KR20230159850A - 진피 내 사용을 위한 다중 안정성 광변색 안료 - Google Patents

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KR20230159850A
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카손 제이. 브룬스
제시 버터필드
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트
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Abstract

문신 잉크를 이용하여 문신을 새기는 데 사용된 것과 같은 기법을 사용하여 피부에 포매될 수 있는 생체 적합성, 이중 안정성 또는 다중 안정성(P-형) 광변색 나노입자 또는 마이크로입자가 제공된다. 적절한 파장의 광에 의한 조사에 의해 생체 적합성 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자를 사용한 "문신"의 색깔이 피부에 국부적으로 기록, 소거 또는 변경되고, 다시 기록될 수 있다. 또한, 가시광선보다 UV 광에 훨씬 더 높은 민감도를 갖는 일부 제형은 시간 또는 1일 기준으로 재설정 및 재사용될 수 있는 단기 진피 내 비색 UV 선량계로서 사용될 수 있다. 이들 입자는 P-형 광변색 염료를 함유하는 균일한 응집체 또는 중합체, P-형 광변색 염료를 함유하는 코어를 갖는 마이크로캡슐화 또는 코어-쉘 구조, 또는 표면 상에 흡착되거나 이들의 기공 내에 흡착된 P-형 광변색 염료를 갖는 고체 입자상 물질일 수 있다.

Description

진피 내 사용을 위한 다중 안정성 광변색 안료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 31일자로 출원된 미국 가출원 제63/169,066호의 이익을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 문신 잉크 및 이의 의료 및 화장품 응용에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 광학적으로 재기록 가능한 문신(optically re-writable tattoo) 및 영구 화장, 생검 마커 및 진피 내 비색 자외선(UV) 검출기 및 선량계로서 진피 내 사용을 위해 생체 적합성, 광화학적 이중 안정성 또는 다중 안정성 나노- 및 마이크로입자 및 이로부터 유래하는 잉크를 생산하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
나노- 또는 마이크로 규모의 안료 과립(전형적으로 물 또는 알코올계 유체 중에 현탁됨)을 포함하는 문신 및 영구 화장 잉크는 피부에 충분한 깊이로 주입되는 경우에 영구적 또는 반영구적인 가시적인 신체 마킹이 남게 된다. 이들 안료는 진피에서 흡수 및 반사되는 가시광선의 주파수를 조절함으로써 피부색을 변경하며, 이때 안료는 피부가 주입 절차로부터 치유된 후에 장기간 그 자리에 남아 있다. 대부분의 진피 내 안료가 바디 아트(body art) 및 영구 화장품용으로 사용되지만, 이들은 또한 해부용 생검 부위의 수술 전 분계(pre-surgical demarcation), 색소 장애의 교정에서의 생물 의학적 응용, 및 재건 수술 및 탈모 은폐(hair loss concealment)와 같은 의료적 미학 응용을 갖는다.
본 발명은 문신 잉크를 이용하여 문신을 새기기 위해 사용되는 것과 같은 기법을 이용하여 피부에 포매될 수 있는 생체 적합성 UV-활성화 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자를 제공한다. 생체 적합성 광변색 마이크로입자를 이용한 "문신"은 광의 특정 파장에 노출되는 경우 색깔을 변경할 수 있는 능력을 피부에 제공할 수 있다. 이들 입자 내에 함유된 염료 및 안료의 구성에 따라 색 변화는 파장의 UV-가시광선-근적외선 범위에 걸쳐 어디든 일어날 수 있어서, 적절한 광원을 이용하여 제어 및 프로그래밍될 수 있는 가시광선-대-비가시광선, 비가시광선-대-가시광선 또는 가시광선-대-가시광선 변형을 가능케 할 수 있다. 이들 입자의 광변색성이 가시광선보다 UV 광에 대해 수 자릿수 더 민감한 경우, 이들은 UV 선량 측정용으로 사용될 수 있다. 이들 입자는 P-형 광변색 화합물이 결합 또는 포매된 균일한 중합체, P-형 광변색 화합물을 함유하는 결정성 또는 무정형 분자 응집체, P-형 광변색 화합물로 코팅된 중합체 또는 무기 입자, P-형 광변색 화합물을 함유하는 결정성 고체, 무정형 고체, 겔, 액체 또는 용액 코어를 포함하고 고체 중합체-기반 또는 광물-기반 쉘로 코팅된 코어-쉘 (캡슐화된) 입자, 또는 P-형 광변색 화합물을 함유하는 메조 다공성 입자일 수 있으며, 이때 P-형 광변색 화합물은 안정제와 같은 기타 소분자 화합물 및 광 필터와 같은 염료를 선택적으로 동반할 수 있다.
예시적인 생체 적합성 UV-흡광성 마이크로입자는 상업적으로 입수 가능한 것과 조합된 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)이다. P-형 광변색 염료로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예로는 일본 특허 JP3882746B2 및 문헌[Irie, M.; Fukaminato, T.; Matsuda, K.; Kobatake, S. Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals: Memories, Switches, and Actuators. Chem. Rev. 2014, 114, 12174-12277; Kobatake, S.; Takami, S.; Muto, H.; Ishikawa, T.; Irie, M. Rapid and reversible shape changes of molecular crystals on photoirradiation. Nature 2007, 446, 778-781; Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435; Kawamura, I.; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J. Appl. Phys. 2020, 59, 046004; Jin, Y.; Qamar, I.; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo-Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST '19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA.]에 교시된 것과 같은 디아릴에텐, 문헌[Yokoyama, Y. Fulgides for Memories and Switches. Chem. Rev. 2000, 100, 1717-1739]에 기재된 것과 같은 풀기드/풀기미드, 문헌[Frigoli, M.; Maurel, F.; Berthet, J.; Delbaere, S.; Marrot, J.; Oliveira, M. M. The control of photochromism of [3H]-naphthopyran derivatives with intramolecular CH-π bonds. Org. Lett. 2012, 14, 4150-4153; Frigoli, M.; Marrot, J.; Gentili, P. L.; Jacquemin, D.; Vagnini, M.; Pannacci, D.; Ortica, F. P-Type Photochromism of New Helical Naphthopyrans: Synthesis and Photochemical, Photophysical and Theoretical Study. ChemPhysChem 2015, 16, 2447-2458]에 기재된 것과 같은 나프토피란, 및 문헌[van Dijken, D. J.; ; Ihrig, S. P.; Hecht, S. Acylhydrazones as Widely Tunable Photoswitches. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14982-14991; Qian, H.; Pramanik, S.; Aprahamian, I. Photochromic Hydrazone Switches with Extremely Long Thermal Half-Lives. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9140-9143; Shao, B.; Qian, H.; Li, Q.; Aprahamian, I. Structure Property Analysis of the Solution and Solid-State Properties of Bistable Photochromic Hydrazones. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8364-8371]에 기재된 것과 같은 하이드라존을 들 수 있다. 기타 적합한 중합체 캡슐화제 물질로는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 메타크릴아미드 키토산 및 기타 다수 뿐만 아니라, 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴아미드, 폴리(디메틸 실록산)(PDMS) 및 유사한 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 에폭시 수지, 가교형 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 네트워크 및 관련 생체 적합성 네트워크를 들 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)를 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자를 제공한다. P-형 광변색 염료는 디아릴에텐, 풀기드, 풀기미드, 나프토피란, 하이드라존 및 이들의 조합과 같은 염료일 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 중합체를 디아릴에텐 화합물로 이루어진 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자를 제공한다. 유리한 실시형태에서, 제2 양태의 조성물에서 사용된 중합체는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 및 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합일 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 중합체 및 P-형 광변색 염료를 안정한 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)과 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자 조성물을 제공하며, 이때 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)은 조성물의 분광 민감도 또는 현색(color appearance)을 조정하기 위한 필터(들)로서 작용한다. UV-흡광성 물질은 하이드록시벤조페논, 하이드록시페닐-s-트리아진, 2-(2-하이드록시페닐)벤조트리아졸, 옥살아닐라이드, 아미노벤조산, 아보벤존(Avobenzone), 시녹세이트(Cinoxate), 디옥시벤존, 호모살레이트(Homosalate), 메라디메이트(Meradimate), 옥토크릴렌(Octocrylene), 옥티녹세이트(Octinoxate), 옥티살레이트(Octisalate), 옥시벤존, 파디메이트 O(Padimate O), 엔술리졸(Ensulizole), 술리소벤존(Sulisobenzone), 이산화세륨, 이산화티탄, 트롤라민 살리실레이트, 산화아연, 층상 이중 수산화물, 상술한 화합물의 유도체 및 이들의 조합일 수 있다. 가시광선-흡광성 물질은 아조 염료, 페릴렌, 안트라퀴논, 시아닌, 트리아릴메틴, 상업용 안료, 피그먼트 레드, 피그먼트 오렌지, 피그먼트 옐로우, 피그먼트 블루, 피그먼트 그린, 피그먼트 바이올렛, 피그먼트 블랙, 피그먼트 화이트 및 이들의 조합일 수 있다. 유리한 실시형태에서, 제3 양태에 따른 이중 안정성 광변색 입자 조성물은 중합체의 광분해를 억제하여 입자의 사용 수명을 증가시키기 위한 광 안정제를 포함한다. 광 안정제는 힌더드 아민일 수 있다. 유리한 실시형태에서, 힌더드 아민은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 유도체, 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 알킬화 또는 하이드록실아민 유사체일 수 있다.
제4 양태에서, 본 발명은 추가적인 이중 안정성 광변색 입자 조성물을 제공한다. 입자는 상기에 제시된 양태의 입자들 중 임의의 하나에서 유래할 수 있다. 입자는 피부의 진피층 내로의 주입에 적합할 것이며, 입자는 (A) 중합체 입자, (B) 분자 응집체, (C) 표면-코팅된 나노- 또는 마이크로입자, (D) 코어-쉘 나노- 또는 마이크로입자, (E) 메조 다공성 나노- 또는 마이크로입자 또는 이들의 조합의 형태일 것이다(예를 들어, 도 1 참조).
상술한 양태 중 임의의 것에 따른 이중 안정성 광변색 입자는 바람직하게는 생체 적합성 용매 중에 현탁될 수 있다. 생체 적합성 용매는 물, 알코올(들)(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 올리고- 및 폴리에틸렌 글리콜), 오일(들)(예를 들어, 식물성 오일/트리글리세리드, 게라니올, 스쿠알렌 등) 및 이들의 조합일 수 있다. 알코올(들)이 생체 적합성 용매이면, 일부 유리한 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 올리고- 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합이다. 오일(들)이 생체 적합성 용매이면, 일부 유리한 오일은 식물성 오일/트리글리세리드, 게라니올, 스쿠알렌 및 이들의 조합이다.
추가의 유리한 실시형태에서, 이중 안정성 광변색 입자 잉크 현탁액은 (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화(shear thinning)를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, 및 (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제와 같은 첨가제를 포함한다. 다수의 목적하는 효과를 구현하기 위해 첨가제의 조합이 사용될 수 있다.
이중 안정성 광변색 입자 조성물은 1.0% 미만(v/v) 비율의 생체 적합성 계면 활성제, 및 10% 내지 30%의 비율로 첨가된 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 1,000)을 포함할 수 있다. 생체 적합성 계면 활성제는 현탁액을 안정화시키는 반면, 폴리에틸렌 글리콜은 소독제, 증점제 및/또는 결합제로서 작용한다. 유리한 생체 적합성 계면 활성제는 폴리비닐 알코올이다.
조성물 내의 이중 안정성 광변색 입자의 입자 직경은 바람직하게는 10 나노미터 내지 10 마이크로미터의 크기 범위이다.
제5 양태에서, 본 발명은 생체 적합성 용매 중의 광화학적 이중 안정성 나노입자 또는 마이크로입자를 제공한다. 생체 적합성 용매는 피부의 진피층 내로의 주입에 적합한 것이다. 나노입자 또는 마이크로입자는 P-형 광변색 특성을 나타낼 것이다. 광화학적 이중 안정성 나노입자 또는 마이크로입자는 잉크 또는 안료를 포함할 수 있으며, 이때 잉크 또는 안료는 진피 이식에 적합한 것이다. 광화학적 이중 안정성 나노입자 또는 마이크로입자는 (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, 및 (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 다수의 목적하는 효과를 구현하기 위해 첨가제의 조합이 사용될 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은 폴리(디메틸 실록산)(PDMS)을 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자를 제공한다. 제6 양태에 따른 이중 안정성 광변색 입자는 디아릴에텐, 풀기드, 풀기미드, 나프토피란, 하이드라존 및 이들의 조합에 기초한 P-형 광변색 염료일 수 있다.
제7 양태에서, 본 발명은 중합체를 2개 이상의 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 다중 안정성 광변색 입자를 제공한다.
제8 양태에서, 본 발명은 중합체를 하나 이상의 P-형 광변색 염료 및 하나 이상의 T-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 다중 안정성 광변색 입자를 제공한다.
제7 또는 제8 양태에 따른 다중 안정성 광변색 입자는 디아릴에텐, 풀기드, 풀기미드, 나프토피란, 하이드라존, 또는 이들의 조합을 사용하는 P-형 광변색 염료를 이용할 수 있다. 유사하게, 제7 또는 제8 양태에 따른 다중 안정성 광변색 입자는 스피로피란, 스피로옥사진 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 T-형 광변색 염료를 이용할 수 있다.
제7 또는 제8 양태에 따른 다중 안정성 광변색 입자는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 및 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합과 같은 중합체를 이용할 수 있다.
제9 양태에서, 본 발명은 중합체를 UV-활성화 고리화 및 가시광선-활성화 역고리화(cycloreversion)를 갖는 디아릴에텐 화합물로 이루어진 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자를 제공하며, 이때 고리화 양자 수율은 역고리화의 수율보다 10,000배 넘게 더 크다. 디아릴에텐 화합물은 1,2-비스(2-메톡시-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐 또는 1,2-비스[2-메틸-5-(4-페닐부타-1,3-디에닐)티엔-3-일]-퍼플루오로사이클로-펜텐일 수 있다.
