JPH0662518B2 - 光学活性化合物の配置の反転方法 - Google Patents
光学活性化合物の配置の反転方法Info
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- JPH0662518B2 JPH0662518B2 JP58141244A JP14124483A JPH0662518B2 JP H0662518 B2 JPH0662518 B2 JP H0662518B2 JP 58141244 A JP58141244 A JP 58141244A JP 14124483 A JP14124483 A JP 14124483A JP H0662518 B2 JPH0662518 B2 JP H0662518B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中Ａは２−シクロペンチル−フェニル基でありそし
てＲは第３ブチル基である）を有する化合物中の光学活
性炭素原子(*)での配置を反転させるにあたり、式Ｉの
化合物をホルミル化することにより一方で炭素原子(*)
での配置を保持しつつ式II （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、これを酸ハロゲン化物で処理
することにより式III （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてＸ
は強酸の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）を
有する光学活性な環状化合物に変換しそしてこのオキサ
ゾリニウム誘導体(III)を酸またはアルカリ加水分解す
ることにより場合によりＮ−ホルミル化合物の段階を経
て出発物質Ｉと同じ構造を有するがしかし炭素原子(*)
で反対の配置を有する式IV （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、そして所望の場合は式Ｉの遊
離化合物を塩にまたは得られた塩を遊離の化合物に変換
することを特徴とする方法に関する。
てＲは第３ブチル基である）を有する化合物中の光学活
性炭素原子(*)での配置を反転させるにあたり、式Ｉの
化合物をホルミル化することにより一方で炭素原子(*)
での配置を保持しつつ式II （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、これを酸ハロゲン化物で処理
することにより式III （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてＸ
は強酸の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）を
有する光学活性な環状化合物に変換しそしてこのオキサ
ゾリニウム誘導体(III)を酸またはアルカリ加水分解す
ることにより場合によりＮ−ホルミル化合物の段階を経
て出発物質Ｉと同じ構造を有するがしかし炭素原子(*)
で反対の配置を有する式IV （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、そして所望の場合は式Ｉの遊
離化合物を塩にまたは得られた塩を遊離の化合物に変換
することを特徴とする方法に関する。
本発明による配置反転は基 中に存在する偏光中心を含有しそしてそれゆえＳまたは
Ｒ配置で存在しうる第２アルコール基に関する。
Ｒ配置で存在しうる第２アルコール基に関する。
従つて本発明方法によれば、式Ｉの(2S)−３−アミノ−
２−プロパノールが相当する(2R)−３−アミノ−２−プ
ロパノールにまたは式Ｉの(2R)−３−アミノ−２−プロ
パノールが相当する(2S)−３−アミノ−２−プロパノー
ルに変換される。式Ｉの化合物中に何らそれ以上の偏光
中心が存在しない場合、この配置反転により旋光方向の
反転が惹起される。
２−プロパノールが相当する(2R)−３−アミノ−２−プ
ロパノールにまたは式Ｉの(2R)−３−アミノ−２−プロ
パノールが相当する(2S)−３−アミノ−２−プロパノー
ルに変換される。式Ｉの化合物中に何らそれ以上の偏光
中心が存在しない場合、この配置反転により旋光方向の
反転が惹起される。
ヨーロッパ特許公開7605明細書の記載から光学活性化合
物の配置反転は知られている。この方法では光学活性化
合物はその相当する式Ｖ のＮ−アシル誘導体に変換される。この方法ではＲ′は
単環系または多環系の炭素環または複素環残基または場
合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂肪族また
は芳香脂肪族炭化水素残基である。
物の配置反転は知られている。この方法では光学活性化
合物はその相当する式Ｖ のＮ−アシル誘導体に変換される。この方法ではＲ′は
単環系または多環系の炭素環または複素環残基または場
合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂肪族また
は芳香脂肪族炭化水素残基である。
Ｎ−アシル誘導体(V)を環化して式VI を有する相当するオキサゾリニウム塩となし、これを次
に加水分解して同じ構造を有するがしかし出発物質と反
対の配置を有する光学活性化合物を得る。
に加水分解して同じ構造を有するがしかし出発物質と反
対の配置を有する光学活性化合物を得る。
この方法を１−アリールオキシ−３−第３ブチルアミノ
−２−プロパノールの変換に適用する試みにおいて、か
かる１−アリールオキシ−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール（Ｒ＝第３ブチル）は例えば酢酸、無水酢
酸、酢酸エチルまたはアセチルクロライドのような既知
のアシル化剤と数日間反応させても５％より少ない収量
でしか式Ｖ（Ｒ′＝CH3）の化合物に変換できないこと
が見出された。それゆえ配置の反転に必要な環状中間生
成物(VI)（Ｒ′＝CH3）も満足できる収量では調製でき
ず、従つて用いられうる配置反転法がこの方法では得ら
れなかつた。
−２−プロパノールの変換に適用する試みにおいて、か
かる１−アリールオキシ−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール（Ｒ＝第３ブチル）は例えば酢酸、無水酢
酸、酢酸エチルまたはアセチルクロライドのような既知
