JPH0684377B2 - 新規化合物ｄｃ―８８ａ及びｄｃ―８９ａ１ - Google Patents

新規化合物ｄｃ―８８ａ及びｄｃ―８９ａ１

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JPH0684377B2
JPH0684377B2 JP62-502491A JP50249187A JPH0684377B2 JP H0684377 B2 JPH0684377 B2 JP H0684377B2 JP 50249187 A JP50249187 A JP 50249187A JP H0684377 B2 JPH0684377 B2 JP H0684377B2
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洋文 中野
勇美 高橋
通朗 市村
勲 川本
行蔵 浅野
房男 冨田
浩 佐野
亨 安澤
眞 森本
和久 藤本
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協和醗酵工業株式会社
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本考案は新規化合物DC−88A及びDC−89A1に関し、これ
らの化合物はストレプトマイセス属の微生物を培養する
ことによって生産できる。これらの化合物は優れた抗菌
作用及び抗腫瘍作用を有する。
背景技術 従来、抗菌作用及び抗腫瘍作用を有する微生物又は植物
由来の低分子物質としては、アンスラサイクリン系化合
物、アンスラキノン系化合物、マイトマイシン系化合物
など多くの化合物が報告されている。〔シーアールシー
ハンドブック オブ アンタイバイオティックコンパ
ウンズ、シーアールシー プレス（CRC Handbook of A
ntibiotic Compounds, CRC Press）U.S.A.1981〕。
優れた抗生物質、抗腫瘍性化合物は常に求められてお
り、この目的のために天然界より多くの微生物を入手し
て抗生物質の生産性が調べられた。その結果静岡県駿東
群の土壌から分離した菌株（以下DO−88株という）及び
兵庫県六甲山の土壌から分離した菌株（以下DO−89株と
称する）を培地中に培養すると培養物中に抗腫瘍活性も
有する新規な抗生物質が生産されることが見出され、こ
れらの化合物はDC−88A及びDC−89A1と命名された。
発明の開示 本発明によると、ストレプトマイセス属に属し、DC−88
A及び／又はDC−89A1を生産する能力を有する微生物を
培地に培養することにより、抗菌作用及び抗腫瘍作用を
有する新規物質DC−88A及び／又はDC−89A1を得ること
ができる。これらの化合物の構造式及び物理化学的性質
を以下に示す。
DC−88A 構造式： 理化学的性質： （ａ）分子式：C26H25N3O8 （ｂ）質量分析:SIMS（マトリックスとしてグリセロー
ルを使用して測定）m/z510(M+3)+,234（基準ピーク）。
（マトリックスとしてスルホランを使用して測定）m/z5
08(M+1)+,234（基準ピーク）。
高分解能EI−MS:分析値507.1624,C26H25N3O8としての計
算値507.1639。
（ｃ）紫外部吸収スペクトル：第１図に示す。（MeOH中
で測定） （ｄ）赤外部吸収スペクトル：第２図に示す。
（CHCl3により測定） （ｅ）溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、DMSOに溶けるが、水、ヘキサ
ンには、ほとんど溶けない。
（ｆ）1H−NMRスペクトル（400MHz、CDCl3で測定、内部
標準TMS）δ（ppm）9.38（1H,br,s）,7.17（1H,s）,6.9
4（1H,d,J＝2.4Hz）,6.78（1H,s）,6.21（1H,br,s）,4.
43（2H,AB in ABX,JAB＝10.0Hz）,4.07（3H,s）,3.94
（3H,s）,3.89（3H,s）,3.75（3H,s）,3.06（1H,m）,2.
24（1H,dd,J＝7.6,3.9Hz）,1.67（3H,br,s）,ca.1.3（1
H） （ｇ）13C−NMRスペクトル（100MHz、CDCl3中で測定、
内部標準TMS）δ（ppm）194.8,179.8,167.9,165.2,164.
4,161.2,150.6,141.3,138.9,128.2,126.6,123.3,113.2,
112.0,108.2,97.7,71.3,61.5,61.2,56.3,55.3,53.4,30.
