HU198460B - Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds - Google Patents
Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU198460B HU198460B HU83890A HU89086A HU198460B HU 198460 B HU198460 B HU 198460B HU 83890 A HU83890 A HU 83890A HU 89086 A HU89086 A HU 89086A HU 198460 B HU198460 B HU 198460B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- compounds
- configuration
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Coloring (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek (*)-gal jelöl opatikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására alkalmas optikailag aktív (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására. A (IH) általános képletben
A jelentése 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-6) szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(2—4 szénatomos alkil)-csoport és
X4 jelentése halogénatom.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a már megadott - ismert módon formilezéssel a (II) általános képletű, optikailag aktív N-formil származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelzett szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (Π) általános képletű vegyületet
- a képletben A és R jelentése a már megadott savhalogeniddel, inért, szerves oldószer jelenlétében -20 ’C és +80 ’C közötti hőmérsékleten az optikailag aktív (ΠΙ) általános képletű oxazoliniumsóvá - a képletben A, R és Xq jelentése a már megadott ciklizáljuk.
A találmány szerinti eljárásban az (a) általános képletű csoportban lévő szekunder alkoholcsoport konfigurációját változtatjuk meg ez a csoport kiralitás-központot tartalmaz és így az S-, mind az Rkonfigurációjú alakban előfordulhat.
A leírtaknak megfelelően a találmány szerinti közbenső termékek segítségével egy (2S)-3-amino-propanolt [(I) általános képletű vegyület] a megfelelő (2R)-3-amino-2-propanollá illetve egy (2R)-3-amino2-propanolt [(I) általános képletű vegyület] a megfelelő (2S)-3-amino-2-propanollá alakítunk. Ha az (I) általános képletű vegyületben - a képletben A és R jelentése a már megadott - további kiralitás-központ nincsen, akkor a konfiguráció megfordítása az optikai forgatási irány megfordításával is jár.
Az A csoportként különösen előnyös a fenilcsoport, amely 4—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-4 szénatomos alkenil)-csoporttal van helyettesítve.
Az R szuhsztituens jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen olyan csoportok, amelyek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmaznak, például terc-butilcsoport.
Az R csoportok közül különösen előnyösek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmazó 3-4 szénatomos alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, valamint a két 1-2 szénatomos alkoxicsoportal helyettesített fenil-etil-csoport.
A 0 007 605. számű európai közrebocsátási iratból már ismeretes eljátás, optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására. Az eljárás szerint egy optikailag aktív vegyületet a megfelelő (IV) általános képletű N-acil-származékká - a képletben R’ jelentése mono- vagy policiklusos, karbo- vagy heterociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aralifás szénhidrogéncsoport
- alakítanak.
A kapott (IV) általános képletű N-acil-szánmazékok
- a képletben R’ jelentése a már megadott - a megfelelő (V) általános képletű oxazoliniumsóvá cik2 lizálják, melyet azután azonos szerkezetű, de a kiindulási anyaggal ellentétes konfigurációjú optikailag aktív vegyületté hidrolizálnak.
Azt tapasztaltuk, hogy ha az említett eljárást az l-aril-oxi-3-terc-butil-amino-2-propanol-származékok átalakítására kívánjuk alkalmazni, akkor az 1-ariloxi-3-terc-butil-amino-2-propanol (R=terc-butil-csopore) ismert acilezőszerekkel, például ecetsavhidriddel, etil-acetáttal vagy acetil-kloriddal csak több napon át tartó reakcióban és csak alacsony, 5%-nál kisebb kitermeléssel alakítható az (IV) általános képletű vegyületté (R’=metilcsoport). így tehát a konfiguráció megfordításához szükséges közbenső termékek ((V) általános képletű vegyület, R’=metilcsoport) nem állíthatók elő kielégítő kitermeléssel, így használható konfigurációmegfordítási reakció nem folytatható le.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az említett (I) általános képletű l-aril-oxi-3-terc-butil-amino-2propanol-származékok önmagukban ismert módon formilezőszerekkel jó kitermeléssel alakíthatók a megfelelő (II) általános képletű N-formil-származékká, amelyek azután olvadékban vagy megfelelő oldószerben erős savval vagy savhalogeniddel -20 ’C és 150 ’C közötti, előnyösen 0-50 ’C hőmérsékleten megfelelő (IH) általános képletű oxazolíniumsókká ciklizálhatók. A képletek A, R és Χα· jelentése a már megadott.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az optikailag aktív vegyületek konfigurációjának megfordítására alkalmas, az előzőekben ismertetett eljárás, amely formilezést, gyűrűzárást és hidrolízist foglal magában, nemcsak az l-aril-oxi-terc-butÍl-amono-2-propanol-származékokra, hanem általánosságban az (I) általános képletű vegyületekre — a képletben A és R jelentése a már megadott - is alkalmazható.
