JP2024518242A

JP2024518242A - 皮内使用のための多安定性フォトクロミック顔料

Info

Publication number: JP2024518242A
Application number: JP2023558431A
Authority: JP
Inventors: ブランズ，カーソン，ジェイ．; バターフィールド，ジェシー
Original assignee: ザリージェンツオブザユニバーシティーオブコロラド，アボディーコーポレート
Priority date: 2021-03-31
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2024-05-01
Also published as: BR112023019912A2; CA3213724A1; KR20230159850A; IL306069A; US20240173241A1; WO2022212691A1; CN117202881A; EP4312946A1

Abstract

タトゥーインクでタトゥーを作成するために使用されるものなどの技術を使用して皮膚に埋め込まれ得る生体適合性の双安定性又は多安定性（Ｐ型）フォトクロミックナノ粒子又はマイクロ粒子。生体適合性の双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子を使用した「タトゥー」の色は、適切な波長の光の照射により、皮膚内で局所的に書き込まれ得るか、消去され得るか又は変更され得、及び書き換えられ得る。可視光よりもＵＶ光に対してはるかに高い感度を有する一部の製剤は、時間又は日単位でリセット及び再使用され得る短期的な皮内比色分析ＵＶ線量計としても使用され得る。これらの粒子は、Ｐ型フォトクロミック色素を含有する均一な凝集体若しくはポリマー、Ｐ型フォトクロミック色素を含有するコアを有するマイクロカプセル化若しくはコアシェル構造又はＰ型フォトクロミック色素が表面上若しくはその孔内に吸着された固体微粒子材料であり得る。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６３／１６９，０６６号の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、概して、タトゥーインク並びにその医学的及び美容的適用に関する。より詳細には、本発明は、光学的に書き換え可能なタトゥー及び永久メイクアップ、生検マーカー並びに皮内比色分析紫外線（ＵＶ）検出器及び線量計としての皮内使用のための、生体適合性の光化学的双安定性又は多安定性ナノ及びマイクロ粒子並びにそれらに由来するインクを作製するための組成物及び方法に関する。

発明の背景
（典型的には水又はアルコールベースの液体に懸濁された）ナノ又はマイクロスケールの顔料顆粒を含むタトゥー及び永久メイクアップインクは、皮内に十分な深さで注射されると、永久又は半永久的な可視ボディマーキングを残す。これらの顔料は、真皮で吸収及び反射される可視光の周波数を調節することによって皮膚の色を変更し、顔料は、皮膚が注射手技から治癒した後、長期にわたり配置されたままとなる。大部分の皮内色素がボディアート及び永久メイクアップに使用される一方、それらは、解剖学的生検部位の術前境界、色素性障害の矯正並びに再建術及び脱毛隠しなどの医療美容的適用における生物医学的適用も有する。

発明の概要
本発明は、タトゥーインクでタトゥーを作成するために使用されるものなどの技術を使用して皮膚に埋め込まれ得る生体適合性のＵＶ活性化された双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子を提供する。生体適合性フォトクロミックマイクロ粒子を使用した「タトゥー」は、特定の波長の光に曝露されると、色を変化させる能力を皮膚に提供するであろう。これらの粒子内に含まれる色素及び顔料の構成に依存して、色変化は、ＵＶ－可視－近赤外波長範囲にわたるいずれの場所でも起こり得、適切な光源で制御及びプログラムされ得る可視から不可視、不可視から可視又は可視から可視への変換を可能にする。これらの粒子のフォトクロミズムが、可視光よりも紫外光に対して数桁高い感度を有する場合、ＵＶ線量測定にそれらを使用することができる。これらの粒子は、Ｐ型フォトクロミック化合物が結合されるか若しくは埋め込まれた均一なポリマー、Ｐ型フォトクロミック化合物を含む結晶性若しくは非結晶性分子凝集体、Ｐ型フォトクロミック化合物でコーティングされたポリマー若しくは無機粒子、Ｐ型フォトクロミック化合物を含有する結晶性固体、非結晶性固体、ゲル、液体若しくは溶液コアを含み、及び固体ポリマー若しくはミネラルベースのシェルでコーティングされたコアシェル（カプセル化）粒子又はＰ型フォトクロミック化合物を含有するメソポーラス粒子であり得、Ｐ型フォトクロミック化合物は、任意選択的に、安定剤及び光フィルターとしての色素などの他の小分子化合物を伴い得る。

例示的な生体適合性のＵＶ吸収性マイクロ粒子は、市販品と組み合わせたポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）である。Ｐ型フォトクロミック色素として使用可能な材料のいくつかの例として、日本特許第３８８２７４６Ｂ２号及び［Irie, M.; Fukaminato, T.; Matsuda, K.; Kobatake, S. Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals: Memories, Switches, and Actuators. Chem. Rev. 2014, 114, 12174-12277；Kobatake, S.; Takami, S.; Muto, H.; Ishikawa, T.; Irie, M. Rapid and reversible shape changes of molecular crystals on photoirradiation. Nature 2007, 446, 778-781；Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435；Kawamura, I; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J. Appl. Phys. 2020, 59, 046004；Jin, Y.; Qamar, I; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo-Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST’19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA.］に教示のようなジアリールエテン、［Yokoyama, Y. Fulgides for Memories and Switches. Chem. Rev. 2000, 100, 1717-1739］に記載のようなフルギド／フルギミド、［Frigoli, M.; Maurel, F.; Berthet, J.; Delbaere, S.; Marrot, J.; Oliveira, M. M. The control of photochromism of [3H]-naphthopyran derivatives with intramolecular CH-π bonds. Org. Lett. 2012, 14, 4150-4153；Frigoli, M.; Marrot, J.; Gentili, P. L.; Jacquemin, D.; Vagnini, M.; Pannacci, D.; Ortica, F. P-Type Photochromism of New Helical Naphthopyrans: Synthesis and Photochemical, Photophysical and Theoretical Study. ChemPhysChem 2015, 16, 2447-2458］に記載のようなナフトピラン及び［van Dijken, D. J.; Kovaricek, P.; Ihrig, S. P.; Hecht, S. Acylhydrazones as Widely Tunable Photoswitches. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14982-14991；Qian, H.; Pramanik, S.; Aprahamian, I. Photochromic Hydrazone Switches with Extremely Long Thermal Half-Lives. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9140-9143；Shao, B.; Qian, H.; Li, Q.; Aprahamian, I. Structure Property Analysis of the Solution and Solid-State Properties of Bistable Photochromic Hydrazones. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8364-8371］に記載のようなヒドラゾンが挙げられる。他の好適なポリマーカプセル材は、ポリアクリレート及びポリアクリルアミド、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）及び類似のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、エポキシ樹脂、架橋ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ネットワーク及び関連する生体適合性ネットワーク並びにポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、メタクリルアミドキトサン及び他の多くものを含む。

第１の態様では、本発明は、Ｐ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）を含む双安定性フォトクロミック粒子を提供する。Ｐ型フォトクロミック色素は、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン及びそれらの組み合わせなどの色素であり得る。

第２の態様では、本発明は、ジアリールエテン化合物からなるＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む双安定性フォトクロミック粒子を提供する。有利な実施形態では、第２の態様の組成物中で使用されるポリマーは、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ並びに他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせであり得る。

第３の態様では、本発明は、安定なＵＶ又は可視光吸収材料と組み合わせてポリマー及びＰ型フォトクロミック色素を含む双安定性フォトクロミック粒子組成物を提供し、ＵＶ又は可視光吸収材料は、組成物のスペクトル感度又は色の見え方を調整するためのフィルターとして作用する。ＵＶ吸収材料は、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキサート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スリソベンゾン、二酸化セリウム、二酸化チタン、トロラミンサリチル酸、酸化亜鉛、層状複水酸化物、上記の化合物の誘導体及びそれらの組み合わせであり得る。可視光吸収材料は、アゾ色素、ペリレン、アントラキノン、シアニン、トリアリールメチン、市販顔料、ピグメントレッド、ピグメントオレンジ、ピグメントイエロー、ピグメントブルー、ピグメントグリーン、ピグメントバイオレット、ピグメントブラック、ピグメントホワイト及びそれらの組み合わせであり得る。有利な実施形態では、第３の態様に従う双安定性フォトクロミック粒子組成物は、ポリマーの光分解を阻害し、それにより粒子の使用寿命を増加させるための光安定剤を含む。光安定剤は、ヒンダードアミンであり得る。有利な実施形態では、ヒンダードアミンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンの誘導体又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのアルキル化若しくはヒドロキシルアミン類似体である。

第４の態様では、本発明は、さらなる双安定性フォトクロミック粒子組成物を提供する。粒子は、上記で提示された態様の粒子のいずれか１つに由来し得る。粒子は、皮膚の皮層への注射に適しており、及び粒子は、（Ａ）ポリマー粒子、（Ｂ）分子凝集体、（Ｃ）表面コーティングされたナノ若しくはマイクロ粒子、（Ｄ）コアシェルナノ若しくはマイクロ粒子、（Ｅ）メソポーラスナノ若しくはマイクロ粒子又はそれらの組み合わせを形成する（例えば、図１を参照されたい）。

上記の態様のいずれかに従う双安定性フォトクロミック粒子は、好ましくは、生体適合性溶媒に懸濁され得る。生体適合性溶媒は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）、油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレンなど）及びそれらの組み合わせであり得る。アルコールが生体適合性溶媒である場合、いくつかの有利なアルコールは、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール並びにそれらの組み合わせである。油が生体適合性溶媒である場合、いくつかの有利な油は、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン及びそれらの組み合わせである。

さらに有利な実施形態では、双安定性フォトクロミック粒子インク懸濁液は、（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、及び（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬などの添加剤を含む。添加剤の組み合わせを用いて、複数の所望の効果を達成することができる。

双安定性フォトクロミック粒子組成物は、＜１．０％（ｖ／ｖ）の比率の生体適合性界面活性剤及び１０％～３０％の比率で添加されたポリエチレングリコール（分子量１０００）を含み得る。生体適合性界面活性剤は、懸濁液を安定化させる一方、ポリエチレングリコールは、消毒薬、増粘剤及び／又は結合剤として作用する。有利な生体適合性界面活性剤は、ポリビニルアルコールである。

組成物中の双安定性フォトクロミック粒子の粒子径は、好ましくは、１０ナノメートル～１０マイクロメートルのサイズ範囲である。

第５の態様では、本発明は、生体適合性溶媒中における光化学的双安定性ナノ粒子又はマイクロ粒子を提供する。生体適合性溶媒は、皮膚の皮層への注射に適している。ナノ粒子又はマイクロ粒子は、Ｐ型フォトクロミック特性を示す。光化学的双安定性ナノ粒子又はマイクロ粒子は、インク又は顔料を含むことができ、インク又は顔料は、皮膚注入に適している。光化学的双安定性ナノ粒子又はマイクロ粒子は、（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、及び（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬などの添加剤を含み得る。添加剤の組み合わせを用いて、複数の所望の効果を達成することができる。

第６の態様では、本発明は、Ｐ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含む双安定性フォトクロミック粒子を提供する。第６の態様に従う双安定性フォトクロミック粒子は、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン及びそれらの組み合わせに基づくＰ型フォトクロミック色素であり得る。

第７の態様では、本発明は、２種以上のＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む多安定性フォトクロミック粒子を提供する。

第８の態様では、本発明は、１種以上のＰ型フォトクロミック色素及び１種以上のＴ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む多安定性フォトクロミック粒子を提供する。

第７又は第８の態様に従う多安定性フォトクロミック粒子では、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン又はそれらの組み合わせを用いるＰ型フォトクロミック色素を使用することができる。同様に、第７又は第８の態様に従う多安定性フォトクロミック粒子では、スピロピラン、スピロオキサジン及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＴ型フォトクロミック色素を使用することができる。

第７又は第８の態様に従う多安定性フォトクロミック粒子では、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ並びに他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせなどのポリマーを使用することができる。

