CN117202881A - 用于皮内使用的多稳态光致变色颜料 - Google Patents
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Abstract
生物相容性、双稳态或多稳态(P型)光致变色纳米颗粒或微颗粒，可以使用诸如用于用纹身墨水创建纹身的技术将其嵌入皮肤中。使用生物相容性双稳态或多稳态光致变色微颗粒的“纹身”的颜色可以通过用适当波长的光照射在皮肤上被书写、擦除或改变以及局部重写。一些对UV光的灵敏度比可见光高得多的配制品也可以用作短期皮内比色UV剂量计，可以每小时或每天重置和重复使用。这些颗粒可以是含有P型光致变色染料的均匀聚集体或聚合物、具有含P型光致变色染料的核的微胶囊化的或核壳结构、或具有吸附在表面上或其孔内的P型光致变色染料的固体颗粒材料。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月31日提交的美国临时申请号63/169,066的权益。
技术领域
本发明总体上涉及纹身墨水及其医疗和美容应用。更具体地，本发明涉及组合物和用于生产生物相容性、光化学双稳态或多稳态纳米和微颗粒以及由其衍生的墨水的方法，其用于皮内用作光学可重写纹身和永久化妆、活检标记和皮内比色紫外线(UV)检测器和剂量计。
背景技术
纹身和永久化妆墨水包含纳米或微米级颜料颗粒(通常悬浮在水或基于醇的液体中)，当注射到皮肤足够深度时，会留下永久性或半永久性可见的身体标记。这些颜料通过调节真皮中吸收和反射的可见光的频率来改变皮肤的颜色，在皮肤从注射过程中愈合后，颜料仍长期保留在真皮中。虽然大多数皮内颜料用于人体艺术和永久化妆品，但它们也具有生物医学应用，解剖活检部位的术前划分、颜料障碍的矫正以及医学美容应用，如重建手术和脱发隐藏。
发明内容
本发明提供了生物相容性UV活化双稳态或多稳态光致变色微颗粒，可以使用诸如用于用纹身墨水创建纹身的技术将其嵌入皮肤中。使用生物相容性光致变色微颗粒的“纹身”将使皮肤在暴露于特定波长的光时能够改变颜色。根据这些颗粒中所含染料和颜料的构成，颜色变化可能发生在UV-可见-近红外波长范围内的任何位置，允许可见到不可见、不可见到可见或可见到可见的转换，这些转换可以用适当的光源控制和编程。当这些颗粒的光致变色性对UV光比可见光敏感几个数量级时，它们可用于UV剂量测定。这些颗粒可以是具有键合或嵌入的P-型光致变色化合物的均匀聚合物，含有P-型光致变色化合物的结晶或无定形分子聚集体，涂覆有P-型光致变色化合物的聚合物或无机颗粒，包含结晶固体、无定形固体、凝胶、液体或溶液核(含有P型光致变色化合物)并涂覆有固体聚合物或基于矿物的壳的核-壳(包封)颗粒，或含有P型光致变色化合物的介孔颗粒，其中P型光致变色化合物可以任选地伴随有其他小分子化合物诸如稳定剂和染料作为滤光片。
示例性的生物相容性UV吸收微颗粒是聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)与可商购的组合。可以用作P型光致变色染料的材料的一些实例包括二芳基乙烯，诸如在以下中教导的那些：日本专利JP3882746B2和[Irie,M.；Fukaminato,T.；Matsuda,K.；Kobatake,S.Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals:Memories,Switches,andActuators[二芳基乙烯分子和晶体的光致变色性：存储器、开关和执行器].Chem.Rev.[化学综述]2014,114,12174-12277；Kobatake,S.；Takami,S.；Muto,H.；Ishikawa,T.；Irie,M.Rapid and reversible shape changes of molecular crystals onphotoirradiation[光照射下分子晶体的快速且可逆的形状变化].Nature[自然]2007,446,778-781；Irie,S.；Irie,M.Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed ofPhotochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes[由光致变色二芳基乙烯和荧光金属配合物构成的超高灵敏彩色剂量计].Chem.Lett.[化学快报].2006,35,1434-1435；Kawamura,I.；Kawamoto,H.；Fujimoto,Y.；Masanori,K.；Asai,K.Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation:application to dosimetry[X射线照射下二芳基乙烯型光致变色化合物的异构化行为：剂量学应用],Jpn.J.Appl.Phys.[日本应用物理学杂志]2020,59,046004；Jin,Y.；Qamar,I.；Wessely,M.；Adhikari,A.；Bulovic,K.；Punpongsanon,P.；Mueller,S.Photo-Chromeleon:Re-Programmable Multi-Color Textures UsingPhotochromic Dyes[Photo-Chromeleon：使用光致变色染料的可重新编程的多色纹理].UIST'19 2019.第12页.美国路易斯安那州新奥尔良]；俘精酸酐/俘精酰亚胺，诸如在[Yokoyama,Y.Fulgides for Memories and Switches[用于记忆和开关的俘精酸酐].Chem.Rev.[化学综述]2000,100,1717-1739]中描述的那些；萘并吡喃，诸如以下中描述的那些：[Frigoli,M.；Maurel,F.；Berthet,J.；Delbaere,S.；Marrot,J.；Oliveira,M.M.Thecontrol of photochromism of[3H]-naphthopyran derivatives with intramolecularCH-πbonds[具有分子内CH-π键的[3H]-萘并吡喃衍生物的光致变色性控制].Org.Lett.[有机快报].2012,14,4150-4153；Frigoli,M.；Marrot,J.；Gentili,P.L.；Jacquemin,D.；Vagnini,M.；Pannacci,D.；Ortica,F.P-Type Photochromism ofNew HelicalNaphthopyrans:Synthesis and Photochemical,Photophysical and Theoretical Study[新型螺旋萘并吡喃的P型光致变色性：合成和光化学、光物理以及理论研究].ChemPhysChem[化学物理化学]2015,16,2447-2458]和腙，诸如以下中描述的那些：[vanDijken,D.J.；P.；Ihrig,S.P.；Hecht,S.Acylhydrazones as Widely TunablePhotoswitches[酰腙作为广泛可调的光电开关].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2015,137,14982-14991；Qian,H.；Pramanik,S.；Aprahamian,I.Photochromic HydrazoneSwitches with Extremely Long Thermal Half-Lives[具有极长热半衰期的光致变色腙开关].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2017,139,9140-9143；Shao,B.；Qian,H.；Li,Q.；Aprahamian,I.Structure Property Analysis of the Solution and Solid-StateProperties of Bistable Photochromic Hydrazones[双稳态光致变色腙的溶液和固态特性的结构特性分析].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2019,141,8364-8371]。其他合适的聚合物封装材料包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺、聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)和类似的硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、环氧树脂、交联聚乙二醇(PEG)网络和相关的生物相容性网络、以及聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、甲基丙烯酰胺壳聚糖等。
在第一方面，本发明提供了一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)和P型光致变色染料。P型光致变色染料可以是诸如二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、及其组合的染料。
在第二方面，本发明提供了一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和由二芳基乙烯化合物组成的P型光致变色染料。在有利的实施例中，第二方面的组合物中使用的聚合物可以是PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、和其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
在第三方面，本发明提供了一种双稳态光致变色颗粒组合物，其包含聚合物和P型光致变色染料以及稳定的UV或可见光吸收材料，其中该UV或可见光吸收材料充当滤光器以调节该组合物的光谱灵敏度或颜色外观。UV吸收材料可以是羟基二苯甲酮、羟基苯基-均三嗪、2-(2-羟基苯基)苯并三唑、草酰苯胺、氨基苯甲酸、阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫柳酯、美拉地酯、奥克立林、奥西诺酯、奥替柳酯、氧苯酮、帕地马酯O、恩索利唑、舒利苯酮、二氧化铈、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐、氧化锌、层状双氢氧化物、上述化合物的衍生物及其组合。可见光吸收材料可以是偶氮染料、苝、蒽醌、菁蓝、三芳基次甲基、商业颜料、颜料红、颜料橙、颜料黄、颜料蓝、颜料绿、颜料紫、颜料黑、颜料白、及其组合。在有利的实施例中，根据第三方面所述的双稳态光致变色颗粒组合物包含光稳定剂以抑制聚合物的光降解，从而提高颗粒的使用寿命。光稳定剂可以是受阻胺。在有利的实施例中，受阻胺是2,2,6,6-四甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶的衍生物、或2,2,6,6-四甲基哌啶的烷基化或羟胺类似物。
在第四方面，本发明提供了另外的双稳态光致变色颗粒组合物。该颗粒可以衍生自上述各方面的颗粒中的任一种。该颗粒将适合注射到皮肤的真皮层中，并且该颗粒将呈(A)聚合物颗粒、(B)分子聚集体、(C)表面涂覆的纳米颗粒或微颗粒、(D)核-壳纳米颗粒或微颗粒、(E)介孔纳米颗粒或微颗粒、或其组合的形式(参见例如图1)。
根据上述方面中任一项的双稳态光致变色颗粒可以优选悬浮在生物相容性溶剂中。生物相容性溶剂可以是水、醇(例如，乙醇、异丙醇、甘油、低聚乙二醇和聚乙二醇)、油(例如，植物油/甘油三酯、香叶醇、角鲨烯等)、及其组合。如果醇是生物相容性溶剂，则一些有利的醇是乙醇、异丙醇、甘油、低聚乙二醇和聚乙二醇及其组合。如果油是生物相容性溶剂，则一些有利的油是植物油/甘油三酯、香叶醇、角鲨烯、及其组合。
在进一步有利的实施例中，双稳态光致变色颗粒墨水悬浮液包含添加剂，诸如(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，以及(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂。添加剂的组合可用于实现多种所希望的效果。
双稳态光致变色颗粒组合物可包含比率<1.0％(v/v)的生物相容性表面活性剂和以10％-30％的比率添加的聚乙二醇(分子量1000)。生物相容性表面活性剂稳定悬浮液，而聚乙二醇则充当防腐剂、增稠剂和/或粘合剂。有利的生物相容性表面活性剂是聚乙烯醇。
组合物中双稳态光致变色颗粒的粒径优选在10纳米至10微米的尺寸范围内。
在第五方面，本发明提供了生物相容性溶剂中的光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒。生物相容性溶剂是适合注射到皮肤真皮层的溶剂。纳米颗粒或微颗粒将表现出P型光致变色特性。光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒可以包含墨水或颜料，其中该墨水或颜料是适合于真皮植入的墨水或颜料。光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒可以包含添加剂，诸如(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，以及(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂。添加剂的组合可用于实现多种所希望的效果。
