CN112566663A - 采用长波长光激发的三重态-三重态能量转移及其方法 - Google Patents

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Abstract

各种光触发药物释放和光反应领域，包括通常基于采用长波长光激发的三重态‑三重态能量转移的反应。用于在光敏剂中吸收能量的系统和方法，以及用于制造或使用这样的系统的方法，包括这样的系统的试剂盒。所述系统和方法包括通过三重态‑三重态能量转移来转移该能量以裂解可裂解的或其它活性部分，例如，从而引起可释放部分的释放。在一些情况下，这些可以包含在合适的载体材料，如颗粒或胶束中。这样的系统和方法可以用于各种应用，包括各种生物或物理应用。例如，这样的系统和方法可用于将药物或其它可释放部分递送至受试者的区域。

Description

采用长波长光激发的三重态-三重态能量转移及其方法
1.领域
本发明总体上涉及各种光触发药物释放和光反应，包括通常基于采用光激发的三重态-三重态能量转移的反应。
2.背景
药物递送在癌症治疗中起重要作用。位点特异性和可控的药物释放是非常期望的，因为其可以减少药物剂量，以减少副作用并提高治疗效果。为了解决这个问题，已经开发了多种刺激响应性药物递送系统[1]。在这些药物递送系统中采用的刺激包括光、pH、电/磁场、超声、热、特定的生物分子等。与其它刺激相比，光照射可以容易地以可控的功率和曝光时间进行操作。此外，激光束技术的发展也为肿瘤中药物的精确释放提供了有效的解决方案，这使得光响应性药物递送成为目前癌症医学中有前景的策略[2]。
光响应系统通常包含其化学结构在光激发下发生变化的可光异构化基团(偶氮苯、螺吡喃和二噻吩基乙烯)或可光裂解基团(邻硝基苄基和香豆素-4-基甲基)[3]。然而，这些光响应基团通常需要紫外(UV)光激发，这限制了其组织穿透深度，并且对细胞可能是有毒的，因为大多数生物分子具有UV吸收。增加激发波长的一种解决方案是改变光响应基团的共轭结构。然而，光响应性能(例如光反应的量子产率)是不确定的，并且所需的有机合成也将是费时和费力的。一个供选择的方案是利用可在可见光或近红外光激发时发出UV光的上转换发光(UCL)系统，包括稀土掺杂的上转换纳米颗粒(UCNP)和三重态-三重态湮灭上转换(TTA-UC)系统[4]。由UCL系统发射的UV光进一步用于激活光响应基团。例如，Shi和同事通过用偶氮苯改性的介孔二氧化硅涂覆UCNP而开发了一种NIR光触发的药物释放系统[5]。Li和同事合成了香豆素改性的前药，将其进一步负载到蛋黄-壳UCNP中，以用980nm光激发触发药物释放[6]。然而，UCNP的上转换效率非常低(在150W/cm2的照射条件下，绝对量子效率仅为约0.1％)[4a]。因此，在进行体外或体内研究时，需要高激发功率，其快速提高照射区域周围的温度，并且对健康组织有害。
与UCNP相比，另一种上转换系统TTA-UC具有更高的上转换效率(高达20％)[4a]。以前，我们报道了使用TTA-UCL作为能量供体的光触发靶向系统，其用绿光(530nm)照射激活(7-二乙基氨基香豆素-4-基)甲基(DEACM)改性的c[R]GDfK的靶向功能[7]。Han和同事进一步开发了具有一对新的光敏剂和湮灭剂的TTA-UC系统，其实现红光触发药物释放[8]。两种系统都可以在体内用低功率密度的LED光触发，表明在医学中更具希望的应用前景。然而，TTA-UCL的量子产率理论上低于0.5，因为发射一个上转换的光子(UV光)需要吸收更长波长(可见光或NIR光)的两个光子[4a]。此外，TTA-UCL涉及多步骤分子内和分子间能量转移过程。大部分吸收的能量将通过意想不到的方式被消耗，导致低UCL量子效率和低光触发药物释放效率。因此，对于开发采用长波长激发的高效光响应药物递送系统，非常期望新的策略。
光响应药物递送系统在药物释放的时空控制方面已经显示出巨大潜力。然而，这些系统中的大多数需要紫外(UV)光激发，这限制了组织的穿透深度，并且可能对细胞有毒。因此，重要的是开发一种光激活策略，该策略以高效率使用比光响应基团的吸收窗口更长波长的光。
3.概述
本发明总体上涉及各种光触发药物释放和基于采用长波长光激发的三重态-三重态能量转移的光反应。一方面，本发明总体上涉及一种组合物。在一组实施方案中，所述组合物包含光敏剂、能够从处于较高能态的所述光敏剂接收能量以引起可裂解部分裂解的可裂解部分，以及在所述可裂解部分裂解时可从所述组合物释放的可释放部分。