이중 안정성 광변색 입자/입자 조성물은 안정한 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)과 조합될 수 있으며, 이때 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)은 조성물의 분광 민감도 또는 현색을 조정하기 위한 필터(들)로서 작용한다. 유리한 UV-흡광성 물질로는 하이드록시벤조페논, 하이드록시페닐-s-트리아진 및 2-(2-하이드록시페닐)벤조트리아졸, 옥살아닐라이드, 아미노벤조산, 아보벤존, 시녹세이트, 디옥시벤존, 호모살레이트, 메라디메이트, 옥토크릴렌, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥시벤존, 파디메이트 O, 엔술리졸, 술리소벤존, 이산화세륨, 이산화티탄, 트롤라민 살리실레이트, 산화아연, 층상 이중 수산화물, 상술한 화합물의 유도체, 및 이들의 조합을 들 수 있다. 가시광선-흡광성 물질은 아조 염료, 페릴렌, 안트라퀴논, 시아닌, 트리아릴메틴, 상업용 안료, 피그먼트 레드, 피그먼트 오렌지, 피그먼트 옐로우, 피그먼트 블루, 피그먼트 그린, 피그먼트 바이올렛, 피그먼트 블랙, 피그먼트 화이트 및 이들의 조합일 수 있다.
제9 양태에 따른 이중 안정성 광변색 입자는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합과 같은 중합체를 이용할 수 있다.
광화학적 다중 안정성 제형은 상술한 양태 중 임의의 것에 따른 2개 이상의 광화학적 이중 안정성 나노입자 및/또는 마이크로입자를 조합함으로써 제조될 수 있다. 나노입자 또는 마이크로입자는 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매와 조합하여 상이한 P-형 광변색 분광 민감도를 나타낼 수 있다.
유사하게, 나노입자 또는 마이크로입자의 광화학적 다중 안정성 제형은 상술한 양태에서와 같은 2개 이상의 P-형 광변색 염료를 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매와 조합하여 사용하여 제조될 수 있다.
제10 양태에서, 본 발명은 나노입자 또는 마이크로입자의 광화학적 다중 안정성 제형을 제공하며, 이때 나노입자 또는 마이크로입자는 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매에 현탁된 하나 이상의 P-형 광변색 염료를 T-형 광변색 마이크로입자와 조합하여 함유한다. 제형은 진피 이식에 적합한 잉크 또는 안료를 포함할 수 있다. 광화학적 이중 안정성 나노입자 또는 마이크로입자는 (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, 및 (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 다수의 목적하는 효과를 구현하기 위해 첨가제의 조합이 사용될 수 있다.
제11 양태에서, 본 발명은 상술한 조성물 또는 제형 중 임의의 하나에 따른 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 제형을 이식하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 (1) 피부를 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 제형을 갖는 마이크로바늘과 접촉시키는 단계; 및 (2) 접촉한 피부를 마이크로바늘로 관통시키는 단계를 포함한다. 마이크로바늘은 용해성 마이크로바늘일 수 있다. 용해성 마이크로바늘은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올(및 이들의 액체 예비 중합체), 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 트레할오스, 말토덱스트린, 갈락토오스, 글루코오스, 히알루론산 및 실크의 수용액과 같은 적합한 담체를 포함할 수 있다.
제12 양태에서, 본 발명은 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 분산액 또는 잉크 제형(상술한 양태에 따른 것과 같음)을 이식하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 피부를 무바늘 문신 기계(needle-free tattoo machine)로부터 사출된 제형의 액적과 접촉시키되, 상기 액적은 진피 내로 투과하기에 충분히 높은 속도로 사출되는 단계를 포함한다.
제13 양태에서, 본 발명은 제형의 입자 또는 잉크가 진피 내로 투과하기에 충분한 조건 하에 피부를 (전기) 문신 기계(회전형 또는 코일형) 와 접촉시킴으로써 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 또는 잉크 제형(상술한 양태에 따른 제형을 포함함)을 이식하는 방법을 제공한다.
상술한 방법은 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 또는 제형을 갖는 이식 부위(광변색 영역)를 문신 또는 영구 화장의 색깔 또는 형상 패턴을 제어하기 위해 광의 특정 주파수로 선택적으로 조사하는 단계를 포함할 수 있다. 광변색 영역은 투명 마스크에 의해 제한되는 단색 또는 다색 광원에 노출될 수 있다. 유사하게는, 광변색 영역은 다색상 전자 투사 장치에 의해 제어되는 단색 또는 다색 광에 노출될 수 있다. 레이저 또는 레이저들에 의해 작은 면적의 피부가 국부적으로 활성화 또는 비활성화되어, 적절한 설명서 또는 컴퓨터 수치 제어 시스템을 이용하여 색깔 및 형상 정보를 기록하여 레이저 광선의 위치 및 움직임을 지시하기 위한 래스터(raster) 또는 픽셀별 접근법을 구현할 수 있게 한다. 실증적 데이터 또는 시뮬레이션 모델과 비교하여 사진 속 문신 색깔의 정량화에 기초한 UV 선량 측정은 본원에 교시된 입자에서 유래하는 진피 내 문신을 이용하고, 상술한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, UV 선량 측정은 문신 색깔을 UV 조사량(UV dosage)과 연관시킨 표준 색상표에 대한 문신 색깔의 시각적 비교에 기초한 것이거나, 알려진 UV 또는 가시광선 선량이 알려진 출력 스펙트럼을 갖는 공급원을 통해 인가되는 경우 색 변화율의 비디오 분석에 기초한 것일 수 있다.
본 발명의 보다 완전한 이해를 위해, 첨부된 도면과 관련된 하기 상세한 설명을 참고해야 하며, 도면에서:
도 1은 상이한 P-형 광변색 마이크로입자 제형의 그래프 도해를 제공하는 예시도이다. (A) 중합체 나노- 또는 마이크로입자, (B) 분자 응집체(결정성 또는 무정형), (C) 표면-코팅된 나노- 또는 마이크로입자, (D) 코어-쉘 나노- 또는 마이크로입자, (E) 메조 다공성 나노- 또는 마이크로입자.
도 2는 예시적 절차에 따라 제조된 P-형 광변색 PMMA 나노입자의 특성분석 데이터를 보여주는 그래프 (A) 및 이미지 (B)이다. (A) 예시적 절차에 따라 제조된 PMMA 입자에 대한 크기 분포 데이터. (B) 제형 A의 나노- 및 마이크로입자의 건조된 수성 잉크 분산액으로부터 수득된 입자의 주사 전자 현미경 사진. 모든 입자는 PMMA로 제조되며, P-형 광변색 염료로서 디아릴에텐 화합물 DAE-0001(Yamada Chemical, 10 중량%)을 함유한다.
도 3은 하기에 제시된 실시예에 따라 제조된 P-형 광변색 나노입자 문신 잉크를 보여주는 이미지(A 및 B) 및 그래프(C 및 D) 세트이다. (A) 산란으로 인해 혼탁한 백색으로 현시되는, UV 광에 의한 활성화 이전에 예시적 절차에 따라 제조된 P-형 광변색 PMMA 나노입자 문신 잉크(제형 A)가 담겨 있는 바이알의 사진. (B) 중합체 마이크로입자에 포매된 P-형 광변색 염료의 열적 비가역적 광화학 반응으로 인해 청색(회색조에서는 짙은 회색)으로 현시되는, UV 활성화 이후의 동일한 문신 잉크의 사진. 잉크는 대략 10 중량%의 입자 농도로 제형화되고, 안정제로서 생체 적합성 계면 활성제 PVA(0.1 중량%)를 함유한다. (C) 비활성화된/무색(흑색선) 및 활성화된/유색(파선) 상태인 P-형 광변색 PMMA 나노입자의 희석 현탁액의 정규화된 UV-Vis 흡수 스펙트럼. (D) 안정 상태의 전단 유동학 주파수 스윕(shear rheological frequency sweep)은 잉크의 전단 박화 거동을 나타낸다.
도 4는 후술한 예시적 절차에 따라 제조된 이중 안정성 P-형 광변색 PDMS 마이크로입자 문신 잉크(도 3에서와 같음)를 이용하여 문신이 새겨진 생체 외 돼지 피부 샘플의 사진을 보여주는 4개의 이미지 세트이다. (A) 이중 안정성 문신 잉크의 각형 문신의 사진. 문신은 육안으로 최소로 보인다(산란으로 인한 옅은 희색; 이러한 효과는 치유 과정이 생체 내에서 완료되면 최소화될 것이다). (B) 팔각 별의 형상인 투명 마스크를 통한 UV 활성화 이후의 동일한 문신의 사진. 노출 영역은 진피 내 이식된 마이크로입자의 광변색 특성으로 인해 안정한 청색이 된다. (C) 적색광에 의한 비활성화 이후의 동일한 문신의 사진. 문신은 무색 상태로 되돌아 간다. (D) 기록, 소거 및 재기록 과정이 광화학적으로 가역적임을 보여주는, 사각 별의 형상으로 UV 광에 의한 재활성화 이후의 동일한 문신의 사진.
도 5는 UV 및 색상 필터의 존재 및 부재 하의 P-형 광변색 염료의 UV 활성화를 위한 측정 데이터와 모델링된 데이터를 비교한 6개의 그래프(A 내지 F) 세트이다. UV-활성화 색 변화는 측정 데이터에 대한 CIELAB 색도 공간에서 에 의해 정량화되지만, 이는 모델링된 데이터에서 광활성화된 종의 상대 농도[C]의 측면에서 표현된 것이다. (A) 콜로라도주 볼더에서 자연 태양광선으로 PMMA 매트릭스에 포매된 P-형 광변색 염료(1,2-비스(2-메틸-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐디아릴에텐, DAE-0001)에 대한 대 시간. 85% 완전 활성화까지의 시간(t 85)은 67초이다. (B) 50% UV 필터를 이용한 DAE-0001에 대한 대 시간(t 85 = 142초). (C) 실시예 4에 명시된 광화학적 속도론 방정식을 고정 태양광 방사조도로 이용한 실증적 흡광도 및 양자 수율 데이터에 기초한 DAE-0001에 대해 시뮬레이션된 활성화 데이터([C] 대 시간)(t 85 = 67초). (D) 시뮬레이션된 UV 필터에 기인한 감소된 UV 방사조도를 갖는 DAE-0001에 대해 시뮬레이션된 활성화 데이터([C] 대 시간)(t 85 = 67초). (E) 실시예 4에 명시된 광화학적 속도론 방정식을 고정 태양광 방사조도로 이용한 (1,2-비스(2-메톡시-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐디아릴에텐에 대한 실증적 흡광도 및 양자 수율 데이터에 기초한 낮은 역고리화 양자 수율을 갖는 P-형 광변색 염료에 대해 시뮬레이션된 활성화 데이터([C] 대 시간)(t 85 = 217초). (F) 시뮬레이션된 UV와 색상 필터 조합에 기인한 33% 감소된 UV 방사조도 및 50% 감소된 가시광선 방사조도를 갖는 동일한 저-역고리화 염료에 대해 시뮬레이션된 활성화 데이터([C] 대 시간)(t 85 = 1,092초).
가장 흔하게는 안료 제조 산업으로부터 차용되는, 색상 첨가제의 형태의 진피 내 나노입자(전형적으로 직경이 20 ㎚ 내지 900 ㎚임)를 사용하여 문신을 새긴다. 문신 안료는 전형적으로 이들 안료의 분산액을 포함하는 문신 잉크가 담겨 있는 바늘 또는 다수의 바늘을 이용하여 피부를 반복적으로 찔러 진피 내에 삽입되지만, 대안적인 무바늘 주입 전략이 개발 중이다. 간섭이 없으면, 안료가 진피 내 최소 이동에 의해 진피 멜라노파지(dermal melanophage)에 의한 반복적인 포획 및 방출 사이클을 겪기 때문에 문신은 피부 상에 영구 마킹을 남긴다. 장기간의 문신 페이딩(tattoo fading)은 이들 면역 세포에 의한 림프절로의 누수를 통한 안료의 제거에 의해 야기되며, 이러한 과정은 태양광선에서의 UV 노출 뿐만 아니라, 레이저 문신 제거 치료와 연관된 안료 광분해에 의해 가속화될 수 있다.
문신, 영구 화장 및 관련 생물 의학적 응용은, 형광을 나타내기 위해 일부 예비-생검 문신 안료를 조작할지라도 전형적으로는 통상적인 산업용 안료 착색제에 의존한다. 문신 및 영구 화장 안료 대부분은 진피에서 변색 화학 또는 광화학 반응을 쉽게 겪지 않는 안정한 착색제이다.
"T-형" 광변색 염료는 적절한 파장의 광에 의해 활성화되는 경우 색 변화를 야기하는 광화학 반응을 겪는다. T-형 광변색 염료에서, 이러한 광화학 반응은 열적으로 가역적이어서, 활성화 광이 제거되면 염료는 자발적으로 이의 초기 상태로 되돌아간다.
P-형 광변색 염료는 열적으로 가역적이지 않으며, 따라서 활성화 이후에 자발적으로 이들의 초기 색깔로 되돌아가지 않는다. 대신, P-형 염료에서의 광화학적 활성화의 반전은 상이한 파장 범위의 제2 광화학적 활성화에 의해 달성된다. 이들의 열적 비가역성으로 인해, P-형 염료는 적절한 조명 조건에서 이중 안정하며, 따라서 선량 측정에 적합하다[일본 특허 JP3882746B2; Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435; Kawamura, I.; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J. Appl. Phys. 2020, 59, 046004].