在第六方面，本发明提供了一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)和P型光致变色染料。根据第六方面所述的双稳态光致变色颗粒可以是基于二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、及其组合的P型光致变色染料。
在第七方面，本发明提供了一种多稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和两种或更多种P型光致变色染料。
在第八方面，本发明提供了一种多稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和一种或多种P型光致变色染料以及一种或多种T型光致变色染料。
根据第七或第八方面所述的多稳态光致变色颗粒可以采用使用二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、或其组合的P型光致变色染料。类似地，根据第七或第八方面所述的多稳态光致变色颗粒可以采用选自由螺吡喃、螺噁嗪、及其组合组成的组的T型光致变色染料。
根据第七或第八方面所述的多稳态光致变色颗粒可以采用聚合物，诸如PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、和其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
在第九方面，本发明提供了一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和P型光致变色染料，该P型光致变色染料由具有UV活化环化和可见光活化裂环的二芳基乙烯化合物组成，其中环化量子产率比裂环量子产率高四个数量级以上。二芳基乙烯化合物可以是1,2-双(2-甲氧基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯或1,2-双[2-甲基-5-(4-苯基丁-1,3-二烯基)噻吩-3-基]-全氟环戊烯。
双稳态光致变色颗粒/颗粒组合物可以与稳定的UV或可见光吸收材料组合，其中UV或可见光吸收材料充当滤光器以调节该组合物的光谱灵敏度或颜色外观。有利的UV吸收材料包括羟基二苯甲酮、羟基苯基-均三嗪、和2-(2-羟基苯基)苯并三唑、草酰苯胺、氨基苯甲酸、阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫柳酯、美拉地酯、奥克立林、奥西诺酯、奥替柳酯、氧苯酮、帕地马酯O、恩索利唑、舒利苯酮、二氧化铈、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐、氧化锌、层状双氢氧化物、上述化合物的衍生物及其组合。可见光吸收材料可以是偶氮染料、苝、蒽醌、菁蓝、三芳基次甲基、商业颜料、颜料红、颜料橙、颜料黄、颜料蓝、颜料绿、颜料紫、颜料黑、颜料白、及其组合。
根据第九方面所述的双稳态光致变色颗粒采用聚合物，诸如PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
光化学多稳态配制品可以通过组合两种或更多种根据前述方面中任一项所述的光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒来制备。这些纳米颗粒或微颗粒与适合注射到皮肤的真皮或皮内层的生物相容性溶剂组合，可以表现出不同的P型光致变色光谱灵敏度。
类似地，纳米颗粒或微颗粒的光化学多稳态配制品可以使用两种或更多种P型光致变色染料(诸如上述方面中所述的那些)与适合注射到皮肤的真皮或皮内层中的生物相容性溶剂组合来制备。
在第十方面，本发明提供了一种纳米颗粒或微颗粒的光化学多稳态配制品，其中这些纳米颗粒或微颗粒含有一种或多种P型光致变色染料，与T型光致变色微颗粒组合，悬浮有适合注射到皮肤的真皮或皮内层的生物相容性溶剂。该配制品可以包含适合于真皮植入的墨水或颜料。光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒可以包含添加剂，诸如(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，以及(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂。添加剂的组合可用于实现多种所希望的效果。
在第十一方面，本发明提供了一种植入根据上述组合物或配制品中任一项所述的双稳态或多稳态光致变色配制品的方法，并且该方法包括以下步骤：(1)使皮肤与具有双稳态或多稳态光致变色配制品的微针接触；和(2)用该微针刺入接触的皮肤。微针可以是溶解性微针。溶解性微针可以包含合适的载体，如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇(及其液体预聚物)，或羧甲基纤维素、海藻糖、麦芽糖糊精、半乳糖、葡萄糖、透明质酸和丝的水溶液。
在第十二方面，本发明提供了一种植入双稳态或多稳态光致变色颗粒分散体或墨水配制品(诸如根据上述方面)的方法，该方法包括使皮肤与从无针纹身机喷射的配制品的液滴接触的步骤，其中这些液滴以足够高的速度喷射以渗透到真皮中。
在第十三方面，本发明提供了一种植入双稳态或多稳态光致变色颗粒或墨水配制品(包括根据前述方面所述的配制品)的方法，通过在足以使配制品的颗粒或墨水渗透到真皮的条件下，使皮肤与(电动)纹身机(旋转式或线圈式)接触。
上述方法可以包括用特定频率的光选择性地照射具有双稳态或多稳态光致变色颗粒或配制品的植入部位(光致变色区域)以控制纹身或永久化妆的颜色或形状图案的步骤。可以将该光致变色区域暴露于受透明掩模限制的单色或多色光源。类似地，可以将该光致变色区域暴露于由多色电子投影装置控制的单色或多色光。一个或多个激光可以使小区域皮肤局部活化或失活，使得能够实施光栅或逐像素方法，用于通过适当的手动或计算机数字控制系统来书写颜色和形状信息，以引导激光束的位置和移动。基于与经验数据或模拟模型比较的照片中纹身颜色的量化的UV剂量测定可以通过采用衍生自本文教导的颗粒的皮内纹身并使用前述方法来进行。UV剂量测定还可以基于纹身颜色与将纹身颜色与UV剂量相关联的标准比色图表的视觉比较，或者基于当经由具有已知输出光谱的源施加已知UV或可见光剂量时颜色变化率的视频分析。
附图说明
为了更全面地理解本发明，应当结合附图参考以下详细描述，在这些附图中：
图1是提供不同P型光致变色微颗粒配制品的图形表示的图示。(A)聚合物纳米颗粒或微颗粒，(B)分子聚集体(结晶或无定形)，(C)表面涂覆的纳米颗粒或微颗粒，(D)核壳纳米颗粒或微颗粒，(E)介孔纳米颗粒或微颗粒。
图2是示出根据示例性程序制备的P型光致变色PMMA纳米颗粒的表征数据的图表(A)和图像(B)。(A)根据示例性程序制备的PMMA颗粒的尺寸分布数据。(B)从配制品A的纳米颗粒和微颗粒的干燥水性墨水分散体获得的颗粒的扫描电子显微照片。所有颗粒均由PMMA制成并含有二芳基乙烯化合物DAE-0001(山田化学株式会社(Yamada Chemical)，10wt％)作为P-型光致变色染料。
图3是示出根据下面给出的实例制备的P型光致变色纳米颗粒纹身墨水的一组图像(A和B)和图表(C和D)。(A)根据示例性程序制备的一小瓶P型光致变色PMMA纳米颗粒纹身墨水(配制品A)在UV光活化之前的照片，由于散射而呈现浑浊的白色。(B)相同的纹身墨水在UV活化后的照片，由于嵌入聚合物微颗粒中的P型光致变色染料发生热不可逆光化学反应，其呈现蓝色(灰度为深灰色)。该墨水以大约10wt％的颗粒浓度配制，并含有生物相容性表面活性剂PVA(0.1wt％)作为稳定剂。(C)处于失活/无色(黑线)和活化/有色(虚线)状态的P型光致变色PMMA纳米颗粒的稀悬浮液的归一化UV-Vis吸收光谱。(D)稳态剪切流变频率扫描揭示了墨水的剪切稀化行为。
图4是一组四张图像，示出了用根据下述示例性程序制备的双稳态P型光致变色PDMS微颗粒纹身墨水(如图3所示)纹身的离体猪皮肤样品的照片。(A)双稳态纹身墨水的方形纹身照片。肉眼几乎看不到纹身(由于散射而呈浅白色；一旦愈合过程在体内完成，这种影响将会被最小化)。(B)通过呈八角星形状的透明掩模进行UV活化后相同纹身的照片。由于皮内植入微颗粒的光致变色特性，暴露区域变成稳定的蓝色。(C)用红光失活后相同纹身的照片。纹身恢复到无色状态。(D)用UV光重新活化后呈五角星形状的相同纹身的照片，表明书写、擦除和重新书写过程是光化学可逆的。
图5是一组六个图表(A-F)，比较了具有和不具有UV和滤色器的P型光致变色染料的UV活化的测量数据和模拟的数据。对于测量的数据，UV活化的颜色变化由CIELAB色度空间中的ΔE*ab量化，而在模拟的数据中，用光活化的物质的相对浓度[C]表示。(A)科罗拉多州博尔德的自然光下嵌入PMMA基质中的P型光致变色染料(1,2-双(2-甲基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯二芳基乙烯，DAE-0001)的ΔE*ab与时间的关系。85％完成活化的时间，t85是67s。(B)50％ UV滤光器下DAE-0001的ΔE*ab与时间的关系(t85＝142s)。(C)DAE-0001的模拟活化数据([C]相对于时间)，基于经验吸收率和量子产率数据，使用实例4中指定的光化学动力学方程，在固定的太阳辐照度下(t85＝67s)。(D)DAE-0001的模拟活化数据([C]相对于时间)，由于模拟UV滤光器导致UV辐照度降低(t85＝67s)。(E)具有低裂环量子产率的P型光致变色染料的模拟活化数据([C]相对于时间)，基于经验吸收率和(1,2-双(2-甲氧基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯二芳基乙烯的量子产率数据，使用实例4中指定的光化学动力学方程，在固定的太阳辐照度下(t85＝217s)。(F)相同的低裂环染料的模拟活化数据([C]相对于时间)，由于模拟的UV和滤色器组合，UV辐照度降低了33％，并且可见辐照度降低了50％(t85＝1092s)。
优选实施方式的详细说明
纹身是使用呈颜色添加剂形式的皮内纳米颗粒(通常直径为20nm-900nm)形成的，最常见的是从颜料制造行业借用的。纹身颜料通常通过用带有包含这些颜料分散体的纹身墨水的针或针阵列反复刺穿皮肤来插入真皮中，尽管可替代的无针注射策略正在开发中。在没有干预的情况下，纹身会在皮肤上留下永久性标记，因为颜料经历了由真皮噬黑素细胞捕获和释放的重复循环，在真皮中的迁移最少。长期纹身褪色是由这些免疫细胞通过排泄到淋巴结中清除颜料引起的，并且与激光纹身去除处理相关的颜料光降解以及日光下的UV照射可能会加速这一过程。
纹身、永久化妆和相关生物医学应用通常依赖于常规的工业颜料着色剂，尽管一些活检前的纹身颜料已被设计为表现出荧光。大多数纹身和永久化妆颜料是稳定的着色剂，不易在真皮中发生变色化学或光化学反应。
“T型”光致变色染料会发生光化学反应，当被适当波长的光活化时会产生颜色变化。在T型光致变色染料中，这种光化学反应是热可逆的，因此当活化光移除时，染料会自发返回到其原始状态。
P型光致变色染料不具有热可逆性，并且因此在活化后不会自发返回到其原始颜色。相反，P型染料中光化学活化的逆转是通过不同波长范围的第二次光化学活化来完成的。由于其热不可逆性，P型染料在适当的光照条件下是双稳态的，并且因此适合剂量测定。[日本专利JP3882746B2；Irie,S.；Irie,M.Ultrahigh Sensitive Color DosimetersComposed of Photochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes[由光致变色二芳基乙烯和荧光金属配合物构成的超高灵敏彩色剂量计].Chem.Lett.[化学快报].2006,35,1434-1435；Kawamura,I.；Kawamoto,H.；Fujimoto,Y.；Masanori,K.；Asai,K.Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation:application to dosimetry[X射线照射下二芳基乙烯型光致变色化合物的异构化行为：剂量学应用],Jpn.J.Appl.Phys.[日本应用物理学杂志].2020,59,046004]。
本发明提供了可用于皮肤的光化学可图案化和可重写颜料。在第一方面，该技术利用P型光致变色纳米颗粒和/或微颗粒的配制品(参见下面的实例1)。在另外的方面，本发明提供了利用这些颗粒的分散体的墨水(参见下面的实例2)，诸如在第一方面中，其能够植入真皮中。在仍另外的方面，本发明提供了用于将墨水植入真皮中的技术，包括常规纹身、永久化妆、穿线和微针贴片(参见下面的实例3)。在最后一个方面，本发明提供了利用双稳态或多稳态光致变色纹身的波长灵敏度在皮肤上书写、擦除和重写特定颜色和图案的方法，用于人体艺术、美容或活检部位标记目的，或记录光致变色纹身的合适实施例中的皮内UV剂量测定信息(参见下面的实例4)。
实例1-材料和方法