在又一组实施方案中，所述组合物包含载体材料，所述载体材料包含光敏剂、活性部分和可释放部分。在一些实施方案中，光敏剂对入射光子的吸收引起能量转移至光敏剂，并且然后转移至活性部分，从而引起活性部分内的化学反应。在一组实施方案中，所述组合物包含能够吸收光子以产生更高能态的光敏剂、能够引起可裂解部分裂解的从所述光敏剂到可裂解部分的三重态-三重态能量转移，以及在所述可裂解部分裂解时可从所述组合物释放的可释放部分。根据另一组实施方案，所述组合物包含能够通过三重态-三重态转移过程(TTET)直接敏化可裂解部分的光敏剂。在一个实施方案中，该组合物不包含湮灭剂。
另一方面，本发明总体上涉及一种方法。根据一组实施方案，所述方法包括在光敏剂中吸收光子，通过三重态-三重态能量转移将能量从所述光敏剂直接转移至活性部分，通过三重态-三重态能量转移产生可裂解部分的激发态，并利用转移的能量在所述活性部分中引起化学反应。
在另一组实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含光敏剂、能够接收来自所述光敏剂的三重态-三重态能量转移以引起可裂解部分裂解的可裂解部分的组合物，以及向受试者的至少一部分施加光以引起所述可裂解部分的裂解。
在又一组实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含光敏剂、可裂解部分和载体材料的组合物，并向受试者施加光。在一些情况下，光敏剂对光的吸收引起能量转移至所述可裂解部分，从而引起所述可裂解部分的裂解。
在又一组实施方案中，所述方法包括向受试者的肿瘤施用包含光敏剂、可裂解部分和载体材料的组合物，并向肿瘤的至少一部分施加光，其中所述光敏剂对光的吸收引起能量转移至所述可裂解部分，从而引起所述可裂解部分的裂解。
另一方面，本发明涵盖制备一个或多个本文所述实施方案，例如，包含光敏剂和可裂解部分的组合物的方法。又一方面，本发明涵盖使用本文所述的一个或多个实施方案，例如，包含光敏剂和可裂解部分的组合物的方法。
附图简述
图1.从光敏剂(PtTPBP)到前药(BODIPY-CAB)的TTET的Jablonski图。BODIPY-CAB的激发态触发前药的光裂解，以释放出抗癌药CAB。GS，基态；ISC，系统间交叉；TTET，三重态-三重态能量转移。
图2.前药(BODIPY-CAB)的合成路线。
图3.BODIPY-CAB(1×10-5M)在二氯甲烷中的吸收和发射光谱。发射光谱的激发波长为543nm。
图4.CAB(10-4M)、PtTPBP(10-5M)、BODIPY-CAB(10-4M)、在N2气氛下用530nm照射(44mW/cm2)持续15s的BODIPY-CAB(10-4M)、在N2气氛下用625nm照射(44mW/cm2)持续15s的BODIPY-CAB(10-4M)和PtTPBP(10-5M)的混合物、在N2气氛下不进行照射的BODIPY-CAB(10- 4M)和PtTPBP(10-5M)的混合物，以及在N2气氛下用625nm照射(44mW/cm2)持续15s的BODIPY-CAB(10-4M)的HPLC光谱。检测波长为260nm。使用少量峰值位于～8.7min的甲苯来增加PtTPBP的溶解度。黄色箭头表示CAB的信号；红色箭头表示BODIPY-CAB的信号；绿色箭头表示PtTPBP的信号。
图5.用625nm LED光以44mW/cm2照射后，通过HPLC(在540nm下检测)测定的前药(BODIPY-CAB)的光裂解速率。BODIPY-CAB(10-4M)和PtTPBP(10-5M、5x 10-6M、10-6M或0M)的混合溶液在氮气(N2)保护下或暴露在空气中，并且然后在二氯甲烷(DCM)和甲醇(1:9，体积/体积)的混合溶剂中照射不同的时间段。然后通过HPLC分析溶液(50μL)以测量BODIPY-CAB的浓度。数据为平均值±SD，n＝3。
图6.用625nm LED光以44mW/cm2照射后，通过HPLC(在260nm检测)测定的游离药物(CAB)的光释放。BODIPY-CAB(10-4M)和PtTPBP(10-5M、5x 10-6M、10-6M或0M)的混合溶液在氮气(N2)保护下或暴露在空气中，并且然后在二氯甲烷(DCM)和甲醇(1:9，体积/体积)的混合溶剂中照射不同的时间段。然后通过HPLC分析溶液(50μL)以测量CAB的浓度。数据为平均值±SD，n＝3。
图7.BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK聚合物胶束的动态光散射(DLS)分析。平均尺寸为124.7nm，多分散度为0.196。
