JP2023539190A - 皮内使用のための紫外線吸収ナノ粒子及びマイクロ粒子 - Google Patents

Abstract

タトゥーインクでタトゥーを作るために使用される技術などの技術を使用して皮膚に埋め込まれ得る生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子。生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を使用する「タトゥー」は永続的に又は半永続的に日焼け、光老化、及び皮膚ガンに対する皮膚の保護を提供するが、可視光線スペクトルにおいて透明なままであるか、又は使用者の特定の肌色によく一致させられている。これらの粒子は、固体の均一な紫外線吸収剤、マイクロカプセル封入紫外線吸収剤、又は固体材料の中に埋め込まれるか若しくは上にコートされる紫外線吸収材料であり得る。皮膚（真皮層）中に埋め込まれる、見えない（皮膚の色を変化させない）材料からの長期日焼け防止。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０７１，７８２号の利益を請求する。

技術分野
本発明は、生体適合性紫外線吸収マイクロ粒子を製造するための組成物及び方法に関する。

発明の背景
紫外線（ＵＶ）放射線は、米国及び世界中のその他の大部分は皮膚の色の薄い人々において最も一般的な悪性疾患である（組み合わせた全ての他の癌よりも一般的である）、皮膚癌（メラノーマ及び非メラノーマの両方）の主なリスク要因である。［Diepgen, T. L.; Mahler, V. The epidemiology of skin cancer. Br. J. Derm. 2002, 146, 1-6］。地球の大気中を透過する紫外線の大部分はＵＶＡ（３２０～４００ｎｍ波長）であるが、他方、少量のＵＶＢ光線（２８０～３２０ｎｍ波長）もまた、地球の表面に達する。ＵＶＡとＵＶＢの両方への暴露は、経時的に累積的な皮膚の損傷をもたらし、皮膚癌のリスク及び老化速度を増加させる。［Taylor, C. R.; Stern, R. S.; Leyden, J. J.; Gilchrest, B. A. Photoaging/Photodamage and Photoprotection. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 22, 1-15］。ＵＶＢは、日焼けの主原因及びメラノーマ（最も一般的でないが、最も致死的な皮膚ガンの１つ）の主なリスク要因であるが、他方、より深く貫通するＵＶＡ光線は皮膚の老化を伴い、最も一般的なケラチノサイトカルチノーマのリスクを増加させる。［Albert, M. R.; Weinstock, M. A. Keratinocyte Carcinoma. CA Cancer J. Clin. 2003, 53, 292-302］。

日光が衣類によって保護されていない皮膚の領域については、推奨されるＵＶ保護方法は、１５以上の日焼け防止指数（ＳＰＦ）を有する広域スペクトル局所日焼け止め剤の使用である。［Koh, H. K.; Geller, A. C.; Miller, D. R.; Grossbart, T. A.; Lew, R. A. Prevention and Early Detection Strategies for Melanoma and Skin Cancer: Current Status. Arch. Dermatol. 1996, 132, 436-443］。ＳＰＦ等級はＵＶＢ光にだけ適用される。ＳＰＦ Ｎ日焼け止め剤は、入射ＵＶＢ放射照度を１／Ｎの何分の１に低減するために等級付けされる。残念なことに、店頭販売の日焼け止め剤のための米国食料医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された１６の異なった成分がＵＶＡ放射線からの可変的な保護を提供し、ＦＤＡによって提案された最近の規約は、多くの場合それらの安全性を証明するためにデータが不十分であることを示唆する。［US Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use: Proposed Rule. Federal Register 2019, 84, 6204-6275］。ＦＤＡによって認可された有機日焼け止め剤成分は血流中に移動することができ、非臨床毒性学研究を考慮しないためにＦＤＡによって課せられた０．５ｎｇ／ｍＬの濃度閾値を超えることが最近わかった。［Matta, M. K. et al., Effect of Sunscreen Application Under Maximal Use Conditions on Plasma Concentration of Sunscreen Active Ingredients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019, 21, 2082-2091］。更に、日焼け止め剤の不可視性と快適さは、自身の適用範囲を評価することといつ再適用するべきか知ることを難しくし、米国の成人の＜３０％が日焼け止め剤を適切に使用している。［Holman, D. M. et al., Patterns of Sunscreen Use on the Face and Other Exposed Skin Among US Adults. J. Am. Acad. Dermatol. 2015, 73, 83-92.E1］。皮膚への適切な適用のリスク、難しさ及び不便さ、並びに日焼け止め剤が広く利用されていないことは、露出した皮膚の新たな紫外線保護方法を導入する動機となっている。

発明の概要
本発明は、タトゥーインクでタトゥーを作るために使用される手法などの手法を使用して皮膚に埋め込まれ得る生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を提供する。生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を使用する「タトゥー」は永続的に又は半永続的に日焼け、光老化、及び皮膚ガンに対する皮膚の保護を提供することができるが、可視光線スペクトルにおいて透明なままであるか、又は使用者の特定の肌色によく一致させられ得る。これらの粒子は、例えば、固体の均一な紫外線吸収剤、マイクロカプセル封入紫外線吸収剤、又は固体材料の中に埋め込まれる紫外線吸収材料であり得る。皮膚（真皮層）中に埋め込まれる、見えない（皮膚の色を著しく変えない）材料からの長期日焼け防止。

典型的な生体適合性紫外線吸収マイクロ粒子は、商業的に入手可能な紫外線吸収剤（例えば、日焼け止め剤）と組み合わせたポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）である。紫外線吸収剤及び光安定剤として使用することができる材料のいくつかの例には、２－ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレート、酸化亜鉛（前述の化合物の誘導体を含む）が含まれる。紫外線吸収剤をＰＭＭＡ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メラミン－ホルムアルデヒド、メタクリルアミドキトサン、及び他の多くのものなどのポリマー材料と組み合わせることができる。

第１の態様において本発明は、紫外線吸収剤と組み合わせたポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を含む紫外線（ＵＶ）吸収粒子を提供する。有利な実施形態において紫外線吸収剤は、商業的に入手可能な紫外線吸収剤である。第１の態様の特に有利な実施形態において商業的に入手可能な紫外線吸収剤は、２－ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレート、酸化亜鉛又はそれらの誘導体及び／又は組合せである。特定の実施形態において第１の態様による紫外線吸収粒子は、ＰＭＭＡを含むシェル又はカプセル内に紫外線吸収剤を含むコアを有するコア－シェル粒子又はナノ／マイクロカプセルである。更なる実施形態において第１の態様による紫外線吸収粒子は、ＰＭＭＡマトリックス中に不規則に分散される紫外線吸収剤であり得る。

第２の態様において本発明は、第２の紫外線吸収粒子を提供する。第２の態様による紫外線吸収粒子は、商業的に入手可能な紫外線吸収剤と組み合わせた生体適合性ポリマーを含むことができる。第２の態様の特定の実施形態において紫外線吸収剤は、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジンの群に属する紫外線吸収剤であり得る。１つのこのようなヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジンはベモトリジノールである。更に別の実施形態において紫外線吸収剤は、２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール、４－［［４，６－ビス［［４－（２－エチルへキソキシ－オキソメチル）フェニル］アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］安息香酸２－エチルヘキシルエステル（エチルヘキシルトリアゾン）、２－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン、２－（４，６－ビス－（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－（オクチルオキシ）－フェノール、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－トリデシルオキシプロピル］オキシ］－２－ヒドロキシフェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン及び２－［４－［２－ヒドロキシ－３－ドデシルオキシプロピル］オキシ］－２－ヒドロキシフェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）400）、２－［２－ヒドロキシ－４－［３－（２－エチルヘキシル－１－オキシ）－２－ヒドロキシプロピルオキシ］フェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）405）、６－［２，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１Ｈ－１，３，５－トリアジン－４－イリデン］－３－（６－メチルヘプトキシ）シクロヘキサ－２，４－ジエン－１－オン、２，４－ビス（２－ヒドロキシ－４－ブチルオキシフェニル）－６－（２，４－ビス－ブチルオキシフェニル－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）460）、イソオクチル２－［４－［４，６－ビス［（１，１’－ビフェニル）－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－３－ヒドロキシフェノキシ］プロパノエート（Tinuvin（登録商標）479）、２－（２’－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－ベンゾトリアゾール、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール、２－（２’－ヒドロキシ－３’－ｔ－ブチル－５’－メチルフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール、２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジ（１，１－ジメチル－ベンジル）－２－ベンゾトリアゾール、α－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オキソプロピル］－ω－ヒドロキシポリ（オキソ－１，２－エタンジイル）、α－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オキソプロピル］－ω－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オクソプロポキシ］ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（Tinuvin（登録商標）900）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－（１－メチル－１－フェニルエチル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（Tinuvin（登録商標）928）、及びそれらの組合せであり得る。

光安定剤を第２の態様による紫外線吸収粒子に添加して、紫外線吸収剤の光分解を抑え、それによって紫外線吸収剤の有効寿命を増加させることができる。１つのこのような光安定剤はヒンダードアミンであり得る。有用なヒンダードアミンには、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、２、２，６，６－テトラメチルピペリジンのアルキル化若しくはヒドロキシルアミン類似体、又はこれらの官能基の何れかを含有するポリマーが含まれる。

第２の態様の有利な実施形態において紫外線吸収粒子は、皮膚の皮層中への注入のために適している。粒子は、（Ａ）ポリマー粒子、（Ｂ）分子凝集体、（Ｃ）無機ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｄ）表面がコートされたナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｅ）コア－シェルナノ粒子若しくはマイクロ粒子、又は（Ｆ）メソ多孔性ナノ粒子若しくはマイクロ粒子の形態であり得る。

第２の態様の更なる有利な実施形態において紫外線吸収粒子は、当業者に明らかであるように放射線、イオン濃度、ｐＨ、又はグルコース量、又は他の測定可能な分析物又は生体分子に敏感なタトゥー処理可能バイオセンサーと組み合わせて提供される。

第２の態様による特定の実施形態において紫外線吸収粒子は、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メラミン－ホルムアルデヒド、メタクリルアミドキトサンである。

紫外線吸収粒子における適用に適した商業的に入手可能な紫外線吸収剤には、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレート、並びに酸化亜鉛及びそれらの誘導体及び／又は組合せが含まれる。

第２の態様による紫外線吸収粒子は、酸化防止剤を含むことができる。有用な酸化防止剤の例には、ポリフェノール、ビタミン、カロチノイド、ヒンダードフェノール、ホスフィット、メラニン又はそれらの組合せが含まれる。ポリフェノールに関して、ポリフェノールは、フラボノイド、ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシ安息香酸、タンニン、ククルミン、ギンゲロール、並びにそれらの組合せであり得る。有用なビタミンの例には、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、又はそれらの組合せが含まれる。有用なカロチノイドの例には、ベータ－カロテン、リコピン、又はそれらの組合せが含まれる。