第９の態様では、本発明は、ＵＶ活性化環化及び可視光活性化逆環化を伴うジアリールエテン化合物からなるＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む双安定性フォトクロミック粒子を提供し、環化量子収率は、逆環化のものよりも４桁を超えて大きい。ジアリールエテン化合物は、１，２－ビス（２－メトキシ－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテン又は１，２－ビス［２－メチル－５－（４－フェニルブタ－１，３－ジエニル）チエン－３－イル］－パーフルオロシクロ－ペンテンであり得る。

双安定性フォトクロミック粒子／粒子組成物は、安定なＵＶ又は可視光吸収材料と組み合わされ得、ＵＶ又は可視光吸収材料は、組成物のスペクトル感度又は色の見え方を調整するためのフィルターとして作用する。有利なＵＶ吸収材料は、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキサート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スリソベンゾン、二酸化セリウム、二酸化チタン、トロラミンサリチル酸、酸化亜鉛、層状複水酸化物、上記の化合物の誘導体並びにそれらの組み合わせを含む。可視光吸収材料は、アゾ色素、ペリレン、アントラキノン、シアニン、トリアリールメチン、市販顔料、ピグメントレッド、ピグメントオレンジ、ピグメントイエロー、ピグメントブルー、ピグメントグリーン、ピグメントバイオレット、ピグメントブラック、ピグメントホワイト及びそれらの組み合わせであり得る。

第９の態様に従う双安定性フォトクロミック粒子では、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ、他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせなどのポリマーを使用することができる。

光化学的多安定性製剤は、上記の態様のいずれかに従う２種以上の光化学的双安定性ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子を組み合わせることによって作製することができる。ナノ粒子又はマイクロ粒子は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒と組み合わせて、異なるＰ型フォトクロミックスペクトル感度を示し得る。

同様に、ナノ粒子又はマイクロ粒子の光化学的多安定性製剤は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒と組み合わせて、例えば上記の態様のものなどの２種以上のＰ型フォトクロミック色素を使用して作製することができる。

第１０の態様では、本発明は、ナノ粒子又はマイクロ粒子の光化学的多安定性製剤を提供し、ナノ粒子又はマイクロ粒子は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒に懸濁されている、Ｔ型フォトクロミックマイクロ粒子と組み合わせた１種以上のＰ型フォトクロミック色素を含有する。製剤は、皮膚注入に適したインク又は顔料を含み得る。光化学的双安定性ナノ粒子又はマイクロ粒子は、細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、及び（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬などの添加剤を含み得る。添加剤の組み合わせを用いて、複数の所望の効果を達成することができる。

第１１の態様では、本発明は、上記の組成物又は製剤のいずれか１つに従う双安定性又は多安定性フォトクロミック製剤を注入する方法であって、（１）皮膚を、双安定性又は多安定性フォトクロミック製剤を有するマイクロニードルと接触させるステップと；（２）接触された皮膚にマイクロニードルを貫通させるステップとを含む方法を提供する。マイクロニードルは、溶解性マイクロニードルであり得る。溶解性マイクロニードルは、好適な担体、例えばポリビニルピロリジノン、ポリビニルアルコール（及びそれらの液体プレポリマー）又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、ヒアルロン酸及びシルクの水溶液を含み得る。

第１２の態様では、本発明は、（例えば、上記の態様に従う）双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子分散体又はインク製剤を注入する方法であって、皮膚を、ニードルフリータトゥーマシンから放出された製剤の液滴と接触させるステップを含み、液滴は、真皮内に浸透するのに十分に高い速度で放出される、方法を提供する。

第１３の態様では、本発明は、上記の態様に従う製剤を含む双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子又はインク製剤を、皮膚を（電気式）タトゥーマシン（ロータリー又はコイル）と、製剤の粒子又はインクが真皮内に浸透するのに十分な条件下で接触させることによって注入する方法を提供する。

上記の方法は、双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子又は製剤を有する注入部位（フォトクロミック領域）を特定の周波数の光で選択的に照射して、タトゥー又は永久メイクアップの色又は形状パターンを制御するステップを含み得る。フォトクロミック領域は、透明マスクによって制約される単色又は多色光源に暴露され得る。同様に、フォトクロミック領域は、多色電子プロジェクションデバイスによって制御される単色光又は多色光に曝露され得る。１つ又は複数のレーザーは、皮膚の小さい領域を局所的に活性化又は不活性化することができ、レーザービームの位置及び移動を指示するための適切な手動又はコンピュータ数値制御システムを用いて、色及び形状情報を書き込むためのラスター又はピクセル単位手法の実施を可能にする。経験的データ又はシミュレーションモデルに対して比較される、写真におけるタトゥー色の定量化に基づくＵＶ線量測定は、本明細書で教示される粒子に由来する皮内タトゥーを用い、及び上記の方法を使用することによって実施され得る。ＵＶ線量測定は、タトゥー色をＵＶ線量と相関させる標準カラーチャートとのタトゥー色の目視比較にも基づき得るか、又は既知のＵＶ又は可視光線量が、既知の出力スペクトルを有する光源を介して適用される場合の色変化の速度の映像分析にも基づき得る。

図面の詳細な説明
本発明のより詳細な理解のために、以下の添付図面と合わせて以下の詳細な説明を参照されたい。

異なるＰ型フォトクロミックマイクロ粒子製剤の図解を提供する図である。（Ａ）ポリマーのナノ又はマイクロ粒子。（Ｂ）分子凝集体（結晶性又は非結晶性）。（Ｃ）表面コーティングされたナノ又はマイクロ粒子。（Ｄ）コアシェルナノ又はマイクロ粒子。（Ｅ）メソポーラスナノ又はマイクロ粒子。手順例に従って調製されたＰ型フォトクロミックＰＭＭＡナノ粒子の特性データを示すグラフ（Ａ）及び画像（Ｂ）である。（Ａ）手順例に従って調製されたＰＭＭＡ粒子におけるサイズ分布データ。（Ｂ）製剤Ａのナノ及びマイクロ粒子の乾燥した水性インク分散体から得られた粒子の走査電子顕微鏡写真。全ての粒子は、ＰＭＭＡからなり、Ｐ型フォトクロミック色素としてジアリールエテン化合物DAE-0001（山田化学工業、１０ｗｔ％）を含有する。以下に提示される例に従って調製されたＰ型フォトクロミックナノ粒子のタトゥーインクを示す画像（Ａ及びＢ）及びグラフ（Ｃ及びＤ）のセットである。（Ａ）散乱に起因してクラウディホワイトに見える、紫外光による活性化前に手順例に従って調製されたＰ型フォトクロミックＰＭＭＡナノ粒子のタトゥーインクのバイアルの写真（製剤Ａ）。（Ｂ）ポリマーマイクロ粒子中に埋め込まれたＰ型フォトクロミック色素の熱不可逆的な光化学反応に起因して青色（グレースケールにおける暗灰色）に見える、ＵＶ活性化後の同じタトゥーインクの写真。インクは、約１０ｗｔ％の粒子濃度で製剤化され、安定剤として生体適合性界面活性剤ＰＶＡ（０．１ｗｔ％）を含有する。（Ｃ）不活性化／無色（黒線）及び活性化／呈色（破線）状態におけるＰ型フォトクロミックＰＭＭＡナノ粒子の希薄懸濁液での正規化されたＵＶ－Ｖｉｓ吸収スペクトル。（Ｄ）定常状態のせん断レオロジー周波数スイープは、インクのずり減粘挙動を明らかにする。下記の手順例に従って調製された、（図３と同様に）双安定性Ｐ型フォトクロミックＰＤＭＳマイクロ粒子のタトゥーインクを用いてタトゥーされた生体外ブタ皮膚サンプルの写真を示す４つの画像のセットである。（Ａ）双安定性タトゥーインクの四角形状タトゥーの写真。タトゥーは、最低でも裸眼で可視である（散乱に起因して薄白色であり；インビボで治癒プロセスが完了すると、この効果は、最小化される）。（Ｂ）八角星の形状における透明マスクを通じたＵＶ活性化後の同じタトゥーの写真。曝露領域は、皮内に注入されたマイクロ粒子のフォトクロミック特性に起因して安定な青色になる。（Ｃ）赤色光による不活性化後の同じタトゥーの写真。タトゥーは、無色状態に戻る。（Ｄ）五角星の形状における紫外光による再活性化後の同じタトゥーの写真であり、書き込み、消去及び書き換えプロセスが光化学的に可逆的であることを示す。ＵＶ及びカラーフィルターの存在下及び不在下でのＰ型フォトクロミック色素のＵＶ活性化における測定データ及びモデル化データを比較する、６つのグラフ（Ａ～Ｆ）のセットである。ＵＶ活性化された色変化は、測定データの場合、ＣＩＥＬＡＢ色度空間内のΔＥ^＊ _ａｂによって定量化される一方、モデル化データでは、光活性化種の相対的濃度［Ｃ］を単位として表される。（Ａ）Boulder, Coloradoにおける天然太陽光下のＰＭＭＡマトリックス中に埋め込まれたＰ型フォトクロミック色素（１，２－ビス（２－メチル－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテンジアリールエテン、DAE-0001）についてのΔＥ^＊ _ａｂ対時間。８５％の完全活性化までの時間ｔ_８５は、６７秒である。（Ｂ）５０％のＵＶフィルターを伴うDAE-0001についてのΔＥ^＊ _ａｂ対時間（ｔ_８５＝１４２秒）。（Ｃ）経験的な吸光率及び量子収率データに基づき、一定の太陽照射量で実施例４において規定された光化学動力学方程式を用いて、DAE-0001についてシミュレーションした活性化データ（［Ｃ］対時間）（ｔ_８５＝６７秒）。（Ｄ）シミュレーションしたＵＶフィルターに起因し得るＵＶ照射量の減少を伴う、DAE-0001についてシミュレーションした活性化データ（［Ｃ］対時間）（ｔ_８５＝６７秒）。（Ｅ）（１，２－ビス（２－メトキシ－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテンジアリールエテンについての経験的な吸光率及び量子収率データに基づき、一定の太陽照射量で実施例４において規定された光化学動力学方程式を用いて、低い逆環化量子収率を伴うＰ型フォトクロミック色素についてシミュレーションした活性化データ（［Ｃ］対時間）（ｔ_８５＝２１７秒）。（Ｆ）シミュレーションしたＵＶ及びカラーフィルターの組み合わせに起因し得る、ＵＶ照射量の３３％減少及び可視光照射量の５０％減少を伴う、同じく低い逆環化色素についてシミュレーションした活性化データ（［Ｃ］対時間）（ｔ_８５＝１０９２秒）。

好ましい実施形態の詳細な説明
タトゥーは、最も多くは色素製造業から借用された、色添加剤の形態における皮内ナノ粒子（典型的には直径が２０ｎｍ～９００ｎｍ）を用いて形成される。タトゥー顔料は、典型的には、これらの顔料の分散体を含むタトゥーインクを運搬するニードル又はニードルのアレイで皮膚を繰り返し穿刺することによって真皮に挿入されるが、代替的なニードルフリーの注射方法が開発中である。介入なしでは、タトゥーは、顔料が真皮内の最小移動とともに皮膚メラノファージによる捕捉及び放出の反復的サイクルを受けることから、皮膚上に永久的なマーキングを残す。長期のタトゥーフェーディングは、これらの免疫細胞によるリンパ節へのドレナージを介した顔料の排除によって引き起こされ、この過程は、レーザータトゥー除去治療及び太陽光におけるＵＶ曝露に関連する色素光分解によって促進され得る。

タトゥー、永久メイクアップ及びそれに関連する生物医学的適用は、典型的には、従来の工業用顔料着色剤に依存するが、一部の生検前のタトゥー顔料は、蛍光を呈するように設計されている。大部分のタトゥー及び永久メイクアップ顔料は、真皮における色変化化学又は光化学反応を容易には受けることがない安定な着色剤である。

「Ｔ型」フォトクロミック色素は、適切な波長の光によって活性化されると、色変化を生成する光化学反応を受ける。Ｔ型フォトクロミック色素では、この光化学反応は、熱可逆性であることから、色素は、活性化光が除かれると、自発的にその元の状態に戻る。