图8.BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK聚合物胶束的透射电子显微镜(TEM)图像。
图9.625nm光照射(44mW/cm2，6分钟)之前和之后的BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK聚合物胶束的高效液相色谱(HPLC)图谱。绿色箭头表示BODIPY-CAB的信号，并且黄色箭头表示CAB的信号。
图10.4T1荷瘤小鼠的a)肿瘤体积和b)体重。n＝3。
图11.从用不同制剂治疗的小鼠切除的肿瘤的照片。
图S1.BODIPY-OAc的1H NMR光谱。
图S2.BODIPY-OH的1H NMR光谱。
图S3.BODIPY-(Me)2-OH的1H NMR光谱。
图S4.BODIPY-CAB的1H NMR光谱。
5.详述
本发明总体上涉及各种光反应，包括通常基于来自光敏和可光裂解基团的三重态-三重态能量转移过程(TTET)的反应。本发明的一个方面涉及用于在光敏剂中吸收能量(例如，从光子)，通过三重态-三重态能量转移来转移该能量以裂解可裂解的或其它活性部分，例如从而引起可释放部分的释放的系统和方法。在一些情况下，光敏剂和可裂解部分可包含在合适的载体材料，如颗粒或胶束内。这样的系统和方法可以用于各种应用，包括各种生物或物理应用。例如，这样的系统和方法可用于将药物或其它可释放部分递送至受试者的身体的区域。本发明的其它方面总体上涉及用于制造或使用这样的系统的方法、包括这样的系统的试剂盒等。
在一个实施方案中，所公开的方法基于光敏剂和可光裂解基团之间的三重态-三重态能量转移(TTET)过程。与传统的基于三重态-三重态湮灭上转换(TTA-UC)光裂解相比，我们的策略简化了能量转移过程，并在没有湮灭剂的情况下激发了光裂解基团，提高了光裂解效率。为了证明这一构思，我们设计了一种基于硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)的前药，并选择铂(II)四苯基四苯并卟啉(PtTPBP或PtTPTBP)作为光敏剂。我们证明，625nm的红光在短时间内以低照射度触发药物释放。该研究是开发基于TTET过程的光触发药物递送系统的第一个实例，这为设计用于实际生物医学应用的长波长光触发系统提供了一种有前景的途径。
应当理解，如本领域普通技术人员所知，术语“三重态”通常是指分子的电子状态，而不是指分子内存在的电子数量。例如，在三重态状态下，分子中可能存在不成对的电子，使得该分子具有的净自旋为1。分子吸收能量，例如通过吸收光子，可以导致来自分子的电子从较低能态(或壳层)被“提升”到较高能态(或壳层)，这可以改变分子的净自旋，而该能量的发射或转移可以使得较高能量的电子返回到较低状态。
例如，在一些情况下，来自光敏剂的三重态状态的能量可以被转移至可裂解部分。这种能量的转移可能涉及多种机制，诸如三重态-三重态能量转移(TTET)。例如，三重态-三重态能量转移可以通过例如在两个分子之间(诸如在可裂解部分和光敏剂之间)交换携带不同自旋和能量的电子来实现。然后，由于来自光敏剂的能量，可裂解部分可以被裂解。向可裂解部分的能量转移可以通过多种方法发生。
可裂解部分的裂解可引起可裂解部分内或与可裂解部分连接的一个或多个键(例如，共价键)断裂。在一些情况下，可裂解部分的裂解可引起该部分的一部分，例如作为可释放部分被分离或释放。因此，以这种方式，光子的吸收(例如，通过光敏剂)可产生导致可释放部分释放的一系列事件。因此，通过控制入射光，可以根据期望控制可释放部分的释放。然而，应理解，可释放部分不是必需的，例如，可裂解部分的裂解可导致可裂解部分内的其它化学或结构变化。另外，应当理解，可以将能量转移至其它活性部分而不是可裂解部分，例如，能量可以导致光异构化、重排、光环加成或其它化学反应。
因此，在一组实施方案中，可以将包含光敏剂和可裂解部分(或其它活性部分)的组合物施用至区域(例如，样品内，受试者内等)，并可以向所述区域(或所述区域的至少一部分)施加光，以引起可裂解部分的裂解，例如引起化学变化，以释放可释放部分等。如上所述，也可以使用其它活性部分。例如，如果活性部分是可裂解部分，则可释放部分可以是药物，并且可以施加光从而引起药物的释放。在一个实施方案中，转移的能量引起活性部分的光反应(例如，光异构化、重排、光裂解或其它化学反应)。在一个实施方案中，光反应进一步引发包含所述组合物的载体材料的结构或组成变化。在某些实施方案中，可以释放包封的药物或其它分子/物体。作为另一个非限制性实例，可释放部分可以是能够被引入系统(例如，生物系统如细胞或生物体，或者非生物系统如聚合物)的示踪剂(例如，放射性示踪剂、惰性分子、可检测的实体等)，并且示踪剂例如在适当的时间释放(例如通过施加光)，而不是在将组合物给予或并入时立即释放。然后可以使用任何合适的技术，如荧光、放射性、生物学测定、化学或酶活性等来检测示踪剂。