본 발명은 피부에 사용될 수 있는 광화학적으로 패턴 가능하고 재기록 가능한 안료를 제공한다. 제1 양태에서, 이 기술은 P-형 광변색 나노입자 및/또는 마이크로입자의 제형을 이용한다(하기 실시예 1 참조). 추가의 양태에서, 본 발명은, 진피 내 이식을 가능케 하는, 제1 양태에서와 같은 이들 입자의 분산액을 이용하는 잉크(하기 실시예 2 참조)를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 통상적인 문신술, 영구 화장, 트레딩(threading) 및 마이크로바늘 패치를 비롯한, 진피에 잉크를 이식하는 기법을 제공한다(하기 실시예 3 참조). 최종 양태에서, 본 발명은 바디 아트, 화장 또는 생검 부위 마킹 목적으로 피부에 특정 색깔 및 패턴을 기록, 소거 및 재기록하거나, 광변색 문신의 적합한 실시형태에서 진피 내 UV 선량 측정 정보를 기록하기 위해 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 문신의 파장 민감도를 이용하는 방법을 제공한다(하기 실시예 4 참조).
실시예 1: 재료 및 방법
본 발명은 진피 내 사용을 위한 P-형 광변색 나노- 또는 마이크로입자에 대한 제형(예를 들어, 도 1 참조)을 제공한다. 평균 입자 직경은 유리하게는 (i) 문신술 또는 기타 수단에 의한 진피 내 이식을 용이하게 하고, (ii) 진피 내에 반영구적 또는 영구적으로 위치해 잔류하기 위해 대략 20 ㎚ 내지 10 마이크론의 범위 내에 있을 것이다. 입자 크기가 이러한 크기 규모보다 작아지면 입자는 면역 시스템에 의해 보다 용이하게 제거된다. 반면, 입자가 보다 크면(예를 들어, 약 10 마이크론 초과) 과도한 육아종 또는 켈로이드 반응이 초래될 수 있다. 입자는 도 1에서 보다 진한 구형으로 도시된 "기능 요소"를 함유할 수 있다. 이들 기능 요소는 P-형 광변색 염료를 최소로 포함한다. "P-형 광변색 염료"는 하기 2개의 기준을 충족하는 임의의 화합물을 의미한다: (i) 화합물은 특정 파장 또는 파장 범위의 광에 의해 활성화되는 경우 이의 분광 흡광도 프로파일을 변화시키는 광화학 반응을 겪고, (ii) 화합물이 겪은 광화학 반응은 열적으로 비가역적이지만, 활성화를 위해 사용되는 것과는 상이한 파장 또는 파장 범위에서 광화학적 비활성화에 의해 반전될 수 있다. 기능 요소로서 사용될 수 있는 적합한 P-형 광변색 염료의 부류로는 디아릴에텐(문헌[Irie, M.; Fukaminato, T.; Matsuda, K.; Kobatake, S. Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals: Memories, Switches, and Actuators. Chem. Rev. 2014, 114, 12174-12277]), 문헌[Yokoyama, Y. Fulgides for Memories and Switches. Chem. Rev. 2000, 100, 1717-1739.]에 기재된 것과 같은 풀기드/풀기미드, 나프토피란(문헌[Frigoli, M.; Maurel, F.; Berthet, T; Delbaere, S.; Marrot, T; Oliveira, M. M. The control of photochromism of [3H]-naphthopyran derivatives with intramolecular CH-π bonds. Org. Lett. 2012, 14, 4150-4153] 및 [Frigoli, M.; Marrot, J; Gentili, P. L.; Jacquemin, D.; Vagnini, M.; Pannacci, D.; Ortica, F. P-Type Photochromism of New Helical Naphthopyrans: Synthesis and Photochemical, Photophysical and Theoretical Study. ChemPhysChem 2015, 16, 2447-2458]]), 및 하이드라존(문헌[van Dijken, D. T; ; Ihrig, S. P.; Hecht, S. Acylhydrazones as Widely Tunable Photoswitches. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14982-14991; Qian, H.; Pramanik, S.; Aprahamian, I. Photochromic Hydrazone Switches with Extremely Long Thermal Half-Lives. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9140-9143; Shao, B.; Qian, H.; Li, Q.; Aprahamian, I. Structure Property Analysis of the Solution and Solid-State Properties of Bistable Photochromic Hydrazones. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8364-8371])을 들 수 있다. 이들 P-형 광변색 염료는 단일 유형의 색 변화(이중 안정성)를 초래하기 위한 유일한 착색 요소로서 사용될 수 있다. 또한, 다수의 P-형 광변색 염료를 조합하여 염료 구성성분 혼합물의 부분집합의 선택적 활성화 및/또는 비활성화를 통해, 예를 들어 다성분 P-형 광변색 코팅의 적용을 통해 입자의 파장 민감도를 추가로 조정하고, 다중 안정성 착색 용법에 접근할 수 있다(문헌[Jin, Y.; Qamar, L; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo-Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST '19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA]).
P-형 광변색 염료 이외에, 제형은 또한 하기 기능 요소의 임의의 조합을 포함할 수 있다:
UV 흡수제. UV 흡수제는 UV 범위 내에서 입자의 분광 분포를 조정하기 위해 포함될 수 있으며, 이는 UV 광분해에 대한 입자의 안정성 뿐만 아니라, 광활성화 속도론 및 정도에 영향을 미칠 수 있다. 다양한 부류의 UV 흡수제는 UV-흡광성 첨가제로서 포함하는 것이 가능하며, 적절하다. 유기 UV 흡수제는 FDA가 승인한 처방전 없이 살 수 있는 자외선 차단 약물(문헌[US Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use: Proposed Rule. Federal Register 2019, 84, 6204-6275] 참조), 벤조페논, 벤조트리아졸 및 페닐트리아진과 같은 코팅을 위한 산업용 첨가제(문헌[Keck, J.; Kramer, H. E. A.; Port, H.; Hirsch, T.; Fischer, P.; Rytz, G. Investigations on Polymeric and Monomeric Intramolecularly Hydrogen-Bridged UV Absorbers of the Benzotriazole and Triazine Class. J. Phys. Chem. 1996, 100, 14468-14475; Schaller, C.; Rogez, D.; Braig, A. Hydroxyphenyl-s-triazines: advanced multipurpose UV-absorbers for coatings. J. Coat. Technol. Res. 2007, 5, 25-31]), 또는 이들 반복 단위 내에 이들 모이어티가 혼입된 중합체(문헌[Kim, E.; Cho, S. Y.; Yoo, M. J.; Ahn, K.-H. Vinyl group-containing diarylethene and polymer thereof having excellent optical properties. 미국 특허 US6787621B2]. 2002년 9월 19일자로 출원됨)를 포함할 수 있다. 무기/무기물 UV 흡수제는 TiO2(문헌[Allen, N. S.; Edge, M.; Ortega, A.; Liauw, C. M.; Stratton, J.; McIntyre, R. B. Behaviour of nanoparticle (ultrafme) titanium dioxide pigments and stabilisers on the photooxidative stability of water based acrylic and isocyanate based acrylic coatings. Polym. Degrad. Stabil. 2002, 78, 467-478]), ZnO(문헌[Becheri, A.; ; Lo Nostro, P.; Baglioni, P. Synthesis and characterization of zinc oxide nanoparticles: application to textiles as UV-absorbers. J. Nanopart. Res. 2007, 10, 679-689]), 도핑된 SiO2(문헌[He, Q.; Yin, S.; Sato, T. Synthesis and photochemical properties of zinc-aluminum layered double hydroxide/organic UV ray absorbing molecule/silica nanocomposites. J. Phys. Chem. Solids 2004, 65, 395-402], CeO2(문헌[Goubin, F., et al., Experimental and Theoretical Characterization of the Optical Properties of CeO2, SrCeO3, and Sr2CeO34 Containing Ce4+ (f0) Ions. Chem. Mater. 2004, 16, 662-669])를 포함할 수 있으며, 이들은 결정성, 다중 결정성 또는 무정형 중 하나일 수 있다. UV 흡수제는 층상 이중 수산화물(문헌[Feng, Y.; Li, D.; Wang, Y.; Evans, D. G.; Duan, X. Synthesis and characterization of a UV absorbent-intercalated Zn-Al layered double hydroxide. Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 789-794; Li, D.; Tuo, Z.; Evans, D. G.; Duan, X. Preparation of 5-benzotriazolyl-4-hydroxy-3-sec-butylbenzenesulfonate anion-intercalated layered double hydroxide and its photostabilizing effect on polypropylene. J. Solid State Chem. 2006, 179, 3114-3120; Cao, T.; Xu, K.; Chen, G.; Guo, C.-Y. Poly(ethylene terephthalate) nanocomposites with a strong UV-shielding function using UV-absorber intercalated layered double hydroxides. RSC Advances 2013, 3, 6282-6285])을 포함하는 유기/무기 조합을 또한 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Mahltig, B., et al., Optimized UV protecting coatings by combination of organic and inorganic UV absorbers. Thin Solid Films 2005, 485, 108-114] 참조).
색상 필터. 가시광선 또는 근적외선 파장의 광을 흡수하는 기타 염료는 P-형 광변색 염료의 활성화 및/또는 비활성화 민감도를 추가로 조정하기 위해 또한 첨가될 수 있다. 예를 들어, UV-활성화/가시광선-비활성화된 광변색 염료의 경우, 색상 필터의 존재로 인해 태양광선 하에 광활성 염료에 공급되는 가시광선의 전체 선량이 낮아져서 옥외 환경에서 광활성화된 상태의 수명이 연장될 수 있다. 조정 가능한 투과 파장을 갖는 적합한 부류의 색상 염료의 예로는 아조 염료(문헌[Ashida, T. Azo compounds, dyes containing them, and colored compositions. 일본 특허 JP 2013043969A. 2013년 3월 4일. Sumitomo Chemical Co., Ltd., Japan; Do Kim, Y. et al., Synthesis, application and investigation of structure-thermal stability relationships of thermally stable water-soluble azo naphthalene dyes for LCD red color filters. Dyes and Pigments 2011, 89, 1-8]), 페릴렌(문헌[Choi, J.; Sakong, C.; Choi, J.-H.; Yoon, C.; Kim, J. P. Synthesis and characterization of some perylene dyes for dye-based LCD color filters. Dyes and Pigments 2011, 90, 82-88]), 안트라퀴논(문헌[Park, J.; Park, Y.; Park, J. Synthesis and physical property measurement of new red pigment based on anthraquinone derivatives for color filter pigments. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2011, 551, 116-122]), 시아닌(문헌[Kwon, H.-S.; Yoo, J.-S.; Lee, H.-Y.; Choi, J.-H. Synthesis of Innovative Colorants Based on Cyanine Dye and Their FRET Efficiency to Reduce the Emission of Fluorescence for LCD Color Filter. Bull. Kor. Chem. Soc. 2015, 36, 2545-2548]), 트리아릴메틴(문헌[Kong, N. S. et al., Development of dimeric triarylmethine derivatives with improved thermal and photo stability for color filters. Dyes and Pigments 2017, 144, 242-248]), 및 기타 다수가 있다. 색상 필터로서 사용될 수 있는 적절한 염료 및 안료의 추가의 예는 문헌[Zollinger, H. Color Chemistry: Synthesis, Properties, and Applications of Organic Dyes and Pigments. (3rd Ed.) Weinheim: Wiley-VCH, 2001]을 참고한다.
광 안정제. 본 발명에 기재된 것과 같은 중합체성 입자를 포함하는 플라스틱 물질을, 광분해를 억제하여 이들의 사용 수명을 증가시킬 수 있는 광 안정제와 혼합하는 것이 종종 유리하다(예를 들어, 문헌[Muasher, M.; Sain, M. The efficacy of photostabilizers on the color change of wood filled plastic composites. Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 1156-1165; Andrady, A. L.; Hamid, S. H.; Hu, X.; Torikai, A. Effects of increased solar ultraviolet radiation on materials. J. Photochem. Photobiol. B 1998, 46, 96-103] 참조). 힌더드 아민, 특히 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 이의 알킬화 또는 하이드록실아민 유사체에서 유래한 힌더드 아민이 유리한 부류의 광 안정제이다. 이들 광 안정제는 UVA 및 UVB 조사 하에 유기 물질에서 생성된 원치 않은 라디칼을 스캐빈징(scavenging)하고, 후속적으로 재생되어(예를 들어, 문헌[Hodgson, J. L.; Coote, M. L. Clarifying the mechanism of the Denisov cycle: How do hindered amine light stabilizers protect polymer coatings from photo-oxidative degradation? Macromolecules 2010, 43, 4573-4583]에서 설명된 데니소프 주기(Denisov cycle) 참조), 여기에 장기적인 광 안정화 기능을 부여한다(문헌[Klemchuk, P. P.; Gande, M. E. Stabilization mechanisms of hindered amines. Polym. Degrad. Stabil. 1988, 22, 241-274]).