のアシル化剤と数日間反応させても５％より少ない収量
でしか式Ｖ（Ｒ′＝CH3）の化合物に変換できないこと
が見出された。それゆえ配置の反転に必要な環状中間生
成物(VI)（Ｒ′＝CH3）も満足できる収量では調製でき
ず、従つて用いられうる配置反転法がこの方法では得ら
れなかつた。
今や驚くべきことに、かかる式Ｉの１−アリールオキシ
−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノールは既知方法
でホルミル化剤を用いて相当する式IIのＮ−ホルミル化
合物に良好な収率で変換でき、次にこれを融成物中また
は適当な溶媒中で強酸または酸ハロゲン化物を用い−20
℃〜＋150℃好ましくは０℃〜５０℃で相当する式IIIの
オキサゾリニウム塩に環化できることが見出された。
−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノールは既知方法
でホルミル化剤を用いて相当する式IIのＮ−ホルミル化
合物に良好な収率で変換でき、次にこれを融成物中また
は適当な溶媒中で強酸または酸ハロゲン化物を用い−20
℃〜＋150℃好ましくは０℃〜５０℃で相当する式IIIの
オキサゾリニウム塩に環化できることが見出された。
これら塩は酸性または塩基性媒体中で場合により反転さ
れたＮ−ホルミル化合物の段階を経由して式Ｉの出発物
質と同じ構造を有するがしかし反対の配置を有する光学
活性な式(IV)の１−アリールオキシ−３−第３ブチルア
ミノ−２−プロパノールに加水分解される。
れたＮ−ホルミル化合物の段階を経由して式Ｉの出発物
質と同じ構造を有するがしかし反対の配置を有する光学
活性な式(IV)の１−アリールオキシ−３−第３ブチルア
ミノ−２−プロパノールに加水分解される。
この新規な方法のもう一つの利点は中間体の調製に蟻酸
またはその誘導体が試薬として使用されることにある。
何故ならば蟻酸およびその誘導体は容易に入手できそし
て（量的基準で）同族のカルボン酸およびそれらの相当
する誘導体より一般に安価であるからである。
またはその誘導体が試薬として使用されることにある。
何故ならば蟻酸およびその誘導体は容易に入手できそし
て（量的基準で）同族のカルボン酸およびそれらの相当
する誘導体より一般に安価であるからである。
ホルミル化剤としては例えば蟻酸またはその誘導体（例
えば蟻酸と無水酢酸から得られる混合無水物、蟻酸フエ
ニル、蟻酸メチル、蟻酸エチルおよび蟻酸ブチル）が適
当である。純粋な蟻酸エステルの代りにこれを共沸エス
テル化によりその場で調製しそしてそれ以上精製するこ
となく式Ｉのアミノ−２−プロパノールのホルミル化に
使用することもできる。
えば蟻酸と無水酢酸から得られる混合無水物、蟻酸フエ
ニル、蟻酸メチル、蟻酸エチルおよび蟻酸ブチル）が適
当である。純粋な蟻酸エステルの代りにこれを共沸エス
テル化によりその場で調製しそしてそれ以上精製するこ
となく式Ｉのアミノ−２−プロパノールのホルミル化に
使用することもできる。
環化試薬としては酸ハロゲン化物なかんずくクロライド
またはブロマイド例えばチオニルクロライド、チオニル
ブロマイド、スルフリルクロライド、クロルスルホン
酸、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐またはメタンス
ルホニルクロライドがあげられる。さらに例えば低級ア
ルコキシスルホニルハロゲン化物または燐酸低級アルキ
ルエステルハロゲン化物のような前記ハロゲン化物に相
当する混合エステルも使用されうる。環化は融成物中で
または適当な不活性溶媒（例えばメチレンクロライドま
たはトルエン）中で実施される。
またはブロマイド例えばチオニルクロライド、チオニル
ブロマイド、スルフリルクロライド、クロルスルホン
酸、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐またはメタンス
ルホニルクロライドがあげられる。さらに例えば低級ア
ルコキシスルホニルハロゲン化物または燐酸低級アルキ
ルエステルハロゲン化物のような前記ハロゲン化物に相
当する混合エステルも使用されうる。環化は融成物中で
または適当な不活性溶媒（例えばメチレンクロライドま
たはトルエン）中で実施される。
酸を使用する場合には５０℃〜１５０℃の温度範囲が好
ましく、一方酸クロライドを使用する場合には−２０℃
〜８０℃で操作するのが好ましい。
ましく、一方酸クロライドを使用する場合には−２０℃
〜８０℃で操作するのが好ましい。
加水分解は酸性または塩基性媒体中で実施される。適当
な酸試薬は水性鉱酸例えば水性塩酸、硫酸または燐酸の
ような水性酸である。酸加水分解は０℃〜＋１２０℃、
合目的々には＋10℃〜＋50℃で実施される。塩基性媒体
としては水性アルカリ例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウム、またはカルシウムまたはマグネシウムの
水酸化物のようなアルカリまたはアルカリ土類の水溶液
が適当であり、その場合前述の試薬は高められた温度例
えば５０℃〜１５０℃で使用されるのが好ましい。加水
分解は均質相においてもまた多相系においても実施され
うる。
な酸試薬は水性鉱酸例えば水性塩酸、硫酸または燐酸の
ような水性酸である。酸加水分解は０℃〜＋１２０℃、
合目的々には＋10℃〜＋50℃で実施される。塩基性媒体
としては水性アルカリ例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウム、またはカルシウムまたはマグネシウムの
水酸化物のようなアルカリまたはアルカリ土類の水溶液
が適当であり、その場合前述の試薬は高められた温度例
えば５０℃〜１５０℃で使用されるのが好ましい。加水
分解は均質相においてもまた多相系においても実施され
うる。
本発明による方法はまた式IIの中間生成物を単離するこ
となく実施し、これを次に同じ反応混合物中でさらに操
作して式IIIの化合物となしそしてこの得られた式IIIの
化合物をそれ以上精製することなく加水分解にかけるこ
ともできる。
となく実施し、これを次に同じ反応混合物中でさらに操
作して式IIIの化合物となしそしてこの得られた式IIIの
化合物をそれ以上精製することなく加水分解にかけるこ
ともできる。
本発明はさらに式III（式中Ａ、ＲおよびX は前記した
意味を有する）を有する光学活性化合物または遊離塩基