在一些情况下，可以使用物理包封或化学缀合将诸如光敏剂和/或可裂解部分的组分包含在合适的载体材料中。在一些情况下，所述组分在载体材料的表面上。在一些情况下，所述组分是载体材料的一部分。在一些情况下，载体材料可以将光敏剂和/或可裂解部分保持彼此紧密接近，例如，以实现如本文所述的电子和/或光子转移的发生。例如，在一个实施方案中，光敏剂和/或可裂解部分可包含在颗粒，如微粒或纳米颗粒内。在一些情况下，颗粒可以具有环境(例如，疏水或非极性环境)，例如以保持光敏剂或可裂解部分紧密接近，以促进电子和/或光子的转移等。
例如，在一组实施方案中，所述组合物包含光敏剂。所述光敏剂可以是能够吸收光子以产生更高能态的任何组合物。能量可以转移至可裂解部分。在一些情况下，光敏剂能够吸收可见光波长，即约390至约700nm。然而，在一些情况下，光敏剂可以吸收红外光(例如，约650nm至约1350nm，或约700nm至约1200nm等)。
作为非限制性实例，光敏剂可具有至少约600nm-650nm、至少约650nm-700nm、至少约750nm-800nm、至少约800nm-850nm、至少约850nm-900nm、至少约900nm-950nm、至少约950nm-1000nm、至少约1000nm-1100nm、至少约1100nm-1200nm的激发波长。应当理解，光敏剂可以由单一波长的光(例如，单色光，如由激光器提供的)激发，或者由不同波长的光(例如，来自产生波长光谱的光源)激发。
在一些实施方案中，光敏剂是荧光团。可用于光敏剂的过渡金属的非限制性实例包括Ir、Pd、Pt、Ru或Zn。多种三重态光敏剂是本领域普通技术人员已知的；其中许多是可商购的。在一个实施方案中，光敏剂是卟啉或卟啉衍生物，例如过渡金属-卟啉，诸如Pt卟啉或Pd卟啉。光敏剂的具体非限制性实例包括铂(II)四苯基四苯并卟啉(PtTPBP)、钯(II)四苯基四苯并卟啉(PdTPBP)、内消旋-四苯基四苯并卟啉(PdPh4TBP)或钯(II)内消旋-四苯基-八甲氧基-四萘酚卟啉[PdPh4MeO8TNP]。用作光敏剂的无金属分子的非限制性实例包括一些硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)衍生物和富勒烯衍生物。
在一些情况下，能量向活性部分的转移导致在可裂解部分内或与可裂解部分连接和/或在可裂解部分的不同部分内或与可裂解部分的不同部分连接的键的裂解。在一些实施方案中，键的裂解可引起可裂解部分的一部分，例如作为可释放部分释放。然而，应该理解，在其它实施方案中，单键的裂解不一定需要释放可释放部分，例如，如果一个以上的键将分子的部分连接在一起。另外，在一些实施方案中，能量转移至活性部分可导致活性部分内的其它化学反应，不一定导致可裂解键的裂解。如果存在的话，可释放部分可以是在例如裂解(包括光裂解)过程中可释放的任何合适的部分。可释放部分可包括可裂解实体的一部分。根据应用，可以在各种实施方案中使用不同的可释放部分。例如，可释放部分可以包括药物、示踪剂(例如荧光或放射性化合物)、笼状物质、肽或蛋白、小分子(例如分子量小于约1kDa或约2kDa)等。在一些情况下，可释放部分的确切形式不是关键的，例如，如果它通过如上所述的自身被裂解的可裂解部分的可裂解键连接；由此，无论可释放部分的确切组成如何，可裂解键的裂解可引起可释放部分的分离。
作为非限制性实例，在一组实施方案中，可释放部分可包括抗血管生成药物，诸如TNP-470或康普瑞汀(Combretastatin)A4。在另一组实施方案中，可释放部分可包括抗炎药物，如地塞米松。在又一组实施方案中，可释放部分包括抗癌药物和/或化疗药物，如苯丁酸氮芥、阿霉素、拓扑替康或韦替泊芬。在又一组实施方案中，可释放部分可包括荧光蛋白，如GFP或YFP。在又一组实施方案中，可释放部分可包括荧光化合物，如荧光素、若丹明或钙黄绿素。在又一组实施方案中，可释放部分包括肽或蛋白，如RGD肽。在另一组实施方案中，可释放部分可包括放射性原子。
