a autofluorescência do tecido em cerca de 20 vezes.

[0190] Lâmpada fluorescente compacta (CFL) para imagem:

[0191] Os corantes foram preparados em solução (1 mM) ou suspensão (1 mg/mL) e expostos à luz a partir de uma lâmpada fluorescente compacta (CFL) (Figura 9A). Foram testados 55 fluoróforos, incluindo orgânicos, orgânicos encapsulados, inorgânicos, nanopartícula inorgânica, tatuagens e pontos de polímero semicondutor.

[0192] As avaliações adicionais dos corantes para suportar o estresse oxidativo foram testadas submergindo o corante em 3 mM ou peróxido de hidrogênio micromolar 3 e comparadas quanto ao sinal antes e após tal tratamento (Figura 9B). 23 fluoróforos foram testados.

[0193] A estabilidade do pH dos corantes foi avaliada submergindo em diferentes pH variando de 1 a 13 (Figura 9C). 17 fluoróforos foram testados.

[0194] Os corantes testados estavam em diferentes categorias e foram resumidos na Tabela 5.

Tabela 5. Diferentes tipos de corantes para inclusão em microagulhas. Categoria de Corante Emissão Desempenho Corantes inorgânicos à base * Boa parte estável quimicamente de lantanídeo (IRDC2-6) NIR(600-1100nm) — =» aço písto sm comerciais (encapsulados em UV (200-300nm) » Boa fotoestabilidade vista em resina de toluenosulfonamida) solução in vitro (Fluarescaina, Rodamina , * Fotoestabilidade fraca Alexa Fluor) ' ' Visível (520-550nmM) — , Comprimento de onda indesejável ar ROS) Sica Corantes de Boro-dipirrometano — Visível (450-500nm) : Estab A eis NIR (600-650nm) . Comprimentos de onda indesejáveis

[0195] Um exemplo de um corante UV é INVISIBLE YELLOW que excita a 365 nm e emite a 549 nm. Quando visualizado sob luz ambiente interna, o corante era visível a câmera e a olho nu quando havia uma alta carga de corante nas microagulhas.

[0196] Configuração acelerada de fotobranqueamento:

[0197] O fotobranqueamento acelerado foi alcançado com a SOLAR LIGHT 168S-300-006, que imita o espectro de luz do sol. Esta unidade à base de lâmpadas de xenônio simulou a irradiância solar ao nível do mar até um fator de 7 equivalentes ao sol, permitindo uma simulação rápida da degradação a longo prazo. Isso aplicável em testes confiáveis de fotobranqueamento equivalente a cinco anos ou mais. Ao usar a SOLAR LIGHT, um estágio de resfriamento manteve uma amostra a 37 ºC e um tubo de fluxo passivo neutralizou a evaporação. Esta unidade também cumpre as regulações da American Section of the International Association for Testing Materials (ASTM), da European Cosmetic and Perfumery Association (COLIPA), da International Organization for Standardization (ISO) e do U.S. Food and Drug (FDA) em padrões laboratoriais para testes de fotobranqueamento.

[0198] As Figuras 8A, 8B e 8C mostraram que o sinal foi perdido precocemente, um problema devido à proporção pesada de defeitos de SNCs branqueando facilmente. Isso enfatiza a importância de alguns defeitos. A Figura 8B mostra que o IRDC2, um corante inorgânico contendo metais pesados, ultrapassa alguns dos pontos quânticos em longos pontos de tempo, porque é muito estável. A Figura 8C mostra que é importante selecionar o método ideal para encapsulamento, com corantes inorgânicos que não encapsulam eficientemente com uma emulsão sólida/óleo/água.

Exemplo 5: Efeito do Tamanho da Partícula e Localização na Microagulha

[0199] Os estudos anteriores tinham SNCs distribuídos por todas as agulhas, levando a poucas micropartículas na ponta onde a agulha se dissolve e é liberada na pele.

[0200] Isso foi alterado usando um processo de duas etapas para aumentar as partículas do agente de imagem na ponta das micropartículas.

[0201] As micropartículas maiores com menor probabilidade de fagocitização, ou seja, maiores do que 14 mícra, até 30 mícra, mais preferencialmente cerca de 20 a 25 mícra.

[0202] No novo processo, as micropartículas são suspensas em água, secas e depois preenchidas novamente na solução de microagulhas, resultando em todas as micropartículas na ponta de microagulhas distribuíveis.

Exemplo 6: Teste de Toxicidade

[0203] As partículas foram testadas para garantir a falta de toxicidade.

[0204] Aproximadamente 1000 x da dose administrada de microagulhas foi injetada por via subcutânea em camundongos.

[0205] As partículas permaneceram no sítio da injeção. Não foram observados sinais clínicos de morbidade durante um período de dois meses.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES

1. Estrutura de matriz de microagulhas, caracterizado pelo fato de que compreende um elemento de base flexível e uma pluralidade de microagulhas biodegradáveis, cada uma com uma primeira extremidade e uma segunda extremidade afiada para penetração na pele, as microagulhas se estendendo para fora a partir do elemento de base na primeira extremidade das microagulhas, as microagulhas compreendendo agente terapêutico, profilático e/ou de diagnóstico e/ou corante, em que as microagulhas são liberadas do elemento de base dentro de 15 minutos da administração na pele.

2. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico e/ou corante é microencapsulado antes da incorporação nas microagulhas.

3. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as microagulhas são formadas de polímero biodegradável ou uma composição de açúcar.

4. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o corante é selecionado do grupo que consiste em nanocristais inorgânicos, corantes à base de lantanídeo, outros fluoróforos e agentes de imagem não fluorescentes.

5. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o corante é carbono, ou uma tinta de tatuagem ou uma tinta cosmética.

6. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o corante é um agente de geração de imagens por infravermelho próximo com um comprimento de onda de excitação e um comprimento de onda de emissão na faixa de infravermelho próximo.

7. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o corante é selecionado do grupo de nanocristais inorgânicos selecionados a partir de pontos quânticos à base de cobre ou pontos quânticos à base de prata.

8. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que as microagulhas contêm corante e formam um padrão para identificação do indivíduo, tratamento médico, data, localização ou combinação dos mesmos.

9. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que as microagulhas contêm agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico.

10. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente é uma vacina.

11. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, compreendendo corante não visível na luz visível, mas visualizado na luz infravermelha, luz ultravioleta ou por fluoroscopia.

12. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que as matrizes são numeradas sequencialmente.

13. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de estar em um kit compreendendo um dispositivo de imagem compreendendo uma fonte para emitir um comprimento de onda e, opcionalmente, um filtro óptico para detecção.

14. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que os agentes a serem entregues estão preferencialmente localizados na ponta da microagulha que permanece no corpo após a agulha se dissolver o suficiente para que a base flexível caia.

15. Estrutura de matriz de microagulhas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo fato de que as microagulhas compreendem uma estrutura cônica, sendo preferencialmente uma combinação de estruturas cônicas e cilíndricas.

16. Método para fornecer identificação e/ou tatuagem e/ou distribuição de um agente terapêutico, profilático ou de diagnóstico, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar à pele de um indivíduo a estrutura da matriz de microagulhas conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 15.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um animal.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a estrutura da matriz de microagulhas administra uma vacina e identifica a vacina e a data e/ou a localização geográfica da vacinação.

19. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo precisa de tatuagem cosmética.

20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um militar.