7.22.3,22.1,21.1 （ｈ）Rf値:0.46（トルエン：アセトン＝7:3v/v、シリ
カゲル） DC−89A1 構造式： 理化学的性質： （ａ）元素分析値:C:56.5、H:4.7、N:7.1 （ｂ）分子式：C26H26N3O8Cl1 （ｃ）分子量:543（マススペクトル法） （ｄ）融点:157.5〜158.5 （ｅ）紫外部吸収スペクトル（CH3OH溶液）：第３図 （ｆ）赤外部吸収スペクトル（CHCl3溶液）：第４図 （ｇ）PMRスペクトル（DMSO−d6中、TMS基準） 11.54（1H,broad）,9.88（1H,s）,7.39（1H,s）,6.91
（1H,broads）,6.87（1H,s）,6.58（1H,broad d）,4.76
（1H,m）,4.35（1H,broad dd）,3.96（1H,broad d）,3.
92（3H,s）,3.777（3H,s）,3.775（3H,s）,3.61（3H,
s）,3.53（1H,broad dd）,3.25（1H,broad dd）,1.47
（3H,broad s） （ｈ）CMRスペクトル（CDCl3中、TMS基準） 196.6,171.2,164,5,151.6,150.2,141.6,140.8,138.8,12
9.3,128.8,125.9,123.0,118.1,117.0,116.9,108.2,97.
7,71.1,61.5,61.2,56.2,53.6,53.4,52.5,33.2,21.9 （ｉ）溶解性：メタノール、エタノール、酢酸エチル、
アセトン、クロロホルム、ジメチルスルホキシドによく
溶ける。
水、ｎ−ヘキサンにはほとんど溶けない。
次に、DC−89A1の薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル
（商品名Kieselgel 60 Art.5715,E.Merck西独）を用
い、室温で１時間展開する。〕でのRf値は第１表の通り
である。
展開後DC−89A1のスポットは、Bacillus subtilisを用
いるバイオアッセイ、熱硫酸、沃素、エールリッヒ試
薬、および紫外部吸収により検出できる。
次にDC−88A及びDC−89A1の生物学的性質について説明
する。
（Ａ）各種細菌に対する最少生育阻止濃度（MICμg/m
l） 抗菌作用はバクト・トリプトン（Difco社製）3g、肉エ
キス3g、酵母エキス1g、グルコース1g、寒天16gを１
の水に溶解して作成した培地（pH7）を用いて寒天希釈
法で測定した。
（Ｂ）急性毒性 マウスに対する腹腔内投与におけるの急性毒性の値（LD
50）はDC−88Aについて約0.94mg/kg、DC−89A1について
約1.17mg/kgであった。
（Ｃ）抗腫瘍作用 （１）サルコーマ180固型型腫瘍に対する治療効果 体重約20gのddy雄マウス１群６匹にサルコーマ180固型
腫瘍細胞５×106個を腋窩部皮下に移植した。移植後24
時間目に第２表に示す濃度のDC−88Aの燐酸緩衝液生理
食塩水（以下PBSという）溶液0.2mlを１回腹腔内に投与
した。
PBSの組成はNaCl0.8g/dl、KCl0.02g/dl、Na2HPO41.15g/
dl、KH2PO40.02g/dl、pH7.2である。
移植10日後の平均腫瘍体重（mm3）あるいはT/C〔T:試験
例の平均腫瘍体積（mm3）、C:対照（PBS溶液0.2mlを腹
腔内投与したもの）の平均腫瘍体積（mm3）〕を測定し
た。
その結果を第3,4表に示す。
比較例として腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシン
Ｃを含むPBS0.2mlを腹腔内に投与した群を設けた。
（２）リンホサイティック・リュウケミアP388腫瘍に対
する治療効果 体重約22gのCDF1、雄マウス１群５匹に、リンホサイテ
ィック・リュウケミア（Lynphocytic leukemia）P388腫
瘍細胞１×106個を腹腔内移植した。移植後24時間目にD
C−88A又はDC−89A1のPBS0.2mlを１回腹腔内に投与し
た。
移植後の平均生存日数及び延命効果（T/C）（T:試験例
の平均生存日数、C:対照の平均生存日数）を測定した。