の形態をしたかかる化合物にも関する。
意味を有する）を有する光学活性化合物または遊離塩基
の形態をしたかかる化合物にも関する。
ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてX が硫
酸、燐酸または強有機スルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸またはベンゼンスルホン酸の陰イオンであるか
またはクロライドまたはブロマイドを表わす式IIIの化
合物が好ましい。
酸、燐酸または強有機スルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸またはベンゼンスルホン酸の陰イオンであるか
またはクロライドまたはブロマイドを表わす式IIIの化
合物が好ましい。
式IVの化合物はその薬理学的性質ゆえに医薬として使用
されうる。
されうる。
本発明を下記の例により説明するが、本発明はこれら代
表としてあげられた化合物に限定されるものではない。
表としてあげられた化合物に限定されるものではない。
例において、光学的収量とは、生成した光学活性化合物
の比旋光度の理論値に対する実測値の百分率をいい、収
量とは生成物の重量値をいう。
の比旋光度の理論値に対する実測値の百分率をいい、収
量とは生成物の重量値をいう。
例 １ (+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール 蟻酸メチルエステル６０ｇ中の１−（２−シクロペンチ
ル−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパ
ノール〔〔α▲〕20 D▼＋１０．０゜（５％、イソプロ
パノール中）、８１％が(+)配置でありそして１９％が
(-)配置である〕２９．１ｇの溶液を４８時間還流加熱
させる。真空下にこの溶液を蒸発させて粗製の(+)−１
−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３
ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールを得
る。このものはｎ−ヘキサンから再結晶しうる（〔α
▲〕20 D▼＋１１．０゜）。
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール 蟻酸メチルエステル６０ｇ中の１−（２−シクロペンチ
ル−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパ
ノール〔〔α▲〕20 D▼＋１０．０゜（５％、イソプロ
パノール中）、８１％が(+)配置でありそして１９％が
(-)配置である〕２９．１ｇの溶液を４８時間還流加熱
させる。真空下にこの溶液を蒸発させて粗製の(+)−１
−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３
ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールを得
る。このものはｎ−ヘキサンから再結晶しうる（〔α
▲〕20 D▼＋１１．０゜）。
ｂ）１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド 粗製の(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノールをトルエン５０ml中に溶解させる。この溶液中
に氷冷下に温度が２０℃を越えないようにしてチオニル
クロライド７．５mlを滴下する。さらに１５分間撹拌し
そしてこの溶液を真空下に蒸発させると粗製１−第３ブ
チル−３−（２−シクロペンチル−フエノキシメチル）
−オキサゾリニウムクロライドが得られる。
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド 粗製の(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノールをトルエン５０ml中に溶解させる。この溶液中
に氷冷下に温度が２０℃を越えないようにしてチオニル
クロライド７．５mlを滴下する。さらに１５分間撹拌し
そしてこの溶液を真空下に蒸発させると粗製１−第３ブ
チル−３−（２−シクロペンチル−フエノキシメチル）
−オキサゾリニウムクロライドが得られる。
粗製のオキサゾリニウム塩はトルエンから再結晶できる
（〔α▲〕20 D▼＋8.2゜）。
（〔α▲〕20 D▼＋8.2゜）。
ｃ）(-)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフエノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドをイソプロ
パノール６０ml中に溶解させ、４Ｎ苛性ソーダ４００ml
を加えそして強力に撹拌しながら還流下に３時間煮沸さ
せる。室温に冷却した後有機相を分離する。
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフエノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドをイソプロ
パノール６０ml中に溶解させ、４Ｎ苛性ソーダ４００ml
を加えそして強力に撹拌しながら還流下に３時間煮沸さ
せる。室温に冷却した後有機相を分離する。
このものは１−（２−シクロペンチルフエノキシ）−３
−第３ブチルアミノ−２−プロパノール〔６７％が(-)
配置でありそして３３％が(+)配置である、〔α▲〕20 D
▼＝−5.5゜（５％、イソプロパノール中）、塩基含量
は塩酸滴定により測定〕２７．０ｇを含有する。これは
光学的収量５５％に相当する。このイソプロパノール溶
液を過しそして液にＤ−(-)−マンデル酸１２．２
ｇを加えるとそこで(-)−１−（２−シクロペンチルフ
エノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール
−Ｄ−(-)−マンデレートが沈殿し、これをイソプロパ
ノール５０mlから再結晶することにより精製する。
−第３ブチルアミノ−２−プロパノール〔６７％が(-)
配置でありそして３３％が(+)配置である、〔α▲〕20 D
▼＝−5.5゜（５％、イソプロパノール中）、塩基含量
は塩酸滴定により測定〕２７．０ｇを含有する。これは
