JPH069688A - Cnp類似体ペプチド及びその用途 - Google Patents
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Abstract
トリウム利尿ペプチド(以下CNPと略す)及びそれら
ペプチドを有効成分とする血管平滑筋増殖抑制剤を提供
する。 【構成】 一般式 〔例えば、H−Gly−Leu−Ser−Lys−Gl
y−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Met
−Asp−Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−
Ser−Glu−Leu−Glu−Cys−Asn−S
er−Phe−Arg−Tyr−OH(ジスルフィド
型)〕で示されるペプチド及びそれらの生理的に許容さ
れうる酸付加物。
Description
を抑制するペプチド類の合成及びその使用に関する。さ
らに詳しくはC型ナトリウム利尿ペプチド(以下CNP
と略す)の新規誘導体の合成、CNP及びCNP誘導体
の新規生理作用、さらにはこれらペプチドを有効成分と
する血管平滑筋増殖抑制剤に関する。なお、本明細書に
おいて、CNP類似体ペプチドとは「請求項1」に記載
した化合物、CNP−22、ヒトCNP−53、ブタC
NP−53、カエルCNP、及びニワトリCNPを意味
する。
リウム利尿作用及び血圧降下作用を有するペプチドが数
多く発見されてきた。これらのペプチドは総称してナト
リウム利尿ペプチド(natriuretic pep
tide;NP)と呼ばれている。従来生体から、鎖長
が異なったり、アミノ酸一次配列が類似したNPが数多
く単離・同定されていたが、これらは全て3つの異なる
NP前駆体タンパク(prepro ANP,prep
ro BNP,prepro CNP)から生合成され
てくることが判ってきた。
に示す3つのタイプに分類することができる。すなわ
ち、A型NP(A type natriuretic
peptide;ANP)、B型NP(B type
natriuretic peptide;BNP)
及びC型NP(C type natriuretic
peptide;CNP)である。このうち、ANPと
BNPはそれぞれ心房及び脳から単離されたため、初
め、ANPは心房性ナトリウム利尿ペプチド(atri
al natriuretic peptide)、B
NPは脳ナトリウム利尿ペプチド(brain nat
riuretic peptide)とも呼ばれていた
(Matsuo,H.and Nakazato,H.
Endocrinol.Metab.Clin.Nor
th Amer.,16,43,1987;Sudo
h,T.et al Nature,332,78,1
988)。しかし、その後の研究でANPは心房のみな
らず脳でも産生されていること、これと同様、BNPは
脳のみならず心臓でも産生されていることが判ってきた
(Ueda,S.et al.,Biochem.Bi
ophys.Res.Commun.,149,105
5,1987;Aburaya,M.et al.,B
iochem.Biophys.Res.Commu
n.,165,872,1989)。また、ANPとB
NPはいずれもin vivo投与で同程度の顕著なナ
トリウム利尿作用及び血圧降下作用を示すことが確認さ
れた。以上のことから、現在ANPとBNPはいずれも
心臓から血中へ分泌されるホルモンとして働くと共に、
神経伝達因子としても作動し、生体の体液量及び血圧の
ホメオスタシス維持に重要な役割を果たしていると考え
られている。
のNPに分類されるペプチドで、これらのペプチドはご
く最近単離され、その構造及び生合成機構が解明されて
きた。最初に発見されたCNPは22アミノ酸残基より
成るCNP−22とCNP−22のN−末端に31アミ
ノ酸残基が付加されたCNP−53で、これらのペプチ
ドはいずれもブタ脳から単離され、その構造が明らかに
された。なお、ブタ脳においてCNP−22とCNP−
53はほぼ同量存在していることも明らかにされた(S
udoh,T.et al.,Biochem.Bio
phys.Res.Commun.,168,863,
1990;Minamino,N.etal.,Bio
chem.Biophys.Res.Commun.,
170,973,1990)。 その後、CNP−22
・CNP−53に対応するブタCNP遺伝子及びcDN
Aが単離され、これらの解析からCNP−22及びCN
P−53はいずれも共通前駆体タンパク(prepro
CNP)から生ずることが判った。また、このpre
pro CNPはANP及びBNP前駆体タンパク(p
repro ANP,prepro BNP)とは明ら
かに異なっていることが判った(Tawaragi,
Y.et al.,Biochem.Biophys.