その結果を第5,6表に示す。
比較例として、腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシ
ンＣのPBS溶液0.2mlを腹腔内投与した群を設けた。
次にDC−88A及びDC−89A1の製造法について説明する。
DC−88A及び／又はDC−89A1はストレプトマイセス属に
属するDC−88A及び／又はDC−89A1生産菌株を栄養培地
に培養し、培養物からDC−88A及び／又はDC−89A1を採
取することによって得ることができる。DC−88A及び／
又はDC−89A1生産菌株としてはストレプトマイセス属に
属し、DC−88A及び／又は89A1生産能を有する菌株であ
ればいずれの菌株でも用いることができる。代表的菌株
として前記DO−88株及びDO−89株があげられる。
DO−88株の菌学的性質は次の通りである。
（１）形態的特徴 気菌糸；分枝するが、分断はない。
基生菌糸；分断しない。
胞子；気菌糸から単純分枝した先端に、ラセン状の長い
連鎖として着生 胞子の表面；平滑 胞子の形・大きさ；楕円形、約0.7×0.9μｍ 胞子の運動性；なし 菌核や胞子ノウの形成は観察されない。
（２）色調 気菌糸；灰色系 基生菌糸；ベージュ〜褐色 可溶性色素；なし メラノイド様色素；なし （３）細胞壁の化学組成 ジアミノピメリン酸の立体型;LL型 （４）各種培地における生育状態 各種寒天培地で、28℃、３週間、DO−88株を培養した結
果を第７表に示す。
（５）生理的特徴 生育温度は２日後、脱脂牛乳および繊維素に対する作用
については28℃、１ケ月後、それ以外の項目については
28℃、２週間後の観察結果を示した。
生育温度範囲:20〜34℃ 至適温度範囲:26〜30℃ ゼラチンの液化：陰性 繊維素の分解：弱い 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化；共に陽性 スターチの加水分解：陽性 メラニン様色素の生成：陰性 炭素源の資化性 （６）DO−88株の同定 DO−88株は、その細胞壁にLL型のジアミノピメリン酸を
含むことからレッシュバリエらの分類〔インターナショ
ナル・ジャーナル・オブ・システマティック・バクテリ
オロジー（International Journal of Systematic Bact
eriology）20,435-443,（1970）〕による細胞壁Ｉ型の
菌株である。一方、形態学的には、本菌株は、気中菌糸
を形成し、単純分枝をなし、その先端に長い胞子鎖を着
成することなどから、放線菌目の中でストレプトマイセ
ス属に分類される。
国際細菌命名規約による細菌学名承認リスト〔インター
ナショナル・ジャーナル・オブ・システマティック・バ
クテリオロジー（International Journal of Systemati
c Bacteriology）30,225-420,（1980）、同誌、35,382
−407（1985）〕に記載されている種の中から、DO−88
株とその菌学的特徴が一致する種を野々村の検索法〔ジ
ャーナル・オブ・ファーメンテーション・テクノロジー
（Journal of Fermentation Technology）52,79-92（19
74）〕及び国際ストレプトマイセス・プロジェクトの記
載〔インターナショナル・ジャーナル・オブ・システマ
ティック・バクテリオロジー（International Journal
of Systematic Bacteriology），18,69-189,（1968）、
同誌、18,279-392（1968）、同誌、19,391-512（1962）
及び同誌、22,265-394（1972）をもとに検索した。
即ち、以下の項目を鍵とした。
気菌糸の色調；灰色系 胞子柄；ラセン状 胞子表面；平滑 メラニン様色素および可溶性色素；非産生、炭素源の資
化パターン 検索の結果、ストレプトマイセス・パルブラス、ストレ
プトマイセス・リディカス、ストレプトマイセス・サー
モブルガリス、ストレプトマイセス・ミシオネンシス、
ストレプトマイセス・リバニなどが挙げられる。
さらに詳細に比較すると、DO−88株の特徴とは異なっ