光学的収量５５％に相当する。このイソプロパノール溶
液を過しそして液にＤ−(-)−マンデル酸１２．２
ｇを加えるとそこで(-)−１−（２−シクロペンチルフ
エノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール
−Ｄ−(-)−マンデレートが沈殿し、これをイソプロパ
ノール５０mlから再結晶することにより精製する。
収量２２．０ｇ〔〔α▲〕20 D▼＝−52.4゜（１％、イ
ソプロパノール中〕、出発物質中に含有される(+)−塩
基の61.3％に相当し、およびけん化溶液中に含有される
(-)−塩基の74.1％に相当する。
ソプロパノール中〕、出発物質中に含有される(+)−塩
基の61.3％に相当し、およびけん化溶液中に含有される
(-)−塩基の74.1％に相当する。
例 ２ (+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール １−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プラパノール〔81％が(+)配置であり
そして１９％が(-)配置である、〔α▲〕20 D▼＝＋10.0
゜（５％、イソプロパノール中）〕291.0ｇおよび蟻酸
ブチルエステル３０６ｇを６時間還流下に加熱する。反
応混合物を真空下に蒸発させると粗製の(+)−１−（２
−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブチル
アミノ−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが得ら
れる。
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール １−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プラパノール〔81％が(+)配置であり
そして１９％が(-)配置である、〔α▲〕20 D▼＝＋10.0
゜（５％、イソプロパノール中）〕291.0ｇおよび蟻酸
ブチルエステル３０６ｇを６時間還流下に加熱する。反
応混合物を真空下に蒸発させると粗製の(+)−１−（２
−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブチル
アミノ−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが得ら
れる。
ｂ）１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド 粗製(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノールをトルエン２４０ml中に溶解させる。この溶液中
に冷却下にチオニルクロライドを温度が４０℃を越えな
いようにして滴下する。さらにこの温度で２時間撹拌す
る。
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド 粗製(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノールをトルエン２４０ml中に溶解させる。この溶液中
に冷却下にチオニルクロライドを温度が４０℃を越えな
いようにして滴下する。さらにこの温度で２時間撹拌す
る。
ｃ）(-)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフエノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエン
溶液を、温度が６０℃を越えないようにして水１００ml
中に滴下することにより酸けん化する。これを６０℃で
２時間撹拌しそして次に１８％苛性ソーダ溶液８００ml
を加える。トルエン相を分離し、水１００mlで洗いそし
て過する。これは280.2ｇの(-)−１−（２−シクロペ
ンチル−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プ
ロパノールを含有する（塩酸で滴定）。〔α▲〕20 D▼
＝−8.2゜（５％、イソプロパノール中）、７６％が(-)
配置でありそして２４％が(+)配置である。光学的収量
８２％。
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフエノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエン
溶液を、温度が６０℃を越えないようにして水１００ml
中に滴下することにより酸けん化する。これを６０℃で
２時間撹拌しそして次に１８％苛性ソーダ溶液８００ml
を加える。トルエン相を分離し、水１００mlで洗いそし
て過する。これは280.2ｇの(-)−１−（２−シクロペ
ンチル−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プ
ロパノールを含有する（塩酸で滴定）。〔α▲〕20 D▼
＝−8.2゜（５％、イソプロパノール中）、７６％が(-)
配置でありそして２４％が(+)配置である。光学的収量
８２％。
これ以上の精製は例１c)に記載されるようにしてＤ−
(-)−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経由して遂
行される。
(-)−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経由して遂
行される。
例 ３ (+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール ８５％蟻酸１１０ｇ、ｎ−ブタノール１４８ｇおよびト
ルエン３５ｇの混合物を水分離器上加熱する。２時間後
５０mlの水（蟻酸１１％含有）が分離され、留出物が透
明となる。この溶液に１−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール
〔８１％が(+)配置でありそして１９％が(-)配置であ
る、〔α▲〕20 D▼＝＋10.0゜（５％、イソプロパノー
ル中）〕291ｇを加えそして１６時間還流加熱する。溶
媒（蟻酸ブチル、ブタノールおよびトルエン）をはじめ
常圧でそして次に真空下に除去する。粗製(+)−１−