在一些实施方案中，光敏剂、活性部分(例如，可裂解部分)和/或可释放部分(如果存在)包含在合适的载体材料中。载体材料可以将这些中的一些或全部保持彼此紧密接近(例如，如上所述)。在一些情况下，载体材料可产生有利于诸如本文所述的化合物发荧光的环境。例如，载体材料可产生水性环境、疏水环境、极性或非极性环境等。在一些情况下，载体材料可产生斥水的环境。
在一组实施方案中，载体材料由聚合物形成。可以使用任何合适的聚合物。聚合物的实例包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚环氧乙烷、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等。在一些实施方案中，聚合物可以是可生物降解的或生物相容的，例如用于各种医学或生物学应用。在一些情况下，可以使用一种以上的聚合物，并且聚合物可以在物理上共混在一起和/或化学结合，例如在共聚物中。作为非限制性实例，载体材料可包括共聚物，如聚(D,L-乳酸)-聚(环氧乙烷)。
但是，应该理解，载体材料不必限于聚合物材料。例如，在其它实施方案中，载体材料可以包括二氧化硅、陶瓷或其它材料。
载体材料可以以任何合适的形式存在。例如，载体材料可以作为膜、作为材料块、作为颗粒、作为胶束等存在。在一些情况下，可以在载体材料形成期间和/或之后将诸如光敏剂、活性部分和/或可释放部分的组分添加或化学缀合至载体材料。可以使用任何合适的技术形成载体材料。例如，用于制备聚合物、硅胶、陶瓷等的技术是本领域普通技术人员已知的。
如果载体材料以颗粒形式存在，则颗粒可以是球形或非球形的，并且可以具有任何合适的直径。例如，颗粒的平均直径可小于约1mm、小于约500微米、小于约300微米、小于约100微米、小于约50微米、小于约30微米、小于约10微米、小于约5微米、小于约3微米、小于约1微米、小于约500nm、小于约300nm、小于约100nm、小于约50nm、小于约30nm、小于约10nm等。非球形颗粒的平均直径可以取自具有相同颗粒体积的理想球的体积。如果载体材料作为膜存在，则膜可以具有任何横截面厚度。例如，膜的平均厚度可以小于约1mm、小于约500微米、小于约300微米、小于约100微米、小于约50微米、小于约30微米、小于约10微米、小于约5微米、小于约3微米、小于约1微米、小于约500nm、小于约300nm、小于约100nm、小于约50nm、小于约30nm、小于约10nm等。
载体材料还可包含一种或多种聚合物胶束。聚合物胶束可以具有任何合适的平均直径。例如，胶束的平均直径可小于约1mm、小于约500微米、小于约300微米、小于约100微米、小于约50微米、小于约30微米、小于约10微米、小于约5微米、小于约3微米、小于约1微米、小于约500nm、小于约300nm、小于约100nm、小于约50nm、小于约30nm、小于约10nm等。
如所提及的，组合物诸如本文所讨论的那些可以用于多种应用，包括生物学和医学应用以及非生物学或非医学应用。作为非限制性实例，在一组实施方案中，本文所讨论的组合物可以应用于受试者。受试者可以是人类或非人类。例如，受试者可以是大鼠、小鼠、兔子、山羊、猫、狗等。所述组合物也可以应用于任何合适的样品，例如生物样品、物理样品、化学样品等。
如果存在可释放部分，可将光施加于组合物以引起可释放部分的释放。在一些实施方案中，光可以是单色光(例如，激光或相干光)，或者光可以是非单色或非相干的。光可以具有任何合适的频率，例如包括本文讨论的频率。
在一组实施方案中，将组合物施用于受试者以治疗肿瘤。
所述组合物可以直接施用于肿瘤，和/或全身性施用于受试者的身体，使得至少一些所述组合物能够(例如，经由血液)到达肿瘤，使得光可以被施加于肿瘤(或其部分)，例如，以引起用于诊断和/或治疗肿瘤的可释放部分的释放。所述组合物可以包括例如抗血管生成药物、抗炎药物、放射性物质、抗癌药物和/或化疗药物，并且可以将光施加于肿瘤以引起释放。这种应用可以是靶向的，例如通过将光直接施加于肿瘤(或其至少一部分)。因此，通过将光不施加到其它地方，受试者内其它地方的释放可以最小化。以这种方式，药物(或其它合适的释放部分)的释放可以通过直接向肿瘤(或其部分)或至少在肿瘤附近施加光而被控制或定位在肿瘤处或附近。在一些情况下，可以存在一种以上的组合物。
也可以在各种实施方案中治疗受试者的其它部分。例如，可以将组合物直接施用于受试者内的特定位置，或全身性施用于受试者，使得至少一些组合物能够到达施加光的位置。例如，可以将组合物施用至皮肤、眼睛、体腔(或至血液)，并且可以将光施加至皮肤、眼睛、体腔或血液的一部分，以引起可释放部分的局部释放。