바람직하게는, 입자는 약학적으로 허용 가능할 것이며, 독성, 면역원성, 또는 최기성(teratogenicity)이 적거나 없을 것이다. 또한, 입자는 진피 내 조건을 나타내는 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 수성 매질 중에서 높은 화학적, 물리적 및 광 안정성을 나타낼 것이다. 이들 특징을 나타내는 입자는 피부에서 이들의 장기간 기능 및 생체 적합성을 유지해야 한다. 또한, 기능 요소는 이들이 간질액 내로 분리되는 것을 막기 위해 수성 매질 중에서 불용성일 수 있다(또는, 화학적 전략 또는 캡슐화 전략에 의해 불용성이 될 수 있다: 하기 참조). 안정한 색깔 상태 중 하나가 보이지 않도록 의도되는 경우 피부에서의 이들의 가시성을 최소화하기 위해 이들의 가시광선 흡수 이외에 입자의 산란, 반사 및 굴절을 최소화하는 것이 바람직하다. 100 ㎚ 내지 200 ㎚에 근접한 입자 직경에서 산란이 가장 높기 때문에(문헌[Dawson, P. L.; Acton, J. C. Impact of proteins on food color. Proteins in Food Processing, Second Ed. 2018, Elsevier Ltd. pp. 599-638]), 바람직한 입자 크기는 가시광선의 크기 규모 이상이다(예를 들어, 400 ㎚ 이상). 입자가 백색을 현시하도록 할 수 있는 과도한 반사 및 굴절(미에 산란(Mie scattering))을 최소화하기 위해, 가시광선 범위 내에서의 입자의 굴절률을 진피의 굴절률(1.36 내지 1.41)과 밀접하게 일치시킬 수 있다(문헌[Ding, H.; Lu, J. Q.; Wooden, W. A.; Kragel, P. J.; Hu, X.-H. Refractive indices of human skin tissues at eight wavelengths and estimated dispersion relations between 300 and 1600 nm. Physics in Medicine and Biology 2006, 51, 1479-1489] 참조).
제형 A. 중합체 입자. 기능 요소는 크게 분산 접근법 및 중합 접근법으로 분류될 수 있는 다수의 전략에 의해 적절한 크기(대략 20 ㎚ 내지 10,000 ㎚)의 중합체 또는 공중합체 입자 내에 통합될 수 있다(문헌[Rao, J. P.; Geckeler, K. E. Polymer nanoparticles: Preparation techniques and size-control parameters. Prog. Polym. Sci. 2011, 36, 887-913]). 분산 접근법은 분무액 또는 유화액 중에서의 용매 증발, 또는 용매 교환, 염, 투석 또는 초임계 유체에 의한 침전에 의해 균질한 용액으로부터 사전 형성된 중합체를 나노- 또는 마이크로입자로 전환시키는 단계를 수반한다. 이들 과정 동안에 기능 요소를 중합체 상 중에서 용해하면, 이들은 얻어진 나노- 또는 마이크로-입자의 중합체 매트릭스 내로 (비공유 결합적으로) 혼입될 것이다. 중합체 입자 합성에 대한 중합 접근법은 전형적으로 수용액 중에 전형적으로 분산된 예비 중합체 수지(단량체)의 나노- 또는 마이크로-액적이 중합 개시 시에 입자 내로 직접 중합되는 유화액에 의존한다. 이 경우, 기능 요소는 중합 시에 이들을 중합체 매트릭스 내에 혼입시키기 위해 유화액의 단량체 상에 용해될 수 있다.
분산 및 중합 접근법 둘 모두에서, 기능 요소는 또한 중합체 합성 동안에 이들을 단량체로서 포함하여 중합체 구조의 주사슬, 곁사슬 또는 가교 결합부에 직접 혼입될 수 있다. 대부분의 경우, 기능 요소는 중합체 또는 공중합체와 공유 결합되도록 반응성 작용기로 변형될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아크릴 또는 비닐 작용기로 디아릴에텐계 P-형 광변색 염료를 기능화하면, 촉매반응 또는 라디칼 중합에 의해 (PMMA 및 많은 실리콘 고무에서처럼) 기타 아크릴 또는 비닐 단량체를 이용한 이의 중합 또는 공중합이 가능할 수 있다(문헌[Kim, E.; Cho, S. Y.; Yoo, M. J.; Ahn, K.-H. Vinyl group-containing diarylethene and polymer thereof having excellent optical properties. US Patent US6787621B2. 2002년 9월 19일자로 출원]). 대안적으로, 기능 요소는 사전 합성된 중합체에 결합될 수 있다(문헌[Finden, J.; Kunz, T. K.; Branda, N. R.; Wolf, M. O. Reversible and Amplified Fluorescence Quenching of a Photochromic Polythiophene. Adv. Mater. 2008, 20, 1998-2002]). 기능 요소를 혼입시키는 이들 공유 부착 방법은 혼합 접근법보다 비용이 많이 들지만, 이들은 임의의 기능 요소가 입자 밖으로 침출될 위험성을 낮춘다.
이러한 제형 내의 유리한 중합체 매트릭스는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA) 및 기타 메타크릴레이트 화합물(예를 들어, 폴리(메틸 메타크릴레이트, 폴리(이소프로필 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트))을 포함한다. PMMA는 생체 적합성 중합체이다(문헌[Frazer, R. Q.; Byron, R. T.; Osborne, P. B.; West, K. P. PMMA: An Essential Material in Medicine and Dentistry. Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 2005, 15, 629-639]). 다른 부류의 유리한 중합체는 또한 생체 적합성인 폴리(디메틸 실록산)(PDMS) 및 기타 실리콘 고무이다(문헌[Rahimi, A.; Mashak, A. Review on rubbers in medicine: natural, silicone and polyurethane rubbers. Plastics, Rubber and Composites 2013, 42, 223-230]). 이들 중합체 매트릭스는, (i) 이들의 생체 적합성이 잘 확립되어 있고, (ii) 1.5 미만의 이들의 굴절률은 진피의 굴절률[중합체 데이터베이스. 무정형 중합체의 굴절률. Polymerdatabase.com]에 근접하고, (iii) 이들은 높은 장기간 안정성을 나타내고, (iv) 이들은 생산하기에 비교적 편리하고 비용이 적게 들기 때문에 특히 적합하다.
제형 B. 분자 응집체. 생물학적 온도에서 고체인 소분자 또는 올리고머 기능 요소는 수성 매질에 충분히 불용성이고 진피 이식에 충분한 크기를 갖는 경우 응집된 입자로서 직접 이용될 수 있다. 대부분의 통상적인 유색 문신 안료(적색, 황색, 녹색, 청색 등)는 소분자로 만들어진다. 분자가 문신 안료로서 기능하기에는 개별적으로 너무 작을지라도, 이들은 결정성 또는 무정형의 나노- 또는 마이크로입자로 응집한다. 분자가 수용성이 아니어서 이들은 이들 "분자 응집체" 입자와 연합된 상태로 유지되며, 입자는 용해되지 않는다. 이러한 통상의 안료와 동일한 방식으로 거동하는 한, 일부 기능 요소가 이용될 수 있다. 난수용성 화합물이 작은 미립자가 되게 하는 과정은 나노사이징(nanosizing)(문헌[Kesisoglou, F.; Panmai, S.; Wu, Y. Nanosizing - Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 631-644]) 또는 마이크로나이징(micronizing)(문헌[Rasenack, N.; Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques. Pharm. Dev. Technol. 2004, 9, 1-13])으로서 알려져 있다. 분자 응집체는, (i) 용매로부터 비용매(이상적으로는, 물) 내로의 침전(문헌[Rabinow, B. E. Nanosuspensions in drug delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 785-796], (ii) 분무 건조 과정(문헌[Vehring, R. Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying. Pharm. Res. 2007, 25, 999-1022], (iii) 초임계 유체 기법(문헌[; Cocero, M. J. Micronization processes with supercritical fluids: Fundamentals and mechanisms. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 339-350] 또는 (iv) 밀링(문헌[Merisko-Liversidge, E.; Liversidge, G. G.; Cooper, E. R. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. Eur. J. Pharm. Sci. 2003, 75,113-120]에 의해 나노- 또는 마이크로입자로서 제조될 수 있다. 이들 방법은 UV 흡수제, 색상 필터 및/또는 안정제의 혼합물을 함유하는 나노결정질 또는 미정질 P-형 광변색 입자 또는 무정형 P-형 광변색 입자를 생성하기 위해 사용될 수 있다.
이 경우에 P-형 광변색 화합물의 형태인 유리한 기능 요소는 신뢰 가능하게 고체 상태에서 이들의 P-형 광변색 반응을 겪기 때문에 디아릴에텐의 부류이다(문헌[Kobatake, S.; Takami, S.; Muto, EL; Ishikawa, T.; Irie, M. Rapid and reversible shape changes of molecular crystals on photoirradiation. Nature 2007, 446, 778-781; Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435; Kawamura, L; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J Appl. Phys. 2020, 59, 046004]).
제형 C. 표면-코팅된 입자. 단층 또는 다층의 P-형 광변색 화합물 및 기타 기능 요소는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 나노- 또는 마이크로입자의 표면에 흡착될 수 있다. 입자에 대한 기능 요소의 공유 부착에 의해 기능 요소가 입자 표면에 부착된다. 예를 들어, 표면-코팅된 입자는 실리카 입자를 기질로서 이용할 수 있다. 실리카는 (i) 문신 잉크에서 이미 요변제로서 이용되고 있고(문헌[Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, I; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118]), (ii) 생체 적합성일 수 있고(문헌[Gerion, D.; Pinaud, F.; Williams, S. C.; Parak, W. J.; Zanchet, D.; Weiss, S.; Alivisatos, A. P. Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 8861-8871] 참조), (iii) 매우 다양한 알콕시실란 및 할로실란에 의한 실란화에 의해 이미 기능화되어 있기 때문에(문헌[Voort, Der, P. V.; Vansant, E. F. Silylation of the Silica Surface A Review. J. Liq. Chromatogr. R T. 2006, 19, 2723-2752]) 이는 적절한 물질이다. 기능 요소는 SiO2에 대한 공유 부착을 위한 이들 실란 작용기를 표시하도록 개질될 필요가 있다. 또한, 중합체 입자는, 이들이 기능 요소에 결합될 수 있는 반응성 작용기를 표시한다면, 표면 개질을 위해 제형화될 수 있다. 그러나, 이러한 제형 내의 기능 요소의 낮은 질량 및 부피 비율로 인해, 하기에 제시된 제형 D 및 제형 E 뿐만 아니라 제형 A 및 제형 B와 비교하여 낮은 염료 로딩으로 인하여 광활성화 상태에서 높은 광학 밀도를 구현하는 데 덜 효과적인 것으로 예상된다.
제형 D. 코어-쉘 입자. 코어-쉘 입자는 코어 유체/중합체 쉘, 코어 유체/무기 쉘, 코어 중합체 또는 겔/중합체 쉘, 및 코어 중합체 또는 겔/무기 쉘의 제형을 포함한다. 이러한 제형에서 편리한 무기 쉘은 실리카인데, 이는 무기 입자를 더욱 생체 적합성으로 만들기 때문이다(문헌[Gerion, D.; Pinaud, F.; Williams, S. C.; Parak, W. J.; Zanchet, D.; Weiss, S.; Alivisatos, A. P. Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 8861-8871]). 코어 또는 쉘 중합체는 상술한 제형 A에서 언급된 바와 동일한 중합체를 구성할 수 있으며, 여기서 PMMA 및 PDMS는 이들의 투명성 및 생체 적합성으로 인해 바람직하다. 코어 쉘 입자는, 특히 이들이 유체 코어를 함유하고, 미세 유체 반응기 접근법(문헌[Wang, J.-T.; Wang, J.; Han, J.-J. Fabrication of Advanced Particles and Particle-Based Materials Assisted by Droplet-Based Microfluidics. Small 2011, 7, 1728-1754]), 또는 분무 건조 기법(문헌[Gharsallaoui, A.; Roudaut, G.; Chambin, O.; Voilley, A.; Saurel, R. Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food Research International 2007, 40, 1107-1121]) 뿐만 아니라, 다양한 유화-중합 기법(문헌[Jamekhorshid, A.; Sadrameli, S. M.; Farid, M. A review of microencapsulation methods of phase change materials (PCMs) as a thermal energy storage (TES) medium. Renew. Sust. Energy Rev. 2014, 31, 531-542])에 의해 생산될 수 있는 경우 나노캡슐 또는 마이크로캡슐로도 알려져 있다.
제형 D의 유리한 조성물은 보호 장벽을 제공하기 위해 얇은 PMMA 또는 PDMS 쉘을 갖는 제형 B에 기재된 종류의 결정성 또는 무정형분자 응집체 코어를 포함할 것이다. 제형 D의 제2 유리한 조성물은 광활성화된 상태에서 가시성을 위해 최적화된 농도의 P-형 광변색 염료(들)를 함유하는 생체 적합성 액체 또는 겔 코어를 포함할 것이며, 여기서 생체 적합성 액체 또는 겔 매트릭스는 물, 식물성 오일, 게라니올 등의 생체 적합성 오일, 또는 생물 의학적 응용에 흔히 사용되는 가교형 폴리아크릴레이트 오르가노겔(organogel) 또는 하이드로겔 네트워크(문헌[Esposito, C. L.; Kirilov, P.; Roullin, V. G. Organogels, promising drug delivery systems: an update of state-of-the-art and recent applications. J. Contr. Release 2018, 271, 1-20])를 포함할 수 있다.
제형 E. 메조 다공성 실리카 나노입자. 메조 다공성 실리카 나노입자(MSNP)는 약물 전달 응용을 위한 나노담체로서 고도로 발달되어 있다(문헌[Slowing, I. I.; Vivero-Escoto, J. L.; Wu, C.-W.; Lin, V. S.-Y. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 1278-1288]). 많은 환경에서의 이들의 광범위한 사용 및 생체 적합성으로 인해, 마찬가지로 이들은 광변색 화합물 및 기타 기능 요소를 위한 매력적인 담체가 된다(문헌[Asefa, T.; Tao, Z. Biocompatibility of mesoporous silica nanoparticles. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 2265-2284; Tarn, D. et al., Mesoporous silica nanoparticle nanocarriers: biofunctionality and biocompatibility. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 792-801]). 그러나, 입자의 내용물이 방출되어야 하는 약물 전달과는 대조적으로, 기능 요소는 진피 내 광변색 마이크로입자의 경우 영구적으로 억제되어야 한다. 따라서, 유리한 방법은 알콕시실란 및 할로실란을 이용하여 기능 요소를 SiO2 표면에 공유 부착시키는 것이다(문헌[Voort, Der, P. V.; Vansant, E. F. Silylation of the Silica Surface A Review. J. Liq. Chromatogr. R. T. 2006, 19, 2723-2752]). 그러나, 표면에 있는 기공 개구부가 대량 이동(카고 방출(cargo release))을 제거하기 위해 충분히 차단되어 있는 한 기공 내에 기능 요소를 억제시키는 것이 또한 가능하다. 실리카 나노입자(제형 C)에 비해 MSNP의 이점은 이들의 훨씬 큰 표면적(그램 당 1,000 제곱 미터를 초과할 수 있음)으로 인해 각각의 입자의 표면에 흡착될 기능 요소의 밀도가 높아질 수 있다는 것이다(궁극적으로 더 강렬한 인상의 잉크 및 문신을 초래함). 광활성 염료 및 실리카를 포함하는 입자 또는 기타 세라믹 입자를 제조하기 위한 공정은 미국 특허 9,163,145 B2에 교시되어 있다.