（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが得られ
る。
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール ８５％蟻酸１１０ｇ、ｎ−ブタノール１４８ｇおよびト
ルエン３５ｇの混合物を水分離器上加熱する。２時間後
５０mlの水（蟻酸１１％含有）が分離され、留出物が透
明となる。この溶液に１−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール
〔８１％が(+)配置でありそして１９％が(-)配置であ
る、〔α▲〕20 D▼＝＋10.0゜（５％、イソプロパノー
ル中）〕291ｇを加えそして１６時間還流加熱する。溶
媒（蟻酸ブチル、ブタノールおよびトルエン）をはじめ
常圧でそして次に真空下に除去する。粗製(+)−１−
（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが得られ
る。
除去された溶媒混合物は蟻酸を補充したのちさらに同様
の反応に再使用されうる。
の反応に再使用されうる。
以後の処理は例２b)および２c)に記載のようにして遂行
される。トルエン溶液は(-)−１−(2−シクロペンチル
−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノ
ール（塩酸で滴定）271.2ｇを含有する。〔α▲〕20 D▼
＝−7.2゜（５％、イソプロパノール中）、７３％が(-)
配置でありそして２７％が(+)−配置である。光学的収
率７２％。
される。トルエン溶液は(-)−１−(2−シクロペンチル
−フエノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノ
ール（塩酸で滴定）271.2ｇを含有する。〔α▲〕20 D▼
＝−7.2゜（５％、イソプロパノール中）、７３％が(-)
配置でありそして２７％が(+)−配置である。光学的収
率７２％。
例 ４ (+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール １−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プロパノール〔81％が(+)−配置であ
りそして１９％が(-)−配置である、〔α▲〕20 D▼＝1
0.0゜（５％、イソプロパノール中）〕145.5ｇをトルエ
ン１７２ml中に溶解させそして８５％蟻酸５４．１ｇを
室温で適下する。この混合物を水分離器で約７時間加熱
すると水３１ｇ（約６０％の蟻酸含有）が分離してく
る。溶媒および過剰の蟻酸を真空下に留去すると粗製
(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノー
ルが残留物として残る。
第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパ
ノール １−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プロパノール〔81％が(+)−配置であ
りそして１９％が(-)−配置である、〔α▲〕20 D▼＝1
0.0゜（５％、イソプロパノール中）〕145.5ｇをトルエ
ン１７２ml中に溶解させそして８５％蟻酸５４．１ｇを
室温で適下する。この混合物を水分離器で約７時間加熱
すると水３１ｇ（約６０％の蟻酸含有）が分離してく
る。溶媒および過剰の蟻酸を真空下に留去すると粗製
(+)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３−
Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノー
ルが残留物として残る。
ｂ）１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド トルエン１５０ml中の粗製(+)−１−（２−シクロペン
チル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミ
ルアミノ−２−プロパノールの溶液中に冷却下にチオニ
ルクロライド３７．５mlを温度が４０℃を越えないよう
にして適下する。続いてこの温度で２時間撹拌する。
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド トルエン１５０ml中の粗製(+)−１−（２−シクロペン
チル−フエノキシ）−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミ
ルアミノ−２−プロパノールの溶液中に冷却下にチオニ
ルクロライド３７．５mlを温度が４０℃を越えないよう
にして適下する。続いてこの温度で２時間撹拌する。
ｃ）(-)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−３−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエ
ン溶液を撹拌下に水５０ml中に温度が６０℃を越えない
ようにして適下する。６０℃でさらに２時間撹拌しそし
てこの溶液に１８％苛性ソーダ溶液３７５mlを加える。
有機相を分離し、水５０mlで洗いそして過する。これ
は(-)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３
−第３ブチル−アミノ−２−プロパノール（塩酸で滴
定）130.9ｇを含有する。〔α▲〕20 D▼＝−5.7゜（５
％、イソプロパノール中）、68％が(-)−配置でありそ
して３２％が(+)−配置である。光学的収率５７％。
３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−３−（２−シクロペンチル−フエ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエ
ン溶液を撹拌下に水５０ml中に温度が６０℃を越えない
ようにして適下する。６０℃でさらに２時間撹拌しそし
てこの溶液に１８％苛性ソーダ溶液３７５mlを加える。
有機相を分離し、水５０mlで洗いそして過する。これ
は(-)−１−（２−シクロペンチル−フエノキシ）−３
−第３ブチル−アミノ−２−プロパノール（塩酸で滴
定）130.9ｇを含有する。〔α▲〕20 D▼＝−5.7゜（５
