JPS5946276A - 光学活性化合物の配置の反転方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中Ａは場合により置換されていてもよい炭素環式ま
たは複素環式芳香族残基でありそしてＲは水素であるか
または場合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂
肪族または芳香脂肪族炭化水素残基である）を有する化
合物中の光学活性炭素原子（＊）での配置を反転させる
にあたり、式Ｉの化合物をホルミル化することにより一
方で炭素原子（＊）での配置を保持しつつ式ＩＩ（式中
ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する光学活
性化合物に変換し、これを強酸または酸ハロゲン化物で
処理することにより式ＩＩ （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてＸは
強酸の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）を有
する光学活性な環状化合物に変換しそしてこのオキサゾ
リニウム誘導体（ＩＩＩ）を酸またはアルカリ加水分解
することにより場合によりＮ−ホルミル化合物の段階を
経て出発物質Ｉと同じ構造を有するがしかし炭素原子（
＊）で反対の配置を有する式ＩＶ （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
光学活性化合物に変換し、そして所望の場合は式Ｉの遊
離化合物を塩にまたは得られた塩を遊離の化合物に変換
することを特徴とする方法に関する。

本発明による配置反転は基 中に存在する偏光中心を含有しそしてそれゆえＳまたは
Ｒ配置で存在しうる第２アルコール基に関する。

従って本発明方法によれば、式Ｉの（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−プロパノールが相当する（２Ｒ）−５−アミノ
−２−プロパノールにまたは式Ｉの（２Ｒ）−３−アミ
ノ−２−プロパノールが相当する（２Ｓ）−３−アミノ
−２−プロパノールに変換される。式■の化合物中に何
らそれ以上の偏光中心が存在しない場合、この配置反転
により旋光方向の反転が惹起される。

炭素環式芳香残基Ａは特にフェニル、ならびに場合によ
り部分的に飽和された二環系の芳香族炭化水素残基例え
ばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフ
チル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル、
４−または５−インデニル、４−または５−インダニル
、そしてさらに場合により部分的に飽和された多環系芳
香族炭化水素残基例えば４−フルオレニルまたは９，１
０−エタノ−９，１０−ジヒドロ−１−アントリルであ
る（ここで前記した型の部分的に飽和された残基は芳香
族部分の環炭素原子を介して酸素原子と結合している）
。

芳香族性質を有する複素環残基Ａは環へテロ原子として
まず第一に１個またはそれ以上の環窒素原子、環硫黄原
子または環酸素原子を含有しそして好ましくは１個の環
窒素原子に加えて１個の環酸素原子または環硫黄原子を
含有する。

かかる残基は特に１、２または３個の環へテロ原子を有
する５員または６員の単環構造である。

特に好ましいのは１個の環窒素原子を有する６員の単環
構造例えば２−、３−または４−ピリジル、２個の環窒
素原子を有する６員の単環構造例えば３−ピリダジニル
、２−または４−ビリミジニルまたは２−ピラジニル、
１個の環硫黄原子を有する５員の単環構造例えば２−ま
たは３−チェニル環に１個の硫黄原子および２個の窒素
原子を有する５員の単環構造例えば１，２−チアジアゾ
ール−３−イル、５員または６員の複素環を有しそして
１個の環窒素原子を有する場合により部分的に飽和され
た二環構造例えば４−インドリルまたは１，２，３，４
−テトラヒドロ−５−キノリニル、または１個の環硫黄
原子を有する部分的に芳香族性質を有する二環構造例え
ば２Ｈ−８−チオクロメニルである。

前記した残基Ａは未置換であるかまたは置換されている
ことができその場合Ａは好ましくは１個または数個、特
に２個の置換基を含有しうる。好ましい置換基は場合に
より置換されていてもよい脂肪族または環状脂肪族炭化
水素残基、場合によりエーテル化またはエステル化され
ていてもよいヒドロキシまたはメルカプト基、アシル残
基、場合により官能的に変性されていてもよいカルボキ
シル基例えばカルボキサミド、ニトリルまたはエステル
基、ニトロ基または場合により置換されていてもよいア
ミン基である。