本发明提供了用于皮内使用的P型光致变色纳米颗粒或微颗粒的配制品(参见例如图1)。平均粒径将有利地落入约20纳米至10微米的范围内，以便(i)有利于通过纹身或其他方式植入真皮中和(ii)保持半永久或永久地位于真皮中。当粒径低于这个尺寸范围时，颗粒更容易被免疫系统清除。另一方面，较大的颗粒(例如超过约10微米)可能导致过多的肉芽肿或瘢痕疙瘩反应。颗粒可以包含“功能要素”，如图1中较暗的球体所示。这些功能要素至少包含P型光致变色染料。“P型光致变色染料”意指满足以下两个标准的任何化合物：(i)当被特定波长或波长范围的光活化时，该化合物发生光化学反应，改变其光谱吸光度曲线，以及(ii)该化合物所发生的光化学反应不是热可逆的，但是可以通过在不同于用于活化的波长或波长范围的光化学去活化而逆转。可用作功能要素的合适的P型光致变色染料的类别包括二芳基乙烯[Irie,M.；Fukaminato,T.；Matsuda,K.；Kobatake,S.Photochromism of Diarylethene Molecules and Crystals:Memories,Switches,andActuators[二芳基乙烯分子和晶体的光致变色性：存储器、开关和执行器].Chem.Rev.[化学综述]2014,114,12174-12277]；俘精酸酐/俘精酰亚胺，诸如在[Yokoyama,Y.Fulgidesfor Memories and Switches[用于记忆和开关的俘精酸酐].Chem.Rev.[化学综述]2000,100,1717-1739]中描述的那些；萘并吡喃[Frigoli,M.；Maurel,F.；Berthet,J.；Delbaere,S.；Marrot,J.；Oliveira,M.M.The control of photochromism of[3H]-naphthopyranderivatives with intramolecular CH-πbonds[具有分子内CH-π键的[3H]-萘并吡喃衍生物的光致变色性控制].Org.Lett.[有机快报].2012,14,4150-4153]和[Frigoli,M.；Marrot,J.；Gentili,P.L.；Jacquemin,D.；Vagnini,M.；Pannacci,D.；Ortica,F.P-TypePhotochromism ofNew Helical Naphthopyrans:Synthesis and Photochemical,Photophysical and Theoretical Study[新型螺旋萘并吡喃的P型光致变色性：合成和光化学、光物理以及理论研究].ChemPhysChem[化学物理化学]2015,16,2447-2458]，和腙[van Dijken,D.J.；P.；Ihrig,S.P.；Hecht,S.Acylhydrazones as WidelyTunable Photoswitches[酰腙作为广泛可调的光电开关].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2015,137,14982-14991；Qian,H.；Pramanik,S.；Aprahamian,I.PhotochromicHydrazone Switches with Extremely Long Thermal Half-Lives[具有极长热半衰期的光致变色腙开关].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2017,139,9140-9143；Shao,B.；Qian,H.；Li,Q.；Aprahamian,I.Structure Property Analysis of the Solution and Solid-State Properties of Bistable Photochromic Hydrazones[双稳态光致变色腙的溶液和固态特性的结构特性分析].J.Am.Chem.Soc.[美国化学会志]2019,141,8364-8371]。这些P型光致变色染料可以用作唯一的着色元件以产生单一类型的颜色变化(双稳态)。此外，可以组合多种P型光致变色染料，以通过染料组分混合物的子集的选择性活化和/或失活，诸如通过多组分P型光致变色涂层的应用，进一步调节颗粒的波长灵敏度并获得多稳态着色方案[Jin,Y.；Qamar,I.；Wessely,M.；Adhikari,A.；Bulovic,K.；Punpongsanon,P.；Mueller,S.Photo-Chromeleon:Re-Programmable Multi-Color Textures UsingPhotochromic Dyes[Photo-Chromeleon：使用光致变色染料的可重新编程的多色纹理].UIST'19 2019.第12页.美国路易斯安那州新奥尔良]。
除了P型光致变色染料之外，配制品还可以包含以下功能要素的任意组合：
UV吸收剂.可以包含UV吸收剂以调节颗粒在UV范围内的光谱分布，这可以影响光活化的动力学和程度，以及颗粒对UV光降解的稳定性。各种类型的UV吸收剂都是可能的，并且适合包含作为UV吸收添加剂。有机UV吸收剂可以包括FDA批准的非处方防晒药物(参见[美国食品和药物管理局.Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use:Proposed Rule.[人类使用的非处方防晒药品：建议规则].Federal Register[联邦公报]2019,84,6204-6275])；涂料用工业添加剂，诸如二苯甲酮、苯并三唑和苯基三嗪[Keck,J.；Kramer,H.E.A.；Port,H.；Hirsch,T.；Fischer,P.；Rytz,G.Investigations on Polymericand Monomeric Intramolecularly Hydrogen-Bridged UV Absorbers of theBenzotriazole and Triazine Class[苯并三唑和三嗪类聚合物和单体分子内氢桥UV吸收剂的研究].J.Phys.Chem.[物理化学期刊]1996,100,14468-14475；Schaller,C.；Rogez,D.；Braig,A.Hydroxyphenyl-s-triazines:advanced multipurpose UV-absorbers forcoatings[羟基苯基-均三嗪：涂料用先进多用途UV吸收剂].J.Coat.Technol.Res.[涂料技术与研究杂志]2007,5,25-31]，或将这些部分结合到其重复单元内的聚合物[Kim,E.；Cho,S.Y.；Yoo,M.J.；Ahn,K.-H.Vinyl group-containing diarylethene and polymerthereof having excellent optical properties[具有优异光学特性的含乙烯基二芳基乙烯及其聚合物].美国专利US6787621B2.2002年9月19日提交]。无机/矿物UV吸收剂可以包括TiO2[Allen,N.S.；Edge,M.；Ortega,A.；Liauw,C.M.；Stratton,J.；McIntyre,R.B.Behaviour of nanoparticle(ultrafine)titanium dioxide pigments andstabilisers on the photooxidative stability of water based acrylic andisocyanate based acrylic coatings[纳米颗粒(超细)二氧化钛颜料和稳定剂对水基丙烯酸和异氰酸酯基丙烯酸涂料的光氧化稳定性的影响].Polym.Degrad.Stabil.[聚合物降解与稳定性].2002,78,467-478]，ZnO[Becheri,A.；Dürr,M.；Lo Nostro,P.；Baglioni,P.Synthesis and characterization of zinc oxide nanoparticles:application totextiles as UV-absorbers[氧化锌纳米颗粒的合成与表征：作为UV吸收剂在纺织品中的应用].J.Nanopart.Res.[纳米粒子研究杂志]2007,10,679-689]，掺杂SiO2[He,Q.；Yin,S.；Sato,T.Synthesis and photochemical properties of zinc-aluminum layereddouble hydroxide/organic UV ray absorbing molecule/silica nanocomposites[锌铝层状双氢氧化物/有机UV射线吸收分子/二氧化硅纳米复合材料的合成和光化学特性].J.Phys.Chem.Solids[固体物理与化学杂志]2004,65,395-402]，CeO2[Goubin,F.等人,Experimental and Theoretical Characterization of the Optical Properties ofCeO2,SrCeO3,and Sr2CeO4Containing Ce4+(f0)Ions[含Ce4+(f0)离子的CeO2、SrCeO3和Sr2CeO4的光学特性的实验和理论表征].Chem.Mater.[材料化学].2004,16,662-669]，其可以是结晶的、多晶的或非晶的。UV吸收剂还可以包括有机/无机组合(例如，参见[Mahltig,B.等人,Optimized UV protecting coatings by combination of organic andinorganic UV absorbers[通过有机和无机UV吸收剂的组合优化的UV防护涂层].ThinSolid Films[固体薄膜]2005,485,108-114])，包括层状双氢氧化物[Feng,Y.；Li,D.；Wang,Y.；Evans,D.G.；Duan,X.Synthesis and characterization of a UV absorbent-intercalated Zn-Al layered double hydroxide[UV吸收剂插层Zn-Al层状双氢氧化物的合成和表征].Polym.Degrad.Stabil.[聚合物降解与稳定性].2006,91,789-794；Li,D.；Tuo,Z.；Evans,D.G.；Duan,X.Preparation of5-benzotriazolyl-4-hydroxy-3-sec-butylbenzenesulfonate anion-intercalated layered double hydroxide and itsphotostabilizing effect on polypropylene[5-苯并三唑基-4-羟基-3-仲丁基苯磺酸盐阴离子插层的层状双氢氧化物的制备及其对聚丙烯的光稳定作用].J.Solid State Chem.[固体化学杂志]2006,179,3114-3120；Cao,T.；Xu,K.；Chen,G.；Guo,C.-Y.Poly(ethyleneterephthalate)nanocomposites with a strong UV-shielding function using UV-absorber intercalated layered double hydroxides[使用UV吸收剂插层的层状双氢氧化物的具有强UV屏蔽功能的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)纳米复合材料].RSC Advances[英国皇家化学会研究进展]2013,3,6282-6285]。
滤色器.还可以添加吸收可见光或近红外波长的光的其他染料，以进一步调节P型光致变色染料的活化和/或失活灵敏度。例如，在UV活化/可见光失活光致变色染料的情况下，滤色器的存在可以降低提供给日光中的光活性染料的可见光的总剂量，延长光活化状态在户外环境中的寿命。具有可调透射波长的彩色染料的合适家族的实例是偶氮染料[Ashida,T.Azo compounds,dyes containing them,and colored compositions[偶氮化合物、含有它们的染料和有色组合物].日本专利JP 2013043969A.4 2013年3月4日.日本住友化学株式会社(Sumitomo Chemical Co.,Ltd.,Japan)；Do Kim,Y.等人,Synthesis,application and investigation of structure-thermal stability relationships ofthermally stable water-soluble azo naphthalene dyes for LCD red color filters[LCD红色滤色器用热稳定水溶性偶氮萘染料的合成、应用以及结构-热稳定性关系的研究].Dyes and Pigments[染料与颜料]2011,89,1-8]，苝[Choi,J.；Sakong,C.；Choi,J.-H.；Yoon,C.；Kim,J.P.Synthesis and characterization of some perylene dyes fordye-based LCD color filters[用于基于染料的LCD滤色器的一些苝染料的合成和表征].Dyes and Pigments[染料与颜料]2011,90,82-88]，蒽醌[Park,J.；Park,Y.；Park,J.Synthesis and physical property measurement of new red pigment based onanthraquinone derivatives for color filter pigments[用于滤色器颜料的基于蒽醌衍生物的新型红色颜料的合成和物理特性测量].Mol.Cryst.Liq.Cryst.[分子晶体和液晶].2011,551,116-122]，菁蓝[Kwon,H.-S.；Yoo,J.-S.；Lee,H.-Y.；Choi,J.-H.Synthesisof Innovative Colorants Based on Cyanine Dye and Their FRET Efficiency toReduce the Emission of Fluorescence for LCD Color Filter[基于菁染料的新型着色剂的合成及其降低LCD滤色器荧光发射的FRET效率].Bull.Kor.Chem.Soc.[韩国化学学会公报]2015,36,2545-2548]，三芳基次甲基[Kong,N.S.等人,Development of dimerictriarylmethine derivatives with improved thermal and photo stability forcolor filters[开发具有改善的滤色器热稳定性和光稳定性的二聚三芳基次甲基衍生物].Dyes and Pigments[染料与颜料]2017,144,242-248]等。对于更多可用作滤色器的合适染料和颜料的实例，参见[Zollinger,H.Color Chemistry:Synthesis,Properties,andApplications of Organic Dyes and Pigments[颜色化学：有机染料和颜料的合成、特性和应用].(第3版)Weinheim:Wiley-VCH[魏恩海姆：威利-VCH出版社],2001]。