％、イソプロパノール中）、68％が(-)−配置でありそ
して３２％が(+)−配置である。光学的収率５７％。
これ以上の精製は例１c)に記載されるようにしてＤ−
(-)−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経て遂行さ
れる。
(-)−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経て遂行さ
れる。
比較例 式Ｉの化合物をホルミル化する本発明の方法とこれをア
セチル化するヨーロッパ特許公開7605明細書記載の方法
について、光学活性化合物の配置の反転効果を比較する
と次のとおりである。
セチル化するヨーロッパ特許公開7605明細書記載の方法
について、光学活性化合物の配置の反転効果を比較する
と次のとおりである。
1. アセチル化による方法 a)(−)−１−(２−シクロペンチル−フェノキシ)−３−
Ｎ−第３ブチル−Ｎ−アセトアミノ−２−プラパノール
の製造 ジメチルホルムアミド168ｇ中の(−)−１−(２−シクロ
ペンチル−フェノキシ)−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール58.2ｇ溶液に無水酢酸41ｇを10℃で滴下し
た。この溶液を20℃で24時間攪拌し、次いで水600ml中
に注ぎ、トルエン320mlで抽出した。このトルエン溶液
を炭酸水素ナトリウム溶液(５％)200mlで洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、トルエンを真空中で留去した。
Ｎ−第３ブチル−Ｎ−アセトアミノ−２−プラパノール
の製造 ジメチルホルムアミド168ｇ中の(−)−１−(２−シクロ
ペンチル−フェノキシ)−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール58.2ｇ溶液に無水酢酸41ｇを10℃で滴下し
た。この溶液を20℃で24時間攪拌し、次いで水600ml中
に注ぎ、トルエン320mlで抽出した。このトルエン溶液
を炭酸水素ナトリウム溶液(５％)200mlで洗浄し、Na2SO
4で乾燥し、トルエンを真空中で留去した。
b)(−)−１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−
フェノキシメチル)−２−メチルオキサゾリニウムクロ
ライドの製造 前記a)で得られた粗生成物をメチレンクロライド100ml
に溶解し、これをメチレンクロライド45ml中のチオニル
クロライド15ml溶液に５〜10℃で45分を要して滴下し
た。この溶液を20℃で２時間、次いで35℃で１時間攪拌
し、続いて蒸発乾固した。
フェノキシメチル)−２−メチルオキサゾリニウムクロ
ライドの製造 前記a)で得られた粗生成物をメチレンクロライド100ml
に溶解し、これをメチレンクロライド45ml中のチオニル
クロライド15ml溶液に５〜10℃で45分を要して滴下し
た。この溶液を20℃で２時間、次いで35℃で１時間攪拌
し、続いて蒸発乾固した。
c)(＋)−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３
−Ｎ−第３ブチル−アミノ−２−プロパノールの製造 前記b)の粗生成物に水50ml、エタノール200mlおよび水
酸化ナトリウム(純品)32ｇを加え、この混合物を攪拌
し、１時間還流した。次いで、85〜90℃でエタノールを
留去し、水性の残留物をトルエン100mlで２回抽出し
た。このトルエン層を水100mlで２回洗浄し、真空中で
蒸発乾固し、油性の残留物21.0ｇを得た。
−Ｎ−第３ブチル−アミノ−２−プロパノールの製造 前記b)の粗生成物に水50ml、エタノール200mlおよび水
酸化ナトリウム(純品)32ｇを加え、この混合物を攪拌
し、１時間還流した。次いで、85〜90℃でエタノールを
留去し、水性の残留物をトルエン100mlで２回抽出し
た。このトルエン層を水100mlで２回洗浄し、真空中で
蒸発乾固し、油性の残留物21.0ｇを得た。
最終生成物の収量：45.0ｇ 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.3゜（５
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 2. 前記１の工程a)における反応時間24時間の替わりに
72時間反応させる以外は前記１と全く同様に反応を行っ
た。
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 2. 前記１の工程a)における反応時間24時間の替わりに
72時間反応させる以外は前記１と全く同様に反応を行っ
た。
最終生成物の収量：33.1ｇ 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−14.3゜（５
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 3. 前記１の工程a)における反応時間24時間および温度
20℃を４時間および85℃とする以外は前記１と全く同様
に反応を行った。
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 3. 前記１の工程a)における反応時間24時間および温度
20℃を４時間および85℃とする以外は前記１と全く同様
に反応を行った。
最終生成物の収量：52.0ｇ 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−16.0゜（５
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 4. ホルミル化 (−)−１−(２−シクロペンチル−フェノキシ)−３−Ｎ
−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノール
の製造 a) ジメチルフホルムアミド168ｇ中の(−)−１−(２−
シクロペンチル−フェノキシ)−３−第３ブチルアミノ
−２−プロパノール58.2ｇ溶液に、ぎ酸メチル24ｇを10
℃で滴下した。この溶液を20℃で24時間攪拌し、次いで
水600ml中に注ぎ、トルエン320mlで抽出した。このトル
エン溶液を前記１の工程a)と同様に処理した。