基Ａの飽和された部分は前記した置換基に加えて二重結
合した置換基特にオキソを含有しうる。

残基Ａの置換基としての脂肪族炭化水素残基は特に（Ｃ
１〜Ｃ７）−アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニ
ル、さらに（Ｃ２〜Ｃ７）−アルキニルである。

これら残基の置換基は場合によりエーテル化またはエス
テル化されていてもよいヒドロキシまたはメルカプト、
例えば（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルキルチオであるかまたはハロゲンであるか、場合に
より官能的に変性されたカルボキシル特に場合によりＮ
−置換されたカルボキシル例えばＮ−（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルキル化カルバモイルであるか、場合によりＮ−置換
されていてもよいカルボキサミドであるかまたは場合に
より置換されてもよいアミン特にアシルアミノ（ここで
アシルは有機カルボン酸または炭酸半誘導体、ならびに
有機スルホン酸の残基を表わす）であるかまたは場合に
よりＮ−置換またはＮ′−低級アルキル化されていても
よいウレイドであるか、さらに（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ルスルホニルアミノである。

置換された（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル残基はなかんずくヒ
ドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）
−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
７）−アルキルチオ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ
ゲノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、場合によりＮ−（Ｃ
１〜Ｃ７）−アルキル化されていてもよいカルバモイル
−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカ
ノイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６
）−アルキルならびにシアノ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケ
ニル、さらに（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイルアミノ−（
Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニルまたは（Ｃ１〜Ｃ７）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニル
である。

残基Ａの置換基としての環状脂肪炭化水素残基のうち特
に単環ならびに多環系シクロアルキルが理解される。４
〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル特にシクロペ
ンチルが好ましい。

残基Ａの置換基としてのエーテル化されたヒドロキシま
たはメルカプト基はなかんずく前記定義された場合によ
り置換されていてもよい脂肪族または環状脂肪族炭化水
素残基によりエーテル化されたヒドロキシまたはメルカ
プト基例えば（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ４〜Ｃ
７）−シクロアルコキシまたはフェニル−（Ｃ２〜Ｃ６
）−アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニルオキシま
たは（Ｃ２〜Ｃ７）−アルキニルオキシ、さらにテトラ
ヒドロフルフリルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルチ
オまたは（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルチオである。

基（Ａの置換基としてのエステル化されたヒドロキシま
たはメルカプト基は例えば（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイ
ルオキシである。上記した意味におけるアシル基はなか
んずく（Ｃ１〜Ｃ７）−アルカノイルである。前記した
意味における場合により官能的に変性されていてもよい
カルボキシル基は特にカルボキサミド、アルコキシカル
ボニル、カルバモイルまたはシアノである。エステル化
されたカルボキシルは（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニルが好ましい。アミド化されたカルボキシルは場合
により置候されていてもよいカルバモイルである。

前記した意味における場合により置換されていてもよい
アミノ基は特にアシルアミノ（ここでアシルはまず第一
に有機（Ｃ１〜Ｃ７）カルボン酸または炭素の半誘導体
、さらに有機（Ｃ１〜Ｃ７）−スルホン酸の相当する残
基を表わす）基である。

残基Ａとしては（Ｃ４〜Ｃ７）−シクロアルキル基また
はシアノ−（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル基で置換された
フェニル基が特に好ましい。