A találmányunk szerinti eljárás előnye továbbá a hangyasavnak illetve ezek származékainak a közbenső termékek előállításánál reagensként való alkalmazása, mivel ezek könnyen hozzáférhetők és általában olcsóbbak, mind a homológ karbonsavak illetve ezek származékai.
Formilezőszerként például hangyasavat vagy ennek származékait (például hangyasavból és ecetsavból képzett vegyes anhidridet, fenil-formiátot, metil-formiátot, etil-formiátot vagy butil-formiátot) alkalmazunk. A tiszta hangyasavészterek helyett a hangyasavésztereket előállíthatjuk azeotróp elészteresítéssel is in situ és további tisztítás nélkül használhatjuk az (I) általános képletű amino-2-propanol-száimazékok formilezésére.
Ciklizálószerként erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savak, így például tömény kénsav vagy foszforsav, vagy erős szerves szulfonsav, például alifás szulfonsav, így metán-szulfonsav vagy aromás szulfonsav,így adott esetben helyettesített fenil-szulfonsav halogenid-származékait, főként kloridjait vagy bromidjaií, így tionil-kloridot, tionil-bromidot, foszforpentakloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy metán-szulfonil-kloridot alkalmazunk. Alkalmazhatók az említett halogenidnek megfelelő vegyes észterek, így (rövid szénláncú alkoxi)-szulfonil-halogenidek vagy foszforsav-(rövid szénláncú alkíl)-észter-halogenidek. A ciklizálási reakciót olvadékban vagy megfelelő inért oldószerben (például metilén-kloridban vagy toluolban) folytatjuk le.
HU 198460 Β
A savkloridok alkalmazása során előnyösen -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A hidrolízist savas vagy bázisos közegben folytatjuk le. Megfelelő savas reakcióközegek a vizes savak, így a vizes ásványi savak, például a vizes sósav, kénsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0-120 ’C hőmérsékleten, célszerűen 10-50 ’ C hőmérsékleten folytatjuk le. Bázisos reakcióközegként alkalmasak például a vizes bázisok, így az alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid, továbbá a kálciumhidroxid, vagy a magnézium-hidroxid. Az említett reagenseket előnyösen megemelt hőmérsékleten, így 50-150 “C hőmérsékleten visszük be a reakcióelegybe. A hidrolízist lefolytathatjuk homogén fázisban vagy többfázisú rendszerben is.
A találmány szerinti eljárást lefolytathatjuk a (II) általános képletű közbenső termékek - a képletben A és R jelentése a már megadott - izolálása nélkül is, amikoris a vegyületet a kapott reakcióelegyben alakítjuk át a (IH) általános képletű vegyületté - a képletben R, A és jelentése a már megadott.
Előnyösek az olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek amelyeknek képletében A jelentése adott esetben az előzőekben megadottak szerint helyettesített fenil csoport, R jelentése előnyösen a kapcsolódási helyen elágazó szénláncú alkilcsoport és X9 jelentése kénsavból, foszforsavból vagy erős szerves szulfonsavból, így p-toluol-szulfonsavból vagy benzol-szulfonsavból származó anion vagy klorid- vagy bromidion.
A következő példákban találmányunkat közelebbről mutatjuk be, anélkül, hogy azt a példákban megadott vegyületre korlátoznánk.