Ｐ型フォトクロミック色素は、熱可逆性でなく、それ故、活性化後、その元の色に自発的には戻ることはない。確かに、Ｐ型色素における光化学的活性化の反転は、異なる波長範囲の第２の光化学的活性化によって達成される。その熱的不可逆性のため、Ｐ型色素は、適切な照明条件下で双安定性であり、それ故、線量測定に適する［日本特許第３８８２７４６Ｂ２号；Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435；Kawamura, I; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J. Appl. Phys. 2020, 59, 046004］。

本発明は、皮膚において使用可能である、光化学的にパターン化可能で書き換え可能な顔料を提供する。第１の態様では、その技術では、Ｐ型フォトクロミックナノ粒子及び／又はマイクロ粒子の製剤が利用される（下の実施例１を参照されたい）。さらなる態様では、本発明は、真皮における注入を可能にする、例えば第１の態様における、これらの粒子の分散体を利用するインクを提供する（下の実施例２を参照されたい）。さらなる態様では、本発明は、従来のタトゥーイング、永久メイクアップ、スレディング及びマイクロニードルパッチを含む、インクを真皮に注入するための技術を提供する（下の実施例３を参照されたい）。最終の態様では、本発明は、ボディアート、美容又は生検部位マーキングを目的とする、皮膚における特定の色及びパターンの書き込み、消去及び書き換えを行うか、又はフォトクロミックタトゥーの好適な実施形態における皮内ＵＶ線量測定情報を記録するための双安定性又は多安定性フォトクロミックタトゥーの波長感度を利用する方法を提供する（下の実施例４を参照されたい）。

実施例１－材料及び方法
本発明は、皮内使用のためのＰ型フォトクロミックナノ又はマイクロ粒子のための製剤を提供する（例えば、図１を参照されたい）。平均粒子径は、（ｉ）タトゥーイング又は他の手段による真皮における注入を促進するため、及び（ｉｉ）真皮における半永久的又は永久的に位置を維持するため、有利には約２０ｎｍ～１０μｍの範囲内に入る。粒径がこのサイズスケール未満になると、粒子は、より容易に免疫系によって排除される。他方、より大きい粒子（例えば、約１０μｍ超）は、過剰な肉芽腫又はケロイド反応を引き起こし得る。粒子は、図１中で暗い方の球体で表示される「機能エレメント」を含み得る。これらの機能エレメントは、最低限、Ｐ型フォトクロミック色素を含む。「Ｐ型フォトクロミック色素」は、以下の２つの基準を満たす任意の化合物を意味する：（ｉ）化合物は、光の特定の波長又は波長範囲によって活性化されると、そのスペクトル吸光度特性を変化させる光化学反応を受け、及び（ｉｉ）その化合物によって受けた光化学反応は、熱可逆性でないが、活性化のために使用される場合と異なる波長又は波長範囲での光化学的不活性化によって反転され得る。機能エレメントとして使用可能である好適なＰ型フォトクロミック色素のクラスは、ジアリールエテン［Irie, M.; Fukaminato, T.; Matsuda, K.; Kobatake, S. Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals: Memories, Switches, and Actuators. Chem. Rev. 2014, 114, 12174-12277］、［Yokoyama, Y. Fulgides for Memories and Switches. Chem. Rev. 2000, 100, 1717-1739.］に記載されるようなフルギド／フルギミド、ナフトピラン［Frigoli, M.; Maurel, F.; Berthet, J; Delbaere, S.; Marrot, J; Oliveira, M. M. The control of photochromism of [3H]-naphthopyran derivatives with intramolecular CH-π bonds. Org. Lett. 2012, 14, 4150-4153］及び［Frigoli, M.; Marrot, J; Gentili, P. L.; Jacquemin, D.; Vagnini, M.; Pannacci, D.; Ortica, F. P-Type Photochromism of New Helical Naphthopyrans: Synthesis and Photochemical, Photophysical and Theoretical Study. ChemPhysChem 2015, 16, 2447-2458］並びにヒドラゾン［van Dijken, D. T; Kovaricek, P.; Ihrig, S. P.; Hecht, S. Acylhydrazones as Widely Tunable Photoswitches. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 14982-14991；Qian, H.; Pramanik, S.; Aprahamian, I. Photochromic Hydrazone Switches with Extremely Long Thermal Half-Lives. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9140-9143；Shao, B.; Qian, H.; Li, Q.; Aprahamian, I. Structure Property Analysis of the Solution and Solid-State Properties of Bistable Photochromic Hydrazones. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8364-8371］を含む。これらのＰ型フォトクロミック色素は、単一タイプの色変化（双安定性）を生成するための唯一の着色エレメントとして使用することができる。さらに、複数のＰ型フォトクロミック色素を組み合わせ、粒子の波長感度をさらに調整し、色素成分混合物のサブセットの選択的活性化及び／又は不活性化を通して、例えば多成分Ｐ型フォトクロミックコーティングの適用を通して多安定性着色形態にアクセスすることができる［Jin, Y.; Qamar, I; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo-Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST’19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA］。

Ｐ型フォトクロミック色素に加えて、製剤は、以下の機能エレメントの任意の組み合わせも含み得る。

ＵＶ吸収体。光活性化の動力学及び範囲並びにＵＶ光分解に対する粒子の安定性に影響し得る、ＵＶ範囲内の粒子のスペクトル分布を調整するため、ＵＶ吸収体を含めることができる。ＵＶ吸収体の様々なクラスは、ＵＶ吸収添加剤としての封入が可能であり、適切である。有機ＵＶ吸収体は、ＦＤＡで承認された店頭の日焼け止め剤（［US Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use: Proposed Rule. Federal Register 2019, 84, 6204-6275］を参照されたい）、コーティング剤のための工業用添加剤、例えば、ベンゾフェノン、ベンゾトリアゾール及びフェニルトリアジン［Keck, J.; Kramer, H. E. A.; Port, H.; Hirsch, T.; Fischer, P.; Rytz, G. Investigations on Polymeric and Monomeric Intramolecularly Hydrogen-Bridged UV Absorbers of the Benzotriazole and Triazine Class. J. Phys. Chem. 1996, 100, 14468-14475；Schaller, C.; Rogez, D.; Braig, A. Hydroxyphenyl-s-triazines: advanced multipurpose UV-absorbers for coatings. J. Coat. Technol. Res. 2007, 5, 25-31］又はそれらの反復単位内にこれらの部分を組み込んだポリマー［Kim, E.; Cho, S. Y.; Yoo, M. J.; Ahn, K.-H. Vinyl group-containing diarylethene and polymer thereof having excellent optical properties.２００２年９月１９に出願された米国特許第６７８７６２１Ｂ２号］を含み得る。無機／ミネラルＵＶ吸収体は、ＴｉＯ_２［Allen, N. S.; Edge, M.; Ortega, A.; Liauw, C. M.; Stratton, J.; McIntyre, R. B. Behaviour of nanoparticle (ultrafine) titanium dioxide pigments and stabilisers on the photooxidative stability of water based acrylic and isocyanate based acrylic coatings. Polym. Degrad. Stabil. 2002, 78, 467-478］、ＺｎＯ［Becheri, A.; Duerr, M.; Lo Nostro, P.; Baglioni, P. Synthesis and characterization of zinc oxide nanoparticles: application to textiles as UV-absorbers. J. Nanopart. Res. 2007, 10, 679-689］、ドープＳｉＯ_２［He, Q.; Yin, S.; Sato, T. Synthesis and photochemical properties of zinc-aluminum layered double hydroxide/organic UV ray absorbing molecule/silica nanocomposites. J. Phys. Chem. Solids 2004, 65, 395-402］、ＣｅＯ_２［Goubin, F., et al., Experimental and Theoretical Characterization of the Optical Properties of CeO₂, SrCe0₃, and Sr₂Ce0₄ Containing Ce⁴⁺(fO) Ions. Chem. Mater. 2004, 16, 662-669］を含むことができ、それらは、結晶、多結晶又は非結晶のいずれでもあり得る。ＵＶ吸収体は、有機／無機の組み合わせ（例えば、［Mahltig, B., et al., Optimized UV protecting coatings by combination of organic and inorganic UV absorbers. Thin Solid Films 2005, 485, 108-114］を参照されたい）、例えば層状複水酸化物［Feng, Y.; Li, D.; Wang, Y.; Evans, D. G.; Duan, X. Synthesis and characterization of a UV absorbent-intercalated Zn-Al layered double hydroxide. Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 789- 794；Li, D.; Tuo, Z.; Evans, D. G.; Duan, X. Preparation of 5-benzotriazolyl-4-hydroxy-3-sec-butylbenzenesulfonate anion-intercalated layered double hydroxide and its photostabilizing effect on polypropylene. J. Solid State Chem. 2006, 179, 3114-3120；Cao, T.; Xu, K.; Chen, G.; Guo, C.-Y. Poly(ethylene terephthalate) nanocomposites with a strong UV-shielding function using UV-absorber intercalated layered double hydroxides. RSC Advances 2013, 3, 6282-6285］も含み得る。

カラーフィルター。光の可視光又は近赤外光波長を吸収する他の色素も添加し、Ｐ型フォトクロミック色素の活性化及び／又は不活性化感度をさらに調整することができる。例えば、ＵＶが活性化される／可視光が不活性化されるフォトクロミック色素の場合、カラーフィルターの存在により、太陽光における光活性色素に適用される可視光の全線量を低減し、屋外環境における光活性化状態の寿命を延長することができる。調節可能な伝達波長を有する好適な有色色素のファミリーの例としては、アゾ色素［Ashida, T. Azo compounds, dyes containing them, and colored compositions、２０１３年３月４日の特開２０１３０４３９６９Ａ号．Sumitomo Chemical Co., Ltd., Japan；Do Kim, Y. et al., Synthesis, application and investigation of structure-thermal stability relationships of thermally stable water-soluble azo naphthalene dyes for LCD red color filters. Dyes and Pigments 2011, 89, 1-8］、ペリレン［Choi, J.; Sakong, C.; Choi, J.-H.; Yoon, C.; Kim, J. P. Synthesis and characterization of some perylene dyes for dye-based LCD color filters. Dyes and Pigments 2011, 90, 82-88］、アントラキノン［Park, J.; Park, Y.; Park, J. Synthesis and physical property measurement of new red pigment based on anthraquinone derivatives for color filter pigments. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 2011, 551, 116-122］、シアニン［Kwon, H.-S.; Yoo, J.-S.; Lee, H.-Y.; Choi, J.-H. Synthesis of Innovative Colorants Based on Cyanine Dye and Their FRET Efficiency to Reduce the Emission of Fluorescence for LCD Color Filter. Bull. Kor. Chem. Soc. 2015, 36, 2545-2548］、トリアリールメチン［Kong, N. S. et al, Development of dimeric triarylmethine derivatives with improved thermal and photo stability for color filters. Dyes and Pigments 2017, 144, 242-248］及び他の多くものが挙げられる。カラーフィルターとして使用可能である適切な色素及び顔料のさらなる例として、［Zollinger, H. Color Chemistry: Synthesis, Properties, and Applications of Organic Dyes and Pigments. (3^rd Ed.) Weinheim: Wiley-VCH, 2001］を参照されたい。

光安定剤。本発明に記載のようなポリマー粒子を含むプラスチック材料を、それらの使用寿命を増加させるために光分解を阻害し得る光安定剤と混合することは有利であることが多い［例えば、Muasher, M.; Sain, M. The efficacy of photostabilizers on the color change of wood filled plastic composites. Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 1156-1165；Andrady, A. L.; Hamid, S. H.; Hu, X.; Torikai, A. Effects of increased solar ultraviolet radiation on materials. J. Photochem. Photobiol. B 1998, 46, 96-103を参照されたい］。ヒンダードアミン、特に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン及びそのアルキル化又はヒドロキシルアミン類似体に由来するものは、光安定剤の有利なクラスである。これらの光安定剤は、ＵＶＡ及びＵＶＢ照射下の有機材料中で生成される望まれないラジカルを除去し、その後に再生され（例えば、［Hodgson, J. L.; Coote, M. L. Clarifying the mechanism of the Denisov cycle: How do hindered amine light stabilizers protect polymer coatings from photo-oxidative degradation? Macromolecules 2010, 43, 4573-4583］中に説明されているDenisovサイクルを参照されたい）、それらに持続性の光安定化機能を付与する［Klemchuk, P. P.; Gande, M. E. Stabilization mechanisms of hindered amines. Polym. Degrad. Stabil. 1988, 22, 241-274］。