光稳定剂.将塑料材料(包括诸如本发明中描述的聚合物颗粒)与可抑制光降解的光稳定剂混合以增加其使用寿命通常是有益的[参见例如，Muasher,M.；Sain,M.Theefficacy of photostabilizers on the color change of wood filled plasticcomposites[光稳定剂对木材填充的塑料复合材料颜色变化的功效].Polym.Degrad.Stabil.[聚合物降解与稳定性].2006,91,1156-1165；Andrady,A.L.；Hamid,S.H.；Hu,X.；Torikai,A.Effects of increased solar ultraviolet radiationon materials[太阳紫外线辐射增加对材料的影响].J.Photochem.Photobiol.B[光化学和光生物学杂志B]1998,46,96-103]。位阻胺，特别是衍生自2,2,6,6-四甲基哌啶及其烷基化或羟胺类似物的那些，是一类有利的光稳定剂。这些光稳定剂清除有机材料在UVA和UVB照射下产生的不希望的自由基，并随后再生(参见例如Denisov循环，其解释见[Hodgson,J.L.；Coote,M.L.Clarifying the mechanism of the Denisov cycle:How do hinderedamine light stabilizers protect polymer coatings from photo-oxidativedegradation？[阐明Denisov循环的机制：受阻胺光稳定剂如何保护聚合物涂层免受光氧化降解？]Macromolecules[大分子]2010,43,4573-4583])，赋予它们持久的光稳定功能[Klemchuk,P.P.；Gande,M.E.Stabilization mechanisms of hindered amines[受阻胺的稳定机制].Polym.Degrad.Stabil.[聚合物降解与稳定性].1988,22,241-274]。
优选地，颗粒是药学上可接受的并且表现出很小的至没有毒性、免疫原性或致畸性。在20℃-40℃的温度范围的水介质(代表皮内条件)中，颗粒还将表现出高的化学、物理和光稳定性。表现出这些特性的颗粒应在皮肤中保持其长期功能和生物相容性。功能要素也可以不溶于水介质中(或通过化学或封装策略使其不溶，见下文)以防止它们分配到间质液中。优选的是，除了颗粒的可见吸收之外，还最小化颗粒的散射、反射和折射，以便在其中一种稳定颜色状态是不可见的情况下最小化它们在皮肤中的可见性。因为散射在粒径接近100-200nm时最高[Dawson,P.L.；Acton,J.C.Impact of proteins on food color[蛋白质对食品颜色的影响].Proteins in Food Processing[食品加工中的蛋白质],第二版.2018,Elsevier Ltd.[爱思维尔]第599-638页]，优选的粒径是可见光或更高的尺寸尺度(例如，400nm及以上)。为了最小化过度的反射和折射(这将导致颗粒呈现白色(米氏散射))，可见范围内的颗粒的折射率可以与真皮的折射率紧密匹配(1.36-1.41，参见[Ding,H.；Lu,J.Q.；Wooden,W.A.；Kragel,P.J.；Hu,X.-H.Refractive indices of human skintissues at eight wavelengths and estimated dispersion relations between300and 1600nm[人体皮肤组织在八个波长下的折射率以及在300与1600nm之间的估计色散关系].Physics in Medicine and Biology[医学和生物学中的物理学]2006,51,1479-1489])。
配制品A.聚合物颗粒.功能要素可以通过多种策略集成到适当尺寸(约20-10,000nm)的聚合物或共聚物颗粒中，这些策略可以大致分为分散方法和聚合方法[Rao,J.P.；Geckeler,K.E.Polymer nanoparticles:Preparation techniques and size-controlparameters[聚合物纳米颗粒：制备技术和尺寸控制参数].Prog.Polym.Sci.[聚合物科学进展]2011,36,887-913]。分散方法涉及通过喷雾或乳液中的溶剂蒸发，或通过用溶剂交换、盐、透析或超临界流体沉淀，将预形成的聚合物从均质溶液转化为纳米颗粒或微颗粒。在这些过程中将功能要素溶解在聚合物相中会将它们(非共价地)结合到所得纳米颗粒或微颗粒的聚合物基质中。聚合物颗粒合成的聚合方法通常依赖于乳液，其中通常分散在水溶液中的预聚物树脂(单体)的纳米液滴或微液滴在聚合引发时直接聚合成颗粒。在这种情况下，功能要素可以溶解到乳液的单体相中，以在聚合时将它们结合到聚合物基质中。
在分散和聚合方法中，功能要素还可以通过在聚合物合成过程中将它们作为单体直接结合到聚合物结构的主链、侧链或交联中。在大多数情况下，功能要素可以用反应性官能团修饰，以便共价结合到聚合物或共聚物上。例如，用一个或多个丙烯酸或乙烯基官能团对基于二芳基乙烯的P型光致变色染料进行官能化，将使其能够通过催化或自由基聚合与其他丙烯酸或乙烯基单体(如PMMA和许多硅酮橡胶)进行聚合或共聚[Kim,E.；Cho,S.Y.；Yoo,M.J.；Ahn,K.-H.Vinyl group-containing diarylethene and polymer thereofhaving excellent optical properties[具有优异光学特性的含乙烯基二芳基乙烯及其聚合物].美国专利US6787621B2.2002年9月19日提交]。可替代地，功能要素可以与预合成的聚合物偶联[Finden,J.；Kunz,T.K.；Branda,N.R.；Wolf,M.O.Reversible andAmplified Fluorescence Quenching of a Photochromic Polythiophene[光致变色聚噻吩的可逆和放大荧光猝灭].Adv.Mater.[先进材料].2008,20,1998-2002]。这些结合功能要素的共价连接方法比混合方法更昂贵，但它们降低了任何功能要素从颗粒中浸出的风险。
该配制品中有利的聚合物基质包括聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)和其他甲基丙烯酸酯化合物(例如，聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯))。PMMA是生物相容性聚合物[Frazer,R.Q.；Byron,R.T.；Osborne,P.B.；West,K.P.PMMA:An Essential Material in Medicine and Dentistry[医学和牙科的重要材料].Journal of Long-Term Effects of Medical Implants[医用植入物的长期效应杂志]2005,15,629-639]。另一类有利的聚合物是聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)和其他硅酮橡胶，它们也是生物相容性的[Rahimi,A.；Mashak,A.Review on rubbers in medicine:natural,silicone and polyurethane rubbers[医用橡胶综述：天然橡胶、硅酮橡胶和聚氨酯橡胶]。Plastics,Rubber and Composites[塑料、橡胶与复合材料]2013,42,223-230]。这些聚合物基质是特别合适的，因为(i)它们的生物相容性是公认的，(ii)它们的折射率小于1.5，接近真皮的折射率，[Polymer Database.Refractive Index of AmorphousPolymers[聚合物数据库.无定形聚合物的折射率].聚合物数据库(Polymerdatabase.com)]，(iii)它们表现出高的长期稳定性，以及(iv)它们的生产相对方便且便宜。
配制品B.分子聚集体.当在生物温度下为固体的小分子或低聚物功能要素在水性介质中充分不溶并且具有足够用于真皮植入的尺寸时，可以直接用作聚集颗粒。大多数常规的彩色纹身颜料(红色、黄色、绿色、蓝色等)都是由小分子制成的。尽管分子单独太小而不能用作纹身颜料，但它们会聚集成结晶或无定形纳米颗粒或微颗粒。这些分子不溶于水，因此它们仍然与这些“分子聚集体”颗粒结合，并且颗粒不溶解。一些功能要素可以在其表现地与这些普通颜料相同的范围内使用。将水溶性差的化合物转化为小颗粒的过程称为纳米化[Kesisoglou,F.；Panmai,S.；Wu,Y.Nanosizing—Oral formulation developmentand biopharmaceutical evaluation[纳米化——口服配制品开发和生物制药评估].Adv.Drug Deliv.Rev.[先进药物递送综述]2007,59,631-644]，或微粒化[Rasenack,N.；Müller,B.W.Micron-Size Drug Particles:Common and Novel MicronizationTechniques[微米级药物颗粒：常见和新颖的微粉化技术].Pharm.Dev.Technol.[药物开发与技术].2004,9,1-13]。分子聚集体可以通过以下方式制备为纳米颗粒或微颗粒：(i)从溶剂沉淀到非溶剂(理想的是水)中，[Rabinow,B.E.Nanosuspensions in drug delivery[药物递送中的纳米悬浮液].Nat.Rev.Drug Discov.[自然评论：药物发现]2004,3,785-796]，(ii)喷雾干燥工艺[Vehring,R.Pharmaceutical Particle Engineering via SprayDrying[通过喷雾干燥的药物颗粒工程].Pharm.Res.[药学研究]2007,25,999-1022]，(iii)超临界流体技术[Martin,A.；Cocero,M.J.Micronization processes withsupercritical fluids:Fundamentals and mechanisms[使用超临界流体的微粉化过程：基本原理和机制].Adv.Drug Deliv.Rev.[先进药物递送综述]2008,60,339-350]或(iv)碾磨[Merisko-Liversidge,E.；Liversidge,G.G.；Cooper,E.R.Nanosizing:a formulationapproach for poorly-water-soluble compounds[纳米化：难溶于水的化合物的配制方法].Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药物科学杂志]2003,18,113-120]。这些方法可用于产生含有UV吸收剂、滤色器和/或稳定剂的混合物的纳米或微晶P型光致变色颗粒或无定形P型光致变色颗粒。
在这种情况下，呈P型光致变色化合物形式的有利功能要素是二芳基乙烯家族，因为它们在固态下可靠地进行P型光致变色反应[Kobatake,S.；Takami,S.；Muto,H.；Ishikawa,T.；Irie,M.Rapid and reversible shape changes of molecular crystalson photoirradiation[光照射下分子晶体的快速且可逆的形状变化].Nature[自然]2007,446,778-781；Irie,S.；Irie,M.Ultrahigh Sensitive Color Dosimeters Composed ofPhotochromic Diarylethenes and Fluorescent Metal Complexes[由光致变色二芳基乙烯和荧光金属配合物构成的超高灵敏彩色剂量计].Chem.Lett.[化学快报].2006,35,1434-1435；Kawamura,I.；Kawamoto,H.；Fujimoto,Y.；Masanori,K.；Asai,K.Isomerization behavior of diarylethene-type photochromic compounds under X-ray irradiation:application to dosimetry[X射线照射下二芳基乙烯型光致变色化合物的异构化行为：剂量学应用],Jpn.J.Appl.Phys.[日本应用物理学杂志].2020,59,046004]。