이중 안정성 광변색 PMMA 마이크로입자를 제조하기 위한 예시적 절차. 1,2-비스(2-메틸-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로-사이클로펜텐디아릴에텐(광변색 염료 DAE-0001, Yamada Chemical)의 고체 파우더를 PMMA과 10:90 몰 비율로 혼합하고, 이러한 혼합물을 디클로로메탄에 6%(m/v)의 농도로 용해하였다. 이러한 용액을 실온에서 7.5%(v/v)의 농도가 될 때까지 수중 폴리(비닐 알코올)(PVA)(0.1 중량%)의 용액에 적가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 잠시 진탕하여 유화액을 형성한 후, 15분 동안 호른 음파처리(horn sonication)를 하였다. 유화액을 교반 막대가 구비된 플라스크에 전달하고, 실온에서 강렬하게 교반하였다. 12시간 후, 반응액을 실온까지 되돌리고, 입자 현탁액을 원심분리 튜브로 전달하였다. 입자를 수 회의 원심분리 주기에 걸쳐 세정하였으며, 상층액을 버리고, 정제수로 재충전하였다. Accusizer 780 광학 입도 분석기(NICOMP Particle Sizing Systems)를 사용하여 입자의 크기 분포(도 2a)를 추정하고, Cary 5000 UV-Vis-NIR 분광 광도계(Agilent)를 이용하여 이들의 흡수 데이터(도 3b)를 수집하였다. 마이크로입자를 습윤 또는 건조 슬러리로서 합성 이후에 저장할 수 있다.
이중 안정성 광변색 PDMS 마이크로입자를 제조하기 위한 예시적 절차. PDMS 매트릭스 중에 분산된 P-형 광변색 염료를 포함하는 제형 A의 자외선-흡광성 마이크로입자를 제조하였다. 2-부분 Sylgard 184 실리콘 탄성중합체 키트(Dow Inc.)를 10:1의 베이스:촉매 질량 비율로 사용하여 PDMS 예비 중합체 수지를 제조하였다. 디아릴에텐 염료 DAE-0001(Yamada Chemical)을 함유하는 유기 용액은 염료의 농도가 예비 중합체 중에서 1 ㎎/㎖이다. 5분간의 격렬한 혼합 후, 역삼투(RO) 정제수를 이러한 예비 중합체/염료 수지에 첨가하여 물:수지 질량 비율이 4:1인 2상 혼합물을 수득하였다. TWEEN-80(Sigma-Aldrich) 계면 활성제를 이러한 2상 혼합물에 1%의 질량 비율로 첨가하였다. 혼합물을 초음파 수조(Branson M-1800) 내에서 실온에서 5분 동안 초음파 처리하여 유화액을 생성하였다. 교반 막대를 유화액 용기에 첨가하고, 용액을 80℃의 온도에서 대략 1,000 rpm으로 교반하였다. 12시간 후, 반응액을 실온까지 되돌리고, 입자 현탁액을 원심분리 튜브로 전달하였다. 입자를 원심분리 주기에 걸쳐 수 회 세정하고, 상층액을 버리고, 정제수로 재충전하였다. 마이크로입자를 습윤 또는 건조 슬러리로서 합성 이후에 저장할 수 있다.
실시예 2: 다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크
이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자(상술한 실시예 1 참조)를 용매 또는 잉크에 분산하여 다중 안정성 광변색 잉크를 제조할 수 있다. 잉크 제형을 다양한 문신술/영구 화장 방법 및 마이크로바늘 또는 바늘 패치를 포함할 수 있는, 하기에 개시된 바와 같은 진피 내 전달 방법에 맞게 주문 제작할 수 있다.
문신 및 영구적 화장 잉크. 진피 이식에 적합한 액체 잉크를 생성하기 위해, 다중 안정성 광변색 마이크로입자를 첨가제의 존재 또는 부재 하의 유체에 현탁한다. 예시적인 유체는 물이지만, 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 올리고- 및 폴리에틸렌 글리콜) 또는 오일(예를 들어, 식물성 오일/트리글리세리드, 게라니올, 스쿠알렌 등)과 같은 기타 생체 적합성 용매가 또한 이용될 수 있다. 이들 잉크용으로 적절한 첨가제는, (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜)(문헌[Petersen, H; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66]), (iv) 전단 박화를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카)(문헌[Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, I.; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118]), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, 및/또는 (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제를 포함한다. 얻어진 잉크를 감마 방사선(바람직함), 또는 오토클레이브(autoclave), 열, UV 방사선, X-선 방사선, 또는 포장 및 저장 이전의 산화에틸렌을 이용한 처리와 같은 기타 수단을 이용하여 멸균할 수 있다.
이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자는, 잉크 제형화 이전에 상이한 마이크로입자의 건조 또는 습윤 슬러리를 사전 혼합함으로써, 또는 개별로 제형화된 잉크를 함께 혼합함으로써, 잉크 제형화 동안에 기타 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자와 혼합되어, 2개 이상 유형의 이중 안정성 또는 다중 안정성 P-형 광변색 마이크로입자를 함유하는 잉크 조성물이 수득될 수 있다. 이들 혼합-입자 제형은 광 다중 안정성 잉크에 접근하기 위해 특정 파장의 광을 이용한 선택적 비활성화 뿐만 아니라 활성화 시에 색깔 반응의 분광 조정을 가능케 할 수 있다(문헌[Jin, Y. et al., Photo-Chromeleon: Re programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST '19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA]).
또한, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자는, 잉크 제형화 이전에 상이한 마이크로입자의 건조 또는 습윤 슬러리를 사전 혼합함으로써, 또는 개별로 제형화된 잉크를 함께 혼합함으로써, 문신 잉크에 적합한 T-형 광변색 마이크로입자와 혼합되어, P-형 및 T-형 광변색 마이크로입자의 혼합물을 함유하는 잉크 조성물이 수득될 수 있다.
또한, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자는 문신 및 영구 화장 잉크에 사용되는 표준 안료와 혼합될 수 있다. 표준 문신 및 영구 화장 안료 색깔의 예로는 백색(예를 들어, 이산화티탄, 황화아연, 황산바륨), 적색(예를 들어, 피그먼트 레드 22, 101, 122, 146, 170, 184, 188, 202, 210, 254), 오렌지색(예를 들어, 피그먼트 오렌지 13, 16 또는 73), 황색(예를 들어, 피그먼트 옐로우 14, 65, 74, 83, 97 또는 194), 청색(예를 들어, 피그먼트 블루 15 또는 61), 녹색(예를 들어, 피그먼트 그린 7 또는 36) 및 자홍색/보라색(예를 들어, 피그먼트 바이올렛 1, 19, 23, 37)을 들 수 있다. 이들 표준 안료를 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자 문신 잉크와 조합하면 이의 광 접근 가능한 상태 모두에서 표준 안료의 색깔을 향해 잉크의 색깔 반응이 이동할 것이다. 혼합된 다중 안정성 마이크로입자/안료 잉크는, (i) 습윤 또는 건조 슬러리로서의 다중 안정성 입자를 사전 제형화된 표준 문신 및 영구 화장 잉크 내로 직접 분산시키거나, (ii) 습윤 또는 건조 슬러리로서의 표준 안료를 사전 제형화된 이중 안정성 또는 다중 안정성 마이크로입자 잉크 내로 직접 분산시키거나, (iii) 습윤 또는 건조 슬러리로서의 안료 및 다중 안정성 마이크로입자를 예비 혼합한 후, 이들 혼합물을 잉크 제형화함으로써 수득될 수 있다.
이중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크를 제조하기 위한 예시적 절차. PVA(0.1%(w/v))의 존재 하에 습윤 슬러리를 역삼투 정제수에 30%의 질량 비율로 현탁함으로써 제형 A의 이중 안정성 광변색 PDMS 마이크로입자의 문신 잉크(상술한 실시예 1 참조)를 생성하였다. 현탁액을 신틸레이션 바이알(scintillation vial) 내에서 30초 동안 수동으로 격렬하게 진탕하였다. 사진(도 3a 및 도 3b), UV-Vis 분광법(도 3c), 전단 유동학(shear rheology; 도 3d)에 의해 잉크를 특성 분석하였다. 잉크는 시간 단위로 잘 분산된 상태로 남아 있었다. 본 실시예에서 사용되지 않았지만, 유리한 제형은 이중 안정성 광변색 나노입자 잉크의 안정성 및 전달성을 개선하기 위해 소독제, 증점제 및 결합제로서 1% 내지 30%의 비율로 첨가된 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 1,000; Sigma-Aldrich)을 포함한다.
마이크로바늘 문신 잉크. 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크와 같은 물질을 진피 내로 전달하기에 적합한 것으로 입증될 것인 신흥 기술이 마이크로바늘 패치이며, 이러한 유형의 장치는 전형적으로 경피적 약물 전달 및 백신 응용에 표적화된 표피를 관통하는 마이크로구조의 돌출부의 다수의 가능한 구성을 갖는다(문헌[Prausnitz, M. R. Engineering Microneedle Patches for Vaccination and Drug Delivery to Skin. Annual Rev. Chem. Biomol. Eng. 2017, 8, 177-200]). 미국 특허 6,565,532 B1에는 피부에 마킹을 하고 반영구 피하 화장을 제공하기 하기 위해 사용되는 마이크로바늘 장치가 교시되어 있다. 이들 장치가 시판되고 있지는 않지만, 광변색 마이크로입자의 진피 내 이식을 위해 이들을 사용하는 것이 가능할 수 있다. 이들 마이크로바늘 패치용 잉크 제형은 마이크로바늘 전달 방법의 매트릭스에 대한 중합체, 예비 중합체, 또는 분자 전구체를 함유하는 유체 중의 광변색 마이크로입자(선택적으로 안료와 혼합됨)의 현탁액으로 이루어질 것이다. 예를 들어, 유리한 제형은 용해성 마이크로바늘 어레이(예를 들어, 문헌[Bediz, B. et al., Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologies: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135] 참조)를 이용할 것인데, 이는 마이크로바늘 패치의 이러한 제형이 기타 마이크로바늘 패치 제형과 비교하여 비교적 다량의 물질을 전달하는 데 최적화되어 있기 때문이다. 용해성 마이크로바늘 어레이용 담체 매트릭스는 유리하게는 표피에 침투하기에 충분한 강도를 갖는 무독성 물질이지만, 진피의 간질액에서 빠르게 용해되어 이의 내용물을 방출시킬 만큼 충분히 수용성이다. 마이크로바늘의 보이지 않는 자외선-흡광성 마이크로입자 잉크용으로 적합한 담체의 예로는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올 및 이들의 액체 예비 중합체, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 트레할오스, 말토덱스트린, 갈락토오스, 글루코오스, 히알루론산 및 실크의 수용액을 들 수 있으며, 이들은 경화 또는 건조 시에 각각 마이크로바늘 몰드 내에서 굳는다.
1 ㎜ 미만의 바늘 너비 및 깊이 치수를 갖는 마이크로바늘은 대략 2 ㎜의 평균 두께를 갖고 최대 4 ㎜의 두께에 도달할 수 있고(문헌[Oltulu, P.; Ince, B.; Kokbudak, N.; Findik, S.; Kilinc, F. Measurement of epidermis, dermis, and total skin thicknesses from six different body regions with a new ethical histometric technique. Turk. J. Plast. Surg. 2018, 26, 56-61]), 문신 기계가 피부 내로 최대 4 ㎜까지 침투하기 때문에(문헌[Petersen, FL; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66]) 이는 물질을 진피에 영구적으로 이식하기에는 너무 작을 수 있다. 보다 큰 치수(1 ㎜ 초과)를 갖는 용해성 바늘은 보다 큰 규모의 특징부를 갖는 마스터(master) 및 몰드를 이용하여 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 본 발명에서 제안된 바와 같은 응용에 사용하기에 보다 적합할 수 있다.