1. példa (+)-1 -(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol intervíziója
a) (+)-1 -(2-ciklopentil-fenox i)-3-N-terc-butil-Nformil-amino)-2-propanol előállítása
29,1 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)- (3-terc-butil-amino)-2-propanol (81% (+)- és 19t% (-)-konfigurációjú alak, [oc]d2°=+10,0’ (5 %, izopropanol)) 60 g hangyasav-metll-észterben készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-1-(2ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2 -propanolt kapjuk. A vegyületet n-hexánból kristályosítjuk, [cc]d20 = +11,0*.
b) l-terc-Butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt 50 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 20 ’C-t ne lépje túl. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így a nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolínium-kloridot kapjuk. A kapott vegyületet átkristályosítjuk toluolból, [a]D20 = + 8,2 *.
c) (-)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)2-propanol előállítása
A nyers l-terc-butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-kloridot- 60 ml izopropanolban oldjuk, 400 ml 4 n nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük és 3 órán át intenzív keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szerves fázist elválasztjuk. Ez 27,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (67 % (-)és 33 % (+)-konfigurációjú alakot tartalmaz, [α]β“° = -5,5° (5%-os izopropanolos oldatban mérjük), a bázis mennyiségét sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz. Ez 55 %-os optikai kitermelésnek felel meg. Az izopropanolos oldatot szűrjük és 12,2 g D-(-)-mandulasavval elegyítjük. Ekkor kiválik a (-)-1 -(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-pro panol-D-(-)-mandilát, amelyet 50 ml izopropanolból történő átkristályosítással tisztítunk.
Kitermelés 22,0 g ([cx]20d = -52,4° (1 %, izopropanol))= a kiindulási anyagban jelenlévő (+)-bázis 61,3 = az elszappanosító oldatban jelenlévő (-)-bázis
74,1 %-a.
2. példa (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol inverziója
a) (+)- l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-Nformil-amino)-2-propanol előállítása
291,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigurációjú alak, [cx]-°d = + 10,0° (5%, izopropanol)) és 306 g hangyasav-butil-észtert 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt kapunk.
b) 1 -terc-Butil-4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolínium-klorid előállítása
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanolt 240 ml tolulban oldjuk. A kapott oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 95 ml ticzil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 °C fölé. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten.
c) (-)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)2-propanol előállítása
A nyers l-terc-butil-4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)oxazolínium-klorid toluolos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldatot 100 ml vízhez csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 60 °C-t. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 *C hőmérsékleten, majd 800 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A toluolos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és szűrjük. A fázis ekkor 280,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való. titrálással határozzuk meg) tartalmaz [a]20D = - 8,2° (5 %, izopropanol, 76 % (-)- és 24 % (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 82 %.
A kapott vegyületet a továbbiakban az le) példában leírtak szerint D-(-)-mandulasavval képzett diasztereomer só alakjában tisztítjuk meg.
3. példa (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2 -propanol inverziója
a) (+)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-Nformil-amino)-2-propanol előállítása
110 g 85 t%-os hangyasav, 148 g N-butanol és 35 g toluol elegyét vízleválasztóban hevítjük. 2 óra elteltével 50 ml víz (11 t% hangyasavval) válik le, a kapott desztillátum tiszta. A kapott oldathoz hoz3
HU 198460 Β záadunk 291 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butilamino)-2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigurációjú alak [ot]2OD = + 10,0’ (5 %, izopropanol)) és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert (butil-formiát, butanol, toluol) először normál nyomáson, majd vákumban lepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-NformiI-amino)-2-propanolt kapjuk.
A lepárolt oldószerelegyet további hasonló reakciókban a hangyasav beadagolásával ismét alkalmazhatjuk.
Az előzőek szerint kapott vegyület feldolgozását a 2b) illetve a 2c) példákban leírtak szerint végezzük. A toluolos oldat 271,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, [cc]20d = -7,2’ (5 %, izopropanol, 73 % (-)- és 27 % (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 72 %.
4. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butiI-amino)-2 -propanol inverziója
a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-fo rmil-amino)-2-propanol előállítása
145,5 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-terc-butil-amino2-propanolt (81 % (+)- és 19 % (-)-konfigurációjú alak, [a]20D = + 10,0’ (5 %, izopropanol)) feloldunk 172 ml toluolban és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 54,1 g 85 t%-os hangyasavat. A reakcióelegyet mintegy 7 órán át vízleválasztóban hevítjük, amikoris 31 g víz (mintegy 60 t% hangyasavval) válik le. Az oldószer és a felesleges hangyasav ledesztillálása után a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol marad vissza.
b) l-terc-ButiI-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-N-terc-butilN-formil-amino-2-propanol 150 ml toluolban készített oldatához hűtés közben hozzácsepegtetünk 37,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 40 ’C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük a megadott hőmérsékleten.
c) (Ή -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)2- propanol előállítása
A nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)oxazolinium-klorid toluolos oldatát keverés közben 50 ml vízbe csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet a 60 ’C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten, majd 375 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk és szűrjük. A fázis 130,9 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)3- (terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, [Cx]20d - - 5,7 ’ (5 %, izopropanol; 68 % (-)- és 32 % (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 57 %.
A kapott vegyület további tisztítását az le) példában leírtak szerint D-(-)-mandulasavval képzett diasztereomer só formájában végezzük.
5. példa (+)-3-(4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidr oxi-propoxij-fenilj-krotonsav-nitril inverziója
a) (+)-3-(4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formil4 amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -krotonsav-nitril előállítása
300 g (+)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)2-hidroxi-propoxi]-fenil]-krotonsav-nitrit ([a]20D = +9,2’ (5 %, metanol), 98 % (+)- és 2 % (-)-konfigurációjú alak) 2 1 toluolban oldunk és 60 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 84,2 g 100 t%-os hangyasavat. A reakcióelegyet 3 órán át vízleválasztóban melegtítjük, amikoris 40 g víz (mintegy 70 % hangyasavval) válik le. Az oldószer és a felesleges hangyasav ledesztillálása után a nyers (+)-3-(4-(3(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-pr opoxij-fenilj-krotonsav-nitril marad vissza.
b) 5-{ [4-(2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-etil)-3[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenilj-krotonsav-nitrilt 700 ml kloroformban oldjuk és hozzácsepegtetünk
76,2 ml trinil-kloridot úgy, hogy a hőmérsépklet 40 ’C-t ne haladja meg.A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 40 ’C hőmérsékleten.
c) (-)-3-(4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2hidroxi-propoxij-fenil}-krotonsav-nitril előállítása
A nyers 5-([4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil} -3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid kloroíormos oldatát savason elszappanosítjuk. Ennek során az oldathoz 75 ml vizet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 60 ’C-t ne haladja túl. A reakcióelegyet még 2 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten, 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és még egyszer 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 1,4 1 izopropanolban oldjuk visszafolyatás közbeni forralással, 6 órán át 0 ’C hőmérsékleten hűtjük és a kiváló (-)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxipropoxij-fenilj-krotonsav-nitrilt leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 261 g (87 %-os kémiai kitermelés, [a]20Dd = - 8,7’ (5 %, metanol), 95 % (-)- és 5 % (+)-konfigurációjú alak.) Az optikai kitermelés 94 %.
A kapott szilárd anyagot 1,7 1 acetonban oldjuk és hozzáadunk 260 g (-)-dibenzoil-borkősavat és a reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet 12 órán át 0 ’C hőmérsékleten hűtjük, ekkor 10,0 g (+)-3-(4-(3-(3,4dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil}krotonsav-nitril-dibenzoil-tartarát válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk. A visszamaradó acetonos oldatba 0 ’C hőmérsékletre történő hűtés közben annyi száraz sósavgázt vezetünk be, hogy a pH-érték 1 legyen. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, leszivatjuk, 300 ml hideg acetonnal mossuk és a kiváló (-)-3 (4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2hidroxi-propoxij-feniij-krotonsav-nitril-hidrokloridot 1 1 etanolban való átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés 200,8 g, ([a]20D = - 14,1’ (5 %, metanol), 98 % (+)- és 2 % (+)-konfigurációjú alak) A a kiindulási anyagban lévő (+)-bázis 61 %-a = az elszappanosító oldatban lévő (-)-bázis 70,5 %-a.