Res.Commun.,172,627,199
0)。
ットCNPcDNA及びヒトCNP遺伝子が単離され、
ラット及びヒトCNP前駆体タンパクの構造が明らかに
されてきた。この結果、CNP−22はブタ,ヒト・ラ
ットですべて同一アミノ酸一次配列を有すること、CN
P−53はブタとラットで同一アミノ酸一次配列を有す
るが、ヒトとブタでは2ヶ所アミノ酸が置換しているこ
と、さらに、CNPはANP・BNPとは異なり、心臓
では産生されず、脳で特異的に産生されていることが判
った(Kojima,M.et al.,FEBS l
etter,276,209,1990;Tawara
gi,Y.et al.,Biochem.Bioph
ys.Res.Commun.,175,645,19
91)。さらに、現在ではカエル及びニワトリからもC
NPに帰属されるペプチドが単離・同定されている(特
願平02−238294:特願平02−23829
3)。
ず、鳥類及び両棲類にも存在していることが確認されて
きた。しかし、CNPのNPとしての生理的役割につい
ては不明な点が多い。すなわち、CNPはそのアミノ酸
一次配列がANP及びBNPと類似しており、また、i
n vivo投与でナトリウム利尿作用及び血圧降下作
用を示すことからNPファミリーに帰属された。しか
し、CNPのナトリウム利尿作用及び血圧降下作用はA
NP・BNPに比べ著しく弱いこと(1/50〜1/1
00)、また、CNPの産生組織がANP及びBNPと
は異なり脳に限られていることから、CNPはNPファ
ミリーのなかでも特異的な位置を占め、その生理的役割
については体液量や血圧のホメオスタシス維持以外に別
な役割を果たしているのではないかと推定されていた。
下作用機構は、NPが血管平滑筋細胞の表面に存在する
NPレセプターに結合することにより細胞内cGMP
(サイクリックグアノシンモノフォスフェート)を上昇
させ、このcGMPがNPの細胞内セカンドメッセンジ
ャーとして作動し、最終的に血管弛緩を引き起こすと考
えられている。実際、血管標本あるいは血管平滑筋培養
細胞(VSMC)にNPを作用させると細胞内cGMP
が上昇することが確かめられている。しかし、本発明者
らは最近、CNPをVSMCに作用させたところ、予想
に反しCNPはVSMCの細胞内cGMPをANPまた
はBNPに比べ数倍強く上昇させることを見いだした
(Furuya,M.et al.,Biochem.
Biophys.Res.Commun.,170,2
01,1990)。このことは、CNPにより誘発され
たcGMPがVSMCにおいてただ単に血管弛緩作用の
セカンドメッセンジャーとして作動しているばかりでな
く、他の生理作用発現のメディエーターとして機能して
いることを示唆している。この点に関しGarg等は、
ニトロプルシド、S−ニトロソN−アセチルペニシラミ
ン等の血管弛緩剤が、ラットVSMCの系において、細
胞増殖を抑制すること、さらに同じ系で8−ブロモcG
MPも同様の作用を示すことを明らかにし、この増殖抑
制作用が、ニトリックオキサイド(NO)ラジカルによ
り誘起されたcGMPによって引き起こされると結論し
ている(Garg,U.C.et al.,J.Cli
n.Invest.,83,1774,1989)。ま
た、Kariya等は、ラビット大動脈由来の血管平滑
筋培養細胞において、ANPが細胞内cGMP産生を亢
進させ、この細胞の増殖を抑制させると報告している
(Kariya,K.et al.,Atherosc
lerosis,80,143,1989)。これらの
報告はいずれもcGMPが血管平滑筋培養細胞の増殖を
抑制するメディエーターとして働いていることを強く示
唆しており、また、CNPにより誘起されたcGMPも
血管平滑筋培養細胞の増殖を抑制する可能性があること
を示唆している。しかしながら、現在CNPが血管平滑
筋培養細胞の増殖を抑制するか否かは判っていない。
づき形成される17アミノ酸残基から成る環状構造を持
つことが知られている。そこで、この共通環状構造を中
心に、NPの構造を3つのドメイン(環外N−末端ドメ
イン、環内ドメイン及び環外C−末端ドメイン)に分
け、CNPの構造をANP及びBNPのそれらと比較す