配制品C.表面涂覆颗粒.单层或多层P型光致变色化合物和其他功能要素可以通过化学或物理手段吸附到纳米颗粒或微颗粒的表面。功能要素与颗粒的共价连接将功能要素固定至颗粒表面。例如，表面涂覆的颗粒可以采用二氧化硅颗粒作为基材。二氧化硅是合适的材料，因为(i)它已被用作纹身墨水中的触变剂[Piccinini,P.；Pakalin,S.；Contor,L.；Bianchi,I.；Senaldi,C.Safety of tattoos and permanent make-up:Final report[纹身和永久性化妆的安全性：总结报告].European Commission Joint Research CentreScience for Policy Report[欧盟委员会联合研究中心科学政策报告]2016,1-118]，(ii)它可以是生物相容的(参见[Gerion,D.；Pinaud,F.；Williams,S.C.；Parak,W.J.；Zanchet,D.；Weiss,S.；Alivisatos,A.P.Synthesis and properties of biocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots[生物相容性水溶性二氧化硅涂覆的CdSe/ZnS半导体量子点的合成和特性].J.Phys.Chem.B[物理化学期刊B]2001,105,8861-8871])和(iii)它容易通过用各种烷氧基硅烷和卤代硅烷进行硅烷化来官能化[Voort,Der,P.V.；Vansant,E.F.Silylation of the Silica Surface A Review[二氧化硅表面的硅烷化综述A].J.Liq.Chromatogr.R T.[液相色谱及相关技术杂志]2006,19,2723-2752]。需要对功能要素进行改性，以显示这些硅烷官能团，用于共价连接到SiO2上。聚合物颗粒也可以配制用于表面改性，只要它们显示出可以与功能要素偶联的反应性官能团。然而，由于该配制品中功能要素的低质量和体积比，与下面给出的配制品A和B以及配制品D和E相比，由于染料负载量低，预计其在光活化状态下实现高光密度的效果较差。
配制品D.核-壳颗粒.核-壳颗粒包括核流体/聚合物壳、核流体/无机壳、核聚合物或凝胶/聚合物壳、以及核聚合物或凝胶/无机壳的配制品。该配制品中方便的无机壳是二氧化硅，因为它使无机颗粒更具生物相容性[Gerion,D.；Pinaud,F.；Williams,S.C.；Parak,W.J.；Zanchet,D.；Weiss,S.；Alivisatos,A.P.Synthesis and properties ofbiocompatible water-soluble silica-coated CdSe/ZnS semiconductor quantum dots[生物相容性水溶性二氧化硅涂覆的CdSe/ZnS半导体量子点的合成和特性].J.Phys.Chem.B[物理化学期刊B]2001,105,8861-8871]。核或壳聚合物可构成与上述配制品A中讨论的相同的聚合物，其中PMMA和PDMS因其透明度和生物相容性而优选。核-壳颗粒也称为纳米胶囊或微胶囊，特别是当它们含有流体核时，并且它们可以通过多种乳液聚合技术生产[Jamekhorshid,A.；Sadrameli,S.M.；Farid,M.A review ofmicroencapsulation methods of phase change materials(PCMs)as a thermal energystorage(TES)medium[相变材料(PCM)作为热能存储(TES)介质的微封装方法的综述].Renew.Sust.Energy Rev.[可再生和可持续能源评论]2014,31,531-542]以及微流体反应器方法[Wang,J.-T.；Wang,J.；Han,J.-J.Fabrication of Advanced Particles andParticle-Based Materials Assisted by Droplet-Based Microfluidics[基于液滴的微流体辅助的先进颗粒和颗粒基材料的制造].Small[微纳米]2011,7,1728-1754]或喷雾干燥技术[Gharsallaoui,A.；Roudaut,G.；Chambin,O.；Voilley,A.；Saurel,R.Applicationsof spray-drying in microencapsulation of food ingredients:An overview[喷雾干燥在食品成分微胶囊化中的应用：概述].Food Research International[食品研究国际杂志]2007,40,1107-1121]。
配制品D的有利组合物将包含配制品B中描述的类型的结晶或无定形分子聚集体核以及薄PMMA或PDMS壳以提供保护屏障。配制品D的第二有利组合物将包含生物相容性液体或凝胶核，其含有一定浓度的P型光致变色染料，该浓度对于在光活化状态下的可见性是最佳的，其中生物相容性液体或凝胶基质可以包含水、生物相容性油(诸如植物油、香叶醇等)、或通常用于生物医学应用的交联聚丙烯酸酯有机凝胶或水凝胶网络[Esposito,C.L.；Kirilov,P.；Roullin,V.G.Organogels,promising drug delivery systems:an updateof state-of-the-art and recent applications[有机凝胶，有前途的药物递送体系：最新技术和最新应用的更新].J.Contr.Release[控制释放杂志]2018,271,1-20]。
配制品E.介孔二氧化硅纳米颗粒.介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNP)作为药物递送应用的纳米载体得到了高度发展[Slowing,I.I.；Vivero-Escoto,J.L.；Wu,C.-W.；Lin,V.S.-Y.Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery andgene transfection carriers[介孔二氧化硅纳米颗粒作为控释药物递送和基因转染载体].Adv.Drug Deliv.Rev.[先进药物递送综述]2008,60,1278-1288]。它们在许多环境中的广泛使用和生物相容性使它们同样成为光致变色化合物和其他功能要素的有吸引力的载体[Asefa,T.；Tao,Z.Biocompatibility of mesoporous silica nanoparticles[介孔二氧化硅纳米颗粒的生物相容性].Chem.Res.Toxicol.[毒理学化学研究].2012,25,2265-2284；Tam,D.等人,Mesoporous silica nanoparticle nanocarriers:biofunctionalityand biocompatibility[介孔二氧化硅纳米颗粒纳米载体：生物功能性和生物相容性].Acc.Chem.Res.[化学研究述评]2013,46,792-801]。然而，与旨在释放颗粒内容物的药物递送相反，在皮内光致变色微颗粒的情况下，功能要素必须永久包含。因此，有利的方法是使用烷氧基硅烷和卤代硅烷将功能要素共价连接到SiO2表面[Voort,Der,P.V.；Vansant,E.F.Silylation of the Silica Surface A Review[二氧化硅表面的硅烷化综述A].J.Liq.Chromatogr.R T.[液相色谱及相关技术杂志]2006,19,2723-2752]。然而，也可以将功能要素包含在孔内，只要表面处的孔开口被充分堵塞以消除质量传输(货物释放)。MSNP相对于二氧化硅纳米颗粒(配制品C)的优点是，它们具有更高的表面积(可超过1000平方米/克)，允许更高密度的功能要素被吸附到每个颗粒的表面(最终导致看起来更有活力的墨水和纹身)。一种用于制备包含光活性染料和二氧化硅或其他陶瓷颗粒的颗粒的方法在美国专利9,163,145B2中教导。
用于制备双稳态光致变色PMMA微颗粒的示例性程序.将1,2-双(2-甲基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟-环戊烯二芳基乙烯(光致变色染料DAE-0001，山田化学株式会社)的固体粉末与PMMA以10:90的质量比混合，并且将该混合物以6％m/v的浓度溶解在二氯甲烷中。在室温下将该溶液滴加到聚(乙烯醇)(PVA)在水中的溶液(0.1wt％)中至浓度为7.5％v/v。将所得双相混合物短暂摇动以形成乳液，然后用喇叭超声处理15分钟。将乳液转移至带有搅拌棒的烧瓶中并在室温下剧烈搅拌。12小时后，将反应物恢复至室温并将颗粒悬浮液转移至离心管中。经过几个循环的离心、倾析上清液并重新填充纯化水来漂洗颗粒。使用Accusizer 780光学粒度仪(NICOMP粒度系统)估计颗粒的尺寸分布(图2A)，并使用Cary5000UV-Vis-NIR分光光度计(安捷伦公司(Agilent))收集它们的吸收数据(图3B)。微颗粒在合成后可以作为湿或干浆料储存。
用于制备双稳态光致变色PDMS微颗粒的示例性程序.制备配制品A的紫外线吸收微颗粒，其包含分散在PDMS基质中的P型光致变色染料。使用两部分Sylgard 184硅酮弹性体试剂盒(陶氏公司(Dow Inc.))以10:1基质:催化剂质量比制备PDMS预聚物树脂。含有二芳基乙烯染料DAE-0001(山田化学株式会社)的有机溶液，使得预聚物中染料的浓度为1mg/mL。剧烈混合5分钟后，将反渗透(RO)纯化水添加到该预聚物/染料树脂中，以获得水:树脂质量比为4:1的双相混合物。将TWEEN-80(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))表面活性剂以1％质量比添加到该双相混合物中。将混合物在超声水浴(Branson M-1800)中在室温下超声处理5分钟以产生乳液。将搅拌棒添加到乳液容器中，并在80℃的温度下以约1000rpm搅拌溶液。12小时后，将反应物恢复至室温并将颗粒悬浮液转移至离心管中。经过几个循环的离心、倾析上清液并重新填充纯化水来漂洗颗粒。微颗粒在合成后可以作为湿或干浆料储存。
实例2-多稳态光致变色微颗粒墨水
双稳态或多稳态光致变色微颗粒(参见以上实例1)可以分散在溶剂或墨水中以制备多稳态光致变色墨水。墨水配制品可以针对皮内递送方法进行定制，诸如下面描述的，其可以包括多种纹身/永久化妆方法和微针或针贴片。
纹身和永久化妆墨水。为了产生适合于真皮植入的液体墨水，将多稳态光致变色微颗粒悬浮在含有或不含添加剂的流体中。示例性流体是水，但是也可以使用其他生物相容性溶剂，诸如醇(例如，乙醇、异丙醇、甘油、低聚乙二醇和聚乙二醇)或油(例如，植物油/甘油三酯、香叶醇、角鲨烯等)。这些墨水的适当添加剂包括(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，[Petersen,H.；Roth,K.To Tattoo or Not to Tattoo？[纹身还是不纹身？]Chem.Unserer Zeit[当今化学]2016,50,44-66]，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)[Piccinini,P.；Pakalin,S.；Contor,L.；Bianchi,I.；Senaldi,C.Safety oftattoos and permanent make-up:Final report[纹身和永久性化妆的安全性：总结报告].European Commission Joint Research Centre Science for Policy Report[欧盟委员会联合研究中心科学政策报告]2016,1-118]，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，和/或(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂。在包装和储存之前，可以使用伽马辐射(优选)或其他方式(诸如高压灭菌器、加热、UV辐射、X射线辐射或环氧乙烷处理)对所得墨水进行灭菌。
双稳态或多稳态光致变色微颗粒可在墨水配制期间与其他双稳态或多稳态光致变色微颗粒混合，通过在墨水配制之前预混合不同微颗粒的干或湿浆料，或通过将单独配制的墨水混合在一起以产生墨水组合物，该组合物含有两种或更多种类型的双稳态或多稳态P型光致变色微颗粒。这些混合颗粒配制品可以在活化时实现颜色响应的光谱调谐，以及使用特定波长的光进行选择性失活以获得光多稳态墨水[Jin,Y.等人,Photo-Chromeleon:Re-programmable Multi-Color Textures Using Photochromic Dyes[Photo-Chromeleon：使用光致变色染料的可重新编程的多色纹理].UIST'19 2019.第12页.美国路易斯安那州新奥尔良]。
双稳态或多稳态光致变色微颗粒还可以与适用于纹身墨水的T型光致变色微颗粒混合，通过在墨水配制之前预混合不同微颗粒的干或湿浆料，或通过将单独配制的墨水混合在一起以产生墨水组合物，该组合物含有P型和T型光致变色微颗粒的混合物。