て、ストレプトマイセス・リディカスおよびストレプト
マイセス・リバニでは、集落裏面の色調にオレンジ・イ
エローが含まれ、またストレプトマイセス・リバニは微
量の黄系可溶性色素の産生がある。ストレプトマイセス
・ミシオネンシスでは、気菌系の色調において、赤色が
含まれ、またストレプトマイセス・サーモブルガリスの
生育温度は40〜50℃である点もDO−88株と異なってい
る。一方、ストレプトマイセス・パルブラスの各種菌学
的特徴は、DO−88株のものと比較的よく一致していた。
以上のことから、DO−88株はストレプトマイセス・パル
ブラスと同定され、かつ、ストレプトマイセス・パルブ
ラス（Streptomyces parvullus）DO−88と命名され、工
業技術院微生物工業技術研究所に微工研条寄第1002号と
して1986年３月24日に寄託されている。
次にDO−89株の菌学的性質について記述する。
形態 気菌糸；分枝するが分断はない 基生菌糸；分断しない 胞子；気菌糸から単純分枝した先端にラセン状の長い連
鎖として形成される 胞子の表面の形状；平滑 胞子の形・大きさ；楕円形（0.5〜0.7μｍ×0.8〜1.2μ
ｍ） 胞子の運動性；なし 色調 気菌糸；灰色 基生菌糸；灰色、灰茶色もしくは小麦色 可溶性色素；産生しない 細胞壁の化学組成 ジアミノ・ピメリン酸の立体型……LL型 炭素源の同化性 ゼラチンの液化；陰性 スターチの加水分解；陽性 脱脂牛乳の凝固、ペプトン化；陽性 メラニン様色素の生成；陰性 繊維素の分解；陰性 生育温度範囲（至適）;21〜37℃（30〜32℃） 生育温度は２日後の観察結果、脱脂牛乳および繊維素に
対する作用は28℃で１ケ月後、それ以外の項目について
は28℃で２週間後の観察結果を示す。
なお、いずれの培地においても可溶性色素の産生は観察
されなかった。
細胞壁組成 細胞壁構成アミノ酸の一種・ジアミノピメリン酸を分析
した結果、LL-2,6-ジアミノピメリン酸が検出され、mes
o体は検出されなかった。
以上、気中菌糸を形成し、単純分枝をなしその先端に長
い胞子鎖を形成し、さらに細胞壁にLL-ジアミノピメリ
ン酸を含むことから、本菌株は放線菌目の中でストレプ
トマイセス属に分類される。
承認種の中からDO−89株とその菌学的特徴が一致する種
を検索した。即ち、次の項を鍵とした。
胞子柄；スパイラル、胞子表面：平滑、メラニン 様色素；非産生、炭素源の資化パターン、および各種培
地での色調。
検索の結果、S.パルブラス（S. parvullus）、S.リディ
カス（S. lydicus）、S.サーモブル ガリス（S. therm
ovulgaris）、S.ミシオネンシス（S. misionensis）、
およびS.リバニー（S.libani）などが挙げられた。
さらに詳細に比較すると、S.パルブラスは、基生菌糸の
色調に緑色系を含み、S.サーモブルガリスは生育至適温
度を40〜50℃に持ち、S.ミシオネンシスは気菌糸に赤色
系を含み、S.リバニーは薄いながら可溶性色素を産生す
る点でDO−89株と異なる。諸性質が最も良く一致してい
たのは、S.リディカスであった。よってDO−89株をスト
レプトマイセス・リディカスと同定し、S.リディカスDO
−89と命名し、昭和61年２月13日に工業技術院微生物工
業技術研究所に微工研条寄第988号として寄託した。
ここに示した菌株はストレプトマイセス属に属する既知
菌種の場合にみられるように、その性状が例えば紫外
線、Ｘ線、薬品等の人工的変異手段で変異することもあ
るが、このような変異株であってもDC−88A及び／又はD
C−89A1の生産能を有するものはすべて本発明に適用で
きる。
本発明に用いる培地としては、炭素源、窒素源、無機物
質を程よく含有していれば天然培地又は合成培地のいず
れも用いられる。
炭素源としては、ブドウ糖、澱粉、デキストリン、グリ
セロール、マンノース、フラクトース、シュークロー
ス、糖蜜、アルコール類（メタノール、エタノール
等）、有機酸（酢酸、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸等）等
が用いられる。
窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、尿素、ペプト