有利な実施形態において、第２の態様による紫外線吸収粒子は、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）、油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン等）、又はそれらの組合せなどの生体適合性溶媒中に懸濁され得る。適した生体適合性溶媒の例には、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン、及びそれらの組合せが含まれる。

第２の態様による紫外線吸収粒子は、（ｉ）細菌汚染を防ぐための防腐剤（例えばアルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化し且つ表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ且つ顔料の沈降速度を低減するための増粘剤（例えばキサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロープ剤（例えばシリカ）（ｖ）インクが乾燥するのを防止するのを助け且つそれらがニードルに結合するのを助ける保存剤／結合剤（例えばポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）移入時に皮膚中のブリージングを最小にするアストリンゼン、（ｖｉｉ）インクの移入中に痛みを最小にするための麻酔薬、及びそれらの組合せなどの添加剤を含有することができる。防腐剤は、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、及びポリ（エチレングリコール）などのアルコールであり得る。有用な生体適合性界面活性剤の例には、ポリソルベート、TWEEN-20、TWEEN-80及びポリ（ビニルアルコール）が含まれる。有用な増粘剤の例には、キサンタンガム、ポリアクリレート（例えばポリ（アクリル酸）及びポリ（アクリル酸）のコポリマー、及びメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート等を含むその他のアクリレート）、ポリグリコール（例えばポリ（エチレングリコール）及びポリ（プロピレングリコール））又はそれらの組合せが含まれる。

第２の態様による紫外線吸収粒子は懸濁液を安定化するための＜１．０％（ｖ／ｖ）の比のTWEEN-80界面活性剤、及び１０％～３０％の比で添加されるポリエチレングリコール（分子量１０００）又はグリセロールを含有することができ、それによってポリエチレングリコール又はグリセロールは防腐剤、増粘剤、又はバインダーとして作用することができる。

有利な実施形態において、第２の態様による紫外線吸収粒子はマイクロ粒子～ナノ粒子サイズの範囲である。

第３の態様において本発明は、皮膚の皮層又は皮内層中への注入のために適した生体適合性溶媒と組み合わせた、透明な又はほとんど透明なナノ粒子及び／又はマイクロ粒子の調合物（ナノ粒子又はマイクロ粒子はＵＶＡ及びＵＶＢ範囲において高吸収性であり得る）を提供する。第３の態様による調合物は、皮内移入のために適したインク又は顔料を含有することができる。

第４の態様において本発明は、紫外線吸収粒子を被処置者の皮膚内に移入する方法を提供する。方法は、（１）最初の４つの態様による粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、（２）皮膚を、提供された組成物を有するマイクロニードルと接触させる工程と、（３）接触された皮膚をマイクロニードルで突き刺す工程とを含むことができる。有利な実施形態においてマイクロニードルは溶解型マイクロニードルである。溶解型マイクロニードルは、ポリビニルピロリジノン又はポリビニルアルコール及びそれらの液体プレポリマー、又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、及びシルクの水溶液などの適したキャリアを含有することができる。

第５の態様において本発明は、第２の紫外線吸収粒子を被処置者の皮膚内に移入する方法を提供する。方法は、（１）最初の４つの態様による粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、（２）皮膚を、提供された組成物をタトゥーインクと組み合わせて供給するように構成されたニードルフリータトゥーマシンと接触させる工程と、（３）接触された皮膚に、真皮に達するために十分に高い速度でタトゥーインク液体粒子と組み合わせた組成物を突き刺す工程とを含むことができる。十分に高い速度は、４０ｍ／ｓを超える速度であり得る。

第６の態様において本発明は、第３の紫外線吸収粒子を被処置者の皮膚内に移入する方法を提供する。方法は、（１）最初の４つの態様による粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、（２）皮膚を、提供された組成物をタトゥーインクと組み合わせて供給するように構成された（電気）タトゥー又は永続的メーキャップマシン（回転式又はコイル式）と接触させる工程と、（３）接触された皮膚に、真皮に達するために十分な条件下で、タトゥーインク液体粒子と組み合わせた組成物を突き刺す工程とを含むことができる。

有利な実施形態において、前述の態様の何れか１つによる紫外線吸収粒子は、タトゥー処理可能紫外線センサーを含む。このようなタトゥー処理可能紫外線センサーの例は、Butterfield, J. L., Keyser, S. P., Dikshit, K. V., Kwon, H., Koster, M. I., & Bruns, C. J. (2020). Solar Freckles: Long-Term Photochromic Tattoos for Intradermal Ultraviolet Radiometry. ACS Nano, 14(10), 13619-13628に開示されている。

第７の態様において本発明は、前述の態様において開示された粒子などの生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を被処置者の皮膚内に埋め込むためのキットを提供する。このキットは、１つ以上のバイアル、シリンジ、ブリスターパック、又は他の適した容器内に生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を含有することができる。ナノ粒子又はマイクロ粒子を生体適合性溶媒中に懸濁することができる。懸濁粒子は、皮膚又は被処置者への送達のために適した濃度で提供することができ、又は懸濁粒子は、粒子を適した稀釈剤と混合するための指示とともに、濃縮形態で供給することができる。更に、粒子は、生体適合性稀釈剤並びに粒子の懸濁のための指示とともに、乾燥形態で提供することができる（例えば乾燥される）。キットの実施形態は、生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子の送達を促進するために１つ以上のニードルを更に含むことができる。特定の実施形態においてニードルはマイクロニードルである。マイクロニードルは、溶解型マイクロニードルであり得る。溶解型マイクロニードルは、マイクロニードルの使用のための指示とともに、ポリビニルピロリジノン又はポリビニルアルコール及びそれらの液体プレポリマー、又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、及びシルク稀釈剤の水溶液などの適したキャリアを含むことができる。

先に考察したように、キットは、１つ以上のバイアル又は他の適した容器内に生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子を保有することができる。キットは、同じ容器内に又は別個の容器内に皮内移入のために適したインク又は顔料を更に含むことができる。別々に供給される時、キットは、粒子をインク又は顔料と混合するための指示を含むことができる。キットは複数のインク又は顔料を含むことができ、使用者は送達できるインク又は顔料を、皮内移入を受ける被処置者の肌色又は所望のタトゥーに調整することができる。

キットは、同じ容器内に又は別個の容器内に放射線、イオン濃度、ｐＨ、又はグルコース量に敏感なタトゥー処理可能バイオセンサーを、キット内に別々に供給される場合に生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子、及びそれらの混合物と組み合わせてバイオセンサーの皮内移入のための指示とともに更に含むことができる。

更なる実施形態において、生体適合性紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子は、ニードルフリー注入システムにおいて充填及び後続の送達のために適したバイアル又はカートリッジ内に供給することができる。

図面の簡単な説明
本発明のより完全な理解のために、添付した図面とともに与えられる以下の詳細な説明が参照されるのがよい。

異なった紫外線吸収マイクロ粒子調合物の図示を提供する図解である。（Ａ）ポリマー粒子、（Ｂ）分子凝集体、（Ｃ）無機ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｄ）表面がコートされたナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｅ）コア－シェルナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｆ）メソ多孔性ナノ粒子若しくはマイクロ粒子。 一連のグラフ（（Ａ）の２つのグラフ及び（Ｃ）の１つのグラフ）並びに紫外線吸収ナノ粒子の特性表示データを示す画像（Ｂ）である。（Ａ）実施例の手順に従って調製されたＰＭＭＡナノ粒子、並びに４５０℃の炉内でメラミンを加熱することによって調製された黒鉛状炭素窒化物ナノ粒子（ｇ－ＣｓＮｔ）のサイズ分布データである。（Ｂ）実施例の手順に従って調製されたＰＭＭＡナノ粒子のＳＥＭ顕微鏡写真である。（Ｃ）黒鉛状炭素窒化物から製造された紫外線吸収ナノ粒子の希薄懸濁液の正規化された紫外・可視吸収スペクトルである。 紫外線吸収ナノ粒子タトゥーインクを示す一組の画像（Ａ及びＢと表記）である。（Ａ）散乱のために曇った白色に見える、紫外線吸収マイクロ粒子タトゥーインク（調合物Ａ）のバイアルの写真。（Ｂ）同じタトゥーインクのＵＶ写真（波長感度３６０～３８０ｎｍ）は、それがＵＶＡ範囲において「黒色」である、すなわち高吸収性であることを示す。 カーボンブラックタトゥーインク、ＰＤＭＳナノ粒子タトゥーインク、及び実施例の手順に記載されたベモトリジノールドープＰＭＭＡナノ粒子をベースとした紫外線吸収ナノ粒子タトゥーインクでタトゥー処理されたｅｘ ｖｉｖｏブタ皮膚試料の可視（上）及びＵＶ（下）写真を比較する一連の画像である。ＰＤＭＳのように、タトゥーは裸眼に対してわずかだけ可視的であるが、カーボンブラックのように、移入された紫外線吸収ナノ粒子によるＵＶ吸収のために、ＵＶＡ範囲において黒ずんでいる。

好ましい実施形態の詳細な説明
タトゥーは、非常にしばしば顔料製造業から取り入れられる、色添加剤の形態の皮内ナノ粒子（典型的に直径２０～９００ｎｍ）を使用して形成される。［Baumler, W., et al., Lasers Surg. Med. 2000, 26, 13-21；Hogsberg, T., et al., Br. J. Dermatol.2011, 165, 1210-1218；Rubio, L., et al., Anal. Chim. Acta 2019, 1079, 59-72；Hansen, P., et al., Danish Environmental Protection Agency . 2006］。タトゥー顔料は典型的に、これらの顔料の分散体を含むタトゥーインクを保持するニードル又は多数のニードルで皮膚を繰り返し穿孔することによって真皮に挿入されるが、代替のニードルフリー注入方法が米国特許出願公開第２０１２／０１７９１３４Ａｌ号及び更なる成果において教示されている。［Oyarte Galvez, L. et al., High speed imaging of solid needle and liquid micro-jet injections. J. Appl. Phys. 2019, 125, 144504-13；Cu, K.; Bansal, R.; Mitragotri, S.; Rivas, D. F. Delivery Strategies for Skin: Comparison of Nanoliter Jets, Needles and Topical Solutions. Ann. Biomed. Eng. 2019, 2028-2039］。介入なしに、顔料は、真皮内の移行が最小の真皮メラノファージによって捕捉と放出の繰り返しサイクルを受けるので、タトゥーは皮膚上に永続的な痕を残す。［Baranska, A. et al., Unveiling Skin Macrophage Dynamics Explains Both Tattoo Persistence and Strenuous Removal. J. Exp. Med. 2018, 215, 1115-1133］。タトゥーの退色は、これらの免疫細胞によるリンパ節中への排出によって顔料を除去することによって引き起こされ、このプロセスは、レーザータトゥー除去処理並びに日光の紫外線暴露に伴う顔料の光分解によって促進され得る。［Engel, E. et al., JDDG 2007, 5, 583- 589；Engel, E. et al., Exp. Dermatol. 2009, 19, 54-60；Gonzalez, C. D. et al., Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 2020, 36, 73-74；Gonzalez, C. D. et al., J. Clin. Aesthet. Dermatol. 2020, 13, 22-23］。