双稳态或多稳态光致变色微颗粒还可以与纹身和永久化妆墨水中使用的标准颜料混合。标准纹身和永久化妆颜料颜色的实例包括白色(例如二氧化钛、硫化锌、硫酸钡)、红色(例如颜料红22、101、122、146、170、184、188、202、210、254)、橙色(例如颜料橙13、16或73)、黄色(例如颜料黄14、65、74、83、97或194)、蓝色(例如颜料蓝15或61)、绿色(例如颜料绿7或36)和品红/紫色(例如颜料紫1、19、23、37)。这些标准颜料与双稳态或多稳态光致变色微颗粒纹身墨水的组合将使墨水的颜色响应向标准颜料在其所有光可及状态下的颜色转变。混合的多稳态微颗粒/颜料墨水可通过以下方式获得：(i)将多稳态颗粒作为湿或干浆料直接分散到预配制的标准纹身和永久化妆墨水中，(ii)将标准颜料作为湿或干浆料直接分散到预配制的双稳态或多稳态微颗粒墨水中，或(iii)在这些混合物的墨水配制之前将颜料和多稳态微颗粒预混合为湿或干浆料。
用于制备双稳态光致变色微颗粒墨水的示例性程序.通过在PVA(0.1％w/v)存在下将湿浆料以30％的质量比悬浮在反渗透纯化水中来制备配制品A的双稳态光致变色PDMS微颗粒的纹身墨水(参见以上实例1)。将悬浮液在闪烁瓶中用手剧烈摇动30秒。通过摄影(图3A-B)、UV-Vis光谱法(图3C)、剪切流变学(图3D)来表征墨水。墨水在数小时内保持良好分散。尽管在本实例中没有采用，但有利的配制品包括以1％-30％的比率添加的甘油或聚乙二醇(分子量1000，西格玛奥德里奇公司)作为防腐剂、增稠剂和粘合剂，以改善双稳态光致变色纳米颗粒墨水的稳定性和可转移性。
微针纹身墨水.一种新兴技术是微针贴片，该技术被证明适合于将材料(诸如双稳态或多稳态光致变色微颗粒墨水)递送到真皮中，该微针贴片是一种具有穿透表皮的微结构突起的多种可能配置的装置，其通常以经皮药物递送和疫苗应用为目标[Prausnitz,M.R.Engineering Microneedle Patches for Vaccination and Drug Delivery to Skin[用于疫苗接种和皮肤药物递送的工程微针贴片].Annual Rev.Chem.Biomol.Eng.[化学与生物分子工程年鉴]2017,8,177-200]。美国专利6,565,532B1教导了一种用于标记皮肤和分配半永久皮下化妆品的微针装置。虽然这些装置尚未出现在市场上，但有可能将它们用于皮内植入光致变色微颗粒。用于这些微针贴片的墨水配制品将由光致变色微颗粒(任选地与颜料混合)在流体中的悬浮液组成，该流体包含微针递送方法基质的聚合物、预聚物或分子前体。例如，有利的配制品将采用溶解微针阵列[参见例如，Bediz,B.等人,Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologics:Fabrication and Application[用于皮内递送生物制剂的可溶性微针阵列：制造和应用].Pharm.Res.[药学研究]2013,31,117-135]，因为与其他微针贴片配制品相比，这种微针贴片配制品被优化用于递送相对大量的材料。用于溶解微针阵列的载体基质有利地是无毒材料，其强度足以穿透表皮，但具有足够的水溶性以快速溶解在真皮的间质液中并因此释放其内容物。用于微针不可见紫外线吸收微颗粒墨水的合适载体的实例包括聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇及其液体预聚物，或羧甲基纤维素、海藻糖、麦芽糖糊精、半乳糖、葡萄糖、透明质酸和丝的水溶液，它们分别在固化或干燥时在微针模具内固化。
针宽度和深度尺寸<1mm的微针对于在真皮中永久植入材料来说可能太小，因为它的平均厚度约为2mm并且可以达到最高达4mm的厚度[Oltulu,P.；Ince,B.；Kokbudak,N.；Findik,S.；Kilinc,F.Measurement of epidermis,dermis,and total skin thicknessesfrom six different body regions with a new ethical histometric technique[使用新的伦理组织测量技术测量六个不同身体区域的表皮、真皮和总皮肤厚度].Turk.J.Plast.Surg.[土耳其整形外科杂志]2018,26,56-61]，并且纹身机穿透皮肤最高达4mm[Petersen,H.；Roth,K.To Tattoo or Not to Tattoo？[纹身还是不纹身？]Chem.Unserer Zeit[当今化学]2016,50,44-66]。较大尺寸(>1mm)的溶解针可以通过类似的方法、使用具有较大尺寸特征的母模和模具来制备，并且可能更适合在本发明提出的应用中使用。
实例3-多稳态光致变色微颗粒纹身的植入方法
安全且有效量的多稳态光致变色微颗粒纹身可以通过多种方法植入，通常涉及浸入多稳态光致变色微颗粒分散体中的针或针阵列(参见以上实例2)。涂覆有墨水的针可以反复刺穿皮肤，以突破表皮屏障，并将墨水材料递送到真皮中。根据许多古老的土著纹身传统，可以用手将一根或多根针插入皮肤，包括轻敲(tatau，玻利尼西亚)、侧面进针(tebori，日本)、用针和线穿线/缝合(北美)、以及撕裂后擦墨(欧洲)。[Krutak,L.；Deter-Wolf,A.(编辑).Ancient Ink:The Archaeology of Tattooing[古墨：纹身考古学]2017.西雅图；伦敦:华盛顿大学出版社]一种有利的方法是将针阵列连接到现代机动纹身或永久化妆机上，与手动方法相比，这提高了效率并最大限度地减少疼痛。学术文献中已经描述了无针纹身机，它以足够高的速度将纹身墨水液滴注入皮肤以渗透到真皮中[Oyarte Gálvez,L.；Brió Pérez,M.；Fernández Rivas,D.High speed imaging of solid needle and liquidmicro-jet injections[固体针和液体微喷射注射的高速成像].J.Appl.Phys.[应用物理学杂志].2019,125,144504-13；Cu,K.；Bansal,R.；Mitragotri,S.；Rivas,D.F.DeliveryStrategies for Skin:Comparison of Nanoliter Jets,Needles and TopicalSolutions[皮肤递送策略：纳升射流、针和局部溶液的比较].Ann.Biomed.Eng.[生物医学工程年鉴]2019,2028-2039]，并且在Garitano和Garitano,L.的美国专利6,689,095B1中教导。在与标准纹身墨水兼容的程度上，这些机器也可用于本申请中。
可替代地，可以将墨水配制到PDMS模具中的溶解微针或针贴片中，如[Bediz,B.等人,Dissolvable Microneedle Arrays for Intradermal Delivery of Biologics:Fabrication and Application[用于皮内递送生物制剂的可溶性微针阵列：制造和应用].Pharm.Res.[药物研究]2013,31,117-135]所描述的。可以使用仅插入皮肤一次并保持在适当位置足够时间的贴片，以允许多稳态光致变色微颗粒墨水释放到真皮的间质液中。
植入多稳态光致变色微颗粒墨水的示例性程序.使用离体猪皮肤模型，在7V的驱动功率下，在1平方厘米的面积上，将多稳态光致变色微颗粒纹身用配备有钢制9RS纹身针阵列的旋转纹身机(Dragonhawk)植入，浸入包含约10wt％基于PDMS的双稳态光致变色微颗粒的水分散体的纹身墨水中(如以上实例1和2中所述)，直到获得外观均匀的纹身。纹身前和纹身后用异丙醇清洁皮肤样本。该光致变色颗粒纹身经历分别用UV光和红光书写和擦除循环的照片显示在图4中，证明纹身具有光化学双稳态纹身的功能。
实例4-紫外线吸收微颗粒纹身的应用
创新的用途和益处
多稳态光致变色微颗粒纹身可用于新形式的半永久或永久人体艺术，其可以使用不同波长的光、可光切换解剖标记以及在某些配制品中的短期比色UV检测器和剂量计频繁重新编程。
用于光化学可重写人体艺术的多稳态光致变色纹身
全世界有数亿人使用颜料纹身和永久化妆墨水，包括大约四分之一的美国成年人用于管理永久人体艺术和化妆品[Piccinini,P.；Pakalin,S.；Contor,L.；Bianchi,I.；Senaldi,C.Safety of tattoos and permanent make-up:Final report[纹身和永久性化妆的安全性：总结报告].European Commission Joint Research Centre Science forPolicy Report[欧盟委员会联合研究中心科学政策报告]2016,1-118]。双稳态或多稳态光致变色纹身和永久化妆墨水可以以与常规纹身和永久化妆相同的方式植入，可以用来代替、结合或补充这些广泛使用的墨水，以产生响应于不同类型的照明而改变颜色的人体艺术或永久化妆标记。例如，图4中的图像显示了如何分别用UV光、红光和UV光可逆地编程、擦除和重新编程纹身设计，从而允许使用者仅使用光照射来改变他们的纹身设计，而不是更具侵入性和不可逆的程序，诸如纹身(在本文中称为“掩盖”)或激光消融。
用双稳态或多稳态光致变色微颗粒墨水制成的人体艺术和永久化妆纹身可以被编程为特定的设计或图案，使用(i)单色或多色光源，与在曝光过程中覆盖纹身区域的部分的透明掩模相结合(如图4所示)，(ii)将不同波长的光的图案或图像投射到皮肤上的投影仪，诸如Jin等人[Jin,Y.；Qamar,I.；Wessely,M.；Adhikari,A.；Bulovic,K.；Punpongsanon,P.；Mueller,S.Photo-Chromeleon:Re-Programmable Multi-ColorTextures Using Photochromic Dyes[Photo-Chromeleon：使用光致变色染料的可重新编程的多色纹理].UIST'19 2019.第12页.美国路易斯安那州新奥尔良]描述的方案，或(iii)允许纹身的小区域被局部活化或失活的激光，使得能够实施光栅或逐像素方法，以利用适当的计算机数字控制系统对纹身设计进行编程，或者当激光被手动操纵时，实现“手绘”设计。
使用含有P型和T型光致变色染料混合物的双稳态或多稳态光致变色微颗粒墨水制成的人体艺术和永久化妆纹身可以被编程为经历更动态的颜色变化，这些变化随着光照变化而及时变化。例如，当被UV照射活化时呈现黄色，并在去除UV照射后迅速热失活回到无色状态的T型光致变色墨水，与在基态时无色而在UV活化的光稳定状态时为青色的P型光致变色墨水组合，将呈现(i)在UV照射之前无色(无色+无色)，(ii)在活性UV照射下呈现绿色(黄色+青色)，以及(iii)在去除UV后，但在通过红光使青色墨水失活之前呈现青色(无色+青色)。根据这些原理，多种组合是可能的，并且这些可以进一步与常规纹身墨水和上述方法组合，以产生更多的颜色组合和设计的复杂性。
用于医疗应用的光化学活化解剖标记
皮肤科医生通常使用皮内颜料来划分活检部位，这些部位的癌症或其他疾病检测呈阳性，可能需要外科医生稍后完全切除[Goldman,L.；Richfield,D.；Kubitz,D.SmallBiopsy With Tattoo Identification of Tissue[带有组织纹身识别的小活检].Archives of Dermatology[皮肤病学纪要]1964,90,195-196；[Jalgaonkar,A.等人,Preoperative biopsy tract identification using india ink skin tattoo intumous surgery[在肿瘤手术中使用印度墨水皮肤纹身进行术前活检道识别].Orthopaedic Proceedings[骨科论文集]2012,94-B:SUPP_XXXVII,321；Chuang,G.S.；Gilchrest,B.A.Ultraviolet Fluorescent Tattoo Location of Cutaneous BiopsySite[皮肤活检部位的紫外线荧光纹身位置].Dermatol.Surg.[皮肤外科学]2012,38,479；Choi,J.等人,Cross-Linked Fluorescent Supramolecular Nanoparticles as FiniteTattoo Pigments with Controllable Intradermal Retention Times[交联荧光超分子纳米颗粒作为具有可控的皮内保留时间的有限纹身颜料].ACS Nano[纳米技术]2017,11,153-162]。由于患者的手术可能在活检后几个月进行，这些皮内标记旨在减少与外科医生正确识别手术部位相关的不确定性和错误。尤其是在公众高度可见的皮肤区域，医务人员可以使用“不可见的”皮内颜料，这些颜料在适当的光照(诸如紫外线或“黑”光)下会发出荧光。在正常的室内和室外照明条件下，这些荧光颜料使患者皮肤中活检部位标记的可见性最小化。然而，这些颜料的成分和安全性往往是未知的，并且在光线充足的环境中用肉眼可能难以检测到荧光。上述实例1-3中描述的双稳态或多稳态光致变色颗粒、墨水和纹身可以为这些活检标记程序提供方便且可能更安全的替代方案。
皮内颜料也常用于放射肿瘤学中，以帮助光束在解剖部位对准。出于与上述皮肤外科手术情况相同的原因，可以采用本发明中描述的双稳态或多稳态光致变色颜料来改变这些解剖标记的可见度。
具体地，仅含有P型光致变色染料的颗粒和墨水配制品对于作为解剖活检部位标记的应用是有利的，因为相应的光双稳态活检标记可以保持无色直到被UV灯活化，这些P型光致变色染料在基态时无色，并且在UV活化状态下可见(如在上述实例和图1-4中用光致变色染料1,2-双(2-甲基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯所证明的)。因此，当根据上述实例3中描述的程序中任一项施用适当的双稳态或多稳态光致变色墨水时，这些光致变色皮内颗粒在室内照明下在患者皮肤中可能具有低可见度，并且仅在暴露于UV灯或日光下一小段时间后才变得可见，以便于医务人员识别活检部位。
皮内UV剂量测定.