ン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチー
プ・リカー、大豆粉、カザミノ酸等が用いられる。
無機物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸
第一鉄、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸銅、硫酸ニッケ
ル、リン酸第一カリウム、リン酸第二カリウム、リン酸
マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が
用いられる。
さらに必要に応じて、DC−88A又はDC−89A1の生産を促
進する物質、例えば、ビオチン、ビタミン等を培地に添
加してもよい。
培養法としては、液体培養法、とくに深部攪拌培養法が
もっとも適している。培養温度は25〜33℃、好ましくは
28〜30℃で、培地のpHはアンモニア水、炭酸アンモン溶
液などを添加して、pH4〜10、好ましくは６〜８に調整
する。
液体培養で通常１日ないし７日培養を行うと、DC−88A
及び／又はDC−89A1が培養液中に生成蓄積される。好ま
しくは培養液中の生産量が最大に達したときに培養を停
止し、菌体を別して得られる培養液中よりDC−88A及
び／又はDC−89A1を精製単離する。必要に応じて菌体を
クロロホルム、アセトン等で抽出し、抽出液に加える。
培養液からのDC−88A及び／又はDC−89A1の単離精製
には、微生物代謝生産物を、その培養液から単離するた
めに通常、用いられる分離、精製の方法が利用される。
例えば、液を非イオン性多孔性樹脂、例えばHP−20
（三菱化成製）等で処理して、活性成分を吸着させた
後、メタノール、酢酸エチル、アセトンを用いて溶出す
る。この溶出液を濃縮した後、シリカゲル（Wakogel C
−200和光純薬）等を用いてその精製品を得る。さらに
これをシリカゲル（Lichroprep Si60 MercK）等を用い
て精製し次に逆相系シリカゲル（Wakogel-L.C-ODS和光
純薬）等を用いて精製しDC−88A及び／又はDC−89A1を
得る。このようにして得られたDC−88Aは、再結晶、高
速液体クロマトグラフィー等によってさらに１度を高め
ることができる。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに先立って濃縮物
にpH5〜６の水と酢酸エチルを加えて振りまぜ、酢酸エ
チル層に活性成分を移行させ酢酸エチル層を濃縮乾固し
てDC−88A1及び／又はDC−89A1の粗粉末を得ることもで
きる。
DC−88A及びDC−89A1はそれ自体よりなる、又はその有
効量と医薬補助剤とを含有してなる抗生物質、抗腫瘍剤
として用いることができる。ここに医薬補助剤は常用さ
れる希釈剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、基剤等
を包含する。
投与形態としては、例えば、注射剤として用いる場合に
は希釈剤としてこの分野で常用されているもの例えばエ
タノールに化合物を溶解後（必要に応じ界面活性剤、可
溶化剤を併用）、エタノールを吸引除去するか又はせず
に、注射用蒸留水；生理食塩水；ブドウ糖、フラクトー
ス、マンニット等の注射用蒸留水への溶液と混合して製
造する。
又、エタノール溶液を凍結乾燥した注射剤や化合物と塩
化ナトリウムとを混合した粉末注射剤としてもよく、こ
れらの場合は用時溶解して用いる。これらの注射剤は例
えば静脈内投与に供せられるが、筋肉内投与、動脈内投
与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能である。経口投与
用製剤はDC−88A及び／又はDC−89A1及び適当な賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合、成型
して錠剤、粒剤、粉剤とすることにより製造する。
投与量は投与方法、年齢、症状等により異なるが、一般
的には人を含む哺乳動物に対し１日あたり0.5〜75mg/60