好ましくは、粒子は、薬学的に許容され、皆無であるか又はそれに近い毒性、免疫原性又は催奇性を示す。粒子は、皮内条件に代表的である２０～４０℃の温度範囲内の水性培地中で高い化学的、物理的及び光学的安定性も示す。これらの特徴を示す粒子は、皮内でそれらの長期的機能及び生体適合性を維持する必要がある。機能エレメントは、それらの間質液に分配することを阻止するため、水性培地に不溶性でもあり得る（又は化学的若しくはカプセル化戦略によって不溶性にされる、下記を参照されたい）。安定な色状態の１つが不可視であることを意味する場合、粒子の、それらの可視光吸収に加えて、散乱、反射及び屈折を最小化し、皮膚におけるそれらの視感度を最小化することは、好ましい。散乱がほぼ１００～２００ｎｍの粒子径で最高であることから［Dawson, P. L.; Acton, J. C. Impact of proteins on food color. Proteins in Food Processing, Second Ed. 2018, Elsevier Ltd. pp. 599-638］、好ましい粒径は、可視光のサイズスケールであるか又はより高い（例えば、４００ｎｍ及び４００ｎｍ超）。粒子が白色に見える（Mie散乱）原因となる、過剰な反射及び屈折を最小化するため、可視範囲内の粒子の屈折率は、真皮の場合にほぼ一致し得る（１．３６～１．４１、［Ding, H.; Lu, J. Q.; Wooden, W. A.; Kragel, P. J.; Hu, X.-H. Refractive indices of human skin tissues at eight wavelengths and estimated dispersion relations between 300 and 1600 nm. Physics in Medicine and Biology 2006, 51, 1479-1489］を参照されたい）。

製剤Ａ。ポリマー粒子。機能エレメントは、分散アプローチ及び重合アプローチに大別可能ないくつかの戦略により、適切なサイズ（約２０～１０，０００ｎｍ）のポリマー又はコポリマー粒子中に組み込むことができる［Rao, J. P.; Geckeler, K. E. Polymer nanoparticles: Preparation techniques and size-control parameters. Prog. Polym. Sci. 2011, 36, 887-913］。分散アプローチは、スプレー若しくはエマルジョンでの溶媒蒸発又は溶媒交換、塩、透析若しくは超臨界流体による沈殿により、予め形成されたポリマーを均質溶液からのナノ又はマイクロ粒子に変換することを含む。これらのプロセス中に機能エレメントをポリマー相に溶解することにより、得られたナノ又はマイクロ粒子のポリマーマトリックスにそれらが（非共有結合的に）組み込まれる。ポリマー粒子合成に対する重合アプローチは、典型的には、エマルジョンに依存し、そこでは、典型的には水溶液に分散されたプレポリマー樹脂（単量体）のナノ又はマイクロ液滴が、重合の開始時に粒子に直接的に重合される。この場合、機能エレメントを、エマルジョンの単量体相に溶解させ、重合時にそれらをポリマーマトリックスに組み込むことができる。

分散及び重合アプローチの両方では、機能エレメントは、ポリマー構造の主な鎖、側鎖又は架橋部に、ポリマー合成中にそれらを単量体に封入することによって直接的に組み込むこともできる。ほとんどの場合、機能エレメントは、反応性官能基で修飾することで、ポリマー又はコポリマーに共有結合させることができる。例えば、ジアリールエテンベースのＰ型フォトクロミック色素を１つ以上のアクリル又はビニル官能基で官能化する場合、触媒作用又はラジカル重合による、他のアクリル又はビニル単量体（ＰＭＭＡ及び多くのシリコーンゴムなど）とのその重合又は共重合が可能となる［Kim, E.; Cho, S. Y.; Yoo, M. J.; Ahn, K.-H. Vinyl group-containing diarylethene and polymer thereof having excellent optical properties。２００２年９月１９日に出願された米国特許第６７８７６２１Ｂ２号］。代わりに、機能エレメントは、予め合成されたポリマーにカップリングすることができる［Finden, J.; Kunz, T. K.; Branda, N. R.; Wolf, M. O. Reversible and Amplified Fluorescence Quenching of a Photochromic Polythiophene. Adv. Mater. 2008, 20, 1998-2002］。機能エレメントを組み込むこれらの共有結合法は、混合アプローチより高価であるが、任意の機能エレメントが粒子から浸出するリスクを低減する。

この製剤中の有利なポリマーマトリックスは、ポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）及び他のメタクリル酸塩化合物（例えば、ポリ（メタクリル酸メチル、ポリ（メタクリル酸イソプロピル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル））を含む。ＰＭＭＡは、生体適合性ポリマーである［Frazer, R. Q.; Byron, R. T.; Osborne, P. B.; West, K. P. PMMA: An Essential Material in Medicine and Dentistry. Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 2005, 15, 629-639］。有利なポリマーの別のクラスは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）及び他のシリコーンゴムであり、それらも生体適合性である［Rahimi, A.; Mashak, A. Review on rubbers in medicine: natural, silicone and polyurethane rubbers. Plastics, Rubber and Composites 2013, 42, 223-230］。これらのポリマーマトリックスは、（ｉ）それらの生体適合性が十分に確立されており、（ｉｉ）１．５未満のそれらの屈折率が真皮の場合に近く［Polymer Database. Refractive Index of Amorphous Polymers. Polymerdatabase.com］、（ｉｉｉ）それらが高い長期安定性を示し、及び（ｉｖ）それらが、生成するのが比較的便利で安価であることから、特に適切である。

製剤Ｂ。分子凝集体。生物学的温度で固体である小分子又はオリゴマーの機能エレメントは、水性培地に十分に不溶性であり、皮膚注入にとって十分なサイズがある場合、凝集粒子として直接的に利用することができる。大部分の従来の着色されたタトゥー顔料（レッド、イエロー、グリーン、ブルーなど）は、小分子からなる。分子がタトゥー顔料として役立つには個別に小さすぎる場合でも、それらは、結晶性又は非結晶性のナノ又はマイクロ粒子に凝集する。分子は、水に溶解しないことから、これらの「分子凝集体」粒子との会合状態を維持し、分子は溶解しない。機能エレメントによっては、これらの通常の顔料と同じように振る舞う範囲で使用できるものもある。水溶性の低い化合物を小さい微粒子にするプロセスは、ナノサイジング［Kesisoglou, F.; Panmai, S.; Wu, Y. Nanosizing- Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 631-644］又はマイクロナイジング［Rasenack, N.; Mueller, B. W. Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques. Pharm. Dev. Technol. 2004, 9, 1-13］として知られる。分子凝集体は、（ｉ）溶媒から非溶媒への沈殿（理想的には水）［Rabinow, B. E. Nanosuspensions in drug delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 785-796］、（ｉｉ）噴霧乾燥プロセス［Vehring, R. Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying. Pharm. Res. 2007, 25, 999-1022］、（ｉｉｉ）超臨界流体技術［Martin, A.; Cocero, M. J. Micronization processes with supercritical fluids: Fundamentals and mechanisms. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 339-350］、又は（ｉｖ）ミリング［Merisko-Liversidge, E.; Liversidge, G. G.; Cooper, E. R. Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. Eur. J. Pharm. Sci. 2003, 18,113-120］により、ナノ又はマイクロ粒子として調製することができる。これらの方法を用いて、ＵＶ吸収体、カラーフィルター及び／又は安定剤の混合物を含有する、ナノ若しくはマイクロ結晶性Ｐ型フォトクロミック粒子又は非結晶性Ｐ型フォトクロミック粒子を作製することができる。

この場合のＰ型フォトクロミック化合物の形態での有利な機能エレメントは、固体におけるそのＰ型フォトクロミック反応を確実に受けることから、ジアリールエテンのファミリーである［Kobatake, S.; Takami, S.; Muto, H; Ishikawa, T.; Irie, M. Rapid and reversible shape changes of molecular crystals on photoirradiation. Nature 2007, 446, 778-781；Irie, S.; Irie, M. Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes. Chem. Lett. 2006, 35, 1434-1435；Kawamura, L; Kawamoto, H.; Fujimoto, Y.; Masanori, K.; Asai, K. Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation: application to dosimetry, Jpn. J Appl. Phys. 2020, 59, 046004］。

製剤Ｃ。表面被覆粒子。Ｐ型フォトクロミック化合物及び他の機能エレメントの単層又は多層は、化学的又は物理的手段により、ナノ又はマイクロ粒子の表面に吸着させることができる。機能エレメントの粒子への共有結合により、機能エレメントが粒子表面に付加される。例えば、表面被覆粒子では、シリカ粒子を基板として使用することができる。シリカは、（ｉ）それが既にタトゥーインクにおけるチキソトロピー剤として使用されている［Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, I; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118］、（ｉｉ）それが生体適合性であり得る（［Gerion, D.; Pinaud, F.; Williams, S. C.; Parak, W. J.; Zanchet, D.; Weiss, S.; Alivisatos, A. P. Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 8861-8871］を参照されたい）及び（ｉｉｉ）それが多種多様なアルコキシシラン及びハロシランによるシリル化によって容易に官能化される［Voort, Der, P. V.; Vansant, E. F. Silylation of the Silica Surface A Review. J. Liq. Chromatogr. R. T. 2006, 19, 2723-2752］ことから適切な材料である。その機能エレメントの場合、ＳｉＯ_２への共有結合のため、これらのシラン官能基を提示するように修飾されることが必要となる。ポリマー粒子は、機能エレメントにカップリング可能な反応性官能基を提示するという条件で、表面修飾のために製剤化することもできる。しかし、この製剤中の機能エレメントの低い質量及び体積比のため、以下に提示の製剤Ａ及びＢ並びに製剤Ｄ及びＥと比較して、低い色素負荷に起因して光活性化状態において高い光学密度を達成するのにそれほど有効でないことが予想される。

製剤Ｄ。コアシェル粒子。コアシェル粒子は、コア流体／ポリマーシェル、コア流体／無機シェル、コアポリマー又はゲル／ポリマーシェル及びコアポリマー又はゲル／無機シェルの製剤を含む。この製剤中の便利な無機シェルは、無機粒子をより生体適合性にすることから、シリカである［Gerion, D.; Pinaud, F.; Williams, S. C.; Parak, W. J.; Zanchet, D.; Weiss, S.; Alivisatos, A. P. Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 8861-8871］。コア又はシェルポリマーは、上の製剤Ａにおいて考察した場合と同じポリマーを構成することができ、ＰＭＭＡ及びＰＤＭＳは、それらの透明度及び生体適合性にとって好ましい。コアシェル粒子は、特に流体コアを含む場合、ナノカプセル又はマイクロカプセルとしても公知であり、種々のエマルジョン重合技術［Jamekhorshid, A.; Sadrameli, S. M.; Farid, M. A review of microencapsulation methods of phase change materials (PCMs) as a thermal energy storage (TES) medium. Renew. Sust. Energy Rev. 2014, 31, 531-542］及びマイクロ流体リアクターアプローチ［Wang, J.-T.; Wang, J.; Han, J.-J. Fabrication of Advanced Particles and Particle-Based Materials Assisted by Droplet-Based Microfluidics. Small 2011, 7, 1728-1754］又は噴霧乾燥技術［Gharsallaoui, A.; Roudaut, G.; Chambin, O.; Voilley, A.; Saurel, R. Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food Research International 2007, 40, 1107-1121］によって作製することができる。

製剤Ｄの有利な組成物の場合、保護バリアを提供するため、薄いＰＭＭＡ又はＰＤＭＳシェルを有する製剤Ｂにおいて説明された種類の結晶又は非結晶分子－凝集体コアを含む。製剤Ｄの第２の有利な組成物の場合、光活性化状態における視感度のために最適化された、ある濃度のＰ型フォトクロミック色素を含有する生体適合性液体又はゲルコアを含み、生体適合性液体又はゲルマトリクスは、水、植物油、ゲラニオールなどの生体適合性油又は一般に生物医学的適用に使用される、架橋ポリアクリレートのオルガノゲル若しくはハイドロゲルネットワークを含み得る［Esposito, C. L.; Kirilov, P.; Roullin, V. G. Organogels, promising drug delivery systems: an update of state-of-the-art and recent applications. J. Contr. Release 2018, 271, 1-20］。