ると、CNPはANPまたはBNPと以下に述べる点が
異なっていることが判る(図1参照)。すなわち、CN
Pのアミノ酸一次配列は、環外N−末端ドメインではA
NPまたはBNPと全く異なり、また、環内ドメインで
は17アミノ酸残基のうちANPとは5残基、BNPと
は4残基異なっていることが判る。また、CNPの環外
C−末端ドメインの構造はANPまたはBNPと大きく
異なり、CNPにはANPまたはBNPに存在するta
il構造が存在しない(ANP・BNPの場合、環状構
造のC−末端側にANPで5個、BNPで6個、アミノ
酸残基が付加されており、この構造を便宜的にtail
構造と呼ぶ)。以上述べたCNPとANPまたはBNP
との構造上の違いが、前記したCNPの特徴的薬理作用
発現に関与していることは明かである。しかしながら、
現在CNPのどのドメイン構造、また、どのアミノ酸一
次配列がCNPの強いcGMP産生活性に直接関与して
いるかについては判っていない。
る課題は、まず第一に、天然から単離されたCNPに帰
属されるペプチドが血管平滑筋培養細胞の増殖を抑制す
るか否かを明らかにすることである。第二に、CNPの
構造で、CNPの強いcGMP産生活性発現に関与して
いる最小活性構造および必須アミノ酸一次配列を明らか
にすることである。また、この知見に基づき、最終的に
は天然由来CNPより強いcGMP産生活性を示す新規
CNP誘導体を作成することである。さらに第三とし
て、天然由来CNP及びCNP誘導体の医薬品としての
利用方法を見いだすことである。
の課題を明らかにする方法として、CNPが血清または
PDGF(Platelet derived gro
wth factor)で刺激したラット血管平滑筋培
養細胞のDNA合成を抑制するか否かを調べた。次に第
二の課題を達成する方法として、まず、α−hANP
(ヒトにおいて、このペプチドが主に心房から血中へ分
泌されている)とCNP−22のアミノ酸配列の一部を
お互いに入れ換えた誘導体及びCNP−22の環外N−
末端ドメインを除去した誘導体を作成し、CNPに特徴
的な強いcGMP産生活性発現にCNPのどのドメイン
またはアミノ酸一次配列が関与しているかをつきとめ
た。また、同時にCNPの前記活性発現に必要な最小活
性構造を明らかにした。次に、これらCNP誘導体の一
部のアミノ酸残基を異常アミノ酸(非天然型)残基に置
換することで、CNPより強いcGMP産生活性、及び
DNA合成阻害活性を有するCNP誘導体を作製した。
第三の課題については、本発明も含め今までに判ってい
るCNPの生理作用及び種々の病変組織の解析から明ら
かにされている知見を総合的に考え、CNP及び新規C
NP誘導体の医薬品としての利用方法を具体的に提示し
た。
P−22及びヒトCNP−53(hCNP−53)がラ
ットVSMCの細胞増殖を抑制するか否かを調べた。こ
の結果、図2、図3及び図4に示すようにCNP−22
及びhCNP−53はいずれも用量依存的に同程度の強
さでラットVSMCのDNA合成を抑制することが判っ
た。また、この作用の強さはα−hANPに比べ10倍
強いことが判った。さらに表1に示すように、CNP−
22は血清で刺激したVSMCの細胞数の増加をも抑制
することが判った。
hCNP−53)はラットVSMCに対し、細胞増殖抑
制作用を示すことが初めて明らかにされた。また、この
細胞増殖抑制作用の強さと細胞内cGMPの濃度との間
には正の相関関係が成立していることが判った(図
4)。
い、種々のCNP誘導体を作製し、CNPに特徴的な強
いcGMP産生活性がCNPのどの構造あるいはどのア
ミノ酸一次配列に基づくかを調べた。前記したように、
CNP−22とα−hANPの構造を環外N−末端ドメ
イン、環内ドメイン、及び環外C−末端ドメインに分け
比較すると、CNP−22はα−hANPと以下に示す
点が異なっている(図1参照)。すなわち、CNP−2
2のアミノ酸一次配列は環外N−末端ドメインでは全く
異なり、また、環内ドメインでは17アミノ酸残基のう
ち5残基(CNP−22の9位ロイシン、10位リジ
ン、11位ロイシン、16位セリン及び17位メチオニ
ン残基。ただし、これらの残基はα−hANPにおいて
は、それぞれ10位グリシン、11位アルギニン、12