脂肪族炭化水素残基Ｒはまず第一に特に結合炭素で分枝
した（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル例えば第３ブチル、さら
に（Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ７）−
アルキニルである。環状脂肪族炭化水素残基Ｒは特に多
環系シクロアルキルを包含するシクロアルキルであり、
そして芳香脂肪族炭化水素残基Ｒはまず第一にフェニル
−（Ｃ２〜Ｃ７）−アルキルまたはヘテロシクロ−（Ｃ
２〜Ｃ７）−アルキル例えば２−または３−インドリル
−（Ｃ２〜Ｃ７）−アルキルである。かかる炭化水素残
基の置換基は例えば（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルにとって
はエーテル化されたヒドロキシ、特に場合により例えば
官能的に変性されたカルボキシ例えば場合によりＮ−（
Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル化されたカルバモイル例えばカ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル−カルバモ
イルまたはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル−カ
ルバモイルにより置換されていてもよいフェニルオキシ
またはビリジルオキシであるか、または場合により官能
的に変性されていてもよいカルボキシ例えばカルボキシ
、エステル化されたカルボキシ例えば（Ｃ１〜Ｃ７）−
アルコキシカルボニル、アミド化されたカルボキシ例え
ば場合によりＮ−低級アルキル化されていてもよいカル
バモイル例えばカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ７）−ア
ルキルカルバモイル−またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７
）−アルキル−カルバモイル、またはシアノであり、そ
して例えばフェニル−（Ｃ２〜Ｃ７）−アルキルの芳香
族部分にとっては（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ７）−アルキルアミノまたは場合により官能的に変
性されていてもよいカルボキシ、なかんずくアミド化さ
れたカルボキシ例えばＮ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキルカ
ルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキ
ルカルバモイルのような場合により（Ｃ１〜Ｃ７）−ア
ルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および／
またはヒドロキシである。

この方法で直換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル残基は
フエニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは好ま
しくは場合によりＮ−アルキル化されていてもよいカル
バモイルフェニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
さらにピリジルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまた
は好ましくは場合によりＮ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル
化されていてもよいカルバモイルピリジルオキシ−（Ｃ
１〜Ｃ６）−アルキル、さらに（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコ
キシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、場合によ
りＮ−（Ｃ１〜Ｃ７）−アルキル化されていてもよいカ
ルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたはシアノ−
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。

残基Ｒとしては特に結合炭素原子で分枝した（Ｃ３〜Ｃ
４）−アルキル残基、特に第３ブチル残基、ならびに１
個または特に２個の（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ基によ
って置換されたフェニルエチルが好ましい。

ヨーロッパ特許出願第Ａ１０００７６０５号明細書の記
載から光学活性化合物の配置反転は知られている。この
方法では光学活性化合物はその相当する式Ｖ のＮ−アシル誘導体に変換される。この方法ではＲ′は
単環系または多項系の炭素環または複数環残基または場
合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂肪族また
は芳香脂肪族炭化水素残基である。

Ｎ−アシル誘導体（Ｖ）を環化して式ＶＩを有する相当
するオキサゾリニウム塩となし、これを次に加水分解し
て同じ構造を有するがしかし出発物質と反対の配置を有
する光学活性化合物を得る。

この方法を１−アリールオキシ−３−第３ブチルアミノ
−２−プロパノールの変換に適用する試みにおいて、か
かる１−アリールオキシ−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール（Ｒ−第６ブチル）は例えば酢酸、無水酢
酸、酢酸エチルまたはアセチルクロライドのような既知
のアシル化剤と数日間反応させても５％より少ない収量
でしか式Ｖ（Ｒ′−ＣＨ３）の化合物に変換できないこ
とが見出された。それゆえ配置の反転に必要な環状中間
生成物（ＶＩ）（Ｒ′＝ＣＨ３）も満足できる収量では
調製できず、従って用いられうる配置反転法がこの方法
では得られなかった。

今や驚くべきことに、かかる式Ｉの１−アリールオキシ
−３−第６ブチルアミノ−２−プロパノールは既知方法
でホルミル化剤を用いて相当する式ＩＩのＮ−ホルミル
化合物に良好な収率で変換でき、次にこれを融成物中ま
たは適当な溶媒中で強酸または酸ハロゲン化物を用い−
２０℃〜＋１５０℃好ましくは０℃〜５０℃で相当する
式ＩＩＩのオキサゾリニウム塩に環化できることが見出
された。

これら塩は酸性または塩基性媒体中で場合により反転さ
れたＮ−ホルミル化合物の段階を経由して式Ｉの出発物
質と同じ構造を有するがしかし反対の配置を有する光学
活性な式（ＩＶ）の１−アリールオキシ−３−第３ブチ
ルアミノ−２−プロパノールに加水分解される。