kgが適当である。
図面の簡単な説明 第１図及び第３図はそれぞれDC−88A及びDC−89A1の紫
外部吸収スペクトル（CH3OH溶液）を示す。１又は実線
は中性、２又は点線は塩酸酸性（0.01N）、３又は一点
鎖線は水酸化ナトリウム水溶液アルカリ性（0.01N）で
の測定結果を示す。
第２図及び第４図はそれぞれDC−88A及びDC−89A1の赤
外部吸収スペクトル（CHCl3溶液）を示す。
実施例 次に本発明の実施例をあげる。
実施例中DC−88A及びDC−89A1の動向はバチルス・ズブ
チリスNo.10707を用いるバイオアッセイにより、または
薄層クロマトグラフィーにおける紫外部吸収を目安にし
て追跡した。
実施例１ 種菌としてストレプトマイセス・パルブラス FERM BP-1
002を用いた。該菌株を2l容量の三角フラスコ中のデキ
ストリン20g/l、ペプトン10g/l、酵母エキス1g/l、コー
ン・スチープ・リカー5g/l、グルコース10g/l及び炭酸
カルシウム5g/lの組成を有する種培地（pH7.2殺菌前）3
00mlに植菌し、30℃で48時間振盪（200rpm）培養した。
得られる種培養を30l容量のジャーファーメンター中の
下記組成の発酵培地15lに植菌し、30℃で通気攪拌方式
（回転数250rpm;通気量15l/min）により培養を行った。
発酵培地組成：可溶性澱粉20g/l、乾燥酵母5g/l、KH2PO
40.5g/l、MgSO4・７H2O0.5g/l、炭酸カルシウム5g/l（p
H7.0、殺菌前にNaOHで調整）。
培養中の培地のpHは、アンモニア水を用いてpH6.5〜7.5
に調節しながら72時間培養した。培養液より菌体を別
し、液13lを得た。液13lを2lの非イオン性多孔性樹
脂HP−20（商品名、三菱化成製）に通塔して活性物質を
吸着させ水洗後さらに50％メタノール溶液で洗い不純物
を除去した。再び水洗後、酢酸エチルで溶出した。溶出
画分を濃縮後、シリカゲル（Wakogel C−200和光純薬）
を用いトルエン−アセトンで展開し活性画分を得た。こ
れをさらにシリカゲル（Lichroprep Si60 Merck）を用
い、トルエン−アセトンで展開しDC−88A粗精製品を得
た。これを高速液体クロマトグラフィー（Wakogel-L.C-
ODS 30k和光純薬）を用い50％メタノールと100％メタノ
ールの濃度勾配法で溶出しDC−88A 3mgを得た。ここで
得たDC−88Aは、前記した物理化学的性質及び生物学的
性質を示した。
実施例２ 種菌としてストレプトマイセス・リディカスFERM BP-98
8を用いる他実施例１を繰返しDC−88A1.8mgを得た。
実施例３ 種菌としてストレプトマイセス・リディカスFERM BP-98
8を用いた。該菌株を2l容量の三角フラスコ中のバクト
・トリプトン（Difco社製）5g/l、酵母エキス5g/l、肉
エキス3g/l、可溶性殿粉10g/l、グルコース10g/l、炭酸
カルシウム5g/lの組成を有する種培地（殺菌前pH7.2）3
00mlに植菌し、30℃で48時間振とう（200rpm）培養し
た。かくして得られた種培養液を30l容量のジャーファ
ーメンター中の上記組成と同一組成の培地15lに５％
（容量）の割合で移し、28℃で24時間攪拌方式（回転数
200rpm、通気量15ml/min）により培養を行った。かくし
て得られた培養液を200l容量のタンクファーメンター中
の下記組成の発酵培地150lに10％（容量）の割合で移
し、28℃で通気攪拌方式（回転数200rpm、通気量15ml/m
in）により培養を行った。発酵培地組成：デキストリン
50g/l、ドライイースト10g/l、NaNH4HPO・４H2O10g/l、
KH2PO40.5g/l、MgSO4・７H2O0.5g/l、塩化カリウム10g/
l、炭酸カルシウム5g/l（殺菌前pH7.2、NaOHで調整）。
培養中培地のpHは制御しないで、70時間培養した。培養
物より菌体および沈殿物を別し、液100lを得た。一
方、菌体および沈殿物は、アセトン30lを加え一夜放置
したのち、アセトン抽出液を過し、液（25l）を水7
5lで希釈した。培養液および希釈液を合わせ（合計20