在各个方面，本文描述的组合物可以通过任何合适的方法给予，例如包含在溶液或悬浮液，如吸入溶液、局部滴注液、滴眼液、鼻内引入物、皮肤外用软膏、静脉内溶液、注射溶液(例如皮下或静脉内)或栓剂中。在一组实施方案中，将组合物肠胃外或局部引入。例如，所述组合物可以包含在施用于皮肤的乳膏、凝胶或软膏中。在一些实施方案中，该组合物可以一天施用一次或多次，通过每天一次或多次给予、通过每天少于一次给予或通过连续给予等方式，直到获得期望的治疗效果。
如上所述，本发明的某些方面提供了向受试者给予本发明的任何组合物的方法。当给予时，本发明的组合物作为药学上可接受的制剂以治疗有效的药学上可接受的量施用。如本文所用，术语“药学上可接受的”为其通常含义。药学上可接受的组合物通常与制剂的其它材料相容，并且通常对受试者无害。本发明的任何组合物可以以治疗有效剂量给予受试者。本文所用的“治疗有效”量是指延迟所治疗的特定病症的发作、抑制其发展、完全停止其发作或发展、诊断所治疗的特定病症或以其它方式达到医学上期望的结果所必需的量。当给予受试者时，有效量将取决于所治疗的特定病症和期望的结果。治疗有效剂量可以由本领域普通技术人员确定，例如，采用诸如以下进一步描述的因素，并且仅使用常规实验来确定。
可以使用任何医学上可接受的方法将组合物给予受试者。给予可以是局部的(即，到特定区域、生理系统、组织、器官或细胞类型)或全身的，取决于待治疗的病症。例如，可以通过口服、阴道、直肠、颊、肺、局部、鼻腔、透皮，通过胃肠外注射或植入，通过手术给予或任何其它给予方法给予。可用于本发明的肠胃外方式的实例包括静脉内、真皮内、皮下、腔内、肌肉内、腹膜内、硬膜外或鞘内。植入方式的实例包括任何可植入或可注射的药物递送系统。在本发明的一些实施方案中，植入物的使用可能是特别合适的。含有所述组合物的植入物可以被构造和布置成在体内保留至少2-4小时、4-12小时、12-24小时、24-48小时、1-7天、7-15天。持续至少30或45天、并且最好至少60或90天，或者在一些情况下甚至更长。长期释放植入物是本领域普通技术人员公知的。
在本发明的某些实施方案中，组合物可以与合适的药学上可接受的载体组合，例如，如掺入脂质体、掺入聚合物释放系统或例如以溶解形式、或胶体形式、或胶束形式悬浮于液体中。通常，适用于本发明的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员公知的。药学上可接受的载体可以包括无毒材料，所述无毒材料不显著干扰要给予的活性化合物(多种活性化合物)的生物学活性的有效性，而是用作制剂成分，例如，用于在使用前稳定或保护组合物中的活性化合物(多种活性化合物)。所述载体可以是有机或无机的，并且可以是天然的或合成的，其与本发明的一种或多种活性化合物组合以促进组合物的应用。根据应用，载体可以是可溶的或不可溶的。
在一些情况下，本发明的试剂盒可以包括针对本发明的组合物提供的任何形式的说明书，这样的方式使得本领域普通技术人员将认识到说明书与本发明的组合物相关联。例如，说明书可以包括用于使用、改性、混合、稀释、保存、给予、组装、储存、包装和/或制备组合物，和/或与试剂盒相关的其它组合物的说明。在一些情况下，说明书还可以包括用于递送和/或给予组合物的说明。
下列实施例旨在说明本发明的某些实施方案，但并不举例说明本发明的全部范围。
6.实施例
最近，Winter及同事报道了一系列基于内消旋-甲基BODIPY的新的可光裂解基团[9]。当这些BODIPY分子被绿光激发到它们的单重态或三重态激发态时，可被裂解以释放出离去基团。在这里，通过用内消旋-甲基BODIPY基团修饰抗癌药(苯丁酸氮芥，CAB)来合成前药。由于前药可以在其三重态激发态释放离去基团(游离药物)，我们假设具有高于BODIPY前药的三重态激发态能(BODIPY-CAB计算为1.52eV)的三重态激发态能(～1.61eV)的光敏剂(铂(II)四苯基四苯并卟啉，PtTPBP)通过三重态到三重态的能量转移(TTET)过程(图1)，直接将前药敏化到其三重态激发态，从而实现光裂解反应和药物释放。由于PtTPBP可以被红光(波长为625nm)激发，这意味着红光照射可以通过TTET过程裂解BODIPY前药，而不是绿光(直接将BODIPY激发到单重态激发态以实现光裂解反应)。还应该强调的是，这里提出的能量转移过程比上面提到的UCL和光裂解的组合简单得多。此外，前药的长寿命三重态激发态将提供比前药的单重态激发态更长的裂解时间，这意味着预期更有效的光裂解和药物释放。