さらにホルミル化、閉環および加水分解による光学活性
化合物のこの配置反転法は１−アリールオキシ−６−第
６ブチルアミノ−２−プロパノールに限定されるもので
はなく、全く一般的に式Ｉ （式中ＡおよびＲは最初に定義されたとおりである）を
有する光学活性化合物にも適用できることが判明した。

この新規な方法のもう一つの利点は中間体の調製に蟻酸
またはその誘導体が試薬として使用されることにある。

何故ならば蟻酸およびその訪導体は容易に入手できそし
て（量的基準で）同族のカルボン酸およびそれらの相当
する誘導体より一般に安価であるからである。

ホルミル化剤としては例えば蟻酸またはその誘導体（例
えば蟻酸と無水酢酸から得られる混合無水物、蟻酸フェ
ニル、蟻酸メチル、蟻酸エチルおよび蟻酸ブチル）が適
当である。純粋な蟻酸エステルの代りにこれを共沸エス
テル化によりその場で調製しそしてそれ以上精製するこ
となく式Ｉのアミノ−２−プロパノールのホルミル化に
使用することもできる。

環化試薬としては強い酸素含有性の無機または有機酸例
えば濃硫酸または燐酸または強有機スルホン酸例えば脂
肪族スルホン的（例えばメタンスルホン酸）または芳香
族スルホン酸（例えば場合により置換されていてもよい
フェニルスルホン酸）またはそのハロゲン化物なかんず
くクロライドまたはブロマイド例えばチオニルクロライ
ド、チオニルブロマイド、スルフリルクロライド、クロ
ルスルホン酸、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐また
はメタンスルホニルクロライドがあげられる。さらに例
えば低級アルコキシスルホニルハロゲン化物または燐酸
低級アルキルエステルハロゲン化物のような前記ハロゲ
ン化物に相当する混合エステルも使用されうる。環化は
融成物中でまたは適当な不活性溶媒（例えばメチレンク
ロライドまたはトルエン）中で実施される。

酸を使用する場合には５０℃〜１５０℃の温度範囲が好
ましく、一方酸クロライドを使用する場合には−２０℃
〜８０℃で操作するのが好ましい。

加水分解は酸性または塩基性媒体中で実施される。適当
な酸試薬は水性鉱酸例えば水性塩酸、硫酸または燐酸の
ような水性酸である。酸加水分解は０℃〜＋１２０℃、
合目的には＋１０℃〜＋５０℃で実施される。塩基性媒
体としては水性アルカリ例えば水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム、またはカルシウムまたはマグネシウム
の水酸化物のようなアルカリまたはアルカリ土類の水溶
液が適当であり、その場合前述の試薬は高められた温度
例えば５０℃〜１５０℃で使用されるのが好ましい。加
水分解は均質相においてもまたは多相系においても実施
されうる。

本発明による方法はまた式ＩＩの中間生成物を単離する
ことなく実施し、これを次に同じ反応混合物中でさらに
操作して式ＩＩＩの化合物となしそしてこの得られた式
ＩＩＩの化合物をそれ以上精製することなく加水分解に
かけることもできる。

本発明はさらに式ＩＩＩ（式中Ａ、ＲおよびＸは前記し
た意味を有する）を有する光学活性化合物または遊離塩
基の形態をしたかかる化合物にも関する。

Ａが場合により前記定義されたようにして置換されてい
てもよいフェニルであり、Ｒが好ましくは結合部位で分
枝したアルキルでありそしてＸが硫酸、燐酸または強有
機スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸またはペン
ゼンスルホン酸の陰イオンであるかまたはクロライドま
たはブロマイドを表わす式ＩＩＩの化合物が好ましい。

式ＩＶの化合物はその薬理学的性質ゆえに医薬として使
用されうる。

本発明を下記の例により説明するが、本発明はこれら代
表としてあげられた化合物に限定されるものではない。

例１ （＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３
−第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノール 蟻酸メチルエステル６０ｇ中の１−（２−シクロペンチ
ル−フェノキシ）−３−ブチルアミノ−２−プロパノー
ル〔（５％、 イソプロパノール中）、８１％が（＋）配置でありそし
て１９％が（−）配置である〕２９．１ｇの溶液を４８
時間還流加熱させる。真空下にこの溶液を蒸発させて粗
製の（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノールを得る。