タトゥーは体の装飾のために最も一般に使用されるが、タトゥーの限られた数の医用用途が開発されている。医用タトゥーは、解剖学的生検部位の前外科的境界設定において、並びに再建外科手術、脱毛回復、及び耐性白斑などの医用美容用途において利用されている。［Vassileva, S. and Hristakieva, E., Medical Applications of Tattooing. Clin. Dermatol. 2007, 25, 367-374；Jalgaonkar, A. et al., Preoperative biopsy tract identification using india ink skin tattoo in tumous surgery. Orthopaedic Proceedings 2012, 94-B:SUPP XXXVII, 321；Becker, H. The Use of Intradermal Tattoo to Enhance the Final Result of Nipple-Areola Reconstruction. Plast. Reconstr. Surg. 1986, 77, 673；Rassman, W. R. et al., Scalp Micropigmentation: A Concealer for Hair and Scalp Deformities. J. Clin. Aesth. Dermatol. 2015, 8, 35-42；Tanioka, M. et al., Camouflage for patients with vitiligo vulgaris improved their quality of life. J. Cosmet. Dermatol. 2010, 9, 72-75］。これらの用途は典型的に、皮膚を着色するための従来のタトゥー顔料に依拠するが、いくつかの生検前タトゥー顔料は蛍光［Chuang, G. S.; Gilchrest, B. A. Dermatol. Surg. 2012, 38, 479］及びプログラム可能皮内保持時間を示すように設計されている。［Choi, J. et al., Cross-Linked Fluorescent Supramolecular Nanoparticles as Finite Tattoo Pigments with Controllable Intradermal Retention Times. ACS Nano 2017, 11, 153-162］もっと最近では、イオン濃度、ｐＨ、及びグルコース量に敏感なタトゥー処理可能バイオセンサーのコンセプトはｅｘ ｖｉｖｏ皮膚モデルにおいて考察されており、高カルシウム血症に敏感な顔料着色性を有する生物学に基づいた合成細胞タトゥーはネズミでｉｎｖｉｖｏ実証されている。［Vega, K. et al., Proceedings of the 2017 ACM International Symposium on Wearable Computers 2017, 138-145；Yetisen, A. K. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2019, 58, 10506-10513；Jiang, N. et al., Fluorescent Dermal Tattoo Biosensors for Electrolyte Analysis. Sens. Actuators B Chem. 2020, 320, 128378；Tastanova, A. et al., Synthetic Biology-Based Cellular Biomedical Tattoo for Detection of Hypercalcemia Associated with Cancer. Sci. Transl. Med. 2018, 10, eaap8562］。

本発明は、皮膚の永続的又は半永続的な紫外線保護を提供する。第１の態様においてこの技術は、ＵＶＡ及びＵＶＢ範囲において高吸収性である、透明な又はほとんど透明なナノ粒子及び／又はマイクロ粒子の調合物を利用する（以下の実施例１を参照のこと）。更なる態様において本発明は、真皮への移入を可能にする、第１の態様におけるようなこれらの粒子の分散体を利用するインク（以下の実施例２を参照のこと）を提供する。更に別の態様において本発明は、従来のタトゥー処理、永続的メーキャップ、スレッディング、及びマイクロニードルパッチなど、真皮にインクを移入するための手法を提供する（以下の実施例３を参照のこと）。

実施例１－材料及び方法
本発明は、肉眼で透明な又は無色の紫外線吸収粒子の調合物を提供する（例えば、図１を参照）。平均粒径は有利には、（ｉ）タトゥー処理又は他の手段によって真皮への移入を促進するために及び（ｉｉ）半永続的に又は永続的に真皮内に位置したままにするために約２０ｎｍ～１０ミクロンの範囲内にある。粒度がこのサイズ範囲の下限よりも小さくなる時（すなわち、約２０ｎｍ未満）粒子は、免疫系によっていっそう容易に取り除かれる。他方、より大きい粒子（例えば、約１０ミクロンを超える）は、過度の肉芽腫又はケロイド反応をもたらし得る。粒子は、図１の黒っぽい球として図示された、「機能要素」を含有することができる。これらの機能要素は、ほんのわずかだけ、紫外線吸収剤を含むことができる。「紫外線吸収剤」とは、以下の２つの基準を満たす任意の化合物を意味する：（ｉ）化合物が２８０～４００ｎｍの紫外線波長範囲の相当な光量を吸収する、及び（ｉｉ）化合物が、約４００～８００ｎｍの可視波長範囲の比例して最小量の（例えばＵＶ範囲の吸光度の≦１０％）光量を吸収する。光の吸光度は、分光光度計によって測定することができる。「実質的」吸光度は、指定波長において１Ｌ／（ｇ・ｃｍ）より大きい吸光係数であり得る。

紫外線吸収剤の他に、調合物はまた、以下の機能要素の任意の組合せを含有することができる。

紫外線吸収剤。ＵＶ範囲の粒子の分光分布を調節するために又は調合物の光安定性を改良するために付加的な紫外線吸収剤を含有することができる。そのため、非限定的な例として、与えられた調合物のスペクトル分布の調節は、２８０～４００ｎｍの波長範囲にわたってＵＶ吸収プロファイルの形状及び強度を変えることによって達成することができる。

紫外線吸収剤の様々なクラスが可能であり、紫外線吸収粒子に含有するために適切である。有機紫外線吸収剤には、ＦＤＡによって認可された店頭販売の日焼け止め医薬品、［例えば、U.S. Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use: Proposed Rule. Federal Register 2019, 84, 6204-6275を参照］ベンゾフェノン、ベンゾトリアゾール、及びフェニルトリアジンなど、コーティングのための工業用添加剤［米国特許出願公開第２００６／０１５３７８３号に教示されている］、［例えば、Keck, J. et al., J. Phys. Chem. 1996, 100, 14468-14475；Schaller, C. et al., J. Coat. Technol. Res. 2007, 5, 25-31を参照］又はそれらの繰り返し単位内にこれらの部分を組み込むポリマーを挙げることができる。［Huang, Z. et al., Sci. Reports 2016, 6:25508］。無機／鉱物紫外線吸収剤には、ＴｉＯ_２、［Allen, N. S. et al., Polym. Degrad. Stabil. 2002, 78, 467-478］ＺｎＯ、［Becheri, A. et al., J. Nanopart. Res. 2007, 10, 679-689］ドープＳｉＯ_２、［He, Q. et al., J. Phys. Chem. Solids 2004, 65, 395-402］ＣｅＯ_２、［Goubin, F. et al., Chem. Mater. 2004, 16, 662-669］等々が含まれ、それらは、結晶性、多結晶、又は非晶質のどちらでもよい。また、紫外線吸収剤は、層状複水酸化物など、［Mahltig, B. et al., Thin Solid Films 2005, 485, 108-114］、有機／無機の組合せを含むことができる。［Feng, Y. et al., Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 789-794；Li, D. et al., J. Solid State Chem. 2006, 179, 3114-3120；Cao, T. et al., RSC Advances 2013, 3, 6282-6285］。

光安定剤。小分子及びポリマー有機紫外線吸収剤の場合、それらを、光分解を抑えることができる光安定剤と混合することがしばしば有益であり、それによって粒子中の紫外線吸収剤と他の材料の有効寿命が増す。［Muasher, M.; Sain, M. The efficacy of photostabilizers on the color change of wood filled plastic composites. Polym. Degrad. Stabil. 2006, 91, 1156-1165；Andrady, A. L. et al., Effects of increased solar ultraviolet radiation on materials. J. Photochem. Photobiol. B 1998, 46, 96-103］。ヒンダードアミン、特に２，２，６，６－テトラメチルピペリジン及びそのアルキル化若しくはヒドロキシルアミン類似体に由来するものは、光安定剤の有利なクラスである。これらの光安定剤は、ＵＶＡ及びＵＶＢ照射下で有機材料中に生成した好ましくないラジカルを捕捉し、その後に再生される（Denisovサイクル［Hodgson, J. L.; Coote, M. L. Clarifying the mechanism of the Denisov cycle: How do hindered amine light stabilizers protect polymer coatings from photo-oxidative degradation? Macromolecules 2010, 43, 4573-4583］）、長く持続する光安定化機能性をそれらに与える。［Klemchuk, P. P.; Gande, M. E. Stabilization mechanisms of hindered amines. Polym. Degrad. Stabil. 1988, 22, 241-274］。

酸化防止剤。ヒンダードフェノールなどの酸化防止剤［例えば、Klemchuk, P.P.; Horng, P.L. Transformation products of hindered phenolic antioxidants and colour development in polyolefins. Polym. Degrad. Stabil. 1991, 34, 333-346を参照］又はホスフィット［例えば、Tochacek, J.;Sedlaf, J. Polym. Degrad. Stabil. 1993, 41, 177-184；Habicher, W. D., et al., Macromol. Symp.1997, 115, 93-125.を参照］もまた、機能要素として添加することができる。これらの機能要素は、望ましくない酸化反応がポリマー中に生じるのを犠牲的に防ぐことによって多くのポリマー材料に相乗的な安定化効果をもたらす（すなわち、それらは、アルキルペルオキシル及びヒドロ過酸化物を失活させる）。［Pospisil, J. Chemical and photochemical behaviour of phenolic antioxidants in polymer stabilization: A state of the art report, part II. Polym. Degrad. Stabil. 1993, 39, 103-115；Pospisil, J.; Nespurek, S. Photostabilization of coatings. Mechanisms and performance. Prog. Polym. Sci. 2000, 25, 1261-1335］。また、多数の適した酸化防止剤は、ポリフェノール（例えば、フラボノイド、ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシ安息香酸、タンニン、ククルミン、ギンゲロール）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ）、及びカロチノイド（例えばベータ－カロテン、リコピン）などの天然供給源に由来し得る。［Dintcheva, N. T.; D’Anna, F. Anti-/pro-oxidant behavior of naturally occurring molecules in polymers and biopolymers: a brief review. ACS Sustainable Chem. Eng. 2019, 7, 12656-12670］。これらの天然化合物の多くは、可視領域において透明でないが、それらの粒子の着色が最小であるか又は皮膚の色に調色されるように少量において使用するのに適切であり得る。天然メラニンもまた、抗酸化性及び抗炎症性効果を示すので、［ElObeid, A. S. et al., Pharmacological Properties of Melanin and its Function in Health. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2017, 120, 515-522］これらの要素は、天然メラニンに類似した更なる健康利益を粒子に与えることができる。