前药(BODIPY-CAB)的合成路线如图2所示。中间体和最终产物通过质子核磁共振(1H NMR)光谱(图S1-图S4)表征。BODIPY-CAB的吸收和发射峰分别位于543nm和567nm的波长处(图3)。为了确认BODIPY前药是否可以被PtTPBP敏化并可以进一步裂解以释放药物，采用了高效液相色谱(HPLC)监测CAB的产生。如图4所示，在BODIPY-CAB用530nm的光照射15秒钟后，在～11.2分钟出现了一个新的峰，即CAB的峰。结果表明，绿光直接激发BODIPY-CAB导致CAB的释放。加入光敏剂PtTPBP后，用625nm的光照射PtTPBP和BODIPY-CAB的混合溶液15秒。不出所料，也出现了位于～11.2分钟的新峰。相反，未被照射的混合溶液或者在没有光敏剂PtTPBP的情况下以625nm照射的混合溶液不产生CAB。结果表明，使用PtTPBP作为光敏剂，通过TTET过程可以在625nm处激活BODIPY-CAB的光裂解。
此外，在625nm的光照射后，用不同比例的BODIPY-CAB和PtTPBP研究了BODIPY-CAB的光裂解。如图5和6所示，当BODIPY-CAB与PtTPBP的比例为100:10时，前药在照射15s后几乎完全裂解，并释放出41.7％的游离药物CAB。当光敏剂的浓度降低时，BODIPY-CAB的光裂解减慢。在BODIPY-CAB与PtTPBP的比例为100:1时，照射30s后，溶液中保留约一半量的前药(59.6％)。此外，由于O2可以淬灭PtTPBP的三重态激发态，因此在O2存在下前药不能被有效裂解。在空气气氛中进行的光裂解显示出显著降低的光裂解和光释放速率(图5和6)。这些结果表明，PtTPBP的比例可以控制光裂解的反应速率，并且PtTPBP的三重态激发态对光裂解起着至关重要的作用。
为了增加基于TTET的光触发药物释放系统的水溶性，通过闪速沉淀法将前药和PtTPBP共包封在聚(乳酸)-聚(环氧乙烷)(PLA-PEG)聚合物胶束中。用靶向肽环-(RGDfK)(BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK)官能化聚合物胶束，以增加纳米颗粒在肿瘤中的积累。通过动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)分析胶束的形态和尺寸分布(图7和8)，其显示出分散良好的球形纳米颗粒，平均尺寸为124.7nm，多分散度为0.196。通过HPLC分析在光照射时游离药物从聚合物胶束的光释放。如图9所示，在625nm照射后，前药的峰降低，并且出现了新的CAB峰，表明前药的光裂解可在聚合物胶束中产生游离的药物CAB。
为了评价体内治疗效果，向4T1鼠乳腺癌荷瘤小鼠(皮下异种移植瘤模型，7周)静脉注射四种不同的制剂，分别为：PBS+光照射；仅CAB；仅BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK；BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK+光照射。每只小鼠的CAB剂量为9.1mg/kg。每两天进行所有治疗，持续14天。对于光照射组，注射后24小时用625nm LED(120mW/cm2，5分钟)照射小鼠肿瘤。在治疗期期间测量肿瘤体积和体重。如图10和11所示，与用PBS+光照射和游离CAB治疗的组相比，用BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK+光照射治疗的组显示出显著的肿瘤生长抑制作用。与BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK+光照射组相比，用BC&Pt@PLA-PEG-cRGDfK治疗的组显示出快速的肿瘤生长。在所有组中均未观察到明显的体重减轻，这表明聚合物胶束和光照射没有明显的全身毒性。将优化治疗参数以增强抗肿瘤功效，例如制剂的注射频率、注射和光照射之间的间隔以及CAB浓度。
BODIPY衍生物和PtTPBP的细胞毒性最小[10]，这表明这些材料在生物医学应用中具有良好的生物相容性。我们的药物释放策略是通过TTET过程开发光触发药物递送系统的第一个实例，其中前药可以被直接激发到实现光裂解反应以释放出游离药物的三重态激发态。此外，这里使用的能量转移过程比以前报道的情况中的能量转移过程简单得多[7,8]，使意外的能量消耗最小化以改善光裂解效率。此外，光释放波长红移至625nm。红光激发对细胞的毒性较小，并且实现比UV光更深的组织穿透，这可以在生物组织中触发更有效的药物释放。开发的光裂解策略为设计用于各种疾病的高效光响应药物释放系统提供了一种新技术。