このものはｎ−ヘキサンから再結晶しうるｂ）１−第３
ブチル−４−（２−シクロペンチル−フェノキシメチル
）−オキサゾリニウムクロライド 粗製の（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ
）−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プ
ロパノールをトルエン５０ｍｌ中に溶解させる。この溶
液中に氷冷下に温度が２０℃を越えないようにしてチオ
ニルクロライド７．５ｍｌを滴下する。さらに１５分間
攪拌しそしてこの溶液を真空下に蒸発させると粗製１−
第６ブチル−５−（２−シクロペンチル−フェノキシメ
チル）−オキサゾリニウムクロライドが得られる。

粗製のオキサゾリニウム塩はトルエンから再結晶できる
。

ｃ）（−）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフェノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドをインプロ
パノール６０ｍｌ中に溶解させ、４Ｎ苛性ソーダ４００
ｍｌを加えそして強力に攪拌しながら還流下に３時間煮
沸させる。室温に冷却した後有機相を分離する。

このものは１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３
−第３ブチルアミノ−２−プロパノール〔６７％が（−
）配置でありそして３３％が（＋）配置である、（５％
、インプロパノ ール中）、塩基含量は塩酸滴定により測定〕２７．０ｇ
を含有する。これは光学的収量５５％に相当する。この
イソプロパノール溶液を濾過しそして濾液にＤ−（−）
−マンデル酸１２．２ｇを加えるとそこで（−）−１−
（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−第３ブチルア
ミノ−２−プロパノール−Ｄ−（−）−マンデレートが
沈殿し、これをイソプロパノール５０ｍｌから再結晶す
ることにより精製する。

収量２２．０ｇ（１％、イソプ ロパノール中〕、出発物質中に含有される（＋）−塩基
の６１．３％、およびけん化溶液中に含有される（−）
−塩基の７４．１％。

例２ （＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３
−　第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノール １−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プロパノール〔８１％が（＋）配置で
ありそして１９％が（−）配置である、（５％、イソプ
ロパノール中）〕 ２９１．０ｇおよび蟻酸ブチルエステル３０６ｇを６時
間還流下に加熱する。反応混合物を真空下に蒸発させる
と粗製の（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキ
シ）−３−Ｎ−第３ブチルアミノ−Ｎ−ホルミルアミノ
−２−プロパノールが得られる。

ｂ）１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−フェ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド 粗製（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
バノールをトルエン２４０ｍｌ中に溶解させる。この溶
液中に冷却下にチオニルクロライドを温度が４０℃を越
えないようにして滴下する。さらにこの温度で２時間攪
拌する。

ｃ）（−）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチルフェノ
キシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエン
溶液を、温度が６０℃を越えないようにして水１００ｍ
ｌ中に滴下することにより酸けん化する。これを６０℃
で２時間攪拌しそして次に１８％苛性ソーダ溶液８００
ｍｌを加える。トルエン相を分離し、水１００ｍｌで洗
いそして濾過する。これは２８０．２ｇの（−）−１−
（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３−第３ブチル
アミノ−２−プロパノールを含有する（塩酸で滴定）。

（５％、イソプ ロパノール中）、７６％が（−）配置でありそして２４
％が（＋）配置である。光学的収量８２％。

これ以上の精製は例１ｃ）に記載されるようにしてＤ−
（−）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経由して
遂行される。

例３ （＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−Ｓ
−ａＳブチルアミノ−２−プロｌ々ノールの反転 ａ）ｔ＋１−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−５−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノール ８５％蟻酸１１０ｇ、ｎ−ブタノール１４８ｇおよびト
ルエン３５ｇの混合物を水分離器上加熱する。２時間後
５０ｍｌの水（蟻酸１１％含有）が分離され、留出物が
透明となる。この溶液に１−（２−シクロペンチル−フ
ェノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール
〔８１％が（＋）配置でありそして１９％が（−）配置
である、（５％、イソプロパノー ル中）〕２９１ｇを加えそして１６時間還流加熱する。