位メチオニン、17位アラニン及び18位グルタミン残
基に対応する)が異なる。また、CNP−22にはα−
hANPに存在する環外C−末端ドメインが存在しな
い。従って、これらの構造の違いがCNPとANPとの
薬理作用の違い(特にVSMCに対するcGMP産生活
性の違い)に関与していることは明らかである。
なcGMP産生活性がCNPのどのドメイン構造に基づ
くかを調べた。表2に本発明で合成した全ての誘導体の
一次構造を示す。
ンを除去した誘導体、CNP−22とα−hANPの各
ドメインをお互い組み換えた誘導体、及びCNP−22
の環外N−末端ドメインを除去した誘導体を合成し(表
2,1〜5)、これら誘導体のcGMP産生活性につい
て調べた。この結果、表3に示すように、分子内にCN
P−22の環内ドメイン構造を有する誘導体3,4,及
びCNP−22の環外N−末端ドメインを除去した誘導
体5はいずれもCNP−22と同程度の強いcGMP産
生活性を示すことが判った。
ンを除去した誘導体1及びα−hANPの環外N−末端
ドメインをCNP−22の環外N−末端ドメインに置き
換えた誘導体2はα−hANPと同程度の弱いcGMP
産生活性しか示さないことが判った。
生活性は、CNP−22の環内ドメイン構造に基づいて
いることが判った。また、最終的には、CNP−22の
分子内S−S結合を開裂させた誘導体19がほとんどc
GMP産生活性を示さないことが判り、CNPのcGM
P産生活性に関する最小活性構造は環状CNP(6−2
3)5と決定された。
CNPの環内ドメインアミノ酸残基のうち、どのアミノ
酸残基(またはアミノ酸一次配列)が重要であるかを調
べた。このために、まずCNP−22を基本骨格とし
て、α−hANPとは異なるCNP−22の環内ドメイ
ン5アミノ酸残基(9位ロイシン、10位リジン、11
位ロイシン、16位セリン及び17位メチオニン残基)
を、それぞれ対応するα−hANPのアミノ酸残基(1
0位グリシン、11位アルギニン、12位メチオニン、
17位アラニン及び18位グルタミン)に置き換えた一
残基置換体(表2,6〜10)を作製し、これらのcG
MP産生活性を調べた。この結果、表3に示すように、
CNP−22の16位置換体9と17位置換体10は、
いずれもCNP−22と同程度の強い活性を示した。こ
れに対し、CNP−22の9,10及び11位置換体
6,7,8はいずれもCNP−22に比べ活性が低下し
た(ただし、これらの活性はいずれもα−hANPと比
べると高い)。
シン、10位リジン及び11位ロイシン残基がCNPの
cGMP産生活性発現に重要であることが判った。しか
しながら、表3から明らかなように、一残基置換体
(6,7,8)ではいずれも活性の低下は十分でないこ
とから、活性に重要な残基は単一残基ではなく、CNP
−22の9位ロイシン、10位リジンまたは11位ロイ
シン残基のうちいずれか2残基以上で構成されているこ
とが予想された。
ン、10位リジン、11位ロイシン残基の組み合せから
得られる二残基置換体(表2,11〜13)、及び三残
基置換体(表2,14)を作製し、これらのcGMP産
生活性を調べた。この結果、表3に示すように、三残基
置換体14では予想どうり活性が激減した。また、二残
基置換体はいずれも前記した一残基置換体より活性がさ
らに低下した。なかでも11及び13の活性低下は著し
い。これらの解析から、CNP−22の環内ドメインア
ミノ酸一次配列で9位から11位までの配列、すなわち
Leu−Lys−LeuがCNPのcGMP産生活性発
現に重要であることが判った。このことは、実際α−h
ANPの10,11及び12位アミノ酸残基をそれぞれ
ロイシン、リジン、ロイシン残基に置換した三残基置換
体15がCNP−22とほぼ同程度の強いcGMP産生
活性を示すことからも確かめられた。また、前記した実
験結果からCNP−22の9位から11位までの3残基
のなかで特に重要な残基を指摘することは難しいが、一
残基置換体6と二残基置換体11,13はいずれもcG
MP産生活性が他の一及び二残基置換体に比べ低いこと
から、CNPの9位ロイシン残基が特に重要と考える。
言い換えれば、ANPとCNPのcGMP産生能の差
は、CNP−22の9位ロイシン残基と対応するα−h