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 4. ホルミル化 (−)−１−(２−シクロペンチル−フェノキシ)−３−Ｎ
−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノール
の製造 a) ジメチルフホルムアミド168ｇ中の(−)−１−(２−
シクロペンチル−フェノキシ)−３−第３ブチルアミノ
−２−プロパノール58.2ｇ溶液に、ぎ酸メチル24ｇを10
℃で滴下した。この溶液を20℃で24時間攪拌し、次いで
水600ml中に注ぎ、トルエン320mlで抽出した。このトル
エン溶液を前記１の工程a)と同様に処理した。
b)およびc) 上記工程a)で得られた生成物を前記１の工程b)および工
程c)と全く同様に処理して所望の生成物を得た。
程c)と全く同様に処理して所望の生成物を得た。
最終生成物の収量：42.0ｇ(油性残留物) 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−3.6゜（５％、
イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜(５％、イ
ソプロパノール中） 5. 前記１の工程a)における反応時間24時間の替わりに
72時間反応させる以外は前記１と全く同様に反応を行っ
た。
イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜(５％、イ
ソプロパノール中） 5. 前記１の工程a)における反応時間24時間の替わりに
72時間反応させる以外は前記１と全く同様に反応を行っ
た。
最終生成物の収量：43.0ｇ 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝＋12.6゜（５
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 6. 前記１の工程a)における反応時間24時間および温度
20℃を４時間および85℃とする以外は前記１と全く同様
に反応を行った。
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 6. 前記１の工程a)における反応時間24時間および温度
20℃を４時間および85℃とする以外は前記１と全く同様
に反応を行った。
最終生成物の収量：49.5ｇ 最終生成物の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝＋11.6゜（５
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 上記の比較試験の結果をまとめると次のとおりである。
％、イソプロパノール中） 出発物質の比旋光度〔α▲〕20 D▼＝−15.5゜（５％、
イソプロパノール中） 上記の比較試験の結果をまとめると次のとおりである。
上記比較試験１〜３は、(−)−１−(２−シクロペンチ
ル−フェノキシ）−３−Ｎ−第３ブチルアミノ−２−プ
ロパノールの立体配置はアセチル化では反転しないこと
を示している。これに対して比較試験４〜６は、上記化
合物の立体配置がホルミル化によって反転することを示
している。
ル−フェノキシ）−３−Ｎ−第３ブチルアミノ−２−プ
ロパノールの立体配置はアセチル化では反転しないこと
を示している。これに対して比較試験４〜６は、上記化
合物の立体配置がホルミル化によって反転することを示
している。
フロントページの続き (72)発明者 ハンス−エ−ベルハルト・エアレ ドイツ連邦共和国デ−−6000フランクフル ト・アム・マイン61ラウタ−バツヘルシユ トラ−セ38 (56)参考文献 欧州特許出願公開7605（ＥＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ （式中Ａは２−シクロペンチル−フェニル基でありそし
てＲは第３ブチル基である）を有する化合物中の光学活
性炭素原子(＊)での配置を反転させるにあたり、式Ｉの
化合物をホルミル化することにより炭素原子(＊)での配
置を保持しつつ式II （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、これを酸ハロゲン化物で処理
することにより式III （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてＸ
は強酸の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）を
有する光学活性環状化合物に変換しそしてこのオキサゾ
リニウム誘導体(III)を酸またはアルカリ加水分解する
ことにより、場合によりＮ−ホルミル化合物の段階を経
て出発物質Ｉと同じ構造を有するがしかし炭素原子(＊)
で反対の配置を有する式IV （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項２】酸ハロゲン化物としてスルフリルクロライ
ド、チオニルブロマイド、チオニルクロライド、三塩化
燐、オキシ塩化燐、五塩化燐、トルエンスルホン酸クロ
ライドまたはメタンスルホン酸クロライドを使用するこ
とを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】強酸を使用して＋50℃〜150℃で環化させ
ることを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項４】酸ハロゲン化物を使用して−20℃〜＋80℃
で環化させることを特徴とする前記特許請求の範囲第１
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3229046.2 | 1982-08-04 | ||
| DE19823229046 DE3229046A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Verfahren zur umkehrung der konfiguration optisch aktiver verbindungen und optisch aktive zwischenprodukte dieses verfahrens |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5946276A JPS5946276A (ja) | 1984-03-15 |