製剤Ｅ。メソポーラスシリカナノ粒子。メソポーラスシリカナノ粒子（ＭＳＮＰ）は、薬物送達適用のためのナノ担体として高度に開発されている［Slowing, I.I.; Vivero-Escoto, J. L.; Wu, C.-W.; Lin, V. S.-Y. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 1278-1288］。同様に、多くの状況下でのそれらの広範な使用及び生体適合性により、それらはフォトクロミック化合物及び他の機能エレメントにとって魅力的な担体となる［Asefa, T.; Tao, Z. Biocompatibility of mesoporous silica nanoparticles. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 2265-2284；Tam, D. et al, Mesoporous silica nanoparticle nanocarriers: biofunctionality and biocompatibility. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 792- 801］。しかし、薬物送達と対照的に、粒子の内容物が放出されることが意図される場合、機能エレメントは、皮内フォトクロミックマイクロ粒子の場合、永久的に含まれなければならない。したがって、有利な方法は、アルコキシシラン及びハロシランを用いて、機能エレメントをＳｉＯ_２表面に共有結合させることである［Voort, Der, P. V.; Vansant, E. F. Silylation of the Silica Surface A Review. J. Liq. Chromatogr. R. T. 2006, 19, 2723-2752］。しかし、表面の孔開口部が、大量輸送（カーゴ放出）を失くすように十分に遮断される限り、機能エレメントを孔内部に封入することも可能である。シリカナノ粒子（製剤Ｃ）を上回るＭＳＮＰの利点は、（１０００ｍ^２／ｇを超え得る）それらのはるかにより高い表面積が、より高密度の機能エレメントにおいて、各粒子の表面への吸着を可能にする（最終的により強力に見えるインク及びタトゥーをもたらす）ことである。光活性色素及びシリカを含む粒子又は他のセラミック粒子を調製するための方法は、米国特許第９，１６３，１４５Ｂ２号に教示されている。

双安定性フォトクロミックＰＭＭＡマイクロ粒子の調製のための手順例。１，２－ビス（２－メチル－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロ－シクロペンテンジアリールエテン（フォトクロミック色素DAE-0001、山田化学工業）の固体粉末を、ＰＭＭＡと１０：９０の質量比で混合し、この混合物をジクロロメタンに６％ｍ／ｖの濃度で溶解した。この溶液は、７．５％ｖ／ｖの濃度になるまで、ＲＴで水中のポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）の溶液（０．１ｗｔ％）に液滴添加した。得られた二相混合物を短時間振盪し、エマルジョンを形成し、次に１５分間ホーン超音波処理を行った。エマルジョンを撹拌棒でフラスコに移し、室温で勢いよく撹拌した。１２時間後、反応物を室温に戻し、粒子懸濁液を遠心分離管に移した。粒子を遠心分離の数サイクルかけてすすぎ、上清をデカントし、精製水で再充填した。Accusizer 780光学粒子サイザー（NICOMP Particle Sizing Systems）を使用し、粒子のサイズ分布（図２Ａ）を評価し、Cary 5000 UV-Vis-NIR分光光度計（Agilent）を使用し、それらの吸収データ（図３Ｂ）を収集した。マイクロ粒子は、合成後、湿潤又は乾燥スラリーとして貯蔵することができる。

双安定性フォトクロミックＰＤＭＳマイクロ粒子の調製のための手順例。ＰＤＭＳマトリックス中に分散したＰ型フォトクロミック色素を含む製剤Ａの紫外線吸収マイクロ粒子を調製した。ＰＤＭＳプレポリマー樹脂を、２パートのSylgard 184シリコーンエラストマーキット（Dow Inc.）を１０：１の塩基：触媒質量比で使用して調製した。ジアリールエテン色素DAE-0001（山田化学工業）を含有する有機溶液において、色素の濃度は、プレポリマー中で１ｍｇ／ｍＬであった。勢いよく混合して５分後、逆浸透（ＲＯ）精製水をこのプレポリマー／色素樹脂に添加し、二相混合物を４：１の水：樹脂質量比で得た。TWEEN-80（Sigma-Aldrich）界面活性剤をこの二相混合物に１％の質量比で添加した。混合物を、室温で５分間、超音波水槽（Branson M-1800）内で超音波処理し、エマルジョンを作製した。撹拌棒をエマルジョン容器に加え、８０℃の温度、約１０００ｒｐｍで溶液を撹拌した。１２時間後、反応物を室温に戻し、粒子懸濁液を遠心分離管に移した。粒子を遠心分離の数サイクルかけてすすぎ、上清をデカントし、精製水で再充填した。マイクロ粒子は、合成後、湿潤又は乾燥スラリーとして貯蔵され得る。

実施例２－多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インク
双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子（上記の実施例１を参照されたい）を、溶媒又はインクに分散させ、多安定性フォトクロミックインクを調製することができる。インク製剤は、種々のタトゥーイング／永久メイクアップの方法及びマイクロニードル又はニードルパッチを含み得る、下記のような皮内送達方法のために調製することができる。

タトゥー及び永久メイクアップインク。皮膚注入に適した液体インクを作製するため、多安定性フォトクロミックマイクロ粒子を、添加剤の存在下又は不在下で流体に懸濁される。例示的な流体は水であるが、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）又は油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレンなど）などの他の生体適合性溶媒も使用することができる。これらのインクに適切な添加剤は、（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）［Petersen, H; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66］、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）［Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, I; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118］、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、及び／又は（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬を含む。得られたインクは、γ線（好ましい）若しくは他の手段、例えばオートクレーブ、熱、紫外線照射、Ｘ線放射線又はエチレンオキシドによる処理でパッケージング及び貯蔵前に滅菌することができる。

双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子は、インク製剤化前に異なるマイクロ粒子の乾燥若しくは湿潤スラリーを予備混合するか、又は個別に製剤化されたインクを一緒に混合し、２種以上の双安定性若しくは多安定性Ｐ型フォトクロミックマイクロ粒子を含有するインク組成物を得ることにより、インク製剤化中に他の双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子と混合することができる。これらの混合された粒子製剤は、活性化時の色応答のスペクトル調整及び光多安定性インクに接近するための光の特定の波長での選択的不活性化を可能にし得る［Jin, Y. et al, Photo-Chromeleon: Re-programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST’19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA］。

双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子は、インク製剤化前に異なるマイクロ粒子の乾燥若しくは湿潤スラリーを予備混合するか、又は個別に製剤化されたインクを一緒に混合し、Ｐ型及びＴ型フォトクロミックマイクロ粒子の混合物を含有するインク組成物を得ることにより、タトゥーインクに適したＴ型フォトクロミックマイクロ粒子と混合することもできる。

双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子は、タトゥー及び永久メイクアップインクにおいて使用される標準顔料と混合することもできる。標準のタトゥー及び永久メイクアップ顔料カラーの例としては、白色（例えば、二酸化チタン、硫化物亜鉛、硫酸バリウム）、赤色（例えば、ピグメントレッド２２、１０１、１２２、１４６、１７０、１８４、１８８、２０２、２１０、２５４）、オレンジ（例えば、ピグメントオレンジ１３、１６又は７３）、黄色（例えば、ピグメントイエロー１４、６５、７４、８３、９７又は１９４）、青色（例えば、ピグメントブルー１５又は６１）、緑色（例えば、ピグメントグリーン７又は３６）及び紫紅色／青紫色（例えば、ピグメントバイオレット１、１９、２３、３７）が挙げられる。これらの標準顔料の双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子のタトゥーインクとの組み合わせは、その光アクセス可能な状態の全てにおいて、インクの色応答を標準顔料の色の方に変化させる。混合された多安定性マイクロ粒子／顔料インクは、（ｉ）湿潤若しくは乾燥スラリーとしての多安定性粒子を、予め製剤化された標準のタトゥー及び永久メイクアップインクに直接的に分散させること、（ｉｉ）湿潤若しくは乾燥スラリーとしての標準顔料を、予め製剤化された双安定性若しくは多安定性マイクロ粒子インクに直接的に分散させること、又は（ｉｉｉ）湿潤若しくは乾燥スラリーとしての顔料及び多安定性マイクロ粒子を予備混合した後、これらの混合物のインク製剤化を行うことによって得ることができる。

双安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクの調製のための手順例。製剤Ａの双安定性フォトクロミックＰＤＭＳマイクロ粒子のタトゥーインク（上記の実施例１を参照されたい）を、湿潤スラリーを逆浸透精製水に３０％の質量比でＰＶＡ（０．１％ｗ／ｖ）の存在下で懸濁することによって作出した。懸濁液を、シンチレーションバイアル内で３０秒間、手で勢いよく振盪した。インクは、フォトグラフィー（図３Ａ～Ｂ）、ＵＶ－Ｖｉｓ分光学（図３Ｃ）、せん断レオロジー（図３Ｄ）によって特徴付けた。インクは、数時間のタイムスケールで十分に分散された状態で維持された。本実施例で使用してないが、有利な製剤は、双安定性フォトクロミックナノ粒子インクの安定性及び転写性を改善するため、消毒薬、増粘剤及び結合剤として１％～３０％の比率で添加される、グリセロール又はポリエチレングリコール（分子量１０００、Sigma-Aldrich）を含む。

マイクロニードルタトゥーインク。双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクなどの材料の真皮への送達に適することを立証する必要がある新興技術は、典型的には経皮薬物送達及びワクチン適用を標的とする、表皮を貫通するマイクロ構造化突出部の多くの可能な立体配置を有する装置のタイプである、マイクロニードルパッチである［Prausnitz, M. R. Engineering Microneedle Patches for Vaccination and Drug Delivery to Skin. Annual Rev. Chem. Biomol. Eng. 2017, 8, 177-200］。米国特許第６，５６５，５３２Ｂ１号は、皮膚をマークし、及び半永久的な皮下メイクアップを分配するために使用されるマイクロニードル装置について教示している。これらの装置は、市場に現れていないが、それらをフォトクロミックマイクロ粒子の皮内注入に使用することが可能であり得る。これらのマイクロニードルパッチのためのインク製剤は、マイクロニードル送達方法のマトリックスに対するポリマー、プレポリマー又は分子前駆体を含有する流体中の（任意選択的に顔料と混合された）フォトクロミックマイクロ粒子の懸濁液から構成される。例えば、有利な製剤であれば、溶解性マイクロニードルアレイを利用する［例えば、Bediz, B. el al., Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologics: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135を参照されたい］。なぜなら、マイクロニードルパッチのこの製剤は、他のマイクロニードルパッチ製剤と比較して相対的に大量の材料を送達するために最適化されるからである。溶解性マイクロニードルアレイのための担体マトリックスは、有利には、表皮に浸透するのに十分な強度があるが、真皮の間質液に急速に溶解し、したがってその内容物を放出するのに十分に水溶性である非毒性材料である。マイクロニードルの不可視の紫外線吸収マイクロ粒子インクのための好適な担体の例としては、ポリビニルピロリジノン若しくはポリビニルアルコール及びそれらの液体プレポリマー又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、ヒアルロン酸及びシルクの水溶液（硬化時又は乾燥時のそれぞれに、マイクロニードルモールド内部で凝固する）が挙げられる。

ニードルの幅及び深さの寸法＜ｌｍｍを有するマイクロニードルは、材料を真皮内に永久に注入するには小さすぎる場合がある。なぜなら、それが約２ｍｍの平均厚みを有し、最大４ｍｍの厚みに達する可能性があり［Oltulu, P.; Ince, B.; Kokbudak, N.; Findik, S.; Kilinc, F. Measurement of epidermis, dermis, and total skin thicknesses from six different body regions with a new ethical histometric technique. Turk. J. Plast. Surg. 2018, 26, 56-61］、タトゥーマシンが皮内に最大４ｍｍ貫入する［Petersen, H; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66］からである。より大きい寸法（＞１ｍｍ）の溶解性ニードルであれば、同様の方法により、より大規模な特徴を有するマスター及びモールドを用いて調製することができ、本発明に提起するような適用における使用により適し得る。