紫外线(UV)辐射是皮肤癌(黑色素瘤和非黑色素瘤)的主要风险因素，皮肤癌是美国和全球其他以浅色皮肤为主的人群中最常见的恶性肿瘤(比所有其他癌症加起来都更常见)[Diepgen,T.L.；Mahler,V.The epidemiology of skin cancer[皮肤癌的流行病学].Br.J.Derm.[英国皮肤病学期刊].2002,146,1-6；Rogers,H.W.；Weinstock,M.A.；Feldman,S.R.；Coldiron,B.M.Incidence Estimate ofNonmelanoma Skin Cancer(Keratinocyte Carcinomas)in the US Population,2012[美国人口中非黑色素瘤皮肤癌(角质形成细胞癌)的发病率估计，2012].JAMA Dermatol.[美国皮肤病学会杂志].2015,151,1081-1086]。穿过地球大气层的UV射线大部分是UVA(波长320-400nm)，而少量UVB射线(波长280-320nm)也到达地球表面。随着时间的推移，暴露于UVA和UVB会导致皮肤损伤累积，增加皮肤癌风险和衰老率[Taylor,C.R.；Stern,R.S.；Leyden,J.J.；Gilchrest,B.A.Photoaging/Photodamage and Photoprotection[光老化/光损伤和光保护].J.Am.Acad.Dermatol.[美国皮肤病学会杂志].1990,22,1-15；Koh,H.K.；Geller,A.C.；Miller,D.R.；Grossbart,T.A.；Lew,R.A.Prevention and Early Detection Strategiesfor Melanoma and Skin Cancer:Current Status[黑色素瘤和皮肤癌的预防和早期检测策略：当前状态].Arch.Dermatol.[皮肤病学文献].1996,132,436-443]。这些资源证实，UVB辐射是晒伤的主要原因，并且也是黑色素瘤(最不常见但最致命的皮肤癌之一)和其他皮肤癌的主要危险因素，而穿透力更强的UVA射线与皮肤老化有关，并进一步增加最常见的角质细胞癌的风险。
个人UV剂量测定通过在可穿戴UV剂量计的检测器处提供关于累积UV暴露的定量数据，促进了对皮肤癌和其他UV相关疾病的预防性干预。[Foller,P.；Fritz,I.；Olguin,C.；Wrobel,S.；Le Maitre,C.；Kang,E.R.；Tibbits,S.J.E.Sensing of solarultraviolet radiation by wearable colorimetry[通过可穿戴比色法感测太阳紫外线辐射].美国专利US20200149960A1.2018年6月18日提交；Davis,A.；Deane,G.H.W.；Diffey,B.L.Possibledosimeter for ultraviolet radiation[可能的紫外线辐射剂量计].Nature[自然]1976,261,169-170]。可穿戴UV剂量计可以基于多种材料，包括聚砜、嵌入聚合物膜中的UV反应染料以及氧化锌纳米线[Zou,W.；Sastry,M.；Gooding,J.J.；Ramanathan,R.；Bansal,V.Recent Advances and a Roadmap to Wearable UV SensorTechnologies[可穿戴UV传感器技术的最新进展和路线图].Adv.Mater.Technol.[先进材料技术].2020,5,1901036]。然而，可穿戴剂量计存在一些局限性：电子剂量计需要的电池可能会过期，同时也相对笨重和昂贵，而薄膜可穿戴剂量计的保质期有限，且采用一次性设计，随着时间的推移会导致浪费和成本累积。此外，在可穿戴剂量计中，UV感测发生在皮肤表面，并且因此可能高估皮肤表面下的UV剂量，而皮肤表面下是最易受UV伤害的组织所在的地方。皮内UV剂量计可以克服这些限制。理想情况下，皮内UV剂量计记录的信息可以通过比色读取，并且然后重置和重复使用，以避免新剂量测定材料重复植入真皮；然而，现有的可穿戴UV剂量计材料并不能满足这一要求。
为了能够用皮内P型光致变色微颗粒进行可重复的UV剂量测定，有利的配制品采用无色P型光致变色染料，当被UV光活化时，该染料形成有色的光稳态，该状态只能被可见光或近红外光失活。在这种情况下，UV活化的效率必须远远超过可见光或近红外失活(二芳基乙烯的裂环)，因为日光中的UV光伴随着大量的广谱可见光和近红外光，这些光可能在出于剂量测定的目的测量光致变色染料的颜色之前使光致变色染料失活。方便地，如果染料的光化学速率常数、量子产率和波长相关的摩尔吸收率已知，则可以将染料的着色预测为光源的光谱分布、强度和照明时间的函数，如图5所示。例如，在通过UV光活化为有色状态并通过可见光失活为无色状态的染料中，我们使用AM1.5G标准来模拟海平面附近地球大气中太阳光的太阳光谱分布，使用以下等式将有色状态(光活化或光稳态)的相对浓度建模为时间的函数：
其中[C]是光活化物质(光稳态)的浓度，[S]是基态物质的浓度，εS,λ是基态物质在波长λ处的摩尔吸收率，εC,λ是光活化物质在波长λ处的摩尔吸收率，是裂环或失活的量子产率，/>是光活化的量子产率，Iλ是波长λ处的辐照度，并且l是光程长度。在这个模型中，Iλ是基于ASTM G173-03标准太阳光谱中的经验太阳辐照度数据。图5C和图5D中的图表基于以上实例1-3中使用的P型光致变色染料DAE-0001的经验吸收率和量子产率数据应用该等式。如图5A和图5B所示，模拟结果与在科罗拉多州博尔德的自然日光下测得的UV活化的数据非常一致。
改变定义活化和失活反应的摩尔吸收率、速率和量子产率的常数，发现当由可见光驱动的失活(裂环)反应的量子产率降低至<10-4并且UV和可见光辐照度分别降低0.66和0.5倍时，活化动力学对于日光中的实际UV剂量测定变得足够慢(如图5F所示，几分钟至几小时)。实际上，这些低失活量子产率可以通过适当选择光致变色染料来实现，而降低的UV和可见辐照度可以通过将双稳态光致变色染料或颗粒与呈染料和颜料形式的UV和滤色器混合来实现，如以上实例1中所述。
用于UV剂量测定的合适的P型光致变色染料可以是1,2-双(2-甲氧基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯(DAE-C1，山田化学株式会社)，因为其UV活化环化具有0.44的量子产率，而它的可见光活化裂环具有<0.00002的量子产率，并且开环和闭环状态的吸收率具有相同的数量级[Shibata,K.；Kobatake,S.；Irie,M.Extraordinarily low cycloreversionquantum yields of photochromic diarylethenes with methoxy substituents[具有甲氧基取代基的光致变色二芳基乙烯的极低裂环量子产率].Chem.Lett.[化学快报].2001,30,618-619]。图5E和图5F中绘制的模拟基于该化合物的经验吸收率和量子产率数据。另一种适合用于UV剂量测定的P型光致变色染料可以是1,2-双[2-甲基-5-(4-苯基丁-1,3-二烯基)噻吩-3-基]-全氟环戊烯，因为其UV活化环化具有0.6的量子产率，而它的可见光活化裂环具有0.00003的量子产率，并且开环和闭环状态的吸收率具有相同的数量级[Bens,A.T.；Frewert,D.:Kodatis,K.；Kryschi,C.；Martin,H.-D.；Trommsdorff,H.P.Coupling ofChromophores:Carotenoids and Photoactive Diarylethenes-Photoreactivity versusRadiationless Deactivation[发色团的耦合：类胡萝卜素和光活性二芳基乙烯-光反应性与无辐射失活].Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学杂志]1998,2333-2338]。具有相似的活化和失活的量子产率比的许多其他P型染料是通过本文描述的方法进行UV剂量测定的合适候选者。
可以对纹身颜色进行量化，以便使用具有低失活/裂环量子产率的皮内P型光致变色染料进行定量UV剂量测定。为了量化纹身颜色，可以使用相机(包括网络摄像头和移动蜂窝设备中的相机)拍摄纹身，并对其进行图像处理程序。图像处理程序可以手动执行或通过软件应用自动执行。在手动程序中，可以在UV活化之前和完全UV活化之后在特定的数字色彩空间中表征纹身区域。合适的色彩空间的实例包括RGB、CMYK、HSV、CIE1931和CIELAB系统。在图5A和图5B中，使用CIELAB色度空间绘制颜色变化的经验数据，如通过度量ΔE*ab量化。完全失活和完全活化纹身的两张照片定义了剂量计纹身的全部灵敏度范围，然后可用于对照图5所示的模型化或经验测量的“标准”灵敏度曲线校准照片。一旦校准完成，只要纹身的色彩偏移(例如ΔE*ab值)小于其最大值，就可以通过将其观察值映射到校准的标准曲线来量化引入皮内纹身的UV剂量，其中UV剂量被认为是颜色的函数。图5F中的模拟曲线表明，适当设计的系统可以在1092秒(18.2分钟)内达到85％的活化，这比在ASTM G03-173标准辐照度水平下，在地球表面上的直射日光中，在未受保护的皮肤中接收太阳辐射的标准红斑剂量所需的时间更长。为了促进皮内UV剂量测定，可以开发软件工具来使用数学模型或机器学习/人工智能平台自动执行此处描述的手动校准和比色过程。
上述皮内UV剂量测定程序也可以通过将纹身与将颜色与UV剂量相关联的比色图表进行肉眼比较，以及通过纹身颜色的视频分析(与照片分析相反)来定性完成，考虑到当经由具有已知输出光谱的源施加已知UV或可见光剂量时的颜色变化率。
正如我们的模型所示，UV和滤色器的密度和波长灵敏度可用于调节这些皮内UV剂量计的活化动力学，以满足用户的需求。例如，一个标准红斑剂量后达到完全激活的纹身可用于管理产生维生素D的UV暴露，而不超过皮肤癌风险开始增加的限度。然后可以用红光(在DAE-C1的情况下)或另一种波长的光“重置”剂量计纹身，该波长的光促进每小时或每天失活，以根据需要重复剂量测定监测过程。
定义
涉及本发明化合物的术语“施用(administration)”及其变体(例如“施用(administering)”化合物)意指将化合物引入到需要治疗的受试者的系统中，例如通过注射到受试者皮肤的真皮层中。当本发明的化合物与一种或多种其他活性剂组合提供时，“施用”及其变体各自被理解为包括同时和顺序引入该化合物和其他试剂。
如本文使用的，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，连同直接或间接从指定量的指定成分的组合得到的任何产物。
“药学上可接受的”组分是适合用于人类和/或动物而没有不适当的副作用(诸如毒性、刺激和过敏反应)且与合理的效益/风险比相当的组分。
“安全有效量”是指当以本发明的方式使用时，足以产生希望的治疗反应而没有不适当的副作用(诸如毒性、刺激或过敏反应)且与合理的效益/风险比相当的组分的量。
如在整个申请中所使用的，术语“一个/种(a和an)”在其含义上是指“至少一个/种”、“至少第一个/种”、“一个/种或多个/种”或“多个/种”所引用的组分或步骤，除非上下文另有明确规定。例如，术语“细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
无论什么情况下，本文使用的术语“和/或”包括“和”、“或”和“由所述术语连接的要素的所有或任何其他组合”的含义。
如本文使用的术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内、优选在10％以内、并且更优选在5％以内。
如本文使用的，术语“包含/包括(comprising)”旨在意指产品、组合物和方法包括所提及的组分或步骤，但不排除其他组分或步骤。当用于定义产品、组合物和方法时，“基本上由……组成”应意指排除具有任何重要意义的其他组分或步骤。因此，基本上由所述组分组成的组合物将不排除痕量污染物和药学上可接受的载体。“由……组成”应意指排除其他组分或步骤的多于微量的元素。
如本文使用的，术语“双稳态”是指具有两种稳定颜色状态的颜色。如本文使用的，术语“多稳态”是指具有两种或更多种稳定颜色状态的颜色。
如本文使用的，术语“光致变色”是指在暴露于辐射能(诸如光)时能够改变颜色的物质或组合物。光致变色是化学物质通过吸收电磁辐射在两种形式之间发生的可逆转变，其中两种形式具有不同的吸收光谱。简单来说，这可以描述为暴露于光时颜色的可逆变化。
如本文使用的，“P型光致变色染料”是满足以下两个标准的化合物：(i)当被特定波长或波长范围的光活化时，该化合物发生光化学反应，改变其光谱吸光度曲线，以及(ii)该化合物所发生的光化学反应不是热可逆的，但是可以通过在不同于用于活化的波长或波长范围的光化学去活化而逆转。
“适合注射”意指颗粒是药学上可接受的并且表现出很小的至没有毒性、免疫原性或致畸性。
进一步提供了用于实施本发明方法的试剂盒。“试剂盒”意指包含至少一种试剂(例如本发明的pH缓冲剂)的任何制品(例如包装或容器)。该试剂盒可以作为用于进行本发明的方法的单元来促销、分发或销售。另外，试剂盒可包含描述试剂盒及其使用方法的包装说明书。任何或所有试剂盒试剂可以提供在保护它们免受外部环境影响的容器内，诸如密封容器或袋中。有效地获得了上述优点以及从前面的描述中显而易见的优点。由于在不脱离本发明的范围的情况下可以对上述结构进行某些改变，因此意指前面的描述中包含的或者在附图中示出的所有内容应被解释为说明性的而不是限制性的。
本申请中引用的所有参考文献在不与本文不一致的程度上通过引用以其整体并入本文。
可以看出，有效地获得了上述优点以及从前面的描述中显而易见的优点，并且由于在不脱离本发明的范围的情况下可以对上述结构进行某些改变，因此意指前面的描述中包含的或者在附图中示出的所有内容应被解释为说明性的而不是限制性的。