着色剤。散乱は無色のナノ粒子又はマイクロ粒子が白色に見える原因となり得るので、調合物の色を被処置者／患者の肌色に一致させるために調合物を染料又は顔料の形態の着色剤と混合することができる。ナノ粒子若しくはマイクロ粒子を合成する間に生体適合性染料又は顔料をポリマーキャリア、紫外線吸収剤、及び任意の他の成分と混合して、それらの外観を皮膚の色に調色された色にすることができる。典型的な生体適合性顔料はメラニンである。

好ましくは、粒子は、毒性、免疫原性、又は催奇形性をほとんど～全く示さない。また、粒子は、皮内状態を代表する、２０～４０℃の温度範囲の水性媒体中で高い化学的、物理的、及び光安定性を示す。これらの特性を示す粒子は、皮膚内でそれらの長期の機能及び生体適合性を維持するのがよい。また、機能要素は、それらが組織間液に分割するのを防ぐために水性媒体中に不溶性であり得る（又は化学的方法又は封入方法によって不溶性にされ得る。以下を参照）。それらの可視吸収の他に粒子の散乱、反射率、及び屈折を最小にして、皮膚におけるそれらの可視性を最小にすることが好ましい。散乱は１００～２００ｎｍ付近の粒径において最も高いので、［Dawson, P. L.; Acton, J. C. Impact of proteins on food color. Proteins in Food Processing, Second Ed. 2018, Elsevier Ltd. pp. 599-638］いくつかの好ましい粒度は、可視光線以上（４００ｎｍ以上）のサイズスケールである。粒子が白色にみえる原因となる、過度の反射及び屈折を最小にするために（ミー散乱）、可視範囲の粒子の屈折率は真皮の屈折率とよく一致することができる（１．３６－１．４１［Ding, H.; et al. Refractive indices of human skin tissues at eight wavelengths and estimated dispersion relations between 300 and 1600 nm. Physics in Medicine and Biology 2006, 57, 1479-1489］）。過度の散乱を有する粒子調合物は、染料又は顔料添加剤によってそれらの色を使用者の肌色に一致させることによって皮膚中で「見えない」ようにすることができる。

調合物Ａ．ポリマー粒子。機能要素は、分散手法と重合手法とに大まかに分類され得る、多数の方法によって適切なサイズ（約２０～１０，０００ｎｍ）のポリマー又はコポリマー粒子中に統合され得る。［Rao, J. P.; Geckeler, K. E. Polymer nanoparticles: Preparation techniques and size-control parameters. Prog. Polym. Sci. 2011, 36, 887-913］。分散手法は、噴霧剤又はエマルション中の溶媒蒸発によって、又は溶媒の交換、塩、透析、若しくは超臨界流体による沈殿によって、予備形成されたポリマーを均質な溶液からナノ粒子若しくはマイクロ粒子に変換することを必要とする。これらのプロセスの間にポリマー相に機能要素を溶解することによって、得られたナノ粒子若しくはマイクロ粒子のポリマーマトリックス中にそれらを（非共有結合によって）導入する。ポリマー粒子の合成のための重合手法は典型的に、水溶液中に典型的に分散される、プレポリマー樹脂（モノマー）のナノ液体粒子若しくはマイクロ液体粒子が、重合の開始時にそこで粒子に直接に重合される、エマルションに依拠している。この場合、機能要素をエマルションのモノマー相に溶解して、重合時にそれらをポリマーマトリックスに導入することができる。水性分散体のＵＶ吸収ナノ粒子に適用され得る重合手法は、日本特許第６１２９１４６号に教示されている。分散手法と重合手法の両方において、機能要素はまた、ポリマーを合成する間にそれらをモノマーとして含有することによって、ポリマー構造の主鎖、側鎖、又は架橋に直接に導入することができる。多くの場合、機能要素は、ポリマー又はコポリマーに共有結合しているように反応性官能基で改質され得る。例えば、ベンゾフェノン、ベンゾトリアゾール、又はフェニルトリアジン系紫外線吸収剤を１つ以上のアクリル官能基又はビニル官能基で官能化することによって、触媒又はラジカル重合によるその重合又は共重合を可能にする。代わりに、機能要素を予め合成されたポリマーに結合することができる［Huang, Z. et al., Sci. Reports 2016, 6:25508］。機能要素を導入するこれらの共有結合方法は、混合手法よりも費用がかかるが、粒子から任意の機能要素が浸出するリスクを抑える。

この調合物中の有利なポリマーマトリックスには、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）及びその他のシリコーンゴム、又はポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）及びその他のメタクリレート化合物（例えば、ポリ（メチルメタクリレート、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート））が含まれる。これらのポリマーマトリックスは、（ｉ）それらの生体適合性が確立しており、（ｉｉ）１．５未満のそれらの屈折率が真皮の屈折率に近く、（ｉｉｉ）それらが高い長時間安定度を示し、（ｉｖ）それらが、製造に比較的便利であり且つ高価でないため、ＵＶ吸着粒子として適用するために特に適切である。［Rahimi, A.;Mashak, A. Review on rubbers in medicine: natural, silicone and polyurethane rubbers. Plastics, Rubber and Composites 2013, 42, 223-230; Frazer, R. Q. et al., PMMA: An Essential Material in Medicine and Dentistry. Journal of Long-Term Effects of Medical Implants 2005, 15, 629-639］。

調合物Ｂ．分子凝集体。生物学的温度で固体を形成する小分子又はオリゴマー機能要素は、水性媒体に十分に不溶性であり且つ皮内移入のために十分なサイズである時に凝集粒子として直接に使用することができる。低水溶性化合物を小さな粒子にする方法は、ナノサイズ化［Kesisoglou, F. et al., Nanosizing - Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 631-644］又はミクロン化として知られている。［Rasenack, N. and Mueller, B. W. Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization Techniques. Pharm. Dev. Technol. 2004, 9, 1-13］分子凝集体は、（ｉ）溶媒から非溶媒（理想的には水）への沈殿、［Rabinow, B. E. Nanosuspensions in drug delivery. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 785-796］（ｉｉ）噴霧乾燥方法、［Vehring, R. Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying. Pharm. Res. 2007, 25, 999-1022］（ｉｉｉ）超臨界流体技術、［Martin, A. and Cocero, M. J. Micronization processes with supercritical fluids: Fundamentals and mechanisms. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 339-350］又は（ｉｖ）ミリングによって、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子として調製することができる。［Merisko-Liversidge, E. et al., Nanosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. Eur. J. Pharm. Sci. 2003, 18, 113-120.］。これらの方法を用いて、ナノ粒子若しくはマイクロ粒子紫外線吸収剤、又は有機分子を含む機能要素の混合物を生成することができる。この形態の典型的な材料は、ミクロン化ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジンである。別の典型的な材料は黒鉛状炭素窒化物である。

調合物Ｃ．無機粒子。様々な半導体金属酸化物を紫外線吸収剤として使用することができる。［Fajzulin, I. et al., Nanoparticulate inorganic UV absorbers: a review. J. Coat. Technol. Res. 2015, 12, 617-632］有機材料とは対照的に、これらの材料は光分解しない。ＴｉＯ_２及びＺｎＯは、店頭販売の日焼け止め剤中の最も一般的な紫外線吸収剤に挙げられ、それらはまた、それらの白化作用のためにタトゥーインク中の色添加剤として一般に使用される。これらの材料のＵＶ吸収率は、粒度の減少とともに増加し、５０ｎｍの直径を下回ると散乱を抑える。［Egerton, T. A. and Tooley, I. R. UV absorption and scattering properties of inorganic-based sunscreens. Int. J. Cosmet. Sci. 2011, 34, 117-122］したがって、これらの材料は、小さな（＜５０ｎｍ）粒度で皮内紫外線吸収剤として使用することができる。しかしながら、可視波長におけるそれらの高散乱及び反射特性［Cole, C. et al., Metal oxide sunscreens protect skin by absorption, not by reflection or scattering. Photoderm. Photoimmunol. Photomed. 2015, 32, 5-10］は、－それらの高い屈折率（ＴｉＯ_２について２．６及びＺｎＯについて１．９）のために－皮膚の白化をもたらし得る。この問題は、紫外線吸収剤として無機粒子を使用する時に追加のタトゥー顔料色添加剤を使用して肌色に一致させることによって対処することができる。しかしながら、ＴｉＯ_２及びＺｎＯはまた光触媒活性を示し、［Egambaram, O. P.; Kesavan Pillai, S.; Ray, S. S. Materials Science Challenges in Skin UV Protection: A Review. Photochem. Photobiol. 2020, 36, 1345-1264］有害な活性酸素種を生成する。これはそれらに皮膚の表面の殺菌効果を与えるが、それは皮内に組織及びＤＮＡの損傷をもたらし得る。また、代わりの無機紫外線吸収剤を使用することができ（例えば、ＣｅＯ_２、Ｆｅ_２Ｏ_３）、ＵＶ吸収率が半導体バンドギャップから生じ、更に、半導体がそれらのバンドギャップよりも大きいエネルギーを吸収する時に光触媒反応が起こるので、それらはおそらく同様な問題に直面する。無機粒子が紫外線吸収剤として使用される場合、それらを表面コーティング、例えば以下の調合物Ｄ及びＥにおいて説明される表面コーティングとともに使用して、光触媒反応を防ぐことができる。

調合物Ｄ．表面がコートされた粒子。紫外線吸収剤及びその他の機能要素の単層又は複数層を化学的又は物理的手段によってナノ粒子又はマイクロ粒子の表面に吸着させることができる。粒子への機能要素の共有結合は、紫外線吸収剤を粒子表面に付着させる。例えば、表面がコートされた粒子は、シリカ粒子を基材として使用することができる。シリカは、（ｉ）タトゥーインク中でチキソトロープ剤として既に使用されているので、適切な材料であり［Piccinini, P. et al., Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118］且つそれは生体適合性であり得、（ｉｉ）それは多種多様なアルコキシシラン及びハロシランによるシラン処理によって容易に機能化される［Voort, Der, P. V.; Vansant, E. F. Silylation of the Silica Surface A Review. J. Liq. Chromatogr. R T. 2006, 19, 2723-2752］。機能要素を改質して、ＳｉＯ_２への共有結合のためにこれらのシラン官能基を示す必要がある。また、ポリマー粒子が、機能要素に結合し得る反応性官能基を示すなら、それらを調合して表面改質することができる。しかしながら、この調合物中の機能要素の低い質量及び体積比のために、それは以下に示される調合物Ｅ及びＦほど有効ではないと予想される。