本领域技术人员将认识到，或者能够只使用常规实验确定本文描述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。这些等同方案旨在被以下权利要求所涵盖。
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此都通过引用以其整体并入本说明书，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用以其整体并入一样。
本文对参考文献的引用或讨论不应解释为承认这是本发明的现有技术。
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Claims (26)

1.一种组合物，其包含：光敏剂；接受来自处于较高能态的光敏剂的三重态-三重态能量转移以引起可裂解部分裂解的可裂解部分；以及在可裂解部分裂解时可从组合物释放的可释放部分，其中所述组合物不包含湮灭剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述光敏剂包含过渡金属-卟啉。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述光敏剂包含Pt卟啉。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述光敏剂是铂(II)四苯基四苯并卟啉(PtTPBP)。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述光敏剂的激发波长为约600nm至约1200nm。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述光敏剂的激发波长为600nm至约700nm。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述光敏剂的激发波长为约625nm。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述可裂解部分是可光裂解的。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述可裂解部分包含前药。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述前药包含与BODIPY连接的药物。
11.权利要求1所述的组合物，其还包含载体材料。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述载体材料包含所述光敏剂和所述可裂解部分。
13.权利要求11所述的组合物，其中所述载体材料还包含所述可释放部分。
14.权利要求11所述的组合物，其中所述载体材料包含聚合物。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述载体材料包含颗粒。
16.权利要求15所述的组合物，其中所述颗粒的平均直径小于约1mm。
17.权利要求11所述的组合物，其中所述载体材料包含膜。
18.权利要求11所述的组合物，其中所述载体材料包含聚合物胶束。
19.权利要求1所述的组合物，其中所述可释放部分是药物。
20.权利要求1所述的组合物，其中所述可释放部分是抗炎药物、抗癌药物或抗血管生成药物。
21.权利要求1所述的组合物，其中所述可释放部分是苯丁酸氮芥(CAB)。
22.一种组合物，其包含：光敏剂；接受来自处于较高能态的光敏剂的三重态-三重态能量转移以引起活性部分内的化学反应的活性部分；其中从光敏剂转移的能量足以在活性部分中引起化学反应，其中所述组合物不包含湮灭剂。
23.一种方法，其包括通过三重态-三重态能量转移将能量从光敏剂直接转移到活性部分以在活性部分中引起化学反应，其中所述能量不通过湮灭剂转移。
24.一种方法，其包括向受试者施用包含光敏剂的组合物，以将三重态-三重态能量从光敏剂转移至可裂解部分以引起可裂解部分的裂解；以及向所述受试者施加光以引起可裂解部分的裂解，其中所述三重态-三重态能量不通过湮灭剂转移。
25.权利要求24所述的方法，其中，所述光是相干的。
26.权利要求24所述的方法，其中，所述光是非相干的。
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