溶媒（蟻酸ブチル、ブタノールおよびトルエン）をはじ
め常圧でそして次に真空下に除去する。粗製（＋）−１
−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３−Ｎ−第３
ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが得ら
れる。

除去された溶媒混合物は蟻酸を補充したのちさらに同様
の反応に再度使用されうる。

以後の処理は例２ｂ）および２ｃ）に記載のようにして
遂行される。トルエン溶液は（−）−１−（２−シクロ
ペンチル−フェノキシ）−３−第３ブチルアミノ−２−
プロパノール（塩酸で滴定）２７１．２ｇを含有する。

（５％、イソプロパノール中）、７３％が（−）配慮で
ありそして２７％が（＋）−配置である。光学的収率７
２％。

例４ （＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３
−第３ブチルアミノ−２−プロパノールの反転 ａ）（＋）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロ
パノール １−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３−第３ブ
チルアミノ−２−プロパノール〔８１％が（＋）−配置
でありそして１９％が（−）−配置である、（５％、イ
ンプロパノール中）〕１４５．５ｇをトルエン１７２ｍ
ｌ中に溶解させそして８５％蟻酸５４．１ｇを室温で滴
下する。この混合物を水分離器で約７時間加熱すると水
３１ｇ（約６０％の蟻酸含有）が分離してくる。溶媒お
よび過剰の蟻酸を真空下に留去すると粗製（＋）−１−
（２−シクロペンチル−フェノキシ）−３−Ｎ−第３ブ
チル−Ｎ−ホルミルアミノ−２−プロパノールが残留物
として残る。

ｂ）１−第３ブチル−４−（２−シクロペンチル−フェ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライド トルエン１５０ｍｌ中の粗製（＋）−１−（２−シクロ
ペンチル−フェノキシ）−３−Ｎ−第３ブチル−Ｎ−ホ
ルミルアミノ−２−プロパノールの溶液中に冷却下にチ
オニルクロライド３７．５ｍｌを温度が４０℃を越えな
いようにして滴下する。続いてこの温度で２時間攪拌す
る。

ｃ）（−）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−第３ブチルアミノ−２−プロパノール 粗製１−第３ブチル−３−（２−シクロペンチル−フェ
ノキシメチル）−オキサゾリニウムクロライドのトルエ
ン溶液を攪拌下に水５０ｍｌ中に温度が６０℃を越えな
いようにして滴下する。６０℃でさらに２時間攪拌しそ
してこの溶液に１８％苛性ソーダ溶液３７５ｍｌを加え
る。

有機相を分離し、水５０ｍｌで洗いそして濾過する。こ
れは（−）−１−（２−シクロペンチル−フェノキシ）
−３−第３ブチル−アミノ−２−プロパノール（塩酸で
滴定）１３０．９ｇを含有する。

（５％、イソプロパノール中）、６８ ％が（−）−配置でありそして３２％が（＋）−配置で
ある。光学的収率５７％。

これ以上の精製は例１ｃに記載されるようにしてＤ−（
−）−マンデル酸とのジアステレオマー塩を経て遂行さ
れる。

例５ （＋）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕−フ
ェニル｝−クロトン酸ニトリルの反転 ａ）（＋）−３−｛４−（３−（３，４−ジメトキシフ
ェニルエチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロポキシ〕−フェニル｝−クロトン酸ニトリル （＋）−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニルエ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕一フェニル
｝−クロトン酸ニトリル〔 （５％、メタノール中）、９８％が（＋）−配置であり
そして２％が（−）−配置である〕３００ｇをトルエン
２ｌ中に溶解させそして１００％蟻酸８４．２ｇを６０
℃で滴下する。水分離器上３時間加熱すると４０ｇの水
（約７０％の蟻酸を含有）が分離してくる。溶媒および
過剰の蟻酸を留去すると粗製（＋）−３−｛４−〔３−
（３，４−ジメトキシフェニルエチル−Ｎ−ホルミルア
ミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル｝−
クロトン酸ニトリルが残留物として残る。