0l）塩酸でpH5.0に調整し、ついでダイヤイオンHP−20
10lに通塔して活性物質を吸着させた。水および40％
メタノール溶液で順次洗浄し、ついでメタノールで溶出
した。溶出画分を濃縮後pH6.0に調節し酢酸エチルで抽
出した。
抽出液を濃縮後、シリカゲル（Wakogel C-200、和光純
薬社製）にまぶして粉末状とした。この粉末状サンプル
を、予めｎ−ヘキサンで懸濁後カラムに充填したシリカ
ゲル（Wakogel C-200、和光純薬社製）（1000ml）上に
乗せた後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（600:300:
4v/v/v）を通塔して不純物を流出した。つぎに、本溶媒
系における酢酸エチルの割合を段階的に高めながら溶出
した。最終的にｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（225:
675:4v/v/v）を通塔し活性画分を得た。得られた活性画
分を濃縮後、シリカゲル（Li Chroprep Si 60、Merck社
製）にまぶして粉末状とした。この粉末状サンプルを予
めｎ−ヘキサンで懸濁後カラムに充填したシリカゲル
（Li Chroprep Si 60、Merck社製）（50ml）上に乗せた
後、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（400:100:2.5v/v
/v）を5kg/cm2の圧力をかけながら通塔し不純物を流出
した。つぎに本溶媒系における酢酸エチルの割合を段階
的に高めながら、5kg/cm2の圧力をかけて溶出した。最
終的にｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸（250:250:2.5v
/v/v）を5kg/cm2の圧力をかけて活性画分を溶出した。
得られた活性画分を濃縮、乾固し、少量のアセトニトリ
ルに溶解した。この溶液サンプルを、予めアセトニトリ
ルで懸濁後カラムに充填した化学修飾型シリカゲル（Wa
kogel LC NH2‐10H、和光純薬社製）上に乗せた後100％
アセトニトリルから90％アセトニトリル水溶液への濃度
勾配法で溶出した。活性画分を集め、濃縮して純粋なDC
−89A1を10mg得た。得られたDC−89A1の理化学的性質、
抗菌活性、抗腫瘍活性は前記の通りである。
実施例４ ストレプトマイセス、パルブラスFERM BP-1002を用い発
酵培地にNH4Clを5g/l加える以外実施例１と同様に培養
を行った。培養液中には主にDC−89A1が生産され、DC−
88Aは微量蓄積していることが薄層クロマトグラフィー
により検出された。
培養液中からのDC−89A1の精製、単離は実施例１と同様
に行いDC−89A1、8mgを得た。
実施例５ 注射剤 実施例１で得られたDC−89A1 10mgを50mlのエタノール
に溶解し、攪拌した後エタノールを吸引除去する。残渣
を滅菌した生理的食塩水約10mlに溶解し注射液とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 安澤 亨 東京都町田市成瀬台２‐21‐２ (72)発明者 森本 眞 静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 (72)発明者 藤本 和久 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2625 審査官 斉藤 真由美

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（Ｉ）で表されるDC−88AまたはDC
    −88A1 〔但し、式中Ｒは式（II）または式（III）で表わされ
    る基を示す〕
JP62-502491A 1986-04-17 1987-04-17 新規化合物ｄｃ―８８ａ及びｄｃ―８９ａ１ Expired - Lifetime JPH0684377B2 (ja)

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