还应当理解，以下权利要求旨在覆盖在此所描述的本发明的所有一般和特定的特征，以及本发明的范围的所有陈述，这些陈述由于语言表达的问题，也可以说是落入其中。现在已经描述了本发明。
Claims (51)
1.一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)和P型光致变色染料。
2.根据权利要求1所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该P型光致变色染料选自由以下组成的组：二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、及其组合。
3.一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和由二芳基乙烯化合物组成的P型光致变色染料。
4.根据权利要求3所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该聚合物选自由以下组成的组：PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、和其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
5.一种双稳态光致变色颗粒组合物，其包含聚合物和P型光致变色染料以及稳定的UV或可见光吸收材料，其中该UV或可见光吸收材料充当滤光器以调节该组合物的光谱灵敏度或颜色外观。
6.根据权利要求5所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其中，该UV吸收材料选自由以下组成的组：羟基二苯甲酮、羟基苯基-均三嗪、2-(2-羟基苯基)苯并三唑、草酰苯胺、氨基苯甲酸、阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫柳酯、美拉地酯、奥克立林、奥西诺酯、奥替柳酯、氧苯酮、帕地马酯O、恩索利唑、舒利苯酮、二氧化铈、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐、氧化锌、层状双氢氧化物、上述化合物的衍生物及其组合。
7.根据权利要求5所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其中，这些可见光吸收材料选自偶氮染料、苝、蒽醌、菁蓝、三芳基次甲基、商业颜料、颜料红、颜料橙、颜料黄、颜料蓝、颜料绿、颜料紫、颜料黑、颜料白、及其组合。
8.根据权利要求5所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其进一步包含光稳定剂，抑制该聚合物的光降解，从而提高该颗粒的使用寿命。
9.根据权利要求8所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该光稳定剂是受阻胺。
10.根据权利要求9所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该受阻胺是2,2,6,6-四甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶的衍生物、或2,2,6,6-四甲基哌啶的烷基化或羟胺类似物。
11.根据权利要求1、3、5或8中任一项所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其中，该颗粒适合注射到皮肤的真皮层中，并且该颗粒呈以下形式：(A)聚合物颗粒、(B)分子聚集体、(C)表面涂覆的纳米颗粒或微颗粒、(D)核壳纳米颗粒或微颗粒、或(E)介孔纳米颗粒或微颗粒、及其组合。
12.根据权利要求1、3、5或8中任一项所述的双稳态光致变色颗粒，其中，将该颗粒悬浮在生物相容性溶剂中，该生物相容性溶剂选自由以下组成的组：水，醇(例如，乙醇、异丙醇、甘油、低聚乙二醇和聚乙二醇)或油(例如，植物油/甘油三酯、香叶醇、角鲨烯等)，及其组合。
13.根据权利要求12所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该醇选自由以下组成的组：乙醇、异丙醇、甘油、低聚乙二醇和聚乙二醇及其组合。
14.根据权利要求12所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该油选自由以下组成的组：植物油/甘油三酯、香叶醇、角鲨烯及其组合。
15.根据权利要求12所述的双稳态光致变色颗粒墨水悬浮液，其进一步包含添加剂，该添加剂选自由以下组成的组：(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂，及其组合。
16.根据权利要求3所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其进一步包含比例<1.0％(v/v)的生物相容性表面活性剂和以10％-30％的比例添加的聚乙二醇(分子量1000)，其中该生物相容性表面活性剂稳定该悬浮液，并且聚乙二醇充当防腐剂、增稠剂或粘合剂。
17.根据权利要求16所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其中，该生物相容性表面活性剂是聚乙烯醇。
18.根据权利要求3所述的双稳态光致变色颗粒组合物，其中，粒径的尺寸范围为十纳米至十微米。
19.一种组合物，其包含在生物相容性溶剂中的光化学双稳态纳米颗粒或微颗粒，其中该生物相容性溶剂适合注射到皮肤的真皮层中，并且其中这些纳米颗粒或微颗粒表现出P型光致变色特性。
20.根据权利要求19所述的组合物，其进一步包含墨水或颜料，其中该墨水或颜料适合于真皮植入。
21.根据权利要求19或20所述的组合物，其进一步包含添加剂，该添加剂选自由以下组成的组：(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂，及其组合。
22.一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)和P型光致变色染料。
23.根据权利要求22所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该P型光致变色染料选自由以下组成的组：二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、及其组合。
24.一种多稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和两种或更多种P型光致变色染料。
25.一种多稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和一种或多种P型光致变色染料以及一种或多种T型光致变色染料。
26.根据权利要求24或25所述的多稳态光致变色颗粒，其中，这些P型光致变色染料中的一种选自由以下组成的组：二芳基乙烯、俘精酸酐、俘精酰亚胺、萘并吡喃、腙、及其组合。
27.根据权利要求25所述的多稳态光致变色颗粒，其中，该T型光致变色染料选自由以下组成的组：螺吡喃、螺噁嗪、及其组合。
28.根据权利要求24或25所述的多稳态光致变色颗粒，其中，该聚合物选自由以下组成的组：PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、和其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
29.一种双稳态光致变色颗粒，其包含聚合物和P型光致变色染料，该P型光致变色染料由具有UV活化环化和可见光活化裂环的二芳基乙烯化合物组成，其中环化量子产率比裂环量子产率高四个数量级以上。
30.根据权利要求29所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该二芳基乙烯化合物选自1,2-双(2-甲氧基-5-苯基-3-噻吩基)-全氟环戊烯和1,2-双[2-甲基-5-(4-苯基丁-1,3-二烯基)噻吩-3-基]-全氟环戊烯的组。
31.根据权利要求30所述的双稳态光致变色颗粒与稳定的UV或可见光吸收材料组合，其中，该UV或可见光吸收材料充当滤光器以调节该组合物的光谱灵敏度或颜色外观。
32.根据权利要求31所述的双稳态光致变色颗粒，其中，这些UV吸收材料选自由以下组成的组：羟基二苯甲酮、羟基苯基-均三嗪、和2-(2-羟基苯基)苯并三唑、草酰苯胺、氨基苯甲酸、阿伏苯宗、西诺沙酯、二羟苯宗、胡莫柳酯、美拉地酯、奥克立林、奥西诺酯、奥替柳酯、氧苯酮、帕地马酯O、恩索利唑、舒利苯酮、二氧化铈、二氧化钛、三乙醇胺水杨酸盐、氧化锌、层状双氢氧化物、上述化合物的衍生物及其组合。
33.根据权利要求32所述的双稳态光致变色颗粒，其中，这些可见光吸收材料选自偶氮染料、苝、蒽醌、菁蓝、三芳基次甲基、商业颜料、颜料红、颜料橙、颜料黄、颜料蓝、颜料绿、颜料紫、颜料黑、颜料白、及其组合。
34.根据权利要求33所述的双稳态光致变色颗粒，其中，该聚合物选自由以下组成的组：PDMS和其他硅酮橡胶、三聚氰胺甲醛和其他氨基树脂、交联PEG和其他生物相容性网络、PLA、PLGA、甲基丙烯酰胺壳聚糖、环氧树脂、PAA、PMMA、其他丙烯酸酯基和丙烯酰胺基聚合物和网络、及其组合。
35.一种光化学多稳态配制品，其组合了两种或更多种根据权利要求1-23中任一项所述的光化学双稳态纳米颗粒和/或微颗粒，其中，这些纳米颗粒或微颗粒与适合注射到皮肤的真皮或皮内层的生物相容性溶剂组合，表现出不同的P型光致变色光谱灵敏度。
36.一种纳米颗粒或微颗粒的光化学多稳态配制品，其中这些纳米颗粒或微颗粒含有两种或更多种根据权利要求24-28中任一项所述的P型光致变色染料，与适合注射到皮肤的真皮或皮内层中的生物相容性溶剂组合。
37.一种纳米颗粒或微颗粒的光化学多稳态配制品，其中这些纳米颗粒或微颗粒含有一种或多种P型光致变色染料，与T型光致变色微颗粒组合，悬浮有适合注射到皮肤的真皮或皮内层的生物相容性溶剂。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的配制品，其进一步包含适合于真皮植入的墨水或颜料。
39.根据权利要求34-37中任一项所述的配制品，其进一步包含添加剂，该添加剂选自由以下组成的组：(i)用于防止细菌污染的防腐剂(例如醇)，(ii)用于稳定这些分散体并调节表面张力的生物相容性表面活性剂(例如聚山梨酯)，(iii)用于增加粘度并降低颜料沉降速率的增稠剂(例如黄原胶、聚丙烯酸酯、聚乙二醇)，(iv)用于促进剪切稀化的触变剂(例如二氧化硅)，(v)用于帮助防止这些墨水变干并帮助它们粘合到针上的防腐剂/粘合剂(例如聚醚、聚乙烯吡咯烷酮)，(vi)用于最小化植入时皮肤出血的收敛剂，(vii)用于最小化墨水植入期间的疼痛的麻醉剂，和/或其组合。
40.一种植入根据权利要求1-39中任一项所述的双稳态或多稳态光致变色配制品的方法，该方法包括以下步骤：
使皮肤与具有该双稳态或多稳态光致变色配制品的微针接触；以及
用该微针刺入接触的皮肤。
41.根据权利要求40所述的植入双稳态或多稳态光致变色颗粒的方法，其中，该微针是溶解性微针。
42.根据权利要求41所述的植入双稳态或多稳态光致变色颗粒的方法，其中，该溶解性微针包含选自由以下组成的组的合适的载体：聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇(及其液体预聚物)，或羧甲基纤维素、海藻糖、麦芽糖糊精、半乳糖、葡萄糖、透明质酸和丝的水溶液。
43.一种植入根据权利要求35-39中任一项所述的双稳态或多稳态光致变色颗粒分散体或墨水配制品的方法，该方法包括使皮肤与从无针纹身机喷射的配制品的液滴接触的步骤，其中这些液滴以足够高的速度喷射以渗透到真皮中。
44.一种植入根据权利要求35-39中任一项所述的双稳态或多稳态光致变色颗粒或墨水配制品的方法，该方法包括在足以使该配制品的颗粒或墨水渗透到真皮的条件下使皮肤与(电动)纹身机(旋转式或线圈式)接触的步骤。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的方法，该方法进一步包括用特定频率的光选择性地照射具有双稳态或多稳态光致变色颗粒或配制品的植入部位(光致变色区域)以控制纹身或永久化妆的颜色或形状图案的步骤。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，将该光致变色区域暴露于受透明掩模限制的单色或多色光源。
47.根据权利要求45所述的方法，其中，将该光致变色区域暴露于由多色电子投影装置控制的单色或多色光。
48.根据权利要求45所述的方法，其中，一个或多个激光使小区域皮肤局部活化或失活，使得能够实施光栅或逐像素方法，用于通过适当的手动或计算机数字控制系统来书写颜色和形状信息，以引导激光束的位置和移动。
49.一种采用皮内纹身以基于与经验数据或模拟模型相比的照片中纹身颜色的量化进行UV剂量测定的方法，该皮内纹身衍生自根据权利要求29-34中任一项所述的颗粒且根据权利要求40-44中任一项所述植入。
50.一种采用皮内纹身以基于纹身颜色与将纹身颜色与UV剂量相关联的标准比色图表的视觉比较进行UV剂量测定的方法，该皮内纹身衍生自根据权利要求29-34中任一项所述的颗粒且根据权利要求40-44中任一项所述植入。
51.一种采用皮内纹身以基于当经由具有已知输出光谱的源施加已知UV或可见光剂量时颜色变化率的视频分析进行UV剂量测定的方法，该皮内纹身衍生自根据权利要求29-34中任一项所述的颗粒且根据权利要求40-44中任一项所述植入。
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