ｂ）５−〔｛４−（２−シアノ−１−メチルエチレニル
）−フェノキシ｝メチル〕−３−（３，４−メトキシフ
ェニル）−エチル−２−オキサゾリニウムクロライド 粗製の（＋）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシ
フェニルエチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−ヒドロキ
シ−プロポキシ〕−フェニル｝−クロトン酸ニトリルを
クロロホルム７００ｍｌ中に溶解させ、そしてチオニル
クロライド７２．６ｍｌを温度が４０℃を越えないよう
にして滴下する。これを４０℃でさらに２時間攪拌する
。

ｃ）（−）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフ
ェニルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
フェニル｝−クロトン酸ニトリル クロロホルム中の粗製５−〔｛４−（２−シアノ−１−
メチルエチレニル）一フェノキシ｝−メチル〕−３−（
３，４−ジメトキシフェニル）−エチル−２−オキサゾ
リニウムクロライドの溶液に温度が６０℃を越えないよ
うにして水７５ｍｌを滴下することにより酸けん化する
。これを６０℃でさらに２時間攪拌し、５Ｎ苛性ソーダ
溶液３００ｍｌを加え、クロロホルム相を分離しそして
もう１回水２００ｍｌで洗い、乾燥しそして真空下に溶
媒を留去する。残留物をイソプロパノール１．４ｌ中に
還流加温しながら溶解させ、０℃に６時間冷却しそして
析出した（−）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキ
シフェニルエチルアミン）−２−ヒドロキシプロポキシ
〕−フェニル｝−クロトン酸ニトリルを吸引濾過しそし
て真空下に乾燥する。収量２６１ｇ（化学的収量８７％
）、（５％、メタノ ール中）、９５％が（−）−配置でありそして５％が（
＋）−配置である。光学的収率９４％に相当。

この固体物質をアセトン１．７ｌ中に溶解させ、（−）
−ジベンゾイル脂肪酸２６０ｇを加えそして３０分間還
流加熱する。続いて０℃に１２時間冷却すると１０．４
ｇの（＋）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフ
ェニルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−
フェニル｝−クロトン酸ニトリル−ジベンゾイルタータ
レートが析出し、これを濾過により分離する。残留する
アセトン溶液４０℃に冷却下にｐＨ１となるまで乾燥Ｈ
Ｃｌガスを導入する。さらに３０分間攪拌し、吸引濾過
し、冷アセトン３００ｍｌで洗いそして析出した（−）
−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル−エ
チルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−フェニル
｝−クロトン酸ニトリル塩酸塩をエタノール１ｌから再
結晶することにより精製する。収量２００．８ｇ、（５
％、メタノール中）。９８％が（−）−配置でありそし
て２％が、（＋）−配置である。出発物質中に含有され
る（＋）−塩基の６１％でありそしてけん化溶液中に含
有される（−）−塩基の７０．５％である。

例６ （＋）−３−｛４−〔３，４−ジメトキシフェニルエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル
｝−クロトン酸ニトリルの反転ａ）（＋）−３｛４−〔
３−（３，４−ジメトキシフェニルエチル−Ｎ−ホルミ
ルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕−フェニル
｝−クロトン酸ニトリル （＋）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕−フ
ェニル｝−クロトン酸ニトリル〔９６％が（＋）−配置
でありそして４％が（−）−配置である、（５％、メタ
ノール）〕 ６０．０ｇおよび蟻酸ブチルエステル１１０ｇを１時間
半還流加熱する。反応混合物を蒸発させると粗製（＋）
−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニルエチ
ル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキ
シ〕−フェニル｝−クロトン酸ニトリルが得られる。