調合物Ｅ．コア－シェル粒子。コア－シェル粒子は、コア流体／ポリマーシェル、コア流体／無機シェル、コアポリマー又はゲル／ポリマーシェル、及びコアポリマー又はゲル／無機シェルの調合物を含む。この調合物中の便利な無機シェルは、無機粒子をより生体適合性にするのでシリカである。［Gerion, D. et al., Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots. J. Phys. Chem. B 2001, 105, 8861-8871］。コア又はシェルポリマーは、調合物Ａにおいて考察したのと同じポリマーとなり得、ＰＤＭＳ及びＰＭＭＡがそれらの透明性及び生体適合性のために好ましい。また、コア－シェル粒子は、特にそれらが流体コアを含有する場合、ナノカプセル又はマイクロカプセルとして知られており、様々なエマルション－重合技術によって、［Jamekhorshid, A. et al., A review of microencapsulation methods of phase change materials (PCMs) as a thermal energy storage (TES) medium. Renew. Sust. Energy Rev. 2014, 31, 531-542］並びにマイクロ流体反応器手法によって［Wang, J.-T. et al., Fabrication of Advanced Particles and Particle-Based Materials Assisted by Droplet-Based Microfluidics. Small 2011, 7, 1728-1754］及び噴霧乾燥によって製造することができる。［Gharsallaoui, A. et al., Applications of spray-drying in microencapsulation of food ingredients: An overview. Food Research International 2007, 40, 1107-1121］。

調合物Ｆ．メソ多孔性シリカナノ粒子。メソ多孔性シリカナノ粒子（ＭＳＮＰ）は、薬剤送達用途のためのナノキャリアとして高度に開発されている。［Slowing, I. I, et al., Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008, 60, 1278-1288］。多くの状況におけるそれらの広範囲にわたる使用及び生体適合性は、同じく、それらを紫外線吸収剤及び吸収マイクロ粒子の他の機能要素のための魅力的なキャリアにしている。［Asefa, T.; Tao, Z. Biocompatibility of mesoporous silica nanoparticles. Chem. Res. Toxicol. 2012, 25, 2265-2284；Tarn, D. et al., Mesoporous silica nanoparticle nanocarriers: biofunctionality and biocompatibility. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 792-801］しかしながら、粒子の内容物を放出することを意図する薬剤送達とは対照的に、紫外線吸収マイクロ粒子の場合には機能要素を永続的に保有しなければならない。したがって、有利な方法は、アルコキシシラン及びハロシランを使用して機能要素をＳｉＯ_２表面に共有結合することである。［Voort, Der, P. V. et al., J. Liq. Chromatogr. R. T. 2006, 19, 2723-2752］しかしながら、表面における細孔の開口を十分に塞いで質量輸送（積荷放出）をなくす限り、細孔内に機能要素を保有することも可能である。シリカナノ粒子を超えるＭＳＮＰ（調合物Ｄ）の利点は、それらのはるかに高い表面積（１０００平方メートル／グラムを超え得る）によってより高密度の機能要素が各粒子の表面に吸着され得るということである（より強力な紫外線吸収インク及びタトゥーを最終的にもたらす）。

ナノ粒子若しくはマイクロ粒子の調製のための実施例の手順：紫外線吸収剤としてベモトリザノールでドープされたＰＭＭＡマトリックス（BASFによってTinosorb（登録商標）Sとして市販されている）を含む、調合物Ａの紫外線吸収ナノ粒子。１００ｍｇのＰＭＭＡ（３５，０００Ｄａ）及び２５ｍｇのベモトリジノールを４ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。この有機溶液を１％ｍ／ｖの濃度のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶液に添加した。混合物を手で振り、エマルションを形成し、次にこのエマルションを１０分間室温でホーン式超音波発生器（Branson）を用いて超音波処理した。エマルションをスターバーを有するビーカーに移し、室温で約１０００ｒｐｍで撹拌して有機溶媒を蒸発させた。６時間後に、懸濁液を遠心分離管に移した。粒子を数サイクルの遠心分離ですすぎ、上澄み液を傾しゃし、精製水を再び満たした。粒子のサイズ分布（図２Ａ）をNanotrac FLEX粒度分析器（Microtrak）を使用して動的光散乱によって推定し、粒子の形を走査電子顕微鏡によって観察し（図２Ｂ）、それらの吸収データ（図２Ｃ）をCary 5000紫外・可視・近赤外分光光度計（Agilent）を使用して集めた。

実施例２－紫外線－吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子インク
上記の実施例１に説明された紫外線吸収ナノ粒子などの紫外線吸収ナノ粒子を溶媒中に分散してインクを調製することができる。インク調合物は、様々なタトゥー処理／永続的メーキャップ方法及びマイクロニードル又はニードルパッチが含まれ得る、以下に説明される方法などの皮内送達方法に合わせて調整することができる。

タトゥー及び永続的メーキャップインク。皮内移入のために適した液体インクを生成するために、紫外線吸収粒子を添加剤の有り無しで流体中に懸濁する。典型的な流体は水であるが、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）又は油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン等）などの他の生体適合性溶媒もまた、使用することができる。これらのインクのための適切な添加剤には、（ｉ）細菌汚染を防ぐための防腐剤（例えばアルコール）、（ｉｉ）分散体を安定化し且つ表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤（例えば、ポリソルベート）、（ｉｉｉ）粘度を増加させ且つ顔料の沈降速度を低減するための増粘剤（例えばキサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール）［Petersen, H.; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66］（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロープ剤［Piccinini, Pet al., Safety of tattoos and permanent make-up: Final report. European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report 2016, 1-118］（例えばシリカ）（ｖ）インクが乾燥しないように助け且つそれらがニードルに結合するのを助けるための保存剤／結合剤（例えばポリエーテル、ポリビニルピロリジノン、ＰＶＡ）、（ｖｉ）移入時に皮膚におけるブリージングを最小にするアストリンゼン、及び／又は（ｖｉｉ）インクの移入中に痛みを最小にするための麻酔薬が含まれる。得られたインクは、パッケージング及び貯蔵前にγ線で又はオートクレーブ、熱、紫外線、Ｘ線などの他の手段によって、又はエチレンオキシドによる処理によって滅菌することができる。紫外線吸収マイクロ粒子は、湿潤又は乾燥スラリーとして合成後に貯蔵することができる。

紫外線吸収ナノ粒子インクの調製のための実施例の手順。調合物Ａの紫外線吸収マイクロ粒子のタトゥーインクは、２５％の質量比で逆浸透精製水中に湿潤スラリーを懸濁することによって作られた。懸濁液を３０秒間シンチレーションバイアル内で手で激しく振った。インクは、写真及びＵＶ写真によって特性決定された（図３）。インクは、時間（ｈ）の時間尺度でよく分散されたままであった。この実施例において使用されていないが、有利な調合物は、防腐剤、増粘剤、及びバインダーとして１０％～３０％の比で添加されるグリセロール又はポリ（エチレングリコール）を含む。これらの添加剤は、紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子インクの安定性及び可搬性を改良することができる。

マイクロニードルタトゥーインク。紫外線吸収マイクロ粒子インクなどの材料を真皮内に送達するために適しているであろう新たな技術は、マイクロニードルパッチ、すなわち、経皮薬剤送達及びワクチン適用を典型的に目標としている、表皮を突き刺す微細構造化突起の多くの可能な構成を有する或るタイプのデバイスである。［Prausnitz, M. R. Engineering Microneedle Patches for Vaccination and Drug Delivery to Skin. Annual Rev. Chem. Biomol. Eng. 2017, 8, 177-200］米国特許第６，５６５，５３２Ｂ１号は、皮膚をマーキングするために及び半永続的皮下メーキャップを調剤するために使用されるマイクロニードル装置を教示する。これらのデバイスは市場には出ていないが、ＵＶ吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子の皮内移入のためにそれらを使用できる可能性がある。これらのマイクロニードルパッチのためのインク調合物は、マイクロニードル送達方法のマトリックスのためのポリマー、プレポリマー、又は分子前駆体を含有する流体中のＵＶ吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子の懸濁液からなる。マイクロニードルパッチのこの調合物は、他のマイクロニードルパッチ調合物と比べて比較的高量の材料を送達するために最適化されるので、例えば、調合物は溶解型マイクロニードルアレイを使用する。［Bediz, B. et al., Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologies: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135］溶解型マイクロニードルアレイのためのキャリアマトリックスは有利には、表皮を突き刺すための十分な強度がある無毒性材料であるが、真皮の組織間液中に急速に溶解し、したがってその内容物を放出するために十分に水可溶性である。マイクロニードルの見えない紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子インクのための適したキャリアの例には、ポリビニルピロリジノン又はポリビニルアルコール及びそれらの液体プレポリマー、又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、及びシルクの水溶液が挙げられ、それらはそれぞれ、硬化又は乾燥した時にマイクロニードルの型内で固まる。

＜ｌｍｍのニードル幅及び深さ寸法を有するマイクロニードルは、材料を真皮内に永続的に移入するために小さすぎる場合があり、その理由は、それが約２ｍｍの平均厚さを有し、４ｍｍまでの厚さに達し得るからであり、［Oltulu, P. et al., Measurement of epidermis, dermis, and total skin thicknesses from six different body regions with a new ethical histometric technique. Turk. J. Plast. Surg. 2018, 26, 56-61］タトゥーマシンは皮膚内に４ｍｍまで達する。［Petersen, H.; Roth, K. To Tattoo or Not to Tattoo? Chem. Unserer Zeit 2016, 50, 44-66］。より大きい寸法（例えば、＞１ｍｍ）の溶解型ニードルは、より大きいスケールの特徴を有するマスター及び型を使用して、同様な方法によって作製することができ、本発明において提案されるような用途において使用するためにいっそう適している場合がある。