実施例３－多安定性フォトクロミックマイクロ粒子タトゥーのための注入方法
安全な有効量の多安定性フォトクロミックマイクロ粒子タトゥーは、多安定性フォトクロミックマイクロ粒子分散体に浸漬された、典型的にはニードル又はニードルのアレイを含む、種々の方法によって注入することができる（上記の実施例２を参照されたい）。インクコーティングされたニードルは、皮膚を反復的に穿刺することで、表皮バリアを通して破壊し、インク材料を真皮に送達することができる。１つ又は複数のニードルを皮膚に挿入することは、タッピング（tatau、Polynesia）、レーキング（手彫り、日本）、ニードル及びスレッドによるスレディング／スティッチング（North America）及び断裂とそれに続くインクラビング（Europe）を含む、いくつかの古代からの土着のタトゥーイングの伝統に従い、手で実施することができる［Krutak, L.; Deter-Wolf, A. (Eds.). Ancient Ink: The Archaeology of Tattooing 2017. Seattle; London: University of Washington Press］。有利な方法は、ニードルアレイを、手動方法と比較して効率を改善し、疼痛を最小化する、最新のモーター駆動タトゥー又は永久メイクアップマシンに取り付けることである。真皮を貫入するための十分に高い速度でタトゥーインク液滴を皮内に注射するニードルフリータトゥーマシンについては、学術文献に記載されており［Oyarte Galvez, L.; Brio Perez, M.; Fernandez Rivas, D. High speed imaging of solid needle and liquid micro-jet injections. J. Appl. Phys. 2019, 125, 144504-13；Cu, K.; Bansal, R.; Mitragotri, S.; Rivas, D. F. Delivery Strategies for Skin: Comparison of Nanoliter Jets, Needles and Topical Solutions. Ann. Biomed. Eng. 2019, 2028-2039］、Garitano及びGaritano, L.による米国特許第６，６８９，０９５Ｂ１号に教示されている。これらのマシンは、標準タトゥーインクに適合する範囲で、本願中でも使用することができる。

代わりにインクは、［Bediz, B. et al., Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologics: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135］によって記載された通り、ＰＤＭＳモールドにおける溶解性マイクロニードル又はニードルパッチに製剤化することができる。皮内に１回のみ挿入され、多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクを真皮の間質液に放出できるのに十分な時間にわたってその位置で維持されるパッチを使用することができる。

多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクの注入のための手順例。生体外ブタ皮膚モデルを使用し、多安定性フォトクロミックマイクロ粒子タトゥーを、１ｃｍ２の面積を超える、７Ｖの駆動出力の、（上記の実施例１及び２に記載された）約１０ｗｔ％のＰＤＭＳベースの双安定性フォトクロミックマイクロ粒子の水分散体を含むタトゥーインクに浸漬された、鋼製９ＲＳタトゥーニードルアレイを備えたロータリータトゥーマシン（Dragonhawk）を用いて、均一な外観のタトゥーが得られるまで注入した。皮膚サンプルは、タトゥーイングの前と後にイソプロパノールで洗浄した。ＵＶ及び赤色光のそれぞれによる書き込み及び消去のサイクルを経ているこのフォトクロミック粒子タトゥーの写真を図４に示し、タトゥーが光化学的双安定性タトゥーとして機能することを検証する。

実施例４－紫外線吸収マイクロ粒子タトゥーの適用
本発明の使用及び利点
多安定性フォトクロミックマイクロ粒子タトゥーは、異なる波長の光、光切り替え可能な解剖学的マーカー及び特定の製剤における短期的な比色分析ＵＶ検出器及び線量計を用いて、頻繁に再プログラム可能である半永久又は永久ボディアートの新たな形態で使用することができる。

光化学的に書き換え可能なボディアートのための多安定性フォトクロミックタトゥー
顔料タトゥー及び永久メイクアップインクは、永久ボディアート及び化粧品を施すために米国成人集団の約４分の１を含む世界中の数億の人々によって利用されている［Piccinini, P.; Pakalin, S.; Contor, L.; Bianchi, I; Senaldi, C. Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118］。従来のタトゥー及び永久メイクアップと同様に注入可能である双安定性又は多安定性フォトクロミックタトゥー及び永久メイクアップインクを、これらの広範に使用されているインクの代わりに、それと組み合わせて又はそれに加えて使用し、異なるタイプのイルミネーションに応答して色を変化させるボディアート又は永久的な美容マーキングを作成することができる。例えば、図４中の画像は、いかなるタトゥー設計により、紫外光、赤色光及び紫外光のそれぞれを用いて、可逆的にプログラム、消去及び再プログラムすることができ、ユーザが、彼らのタトゥー設計をタトゥーイング（これに関連して「カバーアップ」として知られる）又はレーザー切除などのより浸潤性の高い不可逆的な手順よりむしろ光の照射のみを用いて変更することが可能かを示す。

双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクを用いて作成されるボディアート及び永久メイクアップタトゥーは、（ｉ）（図４などの場合）曝露中のタトゥー領域部分をカバーする透明マスクと組み合わせた単色若しくは多色光源、（ｉｉ）Jinらによって記載されたプロトコルなどの、異なる波長の光の皮膚上へのパターン若しくは画像を投影するプロジェクター［Jin, Y.; Qamar, L; Wessely, M.; Adhikari, A.; Bulovic, K.; Punpongsanon, P.; Mueller, S. Photo- Chromeleon: Re-Programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes. UIST’19 2019. 12 pp. New Orleans, LA, USA］）、又は（ｉｉｉ）タトゥーの小さい領域の局所的活性化若しくは不活性化を可能にし、適切なコンピュータ数値制御システムによるタトゥー設計若しくはレーザーが手作業で操作される場合の「手描き」設計のプログラミングへのラスター若しくはピクセル単位手法の実装を可能にするレーザーを用いて、特定の設計又はパターンにプログラムすることができる。

Ｐ型及びＴ型フォトクロミック色素の混合物を含有する双安定性又は多安定性フォトクロミックマイクロ粒子インクを用いて作成されるボディアート及び永久メイクアップタトゥーをプログラムすることで、照明変化に応じて時間進化する、よりダイナミックな色変化を起こすことができる。例えば、基底状態で無色であり、ＵＶ活性化された光平衡状態でシアンであるＰ型フォトクロミックインクと組み合わせた、ＵＶ照射による活性化時、黄色を呈し、ＵＶ照射の除去時、迅速に熱的に不活性化し、無色状態に戻るＴ型フォトクロミックインクであれば、（ｉ）ＵＶ照射前に無色（無色＋無色）、（ｉｉ）活性ＵＶ照射下で緑色（黄色＋シアン）、及び（ｉｉｉ）ＵＶの除去時であるが、赤色光を介したシアンインクの不活性化前にシアン（無色＋シアン）のいずれかを呈する。これらの原則に従い、多数の組み合わせが可能であり、これらは、従来のタトゥーインク並びにさらなる色の組み合わせ及び設計の複雑さをもたらすための上記の方法とさらに組み合わせることができる。

医学的適用のための光化学的に活性化された解剖学的マーカー
皮膚科医は、ルーチン的に皮内色素を用いて、外科医による後日の完全な除去を必要とし得る、がん又は他の疾患について検査陽性である生検部位の境界を画定する［Goldman, L.; Richfield, D.; Kubitz, D. Small Biopsy With Tattoo Identification of Tissue. Archives of Dermatology 1964, 90, 195-196；［Jalgaonkar, A. et al., Preoperative biopsy tract identification using india ink skin tattoo in tumous surgery. Orthopaedic Proceedings 2012, 94- B:SUPP_XXXVII, 321；Chuang, G. S.; Gilchrest, B. A. Ultraviolet Fluorescent Tattoo Location of Cutaneous Biopsy Site. Dermatol. Surg. 2012, 38, 479；Choi, J. et al., Cross-Linked Fluorescent Supramolecular Nanoparticles as Finite Tattoo Pigments with Controllable Intradermal Retention Times. ACS Nano 2017, 11, 153-162］。患者の手術は、生検の数か月後に行うことができることから、これらの皮内マーキングは、外科的部位の外科医の正確な同定に関連した不確実性及び誤差を低減することが意図される。特に、公に高度に可視的である皮膚の領域上において、医師は、紫外線又は「黒色」光などの適切な照明下で蛍光を発する「不可視の」皮内色素を使用することができる。これらの蛍光顔料は、正常な屋内及び屋外照明条件下で、患者の皮膚における生検部位マーカーの視感度を最小化する。しかし、これらの顔料の組成物及び安全性は、未知であることが多く、十分に照らされた環境下で裸眼によって蛍光を検出することは困難であり得る。上記の実施例１～３において説明した双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子、インク及びタトゥーは、これらの生検マーキング手順に対する便利で潜在的により安全な代替案を提供し得る。

皮内色素は、放射線腫瘍学において、解剖学的部位でのビームアライメントに寄与するため、ルーチン的にも使用される。上記の皮膚科手術の場合における同じ理由のため、本発明で記載される双安定性又は多安定性フォトクロミック顔料を使用し、これらの解剖学的マーカーの視感度を変更することができる。

特に、（上記の実施例及び図１～４におけるフォトクロミック色素１，２－ビス（２－メチル－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテンで実証した通り）基底状態において無色であり、ＵＶ活性化状態において可視的である、Ｐ型フォトクロミック色素のみを含有する粒子及びインク製剤は、解剖学的生検部位マーカーとしての適用に、対応する光双安定性生検マーカーがＵＶランプによって活性化されるまで無色を維持し得ることから有利である。したがって、適切な双安定性又は多安定性フォトクロミックインクが上記の実施例３に記載の手順のいずれかに従って投与される場合、これらのフォトクロミック皮内粒子は、屋内照明下で患者の皮膚において低い視感度を有し、可視になることで、医師による生検部位同定をＵＶランプ又は太陽光への曝露の短い期間後に限って容易にすることができる。

皮内ＵＶ線量測定。
紫外線（ＵＶ）放射は、米国及び世界規模での他の主に肌色が薄い集団において最も一般的な悪性腫瘍である（組み合わされる他の全てのがんより一般的である）、皮膚がん（メラノーマ及び非メラノーマの両方）の主なリスク因子である［Diepgen, T. L.; Mahler, V. The epidemiology of skin cancer. Br. J. Derm. 2002, 146, 1-6；Rogers, H. W.; Weinstock, M. A.; Feldman, S. R.; Coldiron, B. M. Incidence Estimate of Nonmelanoma Skin Cancer (Keratinocyte Carcinomas) in the US Population, 2012. JAMA Dermatol. 2015, 151, 1081-1086］。地球の大気を通過するＵＶ光線の大部分は、ＵＶＡ（３２０～４００ｎｍの波長）である一方、少量のＵＶＢ光線（２８０～３２０ｎｍの波長）も地球の表面に到達する。ＵＶＡ及びＵＶＢ両方への曝露は、累積的な皮膚損傷を経時的に引き起こし、皮膚がんリスク及び老化速度を増加させる［Taylor, C. R.; Stern, R. S.; Leyden, J. J.; Gilchrest, B. A. Photoaging/Photodamage and Photoprotection. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 22, 1-15；Koh, H. K.; Geller, A. C.; Miller, D. R.; Grossbart, T. A.; Lew, R. A. Prevention and Early Detection Strategies for Melanoma and Skin Cancer: Current Status. Arch. Dermatol. 1996, 132, 436-443］。これらのソースによると、ＵＶＢ放射が、日焼けの主因及びメラノーマ（あまり一般的でないが、最も致死性の高い皮膚がんの１つ）及び他の皮膚がんにおける主なリスク因子である一方、より深部に貫入するＵＶＡ光線は、皮膚老化に関連し、最も一般的なケラチノサイトがんのリスクをさらに増加させることが検証されている。