실시예 3: 다중 안정성 광변색 마이크로입자 문신을 위한 이식 방법
안전하고 효과적인 양의 다중 안정성 광변색 마이크로입자 문신이 다양한 방법에 의해 이식될 수 있으며, 이때 이 방법은 전형적으로 다중 안정성 광변색 마이크로입자 분산액 중에 침지된 바늘 또는 바늘 어레이를 수반한다(상술한 실시예 2 참조). 잉크로 코팅된 바늘은 상피 장벽을 돌파하여 잉크 물질을 진피 내로 전달하기 위해 피부에 반복적으로 구멍을 낼 수 있다. 바늘 또는 바늘들의 피부 내의 삽입은 태핑(tapping; 폴리네시아의 타타우(tatau)), 레이킹(raking: 일본의 테보리(tebori)), 바늘과 실을 이용한 트레딩/스티칭(stitching)(북미), 및 열상(laceration) 후 잉크 러빙(ink rubbing; 유럽)을 비롯한 다수의 고대 토착 문신술 전통에 따라 수동으로 수행될 수 있다(문헌[Krutak, L.; Deter-Wolf, A. (Eds.). Ancient Ink: The Archaeology of Tattooing 2017. Seattle; London: University of Washington Press]). 유리한 방법은 바늘 어레이를 현대의 전동 문신 또는 영구 화장 기계에 부착시키는 것이며, 이는 수동 방법과 비교하여 효율성을 개선하고 고통을 최소화한다. 문신 잉크 액적을 진피 내로 침투시키기에 충분히 높은 속도로 피부 내로 주입하는 무바늘 문신 기계는 학술 문헌에 기재되어 있고(문헌[; ; High speed imaging of solid needle and liquid micro-jet injections. J Appl. Phys. 2019, 125, 144504-13; Cu, K.; Bansal, R.; Mitragotri, S.; Rivas, D. F. Delivery Strategies for Skin: Comparison of Nanoliter Jets, Needles and Topical Solutions. Ann. Biomed. Eng. 2019, 2028-2039]), Garitano 및 Garitano, L.에 허여된 미국 특허 6,689,095 B1에 교시되어 있다. 표준 문신 잉크와 상용성이라면 이들 기계는 또한 본 출원에서 이용될 수 있다.
대안적으로, 잉크는, 문헌[Bediz, B. et al., Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologies: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135]에 기재된 바와 같이 PDMS 몰드 내에서 용해성 마이크로바늘 또는 바늘 패치로 제형화될 수 있다. 피부에 1회만 삽입되어 다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크가 진피의 간질액에서 방출되도록 하기에 충분한 시간 동안 적소에 유지되는 패치가 이용될 수 있다.
다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크를 이식하기 위한 예시적 절차. 생체 외 돼지 피부 모델을 사용함으로써, 균일한 외관의 문신이 얻어질 때까지 대략 10 중량% PDMS계 이중 안정성 광변색 마이크로입자의 수성 분산액을 포함하는 문신 잉크(상술한 실시예 1 및 실시예 2에 기재되어 있음)에 1 제곱 센티미터의 면적에 걸쳐 7 V의 구동 전력으로 침지된 강철 9RS 문신 바늘 어레이가 구비된 회전형 문신 기계(Dragonhawk)를 이용하여 다중 안정성 광변색 마이크로입자 문신을 이식하였다. 피부 샘플을 문신술 전후에 이소프로판올로 세척하였다. UV광 및 적색광 각각을 이용한 기록 및 소거 주기를 겪은 이러한 광변색 입자 문신의 사진은 도 4에 나타나 있으며, 이는 문신이 광화학적 이중 안정성 문신으로서의 기능을 한다는 것을 확인한 것이다.
실시예 4: 자외선-흡광성 마이크로입자 문신의 응용
본 발명의 용도 및 이점
다중 안정성 광변색 마이크로입자 문신은 상이한 파장의 광, 광 전환 가능한 해부용 마커, 그리고 특정 제형에서는 단기 비색 UV 검출기 및 선량계를 이용하여 수시로 재프로그래밍될 수 있는 반영구 또는 영구적 바디 아트의 새로운 형태로 사용될 수 있다.
광화학적으로 재기록 가능한 바디 아트를 위한 다중 안정성 광변색 문신
안료 문신 및 영구 화장 잉크는 영구적 바디 아트 및 화장품의 투여를 위해 미국 성인 인구의 대략 1/4를 비롯하여 전 세계에서 수억 명의 사람들이 이용하고 있다(문헌[Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, L; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118]). 통상적인 문신 및 영구 화장과 동일한 방식으로 이식될 수 있는 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 문신 및 영구 화장 잉크는 상이한 유형의 조명에 반응하여 색깔을 변경하는 바디 아트 또는 영구적 화장 마킹을 생성하기 위해 광범위하게 사용된 이들 잉크 대신에, 이들 잉크와 조합하여, 또는 이들 잉크에 더하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 도 4의 이미지는 어떻게 문신 디자인이 UV 광, 적색광 및 UV 광을 이용하여 각각 가역적으로 프로그래밍, 소거 및 재프로그래밍되어, 사용자가 문신술(본 문맥에서 "은폐(cover-up)"로서 알려져 있음) 또는 레이저 절제와 같은 보다 침습적이고 비가역적인 절차가 아닌 광에 의한 조사만을 이용하여 이들의 문신 디자인을 변경하도록 하는 지를 보여준다.
이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크를 이용하여 만들어진 바디 아트 및 영구 화장 문신은, (i) 노출 동안에 문신 영역의 일부를 덮는 투명 마스크와 조합된 단색 또는 다색 광원(도 4에서와 같음), (ii) 진(Jin) 등(문헌[Jin, Y.; Qamar, L; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo-Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST '19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA])에 의해 기재된 프로토콜과 같이 피부 상에 차별화된 파장의 광의 패턴 또는 이미지를 투사하는 사출기, 또는 (iii) 문신의 작은 영역이 국부적으로 활성화 또는 비활성화되도록 하여 적절한 컴퓨터 수치 제어 시스템을 이용한 문신 디자인 또는 레이저를 수동으로 조작하는 경우의 "수작업(hand-drawn)" 디자인의 프로그래밍에 대한 래스터 또는 픽셀별 접근법을 구현할 수 있게 하는 레이저를 이용하여 특정 디자인 또는 패턴으로 프로그래밍될 수 있다.
P-형과 T-형 광변색 염료의 혼합물을 함유하는 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 마이크로입자 잉크로 만들어진 바디 아트 및 영구 화장 문신은 조명이 변함에 따라 시간에 따라 진화하는 보다 역동적인 색 변화를 겪도록 프로그래밍될 수 있다. 예를 들어, 기저 상태에서 무색이고 UV-활성화된 광 정류 상태에서 청록색인 P-형 광변색 잉크와 조합하여, UV 방사선에 의해 활성화되는 경우에 황색을 현시하고 UV 조사를 제거하면 무색 상태로 다시 빠르게 열적으로 비활성화되는 T-형 광변색 잉크는, (i) UV 조사 이전에는 무색(무색 + 무색), (ii) 활성 UV 조사 하에는 녹색(황색 + 청록색), 및 (iii) UV의 제거 시, 그러나 적색광을 통한 청록색 잉크의 비활성화 이전에는 청록색(무색 + 청록색) 중 하나를 현시할 것이다. 이들 원칙에 따라 다수의 조합이 가능하며, 이들은 상술한 통상적인 문신 잉크 및 방법과 추가로 조합하여 디자인의 추가의 색깔 조합 및 복잡성을 나타낼 수 있다.
의학적 응용을 위한 광화학적으로 활성화된 해부용 마커
피부과 전문의는 일상적으로 진피 내 안료를 사용하여 차후 날짜에 외과의에 의해 완전 제거가 요구될 수 있는 암 또는 기타 질병에 대해 양성 반응을 나타낸 생검 부위를 분계한다(문헌[Goldman, L.; Richfield, D.; Kubitz, D. Small Biopsy With Tattoo Identification of Tissue. Archives of Dermatology 1964, 90, 195-196; Jalgaonkar, A. et al., Preoperative biopsy tract identification using india ink skin tattoo in tumous surgery. Orthopaedic Proceedings 2012, 94-B:SUPP_XXXVII, 321; Chuang, G. S.; Gilchrest, B. A. Ultraviolet Fluorescent Tattoo Location of Cutaneous Biopsy Site. Dermatol. Surg. 2012, 38, 479; Choi, J. et al., Cross-Linked Fluorescent Supramolecular Nanoparticles as Finite Tattoo Pigments with Controllable Intradermal Retention Times. ACS Nano 2017, 11, 153-162]). 생검 수 개월 후에 환자의 수술이 발생할 수 있기 때문에 이들 진피 내 마킹은 외과의에 의한 수술 부위(들)의 정확한 확인과 연관된 불확실성 및 오류를 줄이도록 의도된다. 특히 대중의 눈에 잘 띄는 피부의 영역 상에 의사는 자외선 또는 "흑색광"과 같은 적절한 조명에서 형광을 발하는 "비가시적" 진피 내 안료를 사용할 수 있다. 이들 형광 안료는 일반적인 실내 및 옥외 조명 조건 하에 환자의 피부에서의 생검 부위 마커의 가시성을 최소화한다. 그러나, 이들 안료의 조성 및 안전성은 종종 알려져 있지 않으며, 형광은 조명이 밝은 환경에서 나안으로 검출하기 어려울 수 있다. 상술한 실시예 1 내지 실시예 3에 기재된 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자, 잉크 및 문신은 이들 생검 마킹 절차에 대한 편리하고 잠재적으로 보다 안전한 대안을 제공할 수 있다.
또한, 진피 내 안료는 해부 부위에서 광선 정렬에 도움을 주기 위해 방사선 종양학에서 일상적으로 이용된다. 상술한 피부 외과의 경우와 동일한 이유로 인해, 본 발명에 기재된 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 안료는 이들 해부용 마커의 가시성을 변경하기 위해 이용될 수 있다.
특히, 기저 상태에서 무색이고 UV-활성화 상태에서 보이는 P-형 광변색 염료만을 함유하는 입자 및 잉크 제형(상술한 실시예 및 도 1 내지 도 4에서 광변색 염료인 1,2-비스(2-메틸-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐을 이용하여 증명된 바와 같음)은, 상응하는 광-이중 안정성 생검 마커가 UV 램프에 의해 활성화될 때까지 무색으로 남아 있을 수 있기 때문에 해부용 생검 부위 마커로서의 응용에 유리하다. 따라서, 적절한 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 잉크가 상술한 실시예 3에 기재된 절차 중 임의의 것에 따라 투여되는 경우, 이들 광변색 진피 내 입자는 실내 조명 하에 환자의 피부에서의 낮은 가시성을 가질 수 있으며, UV 램프 또는 태양광선에 대한 단지 짧은 노출 기간 후에 의사에 의한 생검 부위 확인을 용이하게 하기 위해 보이기 시작할 수 있다.
진피 내 UV 선량 측정
자외선(UV) 방사선은 미국 및 전 세계에서 주로 피부가 밝은 인구에서 가장 흔한 악성종양(기타 모든 암을 조합한 것보다 더 흔함)인 피부암(흑색종 및 비-흑색종 둘 모두)에 대한 주요 위험 인자이다(문헌[Diepgen, T. L.; Mahler, V. The epidemiology of skin cancer. Br. J. Derm. 2002, 146, 1-6; Rogers, H. W.; Weinstock, M. A.; Feldman, S. R.; Coldiron, B. M. Incidence Estimate of Nonmelanoma Skin Cancer (Keratinocyte Carcinomas) in the US Population, 2012. JAMA Dermatol. 2015, 151, 1081-1086]). 지구 대기권을 통해 전달되는 대부분의 UV-선은 UVA(320 ㎚ 내지 400 ㎚ 파장)인 반면, 소량의 UVB 선(280 ㎚ 내지 320 ㎚ 파장)이 또한 지구 표면에 도달한다. UVA 및 UVB 둘 모두에 대한 노출은 시간이 지남에 따라 누적 피부 손상을 초래하여, 피부암의 위험성 및 노화율을 증가시킨다(문헌[Taylor, C. R.; Stern, R. S.; Leyden, J. J.; Gilchrest, B. A. Photoaging/Photodamage and Photoprotection. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 22, 1-15; Koh, H. K.; Geller, A. C.; Miller, D. R.; Grossbart, T. A.; Lew, R. A. Prevention and Early Detection Strategies for Melanoma and Skin Cancer: Current Status. Arch. Dermatol. 1996, 132, 436-443]). 이들 자료에 따르면 UVB 방사선이 일광화상의 주요 원인이며 흑색종(가장 덜 희귀한 피부암 중 하나지만 가장 치명적인 피부암) 및 기타 피부암에 대한 주요 위험 인자인 반면, 보다 깊숙이 침투하는 UVA 선은 피부 노화와 연관이 있고, 가장 흔한 각질세포 암종의 위험성을 증가시킨다는 것이 증명된다.
개인 UV 선량 측정은 착용식 UV 선량계의 검출기 부위에서의 누적 UV 노출에 관한 정량적 데이터를 제공함으로써 피부암 및 기타 UV 연관 질병에 대한 보호적 개입을 용이하게 한다(문헌[Foller, P.; Fritz, T; Olguin, C.; Wrobel, S.; Le Maitre, C.; Kang, E. R.; Tibbits, S. J. E. Sensing of solar ultraviolet radiation by wearable colorimetry. 미국 특허 US20200149960A1. 2018년 6월 18일자로 출원됨; Davis, A.; Deane, G. H. W.; Diffey, B. L. Possible dosimeter for ultraviolet radiation. Nature 1976, 261, 169-170]). 착용식 UV 선량계는 폴리설폰, 중합체 필름 내에 포매된 UV 반응성 염료, 및 산화아연 나노와이어를 포함하는 다양한 물질에 기반을 둘 수 있다(문헌[Zou, W.; Sastry, M.; Gooding, J. J.; Ramanathan, R.; Bansal, V. Recent Advances and a Roadmap to Wearable UV Sensor Technologies. Adv. Mater. Technol. 2020, 5, 1901036]). 그러나, 착용식 선량계는 일부 제약을 받고 있다: 전자 선량계는 수명이 만료될 수 있으면서도 부피도 비교적 크고 값도 비싼 배터리를 필요로 하는 반면, 박막형 착용식 선량계는 시간이 지남에 따라 폐기물 및 비용 누적을 초래하는 제한된 수명 및 1회용 디자인을 갖는다. 더욱이, 착용식 선량계에서 UV 감지는 피부의 표면 상에서 일어나며, 따라서 대부분의 UV-취약 조직이 위치하는 피부 표면 아래의 UV 조사량을 과대 산정할 수 있다. 진피 내 UV 선량계는 이들 제약을 극복할 수 있다. 이상적으로, 진피 내 UV 선량계에 의해 기록된 정보는 새로운 선량 측정 물질의 반복적인 진피 이식을 피하기 위해 비색적으로 판독된 후, 재설정 및 재사용될 수 있지만, 기존의 착용식 UV 선량계 물질은 이러한 요건을 충족하지 못한다.