実施例３－紫外線吸収マイクロ粒子タトゥーの移入方法
紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子「タトゥー」は、見えない紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子分散体中に浸される、典型的にニードル又は多数のニードルを要する、様々な方法によって移入され得る（上記の実施例２を参照）。インクでコートされたニードルは、表皮障壁を突破してインク材料を真皮内に送達するために皮膚を繰り返し穿孔し得る。ニードルを皮膚内に挿入することは、タッピング（タタウ（ｔａｔａｕ）、ポリネシア）、レイキング（raking）（手彫り、日本）、スレッディング／ニードル及び糸によるステッチング（北米）、及びかき切り（laceration）の後に、インクの擦り込み（ヨーロッパ）などの多数の古い土俗的タトゥー処理の慣習に従って手作業で実施することができる。［Krutak, L.; Deter-Wolf, A. (Eds.). Ancient Ink: The Archaeology of Tattooing 2017. Seattle; London: University of Washington Press］。有利な方法は、ニードルアレイを最新電動タトゥー又は永続的メーキャップマシンに取り付けることであり、それは効率を改善し、且つ手動方法と比較して痛みを最小にする。真皮に達するために十分に高い速度でタトゥーインク液体粒子を皮膚内に注入するニードルフリータトゥーマシンが説明されている［Garitano, G.; Garitano, L. Needleless permanent makeup and tattoo device.米国特許第６，６８９，０９５Ｂ１号（２００４年２月１０日）］。標準タトゥーインクと両立できる範囲で、これらのマシンもまた、本適用において使用することができる。

代わりに、Bediz et al.［Bediz, B.; Korkmaz, E.; Khilwani, R.; Donahue, C.; Erdos, G.; Falo, L. D., Jr; Ozdoganlar, O. B. Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologies: Fabrication and Application. Pharm. Res. 2013, 31, 117-135］によって記載されるようにＰＤＭＳ型において溶解型マイクロニードル又はニードルパッチ内にインクを調合することができる。１回だけ皮膚内に挿入して紫外線吸収粒子を真皮の組織間液中に放出させるために十分な時間にわたって所定の位置に保持するパッチを使用することができる。

紫外線吸収マイクロ粒子インクの移入のための実施例の手順。ブタのＥｘ ｖｉｖｏ皮膚モデルを用いて、均一な外観の「隠れた」紫外線吸収設計を有するタトゥーが得られるまで１平方センチメートルの面積について７Ｖの駆動力で（上の実施例１及び２において説明した）約２５ｗｔ％のＰＭＭＡをベースとした見えない紫外線吸収ナノ粒子の水性分散体中に浸漬した、鋼９ＲＳタトゥーニードルアレイを備えた回転式タトゥーマシン（Dragonhawk）で、見えない紫外線吸収ナノ粒子タトゥーを打ち込んだ。タトゥー処理前及び後に皮膚試料をイソプロパノールで清浄化した。可視及びＵＶＡ範囲におけるこの見えない紫外線吸収粒子タトゥーの写真は図４に示され、紫外線吸収カーボンブラック及びＵＶ透明ＰＤＭＳナノ粒子と比較され、紫外線吸収ベモトリジノール／ＰＭＭＡナノ粒子をベースとしたタトゥーが皮膚中でＵＶ吸収性であることを検証する。

実施例４－紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子タトゥーの用途
技術革新の使用及び利益。紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子タトゥーを用いて、紫外線によって引き起こされる皮膚癌の個人的リスクを低下させ、他のＵＶ関連の皮膚疾患及び合併症の症状に対して保護し、あらわれないようにして、紫外線暴露に伴う皮膚の損傷及び老化を低減し、顔料タトゥー及びタトゥー処理された皮膚を維持及び保護するのを助け、皮内ＵＶラジオメーター及びＵＶドシメーターの感度を調整するか、又は以下に説明されるような、ＵＶカメラでだけ検出され得る皮膚上の見えないマーキングを生じさせることができる。

皮膚癌のリスク軽減。他の場合なら後方散乱し、遺伝子及び組織によって吸収されるであろう紫外線を吸収することによって、紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子タトゥーは、紫外線を皮膚ガンの主なリスク要因にする紫外線の有害な作用を低減する。黒色顔料タトゥーは、おそらく紫外線吸収メカニズムのためにネズミに著しい光発癌阻害作用を示す。［Lerche, C. M. et al., Black tattoos protect against UVR-induced skin cancer in mice. Photoderm. Photoimmunol. Photomed. 2015, 31, 261-268］。当該紫外線吸収ナノ粒子又はマイクロ粒子タトゥー技術は、皮膚の呈色を著しく変えずに紫外線によって引き起こされる皮膚癌からの同様な又はすぐれたレベルの保護を提供する。

他のＵＶ関連皮膚合併症における症状管理。多数の他の皮膚の状態及び自己免疫疾患が紫外線暴露と結びついている。

炎症／「日焼け」：皮膚内に炎症反応を共同的に生じるサイトカイン、血管作用性及び神経活性伝達物質（neuroactive mediators）のカスケードを引き起こすことによってＵＶＢ照射は「日焼け」（紅斑）の原因となる。メラニン密度及びその他の遺伝因子に依存して、ＵＶＢ線量が特定の閾値を超える場合、ケラチノサイトが細胞死して消滅する。［Clydesdale, G.J. et al., Ultraviolet light induced injury: Immunological and inflammatory effects. Immunol._Cell. Biol. 2001, 79, 547-568；Matsumura, Y.; Ananthaswamy, H.N. Toxic effects of ultraviolet radiation on the skin. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 195, 298-308］。

光線性皮膚症：最も一般的な光線性皮膚症は、ＵＶ暴露面において典型的に丘疹を示す、多形日光疹である。［Kang, S. et al., Fitzpatrick’s Dermatology, 9e. McGraw-Hill Education, 2019］。光線性痒疹、慢性光線性皮膚炎、及び夏期ざ瘡は、紫外線によって引き起こされる普通の又は結節性発疹のそれほど一般的でない形態である。光線性皮膚炎の症状は湿疹に似ているが、紫外線暴露によって引き起こされる。ＨＩＶに感染した患者は、これらの光過敏症に見舞われるリスクが高まっている。日光蕁麻疹は、紫外線に暴露した皮膚上に蕁麻疹又はみみず腫れが形成される珍しい状態である。種痘様水疱症は、日光に暴露した皮膚、特に顔及び手において水疱性発疹に発達して瘢痕をもたらす発疹を含む別の珍しい状態である。

光毒性及び光アレルギー：急性光毒性は、適切な光毒性薬剤及び十分な紫外線との接触の数時間内に生じ、刺すような又は燃えるような感覚を引き起こし、その後に、紅斑及び水腫、並びにそう痒症が生じ得、重度の場合には小水疱又は水疱が生じ得る。［Kang, S. et al., Fitzpatrick’s Dermatology, 9e. McGraw-Hill Education, 2019］。偽ポルフィリアが重度の場合に生じ、水ぶくれ及び皮膚の脆弱性を伴う。また、植物性光線皮膚炎は、植物中に見出される光毒性化合物と接触後に紫外線暴露によって引き起こされる。光アレルギーは、典型的に接触皮膚炎と識別できない痒い湿疹状の発疹をもたらし得る。

Favre-Racouchot症候群：面皰は、この症状群を有する患者において、特に目の付近に、日光によって損傷を受けた皮膚に生じる物質で満たされた毛包及び脂腺の広くなった開孔である。［Paganelli, A. et al., Favre-Racouchot disease: systematic review and possible therapeutic strategies. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2018, 33, 32-41］。

皮膚筋炎：自己免疫疾患筋炎を有する女性は、皮膚筋炎を生じるそれらの確率を増加させるので紫外線暴露に非常に用心するように助言される、［Love, L. A.; Weinberg, C. R.; McConnaughey, D. R.; Oddis, C. V.; Medsger, T. A., Jr.; Reveille, J. D.; Arnett, F. C.; Targoff, I. N.; Miller, F. W. Ultraviolet radiation intensity predicts the relative distribution of dermatomyositis and anti-Mi-2 autoantibodies in women. Arthritis Rheum.-US 2009, 60, 2499-2504］顔、まぶた、関節、胸、及び背中に発疹及び瘤をもたらし得る自己免疫疾患。

ルプスエリトマトーサス：自己免疫疾患ルプスエリトマトーサスを有する患者の９３％までが、紅斑、炎症性外傷、及び重度の皮膚炎などの症状をもたらす、ＵＶ光過敏症を経験する。［Wolf, S. J. et al., Human and Murine Evidence for Mechanisms Driving Autoimmune Photosensitivity. Front. Immunol. 2018, 9, 699-12］。

日光を浴びて皮膚の解剖学的構造によって受ける紫外線暴露の実効線量を低減するので、皮内ＵＶ吸収粒子は上記の状態の症状を減らし、遅らせるか、又は防ぎ得る。

皮膚の老化の低減：紫外線暴露が光損傷及び光感作による皮膚の老化（張力及び弾性の低下、及び増加したすじ、皺、及び損傷など）に及ぼす促進的効果は公知であり且つ理解されている。［Rittie, L.; Fisher, G. J. UV-light-induced signal cascades and skin aging. Ageing Research Reviews 2002, 1, 705-720；Svobodova, A. et al., Ultraviolet light induced alteration to the skin. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2006, 150, 25-38；Farage, M. A. et al., Intrinsic and extrinsic factors in skin ageing: a review. Int. J. Cosmet. Sci. 2008, 30, 87-95］。紫外線吸収粒子は、紫外線が存在している場合真皮内に生じ、比較的程度は低いが表皮などの他の組織層に生じる光損傷及び光感作事象に起因する老化の可能性を、紫外線がそれらの領域内へ後方散乱しないようにすることによって、紫外線のエネルギーを高い効率で吸収及び散逸することによって低減する。

タトゥー顔料及びタトゥー処理された皮膚の維持：紫外線暴露は、タトゥーの退色を促進する［Gonzalez, C. D.; Rundle, C. W.; Pona, A.; Walkosz, B. J.; Dellavalle, R. P. (2020). Ultraviolet radiation may cause premature fading of colored tattoos. Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine, 36, 73-74］。本明細書に教示されるような紫外線吸収粒子は、タトゥーインク中の添加剤として使用されるか、又は既存のタトゥーの上に移入されるか、又は顔料タトゥーが適用される前に皮膚の領域に適用され得る。このような方法での適用によって、紫外線吸収粒子は皮膚中で光安定化顔料保存剤として作用することができる。紫外線吸収粒子のこの適用は、経時的にそれほど急速に退色しない着色タトゥーをもたらした。