| JPH0662518B2 true JPH0662518B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=6170062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58141244A Expired - Lifetime JPH0662518B2 (ja) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | 光学活性化合物の配置の反転方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0102520B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662518B2 (ja) |
| AT (1) | ATE23149T1 (ja) |
| AU (1) | AU563871B2 (ja) |
| CA (1) | CA1272213A (ja) |
| DE (2) | DE3229046A1 (ja) |
| DK (1) | DK165319C (ja) |
| ES (2) | ES524665A0 (ja) |
| FI (1) | FI77843C (ja) |
| HU (2) | HU190606B (ja) |
| IL (1) | IL69416A (ja) |
| NZ (1) | NZ205115A (ja) |
| PH (1) | PH21178A (ja) |
| ZA (1) | ZA835663B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CA2663909A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2446192A (en) * | 1946-01-26 | 1948-08-03 | Merck & Co Inc | Preparation of threonine and derivatives thereof |
| US2530627A (en) * | 1946-09-06 | 1950-11-21 | Merck & Co Inc | Production of n-acyl allothreonine esters |
| US2513346A (en) * | 1948-12-21 | 1950-07-04 | Parke Davis & Co | Process for obtaining organic amino diols |
| US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
| US4237304A (en) * | 1978-10-26 | 1980-12-02 | The Dow Chemical Company | Oxazolinium salts and method of preparation |
| US4386003A (en) * | 1981-09-17 | 1983-05-31 | Sherwood Medical Industries Inc. | Blood separating composition |
-
1982
- 1982-08-04 DE DE19823229046 patent/DE3229046A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-30 EP EP83107527A patent/EP0102520B1/de not_active Expired
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- 1983-07-30 DE DE8383107527T patent/DE3367208D1/de not_active Expired
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- 1983-08-02 FI FI832788A patent/FI77843C/fi not_active IP Right Cessation
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- 1983-08-03 HU HU83890A patent/HU198460B/hu unknown
- 1983-08-03 JP JP58141244A patent/JPH0662518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-03 AU AU17573/83A patent/AU563871B2/en not_active Expired
- 1983-08-03 DK DK354883A patent/DK165319C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 IL IL69416A patent/IL69416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 CA CA000433790A patent/CA1272213A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-03 ZA ZA835663A patent/ZA835663B/xx unknown
- 1983-11-22 ES ES527443A patent/ES527443A0/es active Granted
-
1986
- 1986-05-27 US US06/868,889 patent/US4952730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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| HU198460B (en) | 1989-10-30 |
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