진피 내 P-형 광변색 마이크로입자를 이용한 반복 가능한 UV 선량 측정을 가능케 하기 위해, 유리한 제형은, UV 광에 의해 활성화되는 경우에 가시광선 또는 근적외선에 의해서만 비활성화될 수 있는 유색 광 정류 상태를 형성하는 무색 P-형 광변색 염료를 이용한다. 이 경우, UV 활성화의 효율은, 태양광선 내의 UV 광이 선량 측정 목적으로 광변색 염료의 색깔을 측정할 수 있기 전에 이를 비활성화시킬 수 있는 다량의 광범위 스펙트럼 가시광선 및 근적외선을 동반하기 때문에 가시광선 또는 근적외선 비활성화(디아릴에텐의 경우에 역고리화)의 효율을 크게 초과해야 한다. 결과적으로, 염료의 광화학적 속도 상수, 양자 수율 및 파장-의존적 몰 흡광도가 알려져 있으면, 도 5에 나타나 있는 바와 같이 염료의 착색을 광원의 분광 분포, 세기 및 조사 시간의 함수로서 예상할 수 있다. 예를 들어, UV 광에 의해 유색 상태로 활성화되고, 가시광선에 의해 무색 상태로 비활성화되는 염료에서, 본 발명자들은 하기 방정식을 이용하여 해수면 근처의 지구 대기권에서 태양광선의 태양광 분광 분포를 시뮬레이션 하기 위해 AM1.5G 표준을 이용하여 시간의 함수로서 유색 상태(광활성화 상태 또는 광 정류 상태)의 상대 농도를 모델링한다:
상기 식에서, [C]는 광활성화된 종(광 정류 상태)의 농도이고, [S]은 기저 상태의 종의 농도이고, ε S,λ 는 파장(λ)에서의 기저 상태의 종의 몰 흡광도이고, ε C,λ 는 파장(λ)에서의 광활성화된 종의 몰 흡광도이고, φ S 는 역고리화 또는 비활성화의 양자 수율이고, φ C 는 광활성화의 양자 수율이고, I λ 는 파장(λ)에서의 방사조도이고, l은 경로 길이이다. 이러한 모델에서, I λ 는 ASTM G173-03 표준 태양광 스펙트럼에서의 실증적 태양광 방사조도 데이터에 기반을 두고 있다. 도 5c 및 도 5d의 그래프에서는 상술한 실시예 1 내지 실시예 3에서 사용된 P-형 광변색 염료 DAE-0001에 대한 실증적 흡광도 및 양자 수율 데이터에 기초한 이러한 방정식이 적용된다. 상기 시뮬레이션은, 도 5a 및 도 5b에 나타나 있는 바와 같이, 콜로라도주 볼더에서 자연 태양광선에서의 이의 UV 활성화의 측정된 데이터와 잘 일치한다.
활성화 및 비활성화 반응에 대한 몰 흡광도, 속도 및 양자 수율을 정의하는 상수를 달리함으로써, 가시광선에 의해 야기되는 비활성화(역고리화) 반응의 양자 수율이 10-4 미만까지 감소하고, UV 및 가시광선 방사조도가 각각 0.66배 및 0.5배 감소하는 경우에 활성화 속도론이 태양광선 중의 실제 UV 선량 측정을 위해 충분히 느려진다(도 5f에 나타나 있는 바와 같이, 수 분 내지 수 시간)는 것이 밝혀져 있다. 실제로, 상술한 실시예 1에 기재된 바와 같이, 이들 낮은 비활성화 양자 수율은 광변색 염료(들)를 적절히 선택함으로써 달성될 수 있는 반면, 감소된 UV 및 가시광선 방사조도는 이중 안정성 광변색 염료 또는 입자와 UV 및 색상 필터를 염료 및 안료의 형태로 혼합함으로써 달성될 수 있다.
UV 선량 측정에 적합한 P-형 광변색 염료는, 이의 UV-활성화된 고리화가 0.44의 양자 수율을 갖는 반면, 이의 가시광선-활성화된 역고리화가 0.00002 미만의 양자 수율을 가지며, 고리 개방 및 고리 폐쇄 상태 둘 모두의 흡광도가 동일한 자릿수이기 때문에 1,2-비스(2-메톡시-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐(DAE-C1, Yamada Chemical)일 수 있다(문헌[Shibata, K.; Kobatake, S.; Irie, M. Extraordinarily low cycloreversion quantum yields of photochromic diarylethenes with methoxy substituents. Chem. Lett. 2001, 30, 618-619]). 도 5e 및 도 5f에서 그래프로 나타낸 시뮬레이션은 이러한 화합물에 대한 실증적 흡광도 및 양자 수율 데이터에 기반을 두고 있다. UV 선량 측정에 적합한 다른 P-형 광변색 염료는, 이의 UV-활성화된 고리화가 0.6의 양자 수율을 갖는 반면, 이의 가시광선-활성화된 역고리화가 0.00003의 양자 수율을 가지며, 고리 개방 및 고리 폐쇄 상태 둘 모두의 흡광도가 동일한 자릿수이기 때문에 1,2-비스[2-메틸-5-(4-페닐부타-1,3-디에닐)티엔-3-일]-퍼플루오로사이클로펜텐일 수 있다(문헌[Bens, A. T.; Frewert, D.: Kodatis, K.; Kryschi, C.; Martin, H.-D.; Trommsdorff, H. P. Coupling of Chromophores: Carotenoids and Photoactive Diarylethenes -Photoreactivity versus Radiationless Deactivation. Eur. J Org. Chem. 1998, 2333-2338]). 유사한 활성화 및 비활성화 양자 수율을 갖는 많은 기타 P-형 염료는 본원에 기재된 방법(들)에 의한 UV 선량 측정에 적합한 후보군이다.
낮은 비활성화/역고리화 양자 수율을 갖는 진피 내 P-형 광변색 염료를 사용하여 정량적 UV 선량 측정을 수행하기 위해 문신 색깔을 정량화할 수 있다. 문신 색깔을 정량화하기 위해, 문신을 웹캠(webcam) 및 모바일 휴대 장치에 있는 것들을 비롯한 카메라를 이용해 촬영하고, 여기에 이미지 가공 절차를 적용하였다. 이미지 가공 절차는 수동으로 수행될 수 있거나, 소프트웨어 애플리케이션에 의해 자동화될 수 있다. 수동 절차에서, 문신의 영역은 UV 활성화 이전에 특성 분석될 수 있고, 완전한 UV 활성화 이후에는 특정 디지털 색 공간에서 특성 분석될 수 있다. 적합한 색 공간의 예에는 RGB, CMYK, HSV, CIE1931 및 CIELAB 시스템이 포함된다. 도 5a 및 도 5b에서, 색 변화에 대한 실증적 데이터는, 매트릭스 에 의해 정량화된 바와 같이 CIELAB 색도 공간을 이용하여 작도된다. 완전 비활성화된 문신 및 완전 활성화된 문신의 2개의 사진은 선량계 문신에 대한 전체 민감도 범위를 한정하며, 이어서 이는 도 5에 도시된 바와 같이 모델링되거나 실증적으로 측정된 "표준" 민감도 곡선에 대하여 사진을 보정하기 위해 사용될 수 있다. 이 교정이 완료되면, UV 선량이 색의 함수로서 알려져 있는 보정된 표준 곡선에 이의 관측치를 맵핑함으로써 문신의 색 이동(예를 들어, 값)이 이의 최대치 미만일 때마다 진피 내 문신에 도입되었던 UV 선량을 정량화할 수 있다. 도 5f의 시뮬레이션된 곡선은 적절히 디자인된 시스템이 ASTM G03-173 표준 방사조도 수준에서 지구 표면 상의 직접 태양광선에 보호받지 못한 피부에서 태양 복사의 표준 홍반 선량을 수신하는데 걸리는 시간보다 긴 1,092초(18.2분) 이내에 85% 활성화에 도달할 수 있다는 것을 보여준다. 진피 내 UV 선량 측정을 용이하게 하기 위해, 수학적 모델 또는 기계 학습/인공 지능 플랫폼을 사용하여 본원에 기재된 수동 보정 및 비색 측정 과정을 자동화하기 위해 소프트웨어 도구를 개발할 수 있다.
또한, 상술한 진피 내 UV 선량 측정 절차는 문신 색깔의 비디오 분석(사진 분석과는 대조적임) 뿐만 아니라, 색깔을 UV 선량과 연관시킨 색상표에 대한 문신의 나안 비교에 의해 정성적으로 달성될 수 있으며, 알려진 UV 또는 가시광선 선량이 알려진 출력 스펙트럼을 갖는 공급원을 통해 인가되는 경우의 색 변화율이 이에 기인한다.
본 발명자의 모델이 증명하는 바와 같이, UV 및 색상 필터의 밀도 및 파장 민감도는 사용자의 요구를 충족시키기 위해 이들 진피 내 UV 선량계의 활성화 속도론을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 1회의 표준 홍반 선량 이후에 완전한 활성화에 도달한 문신은 피부암 위험성이 증가하기 시작하는 한계를 초과하지 않으면서 비타민 D 생성을 위한 UV 노출을 관리하는데 유용할 수 있다. 이후, 선량계 문신은, 필요한 경우 선량 측정치 모니터링 과정을 반복하기 위해 매시간 또는 매일 비활성화를 조장하는 적색광(DAE-C1의 경우) 또는 다른 파장의 광을 이용하여 "재설정"될 수 있다.
정의
본 발명의 화합물과 관련하여 "투여"란 용어 및 이의 변형예(예를 들어, 화합물을 "투여하는")는, 예를 들어 개체의 피부의 진피층 내로의 주입을 통해 화합물을 치료를 필요로 하는 개체의 시스템 내로 도입한다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 활성제와 조합하여 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형예는 각각 화합물 및 기타 약제의 동시 및 연속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조성물"이란 용어는 소정의 성분을 소정의 양으로 조합함으로써 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물 뿐만 아니라, 소정의 성분을 소정의 양으로 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"약학적으로 허용 가능한" 구성성분은 합리적인 이익/위험 비율(reasonable benefit/risk ratio)에 상응하는 심각한 부작용(예를 들어, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 구성성분이다.
"안전하고 효과적인 양"은 본 발명의 방식으로 사용되는 경우 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 심각한 부작용(예를 들어, 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 목적하는 치료 반응을 수득하기에 충분한 구성성분의 양을 지칭한다.
출원 전체에 사용된 바와 같이, 단수형("a" 및 "an") 용어는 문맥에서 명백히 달리 나타내지 않는 한 이들이 "적어도 하나", "적어도 제1", "하나 이상" 또는 "복수"의 인용된 구성성분 또는 단계를 의미한다는 관점에서 사용된다. 예를 들어, "하나의 세포"란 용어는 복수의 세포(이의 혼합물을 포함함)를 포함한다.
본원 어디에서 사용되든, "및/또는"이란 용어는 "및", "또는" 및 "상기 용어와 연관된 요소의 모든 또는 임의의 다른 조합"의 의미를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 또는 "대략"이란 용어는 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 및 보다 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "포함하는"이란 용어는 생성물, 조성물 및 방법이 인용된 구성성분 또는 단계를 포함하지만, 기타 구성성분 또는 단계를 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 생성물, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우, "본질적으로 이루어진"은 필수적 중요성(essential significance)을 갖는 기타 구성성분 또는 단계를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 인용된 구성성분으로 본질적으로 이루어진 조성물은 미량의 오염물질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 배제하지 않을 것이다. "~으로 이루어진"은 기타 구성성분 또는 단계의 미량 요소보다 더 많은 것을 배제하는 것을 의미할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이중 안정성"이란 용어는 2개의 안정한 색깔 상태를 갖는 색깔을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "다중 안정성"이란 용어는 2개 이상의 안정한 색깔 상태를 갖는 색깔을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "광변색"이란 용어는 복사 에너지(예를 들어, 광)에 대한 노출 시에 색깔을 변경할 수 있는 물질 또는 조성물을 지칭한다. 광변색성은 전자기 방사선의 흡수에 의해 2개의 형태 사이에서의 화학종의 가역적 변형이며, 이때 2개의 형태는 상이한 흡수 스펙트럼을 갖는다. 간단히 말하면, 이는 광에 대한 노출 시에 가역적 색 변화로서 기재될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "P-형 광변색 염료"는 하기 2개의 기준을 충족하는 화합물이다: (i) 화합물은 특정 파장 또는 파장 범위의 광에 의해 활성화되는 경우 이의 분광 흡광도 프로파일을 변경시키는 광화학 반응을 겪고, (ii) 화합물이 겪은 광화학 반응은 열적 가역성이 아니지만, 활성화를 위해 사용되는 것과는 상이한 파장 또는 파장 범위에서의 광화학적 비활성화에 의해 반전될 수 있다.
"주입에 적합한"은 입자가 약학적으로 허용 가능하며, 독성, 면역원성 또는 최기성이 적거나 없음을 의미한다.
본 발명의 방법을 실행하기 위한 키트가 추가로 제공된다. "키트"는 적어도 하나의 시약, 예를 들어 본 발명의 pH 완충액을 포함하는 임의의 제품(예를 들어, 패키지 또는 컨테이너)으로 의도된다. 키트는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 단위로서 홍보, 유통 또는 판매될 수 있다. 또한, 키트는 키트 및 이의 사용 방법을 설명한 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 키트 시약 중 임의의 것 또는 모두는 이들을 외부 환경으로부터 보호하는 컨테이너 내에, 예를 들어 밀봉된 컨테이너 또는 파우치 내에 제공될 수 있다. 상기에 기재된 이점 및 상기 설명으로부터 자명하게 된 이점은 효율적으로 달성된다. 본 발명의 범주에서 벗어나지 않고 상술한 구성에서 특정 변경이 이루어질 수 있으므로 상술한 설명에 포함되거나 첨부된 도면에 나타나 있는 모든 사안들은 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 제한적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
본 출원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 본원에 위배되지 않는 범위에서 본원에 참고로 포함된다.