ANP10位グリシン残基の違いから生じると推定され
る。
れた知見及び今までにANPの構造活性相関の研究で明
らかにされている知見(例えば、Minamitak
e,Y.et al.,Biochem.Biophy
s.Res.Commun.,172,971,199
0)を総合的に考え、天然由来NP(ANPまたはCN
P)より強いcGMP産生活性及びDNA合成阻害活性
を有するCNP誘導体の作製を試みた。
ロイシン残基に着目し、CNP−22を基本骨格として
9位ロイシン残基をイソロイシン、バリン、α−アミノ
イソ酪酸、あるいはt−ロイシン残基に置換した誘導体
(表2,20〜23)を作製した。次に、CNP(6−
22)5を基本骨格として、6位システイン残基をペン
タシクロメルカプトプロピオニル基に置換した誘導体、
7位フェニルアラニン残基をp−クロロ−フェニルアラ
ニン残基に置換した誘導体、及び、6位及び7位をそれ
ぞれペンタシクロメルカプトプロピオニル及びp−クロ
ロ−フェニルアラニン残基で同時に置換した誘導体を合
成した(表2,16,17,18)。さらに、[Leu
10,Lys11,Leu12]α−hANP(7−2
8)を基本骨格として、8位フェニルアラニン残基をp
−クロロ−フェニルアラニン、p−フルオロ−フェニル
アラニン、p−ニトロ−フェニルアラニン、あるいはシ
クロヘキシルアラニン残基で置換した誘導体を作製した
(表2,24〜27)。また、これら誘導体のcGMP
産生を調べた。
NP−22を基本骨格とする誘導体では、20及び21
がCNP−22とほぼ同程度の活性を示すことが判っ
た。次に、CNP(6−22)を基本骨格とする誘導体
では、16がCNP−22より強い活性を示すことが判
った。さらに、[Leu10,Lys11,Leu1
2]α−hANP(7−28)を基本骨格とする誘導体
では、15,24,25及び27がいずれもα−hAN
Pに比べ4〜6倍強い活性を示した。なかでも、誘導体
24及び25の活性はCNP−22より強いことが判っ
た。
(6−22)及び[Leu10,Lys11,Leu1
2]α−hANP(7−28)の一部のアミノ酸残基を
異常アミノ酸(非天然型)残基に置換することで、CN
P−22あるいはα−hANPより強いcGMP産生活
性を示す誘導体を作製できることが判った。
の利用方法について具体的に述べる。現在までに、血管
平滑筋細胞の異常増殖に起因する疾患が種々報告されて
いる。例えば、冠動脈の再狭窄は経皮経管腔冠動脈形成
術(PTCA)に成功した患者の約30%に発生し、こ
の原因はほとんどの場合血栓形成ではなく、動脈平滑筋
細胞の異常増殖であることが知られている。また、これ
と同様な再狭窄は動脈バイパスなどを含め移植された組
織の血管でも生ずることが知られている。さらに、血管
平滑筋の増殖は動脈硬化症の患者の血管でもしばしば見
いだされている。しかしながら、今までにこれら血管平
滑筋の増殖に起因する疾患に対し有効な治療薬は見いだ
されておらず、現在その開発が望まれている。
Pが血管平滑筋細胞の増殖を強く抑制することを初めて
明らかにした。また、この作用の強さと、cGMP産生
活性の強さとの間には正の相関関係が成立することを明
らかにした。さらに、天然由来ANPまたはCNPより
強いcGMP産生活性を示す誘導体を作製することに成
功した。
に対し、強いcGMP産生活性を示すCNP及びCNP
誘導体は、再狭窄及び動脈硬化など血管平滑筋細胞の異
常増殖が原因となる疾患に対し、有効な治療薬または予
防薬となりうる。以上、本発明において、まずCNPが
血管平滑筋細胞の異常増殖を強く抑制することを明らか
にし、この作用の強さとcGMP産生活性の強さとの間
には正の相関関係が成立することを見いだした。
ことにより、CNPのVSMCに対するcGMP産生活
性に関する最小活性構造はCNP(6−22)であるこ
とを見いだした。また、天然由来ANPまたはCNPよ
り強いcGMP産生活性を示す新規CNP誘導体の合成
に成功した。さらに、CNP及びCNP誘導体が、再狭
窄及び動脈硬化など血管平滑筋細胞の異常増殖が原因と
なる疾患に対し、有効な治療薬または予防薬となりうる
ことを見いだし、本発明を完成させた。なお、本発明に