更に、タトゥーは時折、光線性皮膚症、光線皮膚炎、及び光毒性につながる。［Anderson, R. R. Shedding Some Light on Tattoos? Photochem. Photobiol. 2004, 80, 155-3；Kazandjieva, J.; Tsankov, N. Tattoos: dermatological complications. Clin. Dermatol. 2007, 25, 375-382；Khunger, N. et al,. Complications of tattoos and tattoo removal: stop and think before you ink. J. Cutan. Aesthet. Surg. 2015, 8, 30-36；Vangipuram, R. and Mask-Bull, L. Histopathologic Reaction Patterns in Decorative Tattoos. J. Pigment. Disord. 2016, 3, 1000232；Kim, S. Y. et al., Evaluation of phototoxicity of tattoo pigments using the 3 T3 neutral red uptake phototoxicity test and a 3D human reconstructed skin model. Toxicology in Vitro 2020, 65, 104813］。タトゥーにおける多くの顔料は、照射される時に有害な一重項酸素を生成し得る。［Regensburger, J. et al., Tattoo inks contain polycyclic aromatic hydrocarbons that additionally generate deleterious singlet oxygen. Exp. Dermatol. 2009, 19, e275-e281；Hogsberg, T. et al., Black tattoo inks induce reactive oxygen species production correlating with aggregation of pigment nanoparticles and product brand but not with the polycyclic aromatic hydrocarbon content. Exp. Dermatol. 2013, 22, 464-469］。本明細書に教示されるような紫外線吸収粒子は、他の場合ならタトゥー顔料によって吸収されてこれらの光毒性作用をもたらすであろう紫外線を吸収することによってこれらの場合において光毒性を低減する。

皮内ラジオメーター及びドシメーターの同調感度：ＵＶフォトクロミックタトゥー顔料は、長期の皮内ＵＶラジオメーター及びドシメーターの機能を果たすことができる。［Butterfield, J. L.; Keyser, S. P.; Dikshit, K. V.; Kwon, H.; Koster, M. I.; Bruns, C. J. Solar Freckles: Long-Term Photochromic Tattoos for Intradermal Ultraviolet Radiometry. Acs Nano 2020, 14, 13619-13628］。これらの顔料と紫外線吸収粒子との混合物は、濃度依存的な方法でフォトクロミック顔料に達する有効なＵＶ放射照度を低減し、これらの先端的皮内センサーの感度を微調整することを可能にする。

ＵＶカメラによってだけ検出可能な見えないタトゥー：紫外線吸収粒子は皮膚内で裸眼に可視的ではないが、ＵＶカメラに可視的であるので、本明細書に教示される紫外線吸収粒子を使用して、ＵＶカメラで検出することができるだけの隠れたマーキングを皮膚上に作ることができる。タトゥーインクの本出願を用いて、組織の会員資格の認証、ボディアートの認証、医療記録の認証、又はこれまでの経歴の認証などの認証目的のために隠れた又は符号化されたメッセージを皮膚内に書き込むことができる。

定義
本発明の化合物を参照して「投与」という用語及びその別形（例えば、化合物を「投与する」、組換粘液腫ウイルスを「投与する」）は、被処置者の皮膚の皮層中への注入などによって、処置を必要としている被処置者のシステム内に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が１つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供される時、「投与」及びその別形はそれぞれ、化合物及びその他の薬剤の同時の及び逐次の導入を含むと理解される。

本明細書中で用いられる時、「組成物」という用語は、指定した量の指定した成分を含む生成物、並びに直接に又は間接に指定した量の指定した成分の組合せから生じる任意の生成物を包含することが意図される。

「薬学的に許容可能な」構成要素は、適度の利益／リスク比に見合った過度の有害な副作用（毒性、過敏、及びアレルギー性反応など）なしにヒト及び／又は動物に対して用いるために適している構成要素である。

「安全且つ有効な量」は、本発明の方法において使用される時、適度の利益／リスク比に見合った過度の有害な副作用（毒性、過敏、又はアレルギー性反応用など）なしに所望の治療的応答をもたらすために十分である構成要素の量を意味する。

紫外線吸収粒子は、粒子が２０ｎｍ～１０μｍのサイズ範囲である時に「皮膚の皮層中への注入のために適しており」、化学的に及び光化学的に安定しており（耐分解性である）、適度の利益／リスク比に見合った過度の有害な副作用（毒性、過敏、及びアレルギー性反応など）を示さない。

出願全体にわたって使用される時、「１つの（a）」及び「１つの（an）」という用語は、文脈がはっきりと他に指示しない限り、それらは「少なくとも１つの」、「少なくとも第１の」、「１つ以上の」又は「複数」の参照された構成要素又は工程を意味するという意味で使用される。例えば、「セル（a cell）」という用語は、それらの混合物を含む、複数のセルを包含する。

「及び／又は」という用語は、本明細書において使用される時はいつでも、「及び」、「又は」及び「前記用語によって結び付けられる要素の全ての又は任意の他の組合せ」の意味を包含する。

「約（about）」又は「約（approximately）」という用語は本明細書中で用いられる時、与えられた値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、及びより好ましくは５％以内を意味する。

本明細書中で用いられる時、「含む（comprising）」という用語は、生成物、組成物及び方法が参照された構成要素又は工程を包含するが、他のものを除外しないことを意味することが意図される。生成物、組成物及び方法を定義するために使用される時「本質的に～からなる（consisting essentially of）」は、任意のきわめて重要な他の構成要素又は工程を除外することを意味するものとする。したがって、列挙された構成要素から本質的になる組成物は、微量混入物及び薬学的に許容可能なキャリアを除外しない。「からなる（consisting of）」は、他の構成要素又は工程の微量より多い要素を除外することを意味するものとする。

「ＵＶ吸収剤」、又は紫外線吸収剤は、紫外線（すなわち、スペクトルのＵＶ－Ａ、ＵＶ－Ｂ及び／又はＵＶ－Ｃ範囲の光など、４～４００ナノメートルの範囲内の波長を有する、スペクトルの紫の端の波長よりも短い波長の電磁線）をより低いエネルギー状態に散逸させるために使用される材料である。

地球の表面に達するこのような放射線の９９パーセント超を含む、３２０～４００ｎｍの間の波長を有する紫外線Ａ（ＵＶＡ）紫外線。紫外線Ａは、紫外線Ｂ放射線の有害な作用を強め、また、いくつかの光過敏症反応の原因でもある。それは、様々な皮膚疾患の処置において治療的に使用される。

地球の表面に達する紫外線の１パーセント未満を含む、２９０～３２０ｎｍの間の波長を有する紫外線Ｂ（ＵＶＢ）紫外線。紫外線Ｂは、日焼けや、皮膚の早期老化、前癌性及び悪性変化につながる、ＤＮＡへの損傷、及び様々な光過敏症反応など、細胞内の多数の有害な光化学変化の原因となる。また、それは皮膚疾患の処置のために治療的に使用される。

２００～２９０ｎｍの間の波長を有する紫外線Ｃ（ＵＶＣ）紫外線。

「商業的に入手可能な」は、成分、構成要素又は他の投入物（例えば、紫外線吸収剤）が、本質的機能を果たすために実行可能に且つ経済的に使用される適切な形態、品質及び量において（例えば、紫外線に伴うエネルギーを散逸させる紫外線吸収剤を使用するシステムにおいて）第三者供給者を通して購入され得ることを意味する。

「光安定剤（photostabilizer）」、又は光安定剤（photo-stabilizer）は、紫外線への暴露の結果として紫外線吸収剤又はＵＶフィルターがそれらの有効性を失わないようにするのを助ける化合物である。いくつかの光安定剤は、紫外線吸収剤分子を静電相互作用及びファンデルワールス相互作用によって構造上及び幾何学的に安定化するのを助け、それは、それらをおそらく化学反応に関与させないようにする。別のタイプの光安定剤は、紫外線からより急速にエネルギーを散逸させることによって紫外線吸収剤フィルターを保護し、したがって化学反応の可能性を低減又は更に除く。このプロセスはエネルギー移動と呼ばれ、それは、紫外線吸収剤及び光安定剤分子が電子を交換する時に起こり得る。このようにして、紫外線吸収剤を解放して有害な光線を吸収することによって皮膚を保護するそれらの仕事をし、他方、光安定剤は、得られたエネルギーを処理する仕事をする。

生体適合性は、生体組織と親和性である材料の特性を記述する用語である。生体適合性材料（例えば、生体適合性ポリマー、生体適合性紫外線吸収剤、生体適合性溶媒等）は、毒性、有害、又は生理的反応性でなく且つ重度の免疫拒絶を引き起こさないことによって、体又は体液に暴露される場合など、生体組織又は生物系に対する毒性又は免疫応答を生じない。

バイオセンサーは、分析物又は分析物の群の検出又は存在に対して応答する信号を生成することによって生物系内の生体反応又は化学反応を測定する化合物又はデバイスである。生成された信号はしばしば、反応における分析物の濃度に比例する。

酸化防止剤は、フリーラジカルを特に失わせることによるか又はレドックス金属のキレート化によるかのどちらかによって生物関連分子の酸化を抑制又は遅延させる化合物又は物質である。フリーラジカルは生物学的酸化反応の間に生じる。

本発明の方法を実施するためのキットが更に提供される。「キット」は、少なくとも１つの試薬、例えば、本発明のｐＨ緩衝剤を含む任意の製品（例えば、パッケージ又は容器）であることを意図している。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして販売促進、流通、販売され得る。更に、キットは、キット及びその使用方法を説明する添付文書を含むことができる。キット試薬の何れか又は全てをシール容器又はパウチ内など、それらを外部環境から保護する容器内に提供することができる。

上に示された利点、及び前述の説明から明らかにされる利点は効率的に達せられる。本発明の範囲から逸脱せずに上記の構造物において特定の変更を行なうことができるので、前述の説明に含まれるか又は添付した図面に示される全ての問題は例示として解釈され限定的な意味において解釈されるものではないことを意図している。

本出願に引用される全ての文献は、これと矛盾しない限りにおいて参照によってそれらの全体において本明細書に組み込まれる。

上に示された利点、及び前述の説明から明らかにされる利点は効率的に達せられることが見られ、本発明の範囲から逸脱せずに上記の構造物において特定の変更を行なうことができるので、前述の説明に含まれるか又は添付した図面に示される全ての問題は例示として解釈され限定的な意味において解釈されるものではないことを意図している。

また、以下の請求の範囲は、本明細書に記載された本発明の一般的及び特定の特徴の全て、並びに言語の問題として、そこに含まれると言える本発明の範囲の全ての表現に及ぶものとすることを理解されたい。これで本発明は説明された。

Claims (42)