パーソナルなＵＶ線量測定により、ウェアラブルなＵＶ線量計の検出器の部位での累積的ＵＶ曝露についての定量データを提供することにより、皮膚がん及び他のＵＶ関連疾患に対する保護的介入が促進される［Foller, P.; Fritz, T; Olguin, C.; Wrobel, S.; Le Maitre, C.; Kang, E. R.; Tibbits, S. J. E. Sensing of solar ultraviolet radiation by wearable colorimetry。２０１８年６月１８日に出願された米国特許出願公開第２０２００１４９９６０Ａ１号；Davis, A.; Deane, G. H. W.; Diffey, B. L. Possible dosimeter for ultraviolet radiation. Nature 1976, 261, 169-170］。ウェアラブルなＵＶ線量計は、ポリスルホン、ポリマーフィルム中に埋め込まれたＵＶ反応性色素及び酸化亜鉛ナノワイヤーを含む種々の材料に基づくことができる［Zou, W.; Sastry, M.; Gooding, J. J.; Ramanathan, R.; Bansal, V. Recent Advances and a Roadmap to Wearable UV Sensor Technologies. Adv. Mater. Technol. 2020, 5, 1901036］。しかし、ウェアラブルな線量計は、いくつかの制限を受け、すなわち、電子線量計は、比較的大型で高価でもある一方で切れ得るバッテリーが必要である一方、薄膜のウェアラブルな線量計は、長期にわたる蓄積された消耗及びコストにつながるような限られた有効期間及び単回使用設計を有する。さらに、ウェアラブルな線量計では、ＵＶ検知は、皮膚の表面で行われ、それ故、大部分のＵＶに弱い組織が位置する皮膚の表面下のＵＶ線量が過大評価され得る。皮内のＵＶ線量計は、これらの制限を克服し得る。理想的には、皮内のＵＶ線量計によって記録された情報は、比色測定で読み取り、次いでリセット及び再使用を行い、新しい線量測定材料の反復される皮膚注入を回避することができるが、既存のウェアラブルなＵＶ線量計材料は、この要件を満たさない。

反復可能なＵＶ線量測定を皮内のＰ型フォトクロミックマイクロ粒子を用いて可能にするため、有利な製剤では、紫外光によって活性化されると、可視光又は近赤外光のみによって不活性化され得る発色した光平衡状態を形成する、無色のＰ型フォトクロミック色素を使用する。この場合、太陽光の紫外光は、フォトクロミック色素をその色が線量測定を目的として測定され得る前に不活性化し得る、大量の広域スペクトルの可視光及び近赤外光を伴うことから、ＵＶ活性化の効率は、可視光又は近赤外光による不活性化の場合を大幅に上回らなければならない（ジアリールエテンの場合の逆環化）。便宜上、光化学の速度定数、量子収率及び色素の波長依存性のモル吸収率が既知である場合、色素の呈色は、図５に示す通り、スペクトル分布、強度及び光源の照明時間の関数として予測することができる。例えば、紫外光によって発色状態に活性化され、可視光によって無色状態に不活性化される色素において、本発明者らは、ＡＭ１．５Ｇ基準を用いて、発色状態（光活性化又は光平衡状態）の相対的濃度を時間の関数としてモデル化し、海面に近い地球の大気における太陽光の太陽スペクトル分布を、以下の式を用いてシミュレーションしている。

式中、［Ｃ］は、光活性化種の濃度（光平衡状態）であり、［Ｓ］は、基底状態種の濃度であり、ε_Ｓ，λは、波長λでの基底状態種のモル吸収率であり、ε_Ｃ，λは、波長λでの光活性化種のモル吸収率であり、φ_Ｓは、逆環化又は不活性化の量子収率であり、φ_Ｃは、光活性化の量子収率であり、Ｉ_λは、波長λでの照射量であり、及びｌは、経路長である。このモデルでは、Ｉ_λは、ＡＳＴＭＧ１７３－０３基準の太陽スペクトルにおける経験的な太陽照射量データに基づく。図５Ｃ及び図５Ｄにおけるグラフは、上記の実施例１～３において使用したＰ型フォトクロミック色素DAE-0001における経験的な吸光率及び量子収率データに基づき、この式を適用している。シミュレーションは、図５Ａ及び図５Ｂに示す通り、Boulder, Coloradoにおける天然太陽光下のそのＵＶ活性化の測定データに十分に一致する。

活性化及び不活性化反応におけるモル吸収率、速度及び量子収率を規定する定数を変化させると、可視光によって駆動された不活性化（逆環化）反応の量子収率が＜１０^－４に低下し、ＵＶ及び可視光照射量のそれぞれが０．６６倍及び０．５倍減少するとき、活性化の動力学が太陽光における実際のＵＶ線量測定において十分に遅くなる（数分～数時間、図５Ｆに示す通り）ことが見出されている。実際、上記の実施例１に記載した通り、これらの低い不活性化量子収率は、フォトクロミック色素の適切な選択によって達成され得る一方、ＵＶ及び可視光照射量の減少は、双安定性フォトクロミック色素又は粒子を色素及び顔料の形態のＵＶ及びカラーフィルターと混合することによって達成され得る。

ＵＶ線量測定に適したＰ型フォトクロミック色素は、そのＵＶ活性化環化が０．４４の量子収率を有する一方、その可視光活性化逆環化が＜０．００００２の量子収率を有し、開環及び閉環状態の両方の吸光率が同じ桁であることから、１，２－ビス（２－メトキシ－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテン（DAE-Cl、山田化学工業）であり得る［Shibata, K.; Kobatake, S.; Irie, M. Extraordinarily low cycloreversion quantum yields of photochromic diarylethenes with methoxy substituents. Chem. Lett. 2001, 30, 618-619］。図５Ｅ及び図５Ｆで図解したシミュレーションは、この化合物についての経験的な吸光率及び量子収率データに基づく。ＵＶ線量測定のための別の好適なＰ型フォトクロミック色素は、そのＵＶ活性化環化が０．６の量子収率を有する一方、その可視光活性化逆環化が０．００００３の量子収率を有し、開環及び閉環状態の両方の吸光率が同じ桁であることから、１，２－ビス［２－メチル－５－（４－フェニルブタ－１，３－ジエニル）チエン－３－イル］－パーフルオロシクロペンテンであり得る［Bens, A. T.; Frewert, D.: Kodatis, K.; Kryschi, C.; Martin, H.-D.; Trommsdorff, H. P. Coupling of Chromophores: Carotenoids and Photoactive Diarylethenes - Photoreactivity versus Radiationless Deactivation. Eur. J Org. Chem. 1998, 2333-2338］。活性化及び不活性化の類似する量子収率比を有する多くの他のＰ型色素は、本明細書に記載の方法によるＵＶ線量測定に適した候補である。

タトゥー色を定量化することで、低い不活性化／逆環化量子収率を有する皮内Ｐ型フォトクロミック色素を用いて、定量的なＵＶ線量測定を遂行することができる。タトゥー色を定量化するため、タトゥーは、カメラで撮影し、それはウェブカム及び携帯電話機器において見出されるものを含み、また画像処理操作を施すことができる。画像処理操作は、手動で実施するか、又はソフトウェアアプリケーションによって自動化することができる。手動操作では、タトゥーの領域は、ＵＶ活性化前及び完全なＵＶ活性化後、特定のデジタル色空間内で特徴付けることができる。好適な色空間の例としては、ＲＧＢ、ＣＭＹＫ、ＨＳＶ、ＣＩＥ１９３１及びＣＩＥＬＡＢシステムが挙げられる。図５Ａ及び図５Ｂでは、色変化についての経験的データは、メートル法のΔＥ^＊ _ａｂによる定量化として、ＣＩＥＬＡＢ色度空間を用いてプロットする。完全に不活性化されたタトゥー及び完全に活性化されたタトゥーの２つの写真は、線量計のタトゥーにおける感度の全範囲を規定し、そこでそれらを使用し、図５で表される通り、モデル化された又は経験的に測定された「標準」感度曲線に対して写真を較正することができる。この較正が完全であれば、皮内タトゥーに導入されているＵＶ線量は、ＵＶ線量が色の関数として知られる場合、タトゥーの色変化（例えば、ΔＥ^＊ _ａｂ値）がその観測値の較正検量線へのマッピングによってその最大値未満であるときは常に、定量化することができる。図５Ｆのシミュレーション曲線は、適切に設計されたシステムが、地球表面での直接的な太陽光下の非保護皮膚内でＡＳＴＭＧ０３－１７３標準照射量レベルである標準紅斑用量の太陽放射線を受けるのにかかる時間より長い、１０９２秒（１８．２分）以内に８５％の活性化に達し得ることを示す。皮内ＵＶ線量測定を容易にするため、ソフトウェアツールを開発し、数学モデル又は機械学習／人工知能プラットフォームを用いて、本明細書に記載の手動較正及び比色分析プロセスを自動化することができる。

上記の皮内ＵＶ線量測定手順は、色をＵＶ線量と相関させるカラーチャートとのタトゥーの目視比較により、及び既知のＵＶ又は可視光線量が、既知の出力スペクトルを有する光源を介して適用される場合の色変化の速度を説明する、タトゥー色の（写真分析と対照をなすものとして）映像分析により定性的に達成することもできる。

本発明者らのモデルが実証する通り、ＵＶ及びカラーフィルターの密度及び波長感度を用いて、これらの皮内ＵＶ線量計の活性化動力学を調整し、ユーザの必要性を満たすことができる。例えば、１回の標準紅斑用量後に完全な活性化に到達するタトゥーは、ビタミンＤ産生のためのＵＶ曝露を、制限（それを超えると皮膚がんリスクが増加し始める）を超えることなく管理するのに有用であり得る。次に、線量計タトゥーは、赤色光（ＤＡＥ－Ｃ１の場合）又は毎時間若しくは毎日ベースで不活性化を促進する別の波長の光で「リセット」し、必要に応じて線量測定監視プロセスを反復することができる。

定義
本発明の化合物に関連する用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物を、治療を必要とする対象の系に、例えば対象の皮膚の皮層への注射を介して導入することを意味する。本発明の化合物が１つ以上の他の活性薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、化合物及び他の薬剤の同時及び逐次導入を含むことがそれぞれ理解される。

本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む生成物並びに特定成分の特定量での組み合わせから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。

「薬学的に許容される」成分は、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、過度の有害な副作用（毒性、刺激作用及びアレルギー応答など）を伴わない、ヒト及び／又は動物での使用に適する成分である。

「安全な有効量」は、本発明の様式で使用されるとき、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、過度の有害な副作用（毒性、刺激作用又はアレルギー応答など）を伴わない、所望の治療反応を得るのに十分である成分の量を指す。

本願全体を通して使用されるとき、「１つの（a）」及び「１つの（an）」という用語は、それらが、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」、「少なくとも第１」、「１つ以上」又は「複数」の参照される成分又はステップを意味するという意味で使用される。例えば、用語「細胞」は、複数の細胞、例えばそれらの混合物を含む。

用語「及び／又は」は、本明細書で使用する場合には常に、「及び」、「又は」及び「前記用語によって接続される要素の全て又は任意の他の組み合わせ」の意味を含む。

「約」又は「およそ」という用語は、本明細書で使用する場合、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「含む」は、生成物、組成物及び方法が参照される成分又はステップを含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、生成物、組成物及び方法を定義するために使用する場合、何らかの本質的な有意性のある他の成分又はステップを排除することを意味するものとする。したがって、言及された成分から本質的になる組成物の場合、微量汚染物質及び薬学的に許容される担体を排除しない。「からなる」は、他の成分又はステップの微量元素を超えるものを排除することを意味するものとする。

本明細書で使用する場合、用語「双安定性」は、２つの安定な色状態を有する色を指す。本明細書で使用する場合、用語「多安定性」は、２つ以上の安定な色状態を有する色を指す。

本明細書で使用する場合、用語「フォトクロミック」は、放射エネルギー（光など）への曝露時に色を変化させる能力がある物質又は組成物を指す。フォトクロミズムは、電磁気放射の吸収による２つの形態間の化学種の可逆的変換であり、２つの形態は、異なる吸収スペクトルを有する。簡単にいえば、これは光への曝露時の色の可逆的変化として説明することができる。

本明細書で使用する場合、「Ｐ型フォトクロミック色素」は、以下の２つの基準：（ｉ）化合物が、光の特定の波長又は波長範囲によって活性化されると、そのスペクトル吸光度特性を変化させる光化学反応を受けること、及び（ｉｉ）化合物によって受けた光化学反応は、熱可逆性でないが、活性化のために使用される場合と異なる波長又は波長範囲での光化学的不活性化によって反転され得ることを満たす化合物である。