おいては、具体的実施例として第2表に示したCNP誘
導体について述べるが、本発明の知見からすれば、VS
MCに対し強いcGMP産生活性を示す誘導体の作製
は、すでに構造が明らかにされている他のNPに適応で
きる。
ば塩酸、硫酸、リン酸、あるいは有機酸、例えばギ酸、
酢酸、酪酸、コハク酸、クエン酸等の酸付加塩に転換で
きる。本発明に関するペプチドの製造は、標準的な化学
合成法、あるいは組み換えDNA法(ただし非天然形ア
ミノ酸残基を含む誘導体は除く)を用いて行うことがで
きる。化学合成法の一般的総書としては、例えば「生化
学実験講座I タンパク質の化学IV 第II部207
〜495頁」(東京化学同人)、「ペプチド合成の基礎
と実験・泉屋信夫他共著」(丸善)、また「ペプチドケ
ミストリー1984,229〜234頁,235〜24
0頁,及び241〜246頁・泉屋編集」(蛋白研発
行)などがあり、これらに合成法が詳細に記載されてい
る。また、組み換えDNA法による製造法としては、例
えば「遺伝子操作1990、蛋白質核酸酵素臨時増刊2
613〜2619頁、高浪満・木村光編集」(共立出
版)があり、これに基本的製造法が記載されている。
載されている化学合成法に準じて合成した。すなわち、
保護基のついたアミノ酸を固相法と称せられる方法で縮
合・延長させ、弗化水素で全保護基を除去した後、ジス
ルフィド結合反応を経て製造した。前記の方法等で得ら
れた粗ペプチドは、イオン交換カラムクロマト、逆相カ
ラムクロマト等、常用される精製法の組み合せにより純
品として得られる。本発明の医薬組成物は、本発明に関
するペプチドの遊離型としても、あるいはその薬理学的
に許容される酸付加塩としても投与することができる。
学的に許容される酸付加塩は、公知の薬理学的に許容さ
れる担体、賦型剤、希釈剤などと混合して、ペプチド性
医薬に一般に使用されている投与方法、すなわち非経口
投与法(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与など)によ
って投与するのが望ましいが、有効成分である本ペプチ
ドをリポソームあるいはポリアミドなどに包容すること
で、消化管内で分解されにくいマイクロカプセル製剤と
して経口投与することも可能である。また、坐剤、点鼻
スプレー、点眼剤、舌下錠剤等の形態でそれぞれ直腸、
鼻腔内、眼、舌下などの粘膜から吸収される投与方法も
可能である。
類、患者の年齢、体重、症状の程度及び投与経路などに
よっても異なるが、一般的に1日当り0.01mg/b
ody〜10mg/bodyの範囲で投与可能であり、
0.05mg/body〜1mg/bodyの範囲で投
与するのが好ましい。
はL−体であり、試薬類を含め下に示される略号を用い
た。
ン酸 Ser:L−セリン Ser(Bzl):O−ベンジル−L−セリン Gln:L−グルタミン Gly:グリシン Ala:L−アラニン Cys:L−システイン Cys(4MeBzl):4−メチルベンジル−L−シ
ステイン Met:L−メチオニン Ile:L−イソロイシン Leu:L−ロイシン t−Leu:L−ターシャルロイシン Tyr:L−チロシン Tyr(BrZ):0−2−ブロモベンジルオキシカル
ボニル−L−チロシン Phe:L−フェニルアラニン Arg:L−アルギニン Arg(Tos):G−トシル−L−アルギニン pClPhe:パラクロロ−L−フェニルアラニン Pmp:ペンタシクロメルカプトプロピオン酸 Aib:アミノイソ酪酸 Lys:L−リジン Boc−:t−ブチルオキシカルボニル TFA:トリフルオロ酢酸 NMP:N−メチルピロリドン DMSO:ジメチルスルホキシド HOBt:N−ヒドロキシベンゾトリアゾール DIEA:ジイソプロピルエチルアミン DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド 最終物の純度検定を、下に示す薄層クロマトグラフィ
ー、分析用高速液体クロマトグラフィー、及びアミノ酸
分析にて実施した。
1:1:2 Rf2 n−ブタノール:酢酸:ピリジン:水=30:
20:6:24分析用高速液体クロマトグラフィー 機器:島津LC−6Aシステム カラム:YMC−Pack A−302 OD5 4.