ｂ）５−〔｛４−（２−シアノ−１−メチルエチレニル
）−フェノキシ｝−メチル〕−３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−エチル−２−オキサゾリニウムクロライ
ド 粗製（＋）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフ
ェニルエチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕−フェニル｝−クロトン酸ニトリルをクロ
ロホルム１２０ｍｌ中に溶解させる。この溶液中にチオ
ニルクロライド１４．４ｍｌを滴下しそして４０℃で２
時間攪拌する。

ｃ）（−）−３−｛４−〔３−（３，４−ジメトキシフ
ェニルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ〕
−フェニル｝−クロトン酸ニトリル 粗製５−〔（４−（２−シアノ−１−メチルエチレニル
）−フェノキシ｝−メチル〕−３−〔（３，４−ジメト
キシフェニル）−エチル−２−オキサゾリニウムクロラ
イド〕のクロロホルム溶液に温度が６０℃を越えないよ
うにして水１５ｍｌを滴下することにより酸けん化する
。これを６０℃でさらに２時間攪拌し、２Ｎ苛性ソーダ
溶液２００ｍｌを加え、クロロホルム相を分離し、水１
００ｍｌで洗い、乾燥しそして真空下に溶媒を除去する
。結晶性残留物をイソプロパノール２００ｍｌと室温で
２時間攪拌し、吸引濾過し、冷イソプロパノール５０ｍ
ｌで洗いそして乾燥する。収量４８．１ｇ、（５％、メ タノール中）。化学的収量８０．２％そして光学的収量
８２％。

これ以上の精製は例５ｃ）に記載されるようにして（−
）−ジベンゾイル酒石酸とのジアステレオマー塩を経て
遂行される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中Ａは場合により置換されていてもよい炭素環式ま
   たは複素環式芳香族残基でありそしてＲは水素であるか
   または場合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂
   肪族または芳香脂肪族炭化水素残基である）を有する化
   合物中の光学活性炭素原子（＊）での配置を反転させる
   にあたり、式Ｉの化合物をホルミル化することにより炭
   素原子（＊）での配置を保持しつつ式ＩＩ （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）を有する
   光学活性化合物に変換し、これを強酸または酸ハロゲン
   化物で処理することにより式ＩＩＩ （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりでありそしてＸは
   強敵の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）を有
   する光学活性環状化合物に変換しそしてこのオキサゾリ
   ニウム誘導体（ＩＩＩ）を酸またはアルカリ加水分解す
   ることにより、場合によりＮ−ホルミル化合物の段階を
   経て出発物質Ｉと同じ構造を有するがしかし炭素原子（
   ＊）で反対の配置を有する式ＩＶ（式中ＡおよびＲは前
   記定義のとおりである）を有する光学活性化合物に変換
   することを特徴とする方法。 ２）酸ハロゲン化物としてスルフリルクロライド、チオ
   ニルブロマイド、チオニルクロライド、三塩化燐、オキ
   シ塩化燐、五塩化燐、トルエンスルホン酸クロライドま
   たはメタンスルホン酸クロライドを使用することを特徴
   とする前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）強酸を使用して＋５０℃〜１５０℃で環化させるこ
   とを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）酸ハロゲン化物を使用して−２０℃〜＋８０℃で環
   化させることを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５）式ＩＩＩ （式中Ａは場合により置換されていてもよい炭素環式ま
   たは複素環式芳香族残基でありそしてＲは水素であるか
   または場合により置換されていてもよい脂肪族、環状脂
   肪族または芳香脂肪族炭化水素残基であり、そしてＸは
   強酸の陰イオンまたはハロゲン陰イオンを表わす）の化
   合物または相当する遊離塩基。 ６）Ａが場合により（Ｃ１〜Ｃ７）−アルコキシまたは
   （Ｃ４〜Ｃ７）−シクロアルコキシによって置換されて
   いてもよいフェニルであり、Ｒがメチル、エチルまたは
   結合部位で分枝した（Ｃ３〜Ｃ７）−アルキルでありそ
   してＸが硫酸、燐酸または強有機スルホン酸の陰イオン
   であるかまたはクロライドまたはプロマイド陰イオンで
   あることを特徴とする前記特許請求の範囲第５項記載の
   式ＩＩＩを有する化合物。