「注射に適する」は、粒子が薬学的に許容され、皆無であるか又はそれに近い毒性、免疫原性又は催奇性を示すことを意味する。

本発明の方法を実施するためのキットがさらに提供される。「キット」は、少なくとも１つの試薬、例えば本発明のｐＨ緩衝液を含むあらゆる製品（例えば、パッケージ又は容器）が意図される。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして販促、流通又は販売され得る。加えて、キットは、キット及びその使用のための方法を説明する添付文書を含み得る。キット試薬のいずれか又は全ては、それらを外部環境から保護する容器内、例えば密封容器又はパウチ内に提供され得る。上記の利点及び前記説明から明らかにされる利点は、効率的に達成される。上記の構成において、本発明の範囲から逸脱しない条件で特定の変更形態がなされ得ることから、上記の説明に含められるか又は添付図面で示される全ての内容は、例示として、また限定的意味でなく解釈されるべきであることが意図される。

本願中で引用される全ての参考文献は、本明細書と矛盾のない範囲でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

上記の利点及び前記説明から明らかにされる利点が効率的に達成されることは認められ、上記の構成において、本発明の範囲から逸脱しない条件で特定の変更形態がなされ得ることから、上記の説明に含められるか又は添付図面で示される全ての内容は、例示として、また限定的意味でなく解釈されるべきであることが意図される。

以下の特許請求の範囲は、本明細書に記載の本発明の一般的特徴及び具体的特徴の全て並びに用語上、それらの間に含まれることが言及され得る本発明の範囲の全ての記載を包含することが意図されることも理解されるべきである。本発明は、以上のように説明されている。

Claims

Ｐ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）を含む双安定性フォトクロミック粒子。
前記Ｐ型フォトクロミック色素は、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
ジアリールエテン化合物からなるＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む双安定性フォトクロミック粒子。
前記ポリマーは、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ並びに他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
安定なＵＶ又は可視光吸収材料と組み合わせてポリマー及びＰ型フォトクロミック色素を含む双安定性フォトクロミック粒子組成物であって、前記ＵＶ又は可視光吸収材料は、前記組成物のスペクトル感度又は色の見え方を調整するためのフィルターとして作用する、双安定性フォトクロミック粒子組成物。
前記ＵＶ吸収材料は、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキサート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スリソベンゾン、二酸化セリウム、二酸化チタン、トロラミンサリチル酸、酸化亜鉛、層状複水酸化物、前記化合物の誘導体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
前記可視光吸収材料は、アゾ色素、ペリレン、アントラキノン、シアニン、トリアリールメチン、市販顔料、ピグメントレッド、ピグメントオレンジ、ピグメントイエロー、ピグメントブルー、ピグメントグリーン、ピグメントバイオレット、ピグメントブラック、ピグメントホワイト及びそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
前記ポリマーの光分解を阻害し、それにより前記粒子の使用寿命を増加させるための光安定剤をさらに含む、請求項５に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
前記光安定剤は、ヒンダードアミンである、請求項８に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記ヒンダードアミンは、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンの誘導体又は２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのアルキル化若しくはヒドロキシルアミン類似体である、請求項９に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
皮膚の皮層への注射に適しており、及び（Ａ）ポリマー粒子、（Ｂ）分子凝集体、（Ｃ）表面コーティングされたナノ若しくはマイクロ粒子、（Ｄ）コアシェルナノ若しくはマイクロ粒子、又は（Ｅ）メソポーラスナノ若しくはマイクロ粒子及びそれらの組み合わせの形態である、請求項１、３、５又は８のいずれか一項に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）又は油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレンなど）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される生体適合性溶媒に懸濁される、請求項１、３、５又は８のいずれか一項に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記アルコールは、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記油は、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１２に記載の双安定性フォトクロミック粒子インク懸濁液。
＜１．０％（ｖ／ｖ）の比率の生体適合性界面活性剤及び１０％～３０％の比率で添加されたポリエチレングリコール（分子量１０００）をさらに含み、前記生体適合性界面活性剤は、懸濁液を安定化させ、及び前記ポリエチレングリコールは、消毒薬、増粘剤又は結合剤として作用する、請求項３に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
前記生体適合性界面活性剤は、ポリビニルアルコールである、請求項１６に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
粒子径は、１０ナノメートル～１０マイクロメートルのサイズ範囲である、請求項３に記載の双安定性フォトクロミック粒子組成物。
生体適合性溶媒中に光化学的双安定性ナノ粒子又はマイクロ粒子を含む組成物であって、前記生体適合性溶媒は、皮膚の皮層への注射に適しており、前記ナノ粒子又はマイクロ粒子は、Ｐ型フォトクロミック特性を示す、組成物。
インク又は顔料をさらに含み、前記インク又は顔料は、皮膚注入に適している、請求項１９に記載の組成物。
（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）前記インクの乾燥を防止することを補助し、及び前記インクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１９又は２０に記載の組成物。
Ｐ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を含む双安定性フォトクロミック粒子。
前記Ｐ型フォトクロミック色素は、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
２種以上のＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む多安定性フォトクロミック粒子。
１種以上のＰ型フォトクロミック色素及び１種以上のＴ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む多安定性フォトクロミック粒子。
前記Ｐ型フォトクロミック色素の１つは、ジアリールエテン、フルギド、フルギミド、ナフトピラン、ヒドラゾン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の多安定性フォトクロミック粒子。
前記Ｔ型フォトクロミック色素は、スピロピラン、スピロオキサジン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の多安定性フォトクロミック粒子。
前記ポリマーは、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ並びに他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４又は２５に記載の多安定性フォトクロミック粒子。
ＵＶ活性化環化及び可視光活性化逆環化を伴うジアリールエテン化合物からなるＰ型フォトクロミック色素と組み合わせてポリマーを含む双安定性フォトクロミック粒子であって、環化量子収率は、前記逆環化のものよりも４桁を超えて大きい、双安定性フォトクロミック粒子。
前記ジアリールエテン化合物は、１，２－ビス（２－メトキシ－５－フェニル－３－チエニル）－パーフルオロシクロペンテン及び１，２－ビス［２－メチル－５－（４－フェニルブタ－１，３－ジエニル）チエン－３－イル］－パーフルオロシクロペンテンの群から選択される、請求項２９に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
安定なＵＶ又は可視光吸収材料との組み合わせにおけるものであり、前記ＵＶ又は可視光吸収材料は、前記組成物のスペクトル感度又は色の見え方を調整するためのフィルターとして作用する、請求項３０に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記ＵＶ吸収材料は、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキサート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スリソベンゾン、二酸化セリウム、二酸化チタン、トロラミンサリチル酸、酸化亜鉛、層状複水酸化物、前記化合物の誘導体並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記可視光吸収材料は、アゾ色素、ペリレン、アントラキノン、シアニン、トリアリールメチン、市販顔料、ピグメントレッド、ピグメントオレンジ、ピグメントイエロー、ピグメントブルー、ピグメントグリーン、ピグメントバイオレット、ピグメントブラック、ピグメントホワイト及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
前記ポリマーは、ＰＤＭＳ及び他のシリコーンゴム、メラミン－ホルムアルデヒド及び他のアミノ樹脂、架橋ＰＥＧ及び他の生体適合性ネットワーク、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、メタクリルアミドキトサン、エポキシ樹脂、ＰＡＡ、ＰＭＭＡ、他のアクリレートベース及びアクリルアミドベースのポリマー及びネットワーク並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に記載の双安定性フォトクロミック粒子。
請求項１～２３のいずれか一項に記載の２種以上の光化学的双安定性ナノ粒子及び／又はマイクロ粒子を組み合わせた光化学的多安定性製剤であって、前記ナノ粒子又はマイクロ粒子は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒と組み合わせて、異なるＰ型フォトクロミックスペクトル感度を示す、光化学的多安定性製剤。
ナノ粒子又はマイクロ粒子の光化学的多安定性製剤であって、前記ナノ粒子又はマイクロ粒子は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒と組み合わせて、請求項２４～２８のいずれか一項に記載の２種以上のＰ型フォトクロミック色素を含有する、光化学的多安定性製剤。
ナノ粒子又はマイクロ粒子の光化学的多安定性製剤であって、前記ナノ粒子又はマイクロ粒子は、皮膚の皮層又は皮内層への注射に適した生体適合性溶媒に懸濁されている、Ｔ型フォトクロミックマイクロ粒子と組み合わせた１種以上のＰ型フォトクロミック色素を含有する、光化学的多安定性製剤。
皮膚注入に適したインク又は顔料をさらに含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の製剤。
（ｉ）細菌汚染を防止するための消毒薬（例えば、アルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化させ、及び表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ、及び顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（例えば、キサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）、（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロピー剤（例えば、シリカ）、（ｖ）インクの乾燥を防止することを補助し、及びインクのニードルへの結合を補助するための保存剤／結合剤（例えば、ポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）注入時に皮膚における出血を最小化するための収斂薬、（ｖｉｉ）インク注入中に疼痛を最小化するための麻酔薬及び／又はそれらの組み合わせからなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の製剤。
請求項１～３９のいずれか一項に記載の双安定性又は多安定性フォトクロミック製剤を注入する方法であって、
皮膚を、前記双安定性又は多安定性フォトクロミック製剤を有するマイクロニードルと接触させるステップと；
前記接触された皮膚に前記マイクロニードルを貫通させるステップと
を含む方法。
前記マイクロニードルは、溶解性マイクロニードルである、請求項４０に記載の双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子を注入する方法。
前記溶解性マイクロニードルは、ポリビニルピロリジノン、ポリビニルアルコール（及びその液体プレポリマー）又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、ヒアルロン酸及びシルクの水溶液からなる群から選択される好適な担体を含む、請求項４１に記載の双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子を注入する方法。
請求項３５～３９のいずれか一項に記載の双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子分散体又はインク製剤を注入する方法であって、皮膚を、ニードルフリータトゥーマシンから放出された前記製剤の液滴と接触させるステップを含み、前記液滴は、真皮内に浸透するのに十分に高い速度で放出される、方法。
請求項３５～３９のいずれか一項に記載の双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子又はインク製剤を注入する方法であって、皮膚を（電気式）タトゥーマシン（ロータリー又はコイル）と、前記製剤の前記粒子又はインクが真皮内に浸透するのに十分な条件下で接触させるステップを含む方法。
双安定性又は多安定性フォトクロミック粒子又は製剤を有する注入部位（フォトクロミック領域）を特定の周波数の光で選択的に照射して、タトゥー又は永久メイクアップの色又は形状パターンを制御するステップをさらに含む、請求項４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
前記フォトクロミック領域は、透明マスクによって制約される単色又は多色光源に曝露される、請求項４５に記載の方法。
前記フォトクロミック領域は、多色電子プロジェクションデバイスによって制御される単色光又は多色光に曝露される、請求項４５に記載の方法。
１つ又は複数のレーザーは、皮膚の小さい領域を局所的に活性化又は不活性化し、レーザービームの位置及び移動を指示するための適切な手動又はコンピュータ数値制御システムを用いて、色及び形状情報を書き込むためのラスター又はピクセル単位手法の実施を可能にする、請求項４５に記載の方法。
経験的データ又はシミュレーションモデルに対して比較される、写真におけるタトゥー色の定量化に基づくＵＶ線量測定のために、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の粒子に由来し、及び請求項４０～４４のいずれか一項に従って注入される皮内タトゥーを用いる方法。
タトゥー色をＵＶ線量と相関させる標準カラーチャートとのタトゥー色の目視比較に基づくＵＶ線量測定のために、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の粒子に由来し、及び請求項４０～４４のいずれか一項に従って注入される皮内タトゥーを用いる方法。
既知のＵＶ又は可視光線量が、既知の出力スペクトルを有する光源を介して適用される場合の色変化の速度の映像分析に基づくＵＶ線量測定のために、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の粒子に由来し、及び請求項４０～４４のいずれか一項に従って注入される皮内タトゥーを用いる方法。