6φx150mm 展開溶媒:18% CH3CN/0.1% TFAから
60% CH3CN/0.1%TFAまでの30分リ
ニアグラジエントアミノ酸分析 機器:日立アミノ酸分析機835型
(Biochem.Biophys.Res.Comm
un.,128 538,1985)、及びScarb
oroughら(J.Biol.Chem.,261
12960,1986)の方法に従って測定した。用い
た細胞は、ラット大動脈由来の血管平滑筋培養細胞(以
下VSMCと略す)である。10−9〜10−6Mのα
−hANP、及びペプチドをVSMCと共にインキュベ
ートし、産出したcGMP量を、cGMPラジオイムノ
アッセイにて測定した。α−hANPによる最大反応値
を100%とし、各ペプチドの最大反応率を求め活性の
指標とした。
a等の方法に従い(Atherosclerosis,
80,143−147,1990)、[3H]チミジン
の細胞内への取り込みを指標にDNA合成阻害率で測定
した。すなわち、静止期に同調させた細胞を1%血清あ
るいは20ng/mlのPDGF(血小板由来成長因
子)存在下、各検体を加え37℃にて14時間インキュ
ベートした。次に、この細胞に37kBq/mlの[3
H]チミジンを加えてさらに4時間インキュベートし、
この間細胞内に取り込まれた[3H]チミジン量を測定
した。各検体のDNA合成阻害活性はペプチド非存在下
で1%血清あるいはPDGFのみを加えたときの
[3H]チミジンの取り込み量を100%とし、これに
対する抑制率で示した。測定結果を図2、図3及び表3
に示す。また、CNP−22に関しては、VSMCを1
%血清存在下、CNP−22あるいはα−hANPを加
え4日間培養し、血球計算盤を用い細胞数を数えた。こ
の結果を表1に示す。
製ペプチド合成機431型を用い固相法にて作成した。
代表例として表2に示す化合物2と19の合成を示す。 2−1:化合物番号2; H−Gly−Leu−Ser−Lys−Gly−Cys
−Phe−Gly−Gly−Arg−Met−Asp−
Arg−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−G
lu−Leu−Glu−Cys−Asn−Ser−Ph
e−Arg−Tyr−OH(ジスルフィド型)の合成 0.7g(0.5mmol)のBoc−Tyr(Br−
Z)−O−CH2−PAM樹脂より出発し、60%TF
Aによる脱Boc、DIEAによる中和、及びDCC/
HOBtによる保護アミノ酸縮合を順次繰り返し、約
2.1gの保護ペプチド樹脂を得た。このものをパラ・
クレゾール3ml)存在下、−2℃で60分間、HF
(17ml)処理した。遊離ペプチドを50mlのTF
Aで抽出後濃縮し、エーテルを加え、800mgの粗ペ
プチドを得た。このものを32gの飽和ウレア水に溶か
し、フェリシアン化カリウム(147mg,44.8μ
mol)を含む飽和ウレア水(288ml,pH7.
4)中に撹拌下、滴下した。滴下終了後、反応液を酢酸
でpH5とした後、1N AcOHで平衡化したAG3
−X4A(10ml,Cl−型)と、HP−20(15
0ml)の連結カラムに添加した。1N AcOH(5
00ml)で洗浄後、HP−20に吸着したペプチドを
80%CH3CN/1N AcOHで溶出した。ペプチ
ドを含む画分を濃縮し、凍結乾燥して粗環状ペプチド
(750mg)を得た。
(CM−2SW,2φx15cm)に添加し、水から
0.5M NH4OAc(pH7.2)への60分間の
リニヤグラジエントでペプチドを溶出させた。主画分を
集め0.1%TFAで初期化した逆相C18カラム(Y
MC−Pack D−ODS 2φx25cm)に添加
し、30%CH3CN/0.1%TFAから60%CH
3CN/0.1%TFAへの60分間のリニヤグラジエ
ントをかけ、10ml/minで溶出させた。97%以
上の純度をもつ画分を集め、凍結乾燥し150mgの目
的物(2)を得た。本実施例に基づき、19を除く他の
誘導体を作成した。
(Me)−Phe−Gly−Leu−Lys−Leu−
Asp−Arg−Ile−Gly−Ser−Met−S
er−Gly−Leu−Gly−Cys(Me)−OH
の合成 CNP(6.0mg)の水溶液(5ml)にジチオスレ