1. 商業的に入手可能な紫外線吸収剤と組み合わせた生体適合性ポリマーを含む紫外線吸収粒子。
2. 前記紫外線吸収剤が、商業的に入手可能な紫外線吸収剤である、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
3. 前記紫外線吸収剤が、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジンの群に属する紫外線吸収剤である、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
4. 前記ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジンがベモトリジノールである、請求項３に記載の紫外線吸収粒子。
5. 前記紫外線吸収剤が、２－（４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－［（ヘキシル）オキシ］－フェノール、４－［［４，６－ビス［［４－（２－エチルへキソキシ－オキソメチル）フェニル］アミノ］－１，３，５－トリアジン－２－イル］アミノ］安息香酸２－エチルヘキシルエステル（エチルヘキシルトリアゾン）、２－（２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－４，６－ジフェニル－１，３，５－トリアジン、２－（４，６－ビス－（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－５－（オクチルオキシ）－フェノール、２－［４－［２－ヒドロキシ－３－トリデシルオキシプロピル］オキシ］－２－ヒドロキシフェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン及び２－［４－［２－ヒドロキシ－３－ドデシルオキシプロピル］オキシ］－２－ヒドロキシフェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）400）、２－［２－ヒドロキシ－４－［３－（２－エチルヘキシル－１－オキシ）－２－ヒドロキシプロピルオキシ］フェニル］－４，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）405）、６－［２，６－ビス（２，４－ジメチルフェニル）－１Ｈ－１，３，５－トリアジン－４－イリデン］－３－（６－メチルヘプトキシ）シクロヘキサ－２，４－ジエン－１－オン、２，４－ビス（２－ヒドロキシ－４－ブチルオキシフェニル）－６－（２，４－ビス－ブチルオキシフェニル－１，３，５－トリアジン（Tinuvin（登録商標）460）、イソオクチル２－［４－［４，６－ビス［（１，１’－ビフェニル）－４－イル］－１，３，５－トリアジン－２－イル］－３－ヒドロキシフェノキシ］プロパノエート（Tinuvin（登録商標）479）、２－（２’－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－ベンゾトリアゾール、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール、２－（２’－ヒドロキシ－３’－ｔ－ブチル－５’－メチルフェニル）－５－クロロベンゾトリアゾール、２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジ（１，１－ジメチル－ベンジル）－２－ベンゾトリアゾール、α－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オキソプロピル］－ω－ヒドロキシポリ（オキソ－１，２－エタンジイル）、α－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オキソプロピル］－ω－［３－［３－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－５－（１，１－ジメチルエチル）－４－ヒドロキシフェニル］－１－オクソプロポキシ］ポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４，６－ビス（１－メチル－１－フェニルエチル）フェノール（Tinuvin（登録商標）900）、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－６－（１－メチル－１－フェニルエチル）－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール（Tinuvin（登録商標）928）、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
6. 前記紫外線吸収剤の光分解を抑えるための光安定剤を更に含み、それによって前記紫外線吸収剤の有効寿命を増加させる、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
7. 前記光安定剤がヒンダードアミンである、請求項６に記載の紫外線吸収粒子。
8. 前記ヒンダードアミンが、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのアルキル化若しくはヒドロキシルアミン類似体、又はこれらの官能基の何れかを含有するポリマーである、請求項７に記載の紫外線吸収粒子。
9. 前記紫外線吸収粒子が、皮膚の皮層中への注入のために適しており、前記粒子が、（Ａ）ポリマー粒子、（Ｂ）分子凝集体、（Ｃ）無機ナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｄ）表面がコートされたナノ粒子若しくはマイクロ粒子、（Ｅ）コア－シェルナノ粒子若しくはマイクロ粒子、又は（Ｆ）メソ多孔性ナノ粒子若しくはマイクロ粒子の形態である、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
10. イオン濃度、ｐＨ、又はグルコース量に敏感なタトゥー処理可能バイオセンサーと組み合わせた請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
11. 前記ポリマーが、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メラミン－ホルムアルデヒド、メタクリルアミドキトサンからなる群から選択されるポリマーである、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
12. 前記商業的に入手可能な紫外線吸収剤が、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレート、並びに酸化亜鉛並びにそれらの誘導体及び／又は組合せからなる群から選択される紫外線吸収剤である、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
13. 酸化防止剤を更に含む、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
14. 前記酸化防止剤が、ポリフェノール、ビタミン、カロチノイド、ヒンダードフェノール、ホスフィット、メラニン又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１３に記載の紫外線吸収粒子。
15. 前記ポリフェノールが、フラボノイド、ヒドロキシケイ皮酸及びヒドロキシ安息香酸、タンニン、ククルミン、ギンゲロール、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるポリフェノールである、請求項１４に記載の紫外線吸収粒子。
16. 前記ビタミンが、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、又はそれらの組合せからなる群から選択されるビタミンである、請求項１４に記載の紫外線吸収粒子。
17. 前記カロチノイドが、ベータ－カロテン、リコピン、又はそれらの組合せからなる群から選択されるカロチノイドである、請求項１４に記載の紫外線吸収粒子。
18. 前記粒子が、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール）、油（例えば、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン等）、又はそれらの組合せからなる群から選択される生体適合性溶媒中に懸濁される、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
19. 前記生体適合性溶媒が、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、オリゴ及びポリエチレングリコール、植物油／トリグリセリド、ゲラニオール、スクアレン及びそれらの組合せである、請求項１８に記載の紫外線吸収粒子。
20. （ｉ）細菌汚染を防止するための防腐剤、（ｉｉ）分散体を安定化し且つ表面張力を調節するための生体適合性界面活性剤、（ｉｉｉ）粘度を増加させ且つ顔料沈降速度を低下させるための増粘剤（ｉｖ）ずり減粘を促進するためのチキソトロープ剤（例えばシリカ）（ｖ）インクが乾燥するのを防止するのを助け且つそれらがニードルに結合するのを助ける保存剤／結合剤（例えばポリエーテル、ポリビニルピロリジノン）、（ｖｉ）移入時に皮膚中のブリージングを最小にするアストリンゼン、（ｖｉｉ）インクの移入中に痛みを最小にするための麻酔薬、及びそれらの組合せからなる群から選択される添加剤を更に含む、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
21. 前記防腐剤がアルコールである、請求項２０に記載の紫外線吸収粒子。
22. 前記アルコールが、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、及びポリ（エチレングリコール）からなる群から選択される、請求項２１に記載の紫外線吸収粒子。
23. 前記生体適合性界面活性剤がポリソルベート、TWEEN-20、TWEEN-80又はポリ（ビニルアルコール）である、請求項２０に記載の紫外線吸収粒子。
24. 前記増粘剤がキサンタンガム、ポリアクリレート、ポリグリコール又はそれらの組合せである、請求項２０に記載の紫外線吸収粒子。
25. 前記ポリアクリレートが、ポリ（アクリル酸）及びポリ（アクリル酸）のコポリマーからなる群から選択される、請求項２４に記載の紫外線吸収粒子。
26. 前記ポリグリコールが、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（プロピレングリコール）からなる群から選択される、請求項２４に記載の紫外線吸収粒子。
27. 前記増粘剤がメチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、ブチルアクリレート又はそれらの組合せである、請求項２０に記載の紫外線吸収粒子。
28. 懸濁液を安定化するための＜１．０％（ｖ／ｖ）の比のTWEEN-80界面活性剤、及び１０％～３０％の比で添加されるポリエチレングリコール（分子量１０００）又はグリセロールを更に含み、それによって前記ポリエチレングリコール又はグリセロールが防腐剤、増粘剤、又はバインダーとして作用することができる、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
29. 前記粒子が、マイクロ粒子～ナノ粒子サイズの範囲である、請求項１に記載の紫外線吸収粒子。
30. 紫外線吸収剤と組み合わせてポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を含む紫外線（ＵＶ）吸収粒子。
31. 前記紫外線吸収剤が、商業的に入手可能な紫外線吸収剤である、請求項３０に記載の紫外線吸収粒子。
32. 前記商業的に入手可能な紫外線吸収剤が、２－ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシフェニル－ｓ－トリアジン、及び２－（２－ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキサルアニリド、アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、メラジマート、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、パジメートＯ、エンスリゾール、スルイソベンゾン、二酸化チタン、トロラミンサリチレート、酸化亜鉛並びにそれらの誘導体及び／又は組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の紫外線吸収粒子。
33. 前記紫外線（ＵＶ）吸収粒子が、ＰＭＭＡを含むシェル又はカプセル内に紫外線吸収剤を含むコアを有するコア－シェル粒子又はナノ／マイクロカプセルである、請求項３０に記載の紫外線吸収粒子。
34. 前記紫外線吸収剤がＰＭＭＡマトリックス中に不規則に分散される、請求項３０に記載の紫外線吸収粒子。
35. 皮膚の皮層又は皮内層中への注入のために適した生体適合性溶媒と組み合わせた、透明な又はほとんど透明なナノ粒子及び／又はマイクロ粒子の調合物であって、前記ナノ粒子又はマイクロ粒子がＵＶＡ及びＵＶＢ範囲において高吸収性である、調合物。
36. 皮内移入のために適したインク又は顔料を更に含む、請求項３５に記載の調合物。
37. 紫外線吸収粒子を被処置者の皮膚内に移入する方法であって、
    請求項１～３６の何れか一項に記載の粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、
    前記皮膚を、前記提供された組成物を有するマイクロニードルと接触させる工程と、
    前記接触された皮膚を前記マイクロニードルで突き刺す工程とを含む、方法。
38. 前記マイクロニードルが溶解型マイクロニードルである、請求項３７に記載の紫外線吸収粒子を移入する方法。
39. 前記溶解型マイクロニードルが、ポリビニルピロリジノン又はポリビニルアルコール及びそれらの液体プレポリマー、又はカルボキシメチルセルロース、トレハロース、マルトデキストリン、ガラクトース、グルコース、及びシルクの水溶液からなる群から選択される適したキャリアを含む、請求項３８に記載の紫外線吸収粒子を移入する方法。
40. 紫外線吸収粒子を移入する方法であって、
    請求項１～３６の何れか一項に記載の粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、
    皮膚を、前記提供された組成物をタトゥーインクと組み合わせて供給するように構成されたニードルフリータトゥーマシンと接触させる工程と、
    前記接触された皮膚に、真皮に達するために十分に高い速度でタトゥーインク液体粒子と組み合わせた前記組成物を突き刺す工程とを含む方法。
41. 紫外線吸収粒子を移入する方法であって、
    請求項１～３６の何れか一項に記載の粒子又は調合物の何れか１つを含む組成物を提供する工程と、
    皮膚を、前記提供された組成物をタトゥーインクと組み合わせて供給するように構成された（電気）タトゥーマシン（回転式又はコイル式）と接触させる工程と、
    前記接触された皮膚に、真皮に達するために十分な条件下で、タトゥーインク液体粒子と組み合わせた前記組成物を突き刺す工程とを含む、方法。
42. タトゥー処理可能紫外線センサーと組み合わせた、請求項１～３６の何れか一項に記載の紫外線吸収粒子。