상기에 기재된 이점 및 상기 설명으로부터 자명하게 된 이점을 효율적으로 달성할 수 있다는 것을 알 것이며, 본 발명의 범주에서 벗어나지 않고 상술한 구성에서 특정한 변경이 이루어질 수 있으므로, 상술한 설명에 포함되거나 첨부된 도면에 나타나 있는 모든 사항은 제한적인 의미가 아닌 예시적인 것으로 해석되도록 의도된다.
또한, 하기 청구범위는 본원에 기재된 발명의 일반적 및 구체적인 특징 모두, 및 언어의 사용에 있어서 이들 사이에 속하는 것으로 생각될 수 있는 발명의 범주에 대한 모든 진술을 포함하도록 의도된 것으로 이해하여야 한다. 이하 본 발명이 기재되어 있다.

Claims (51)

  1. 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)를 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자.
  2. 제1항에 있어서, 상기 P-형 광변색 염료는 디아릴에텐, 풀기드(fulgide), 풀기미드(fulgimide), 나프토피란, 하이드라존 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  3. 중합체를 디아릴에텐 화합물로 이루어진 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중합체는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 및 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  5. 중합체 및 P-형 광변색 염료를 안정한 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)과 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자 조성물로서,
    상기 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)은 상기 조성물의 분광 민감도 또는 현색(color appearance)을 조정하기 위한 필터(들)로서 작용하는, 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 UV-흡광성 물질은 하이드록시벤조페논, 하이드록시페닐-s-트리아진, 2-(2-하이드록시페닐)벤조트리아졸, 옥살아닐라이드, 아미노벤조산, 아보벤존(Avobenzone), 시녹세이트(Cinoxate), 디옥시벤존, 호모살레이트(Homosalate), 메라디메이트(Meradimate), 옥토크릴렌(Octocrylene), 옥티녹세이트(Octinoxate), 옥티살레이트(Octisalate), 옥시벤존, 파디메이트 O(Padimate O), 엔술리졸(Ensulizole), 술리소벤존(Sulisobenzone), 이산화세륨, 이산화티탄, 트롤라민 살리실레이트, 산화아연, 층상 이중 수산화물, 상술한 화합물의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 가시광선-흡광성 물질은 아조 염료, 페릴렌, 안트라퀴논, 시아닌, 트리아릴메틴, 상업용 안료, 피그먼트 레드, 피그먼트 오렌지, 피그먼트 옐로우, 피그먼트 블루, 피그먼트 그린, 피그먼트 바이올렛, 피그먼트 블랙, 피그먼트 화이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 중합체의 광분해를 억제하여 상기 입자의 사용 수명을 증가시키기 위해 광 안정제를 추가로 포함하는 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 광 안정제는 힌더드 아민(hindered amine)인 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  10. 제9항에 있어서, 상기 힌더드 아민은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 유도체 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 알킬화 또는 하이드록실아민 유사체인 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  11. 제1항, 제3항, 제5항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 이중 안정성 광변색 입자 조성물로서,
    상기 입자는 피부의 진피층 내로의 주입에 적합하며, 상기 입자는 (A) 중합체 입자, (B) 분자 응집체, (C) 표면-코팅된 나노- 또는 마이크로입자, (D) 코어-쉘 나노- 또는 마이크로입자 또는 (E) 메조 다공성 나노- 또는 마이크로입자 및 이들의 조합의 형태인, 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  12. 제1항, 제3항, 제5항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 물, 알코올(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 올리고- 및 폴리에틸렌 글리콜) 또는 오일(예를 들어, 식물성 오일/트리글리세리드, 게라니올, 스쿠알렌 등) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체 적합성 용매 중에서 현탁되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  13. 제12항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 올리고- 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  14. 제12항에 있어서, 상기 오일은 식물성 오일/트리글리세리드, 게라니올, 스쿠알렌 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  15. 제12항에 있어서, (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화(shear thinning)를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 것인 이중 안정성 광변색 입자 잉크 현탁액.
  16. 제3항에 있어서, 1.0% 미만(v/v)의 비율의 생체 적합성 계면 활성제, 및 10% 내지 30%의 비율로 첨가된 폴리에틸렌 글리콜(분자량: 1,000)을 추가로 포함하며, 이때 상기 생체 적합성 계면 활성제는 현탁액을 안정화시키고, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 소독제, 증점제 또는 결합제로서 작용하는 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 생체 적합성 계면 활성제는 폴리비닐 알코올인 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 상기 입자 직경은 10 나노미터 내지 10 마이크로미터의 크기 범위인 것인 이중 안정성 광변색 입자 조성물.
  19. 생체 적합성 용매 중의 광화학적 이중 안정성 나노입자 또는 마이크로입자를 포함하는 조성물로서,
    상기 생체 적합성 용매는 피부의 진피층 내로의 주입에 적합하고, 상기 나노입자 또는 마이크로입자는 P-형 광변색 특성을 나타내는, 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 잉크 또는 안료를 추가로 포함하며, 이때 상기 잉크 또는 안료는 진피 이식에 적합한 것인 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  22. 폴리(디메틸실록산)(PDMS)을 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자.
  23. 제22항에 있어서, 상기 P-형 광변색 염료는 디아릴에텐, 풀기드, 풀기미드, 나프토피란, 하이드라존 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  24. 중합체를 2개 이상의 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 다중 안정성 광변색 입자.
  25. 중합체를 하나 이상의 P-형 광변색 염료 및 하나 이상의 T-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 다중 안정성 광변색 입자.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 P-형 광변색 염료 중 하나는 디아릴에텐, 풀기드, 풀기미드, 나프토피란, 하이드라존 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중 안정성 광변색 입자.
  27. 제25항에 있어서, 상기 T-형 광변색 염료는 스피로피란, 스피로옥사진 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중 안정성 광변색 입자.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 중합체는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 및 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중 안정성 광변색 입자.
  29. 중합체를 UV-활성화 고리화 및 가시광선-활성화 역고리화(cycloreversion)를 갖는 디아릴에텐 화합물로 이루어진 P-형 광변색 염료와 조합하여 포함하는 이중 안정성 광변색 입자로서,
    상기 고리화 양자 수율은 상기 역고리화의 양자 수율보다 10,000배 넘게 더 큰, 이중 안정성 광변색 입자.
  30. 제29항에 있어서, 상기 디아릴에텐 화합물은 1,2-비스(2-메톡시-5-페닐-3-티에닐)-퍼플루오로사이클로펜텐 및 1,2-비스[2-메틸-5-(4-페닐부타-1,3-디에닐)티엔-3-일]-퍼플루오로사이클로-펜텐의 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  31. 제30항에 있어서, 안정한 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)과 조합되는 것으로, 상기 UV- 또는 가시광선-흡광성 물질(들)은 상기 조성물의 분광 민감도 또는 현색을 조정하기 위한 필터(들)로서 작용하는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  32. 제31항에 있어서, 상기 UV-흡광성 물질은 하이드록시벤조페논, 하이드록시페닐-s-트리아진, 및 2-(2-하이드록시페닐)벤조트리아졸, 옥살아닐라이드, 아미노벤조산, 아보벤존, 시녹세이트, 디옥시벤존, 호모살레이트, 메라디메이트, 옥토크릴렌, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥시벤존, 파디메이트 O, 엔술리졸, 술리소벤존, 이산화세륨, 이산화티탄, 트롤라민 살리실레이트, 산화아연, 층상 이중 수산화물, 상술한 화합물의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  33. 제32항에 있어서, 상기 가시광선-흡광성 물질은 아조 염료, 페릴렌, 안트라퀴논, 시아닌, 트리아릴메틴, 상업용 안료, 피그먼트 레드, 피그먼트 오렌지, 피그먼트 옐로우, 피그먼트 블루, 피그먼트 그린, 피그먼트 바이올렛, 피그먼트 블랙, 피그먼트 화이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  34. 제33항에 있어서, 상기 중합체는 PDMS 및 기타 실리콘 고무, 멜라민-포름알데하이드 및 기타 아미노 수지, 가교형 PEG 및 기타 생체 적합성 네트워크, PLA, PLGA, 메타크릴아미드 키토산, 에폭시 수지, PAA, PMMA, 기타 아크릴레이트계 및 아크릴아미드계 중합체 및 네트워크, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중 안정성 광변색 입자.
  35. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 2개 이상의 광화학적 이중 안정성 나노입자 및/또는 마이크로입자가 조합된 광화학적 다중 안정성 제형으로서,
    상기 나노입자 또는 마이크로입자는 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매와 조합하여 상이한 P-형 광변색 분광 민감도를 나타내는 것인, 광화학적 다중 안정성 제형.
  36. 나노입자 또는 마이크로입자의 광화학적 다중 안정성 제형으로서,
    상기 나노입자 또는 마이크로입자는 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 2개 이상의 P-형 광변색 염료를 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매와 조합하여 함유하는, 광화학적 다중 안정성 제형.
  37. 나노입자 또는 마이크로입자의 광화학적 다중 안정성 제형으로서,
    상기 나노입자 또는 마이크로입자는 피부의 진피층 또는 진피 내층 내로의 주입에 적합한 생체 적합성 용매에 현탁된 하나 이상의 P-형 광변색 염료를 T-형 광변색 마이크로입자와 조합하여 함유하는, 광화학적 다중 안정성 제형.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 진피 이식에 적합한 잉크 또는 안료를 추가로 포함하는 것인 제형.
  39. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 박테리아 오염을 예방하기 위한 소독제(예를 들어, 알코올), (ii) 분산액을 안정화시키고 표면 장력을 조절하기 위한 생체 적합성 계면 활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), (iii) 점도를 증가시키고 안료 침강 속도를 감소시키기 위한 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리아크릴레이트, 폴리글리콜), (iv) 전단 박화를 조장하기 위한 요변제(예를 들어, 실리카), (v) 잉크의 건조를 방지하는 것을 돕고 이들이 바늘에 결합하는 것을 돕기 위한 보존제/결합제(예를 들어, 폴리에테르, 폴리비닐피롤리돈), (vi) 이식 시 피부에서의 출혈을 최소화하기 위한 수축제, (vii) 잉크 이식 동안에 고통을 최소화하기 위한 마취제, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 첨가제를 추가로 포함하는 것인 제형.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 제형을 이식하는 방법으로서,
    피부를 상기 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 제형을 갖는 마이크로바늘과 접촉시키는 단계; 및
    상기 접촉한 피부를 상기 마이크로바늘로 관통시키는 단계를 포함하는, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 제형을 이식하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 마이크로바늘은 용해성 마이크로바늘인 것인 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자를 이식하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 용해성 마이크로바늘은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올(및 이들의 액체 예비 중합체), 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 트레할오스, 말토덱스트린, 갈락토오스, 글루코오스, 히알루론산 및 실크의 수용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적합한 담체를 포함하는 것인 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자를 이식하는 방법.
  43. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 분산액 또는 잉크 제형을 이식하는 방법으로서,
    피부를 무바늘 문신 기계(needle-free tattoo machine)로부터 사출된 제형의 액적과 접촉시키는 단계로서, 상기 액적은 진피 내로 침투하기에 충분히 높은 속도로 사출되는 단계를 포함하는, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 분산액 또는 잉크 제형을 이식하는 방법.
  44. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 또는 잉크 제형을 이식하는 방법으로서,
    상기 제형의 입자 또는 잉크가 진피 내로 침투하기에 충분한 조건 하에 피부를 (전기) 문신 기계(회전형 또는 코일형)와 접촉시키는 단계를 포함하는, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 또는 잉크 제형을 이식하는 방법.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 안정성 또는 다중 안정성 광변색 입자 또는 제형을 갖는 이식 부위(광변색 영역)를 상기 문신 또는 영구 화장의 색깔 또는 형상 패턴을 제어하기 위해 광의 특정 주파수로 선택적으로 조사하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 광변색 영역은 투명 마스크에 의해 제한되는 단색 또는 다색 광원에 노출되는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 광변색 영역은 다색상 전자 투사 장치에 의해 제어되는 단색 또는 다색 광에 노출되는 것인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 레이저 또는 레이저들이 작은 면적의 피부를 국부적으로 활성화 또는 비활성화하여, 적절한 설명서 또는 컴퓨터 수치 제어 시스템을 이용하여 색깔 및 형상 정보를 기록(writing)하여 레이저 광선의 위치 및 움직임을 지시하기 위한 래스터(raster) 또는 픽셀별 접근법의 구현을 가능케 하는 것인 방법.
  49. 실증적 데이터 또는 시뮬레이션 모델과 비교하여 사진 속 문신 색깔의 정량화에 기초한 UV 선량 측정을 위해 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 입자에서 유래하고 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따라 이식된 진피 내 문신을 이용하는 방법.
  50. 문신 색깔을 UV 조사량(UV dosage)과 연관시킨 표준 색상표에 대한 문신 색깔의 시각적 비교에 기초한 UV 선량 측정을 위해 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 입자에서 유래하고 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따라 이식된 진피 내 문신을 이용하는 방법.
  51. 알려진 UV 또는 가시광선 선량이 알려진 출력 스펙트럼을 갖는 공급원을 통해 인가되는 경우 색 변화율의 비디오 분석에 기초한 UV 선량 측정을 위해 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 입자에서 유래하고 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따라 이식된 진피 내 문신을 이용하는 방법.
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