イトール(10mg)を加え、10%アンモニア水でp
H8.5とした後、室温で30分間放置した。逆相C1
8カラム(YMC−Pack D−ODS 2φx25
cm)に反応液を添加後、実施例1−1に準じ、CH3
CNのグラジエント溶出によりペプチドを単離、凍結乾
燥して5.7mg(2.6μmol)の還元型CNPを
得た。このものを水(3ml)に溶かし、1.6mg
(7.3μmol)の4−ニトロベンゼンスルホン酸メ
チルを含むアセトニトリル溶液(0.5ml)を、上記
水溶液に加え、2時間室温に放置した。原料の消失をH
PLCで確認後、逆相C18カラムでペプチドを分離
し、4.5mgの目的物(19)を得た。
に関して、CNPは血管平滑筋細胞に対し、強い細胞増
殖抑制活性を有することが初めて明らかにされた。ま
た、この作用の強さはα−hANPに比べ10倍強いこ
とがわかった。さらに、この作用の強さと細胞内cGM
pの濃度との間には正の相関関係が成立することが見い
だされた。次に、CNPの構造活性相関に関して、CN
PのcGMP産生活性に関する最小活性構造は環状CN
P(6−23)5であることがわかった。また、CNP
の環内ドメインアミノ酸一次配列でCNP−22の9位
から11位までの配列(Leu−Lys−Leu)がC
NPのcGMP産生活性発現に重要であることがわかっ
た。さらに、新規CNP誘導体の合成に関して、CNP
−22、CNP(6−22)及び[Leu10、Lys
11,Leu12]α−hANP(7−28)の一部の
アミノ酸残基を異常アミノ酸(非天然型)残基に置換す
ることでCNP−22あるいはα−hANPより強いc
GNP産生活性を示す誘導体を作製できることがわかっ
た。以上のことから、血管平滑筋細胞に対し、強いcG
MP産生活性ならびに細胞増殖抑制活性を示すCNP及
びCNP誘導体は、再狭窄及び動脈硬化など血管平滑筋
細胞の異常増殖が原因となる疾患に対し、極めて有効な
治療薬または予防薬としてその有用性が期待できる。な
お、本発明で合成した誘導体の中で、異常アミノ酸(非
天然型)残基を含んでいる誘導体は、in vivoに
投与した場合、生体内(血中及び細胞表面)に存在する
プロテアーゼに対し抵抗性を示すことが考えられる。従
って、これらの誘導は、たとえCNP−22またはα−
hANPに比べそのcGMP産生活性が低下していて
も、血中半減期は異常アミノ酸を含まないCNP類似体
に比べ長くなることが考えられ、この観点から有用性が
期待できる。
属する代表的なナトリウム利尿ペプチドの一次構造を示
す図である。
作用を示すグラフである。
のDNA合成阻害作用を示すグラフである。
NA合成阻害活性の相関関係を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 【化1】 で示される新規ペプチド及びそれらの生理的に許容され
うる酸付加物。ただし 式中(A)は、H−,H−Gl
y,H−Lys−Gly,H−Ser−Lys−Gl
y,H−Leu−Ser−Lys−Gly,H−Gly
−Leu−Ser−Lys−Gly,H−Ser,H−
Ser−Ser,H−Arg−Ser−Ser,H−A
rg−Arg−Ser−Ser,H−Leu−Arg−
Arg−Ser−Ser,H−Ser−Leu−Arg
−Arg−Ser−Serを表し、 (B)はH−Cys,又はPmpを、 (C)はPhe−,pCl−Phe,pF−Phe,p
NO2−Phe,またはChaを (D)はIle,Val,Aib,tLeu,Gly,
又はLeu, (E)はLys,又はArg, (F)はIle,Leu,又はMet, (G)はSer,又はAla, (H)はMet,又はGln, (I)は−OH,−Asn−OH,−Asn−Ser−
OH,−Asn−Ser−Phe−OH,−Asn−S
er−Phe−Arg−OH,または−Asn−Ser
−Phe−Arg−Tyr−OHを表し、一般式中……
はジスルフィド結合を示す。但し、これらの式中で1)
α−hANP,2)α−hANP(7−28),3)C
NP−22を除く。 - 【請求項2】CNP類似体ペプチドを有効成分とする平
滑筋増殖抑制剤。
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