6. példa (+)-3-(4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidr oxi-propoxij-fenil j -krotonsav-nitril-inverziója
HU 198460 Β
a) (+)-3-(4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formilamino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -krotonsav-nitril előállítása
60,0 g (+)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)2-hidroxi-propoxi]-fenil}-krotonsav-nitrilt (96 % (+)és 4 % (-)-konfigurációjú alak, [a]~D = + 8,8 ’ (5 %, metanol)) és 110 g hangyasav-butil-észtert 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után a nyers (+)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-feni l)-krotonsav-nitrilt kapjuk.
b) 5-([4-(2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil}-3[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-3-(4-(3-(3,4-dimetoxi-feniI-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil} -krotonsav-nitril 120 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 14,4 ml tionil-kloridot és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 40 ’C hőmérsékleten.
c) (-)-3- (4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2hidroxi-propoxi]-fenil) -krotonsav-nitril előállítása
A nyers 5- {[4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil}-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid] -kloroformos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldathoz 15 ml vizet csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a 60 C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 ’C hőmérsékleten, 200 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, 100 ml vízben mossuk, szárítjuk és az oldószert vákumban eltávolítjuk. A visszamaradó kristályos anyagot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük 200 ml izopropanollal, leszivatjuk, 50 ml hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés 48,1 g ([a]20D = - 7,2 ’ ( 5 %, metanol) = 80,2 % kémiai kitermelés és 82 % optikai kitermelés).
A kapott vegyület további tisztítását az le) példában leírtak szerint (-)-dibcnzoil-borkősavval képzett diasztereomer só formájában végezzük.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás a (III) általőános képletű oxazolíniumsók - a képletbenA jelentése 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-6 szénatomos alkelin)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(2-4 szénatomos alkil)-csoport ésX9 jelentése halogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - ismert módon formilezéssel (II) általános képletű, optikailag aktív N-formil-származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelzett szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (Π) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - savhalogeniddel, inért, szerves oldószer jelenlétében -20 ’C és +80 ’C közötti hőmérsékleten az optikailag aktív (ΠΙ) általános képletű oxazolíniumsóvá - a képletben A, R és X9 jelentése a tárgyi körben megadott - ciklizáljuk.-5HU 198460 ΒOHIA—0—CH^—CH—CHj—NHR (I)A-0— <j)H 0=C—HA-O-CH2-CH-CH2-N—R (IÜOH 0=C—R'I I < ^N—RCH2—CH—CHj X® A—0—CHj—CH—CHj—NR (III) (IV) <c> 0— CHj—CH—CH2 ,θ (V) oOHICH2—CH-CH2—NH-R (a)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823229046 DE3229046A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Verfahren zur umkehrung der konfiguration optisch aktiver verbindungen und optisch aktive zwischenprodukte dieses verfahrens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU198460B true HU198460B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=6170062
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83890A HU198460B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds |
| HU832746A HU190606B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832746A HU190606B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952730A (hu) |
| EP (1) | EP0102520B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0662518B2 (hu) |
| AT (1) | ATE23149T1 (hu) |
| AU (1) | AU563871B2 (hu) |
| CA (1) | CA1272213A (hu) |
| DE (2) | DE3229046A1 (hu) |
| DK (1) | DK165319C (hu) |
| ES (2) | ES524665A0 (hu) |
| FI (1) | FI77843C (hu) |
| HU (2) | HU198460B (hu) |
| IL (1) | IL69416A (hu) |
| NZ (1) | NZ205115A (hu) |
| PH (1) | PH21178A (hu) |
| ZA (1) | ZA835663B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254595A (en) * | 1988-12-23 | 1993-10-19 | Elf Sanofi | Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2009112685A (ru) * | 2006-09-20 | 2010-10-27 | Маллинкродт Инк. (Us) | Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2446192A (en) * | 1946-01-26 | 1948-08-03 | Merck & Co Inc | Preparation of threonine and derivatives thereof |
| US2530627A (en) * | 1946-09-06 | 1950-11-21 | Merck & Co Inc | Production of n-acyl allothreonine esters |
| US2513346A (en) * | 1948-12-21 | 1950-07-04 | Parke Davis & Co | Process for obtaining organic amino diols |
| US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
| US4237304A (en) * | 1978-10-26 | 1980-12-02 | The Dow Chemical Company | Oxazolinium salts and method of preparation |
| US4386003A (en) * | 1981-09-17 | 1983-05-31 | Sherwood Medical Industries Inc. | Blood separating composition |
-
1982
- 1982-08-04 DE DE19823229046 patent/DE3229046A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-30 EP EP83107527A patent/EP0102520B1/de not_active Expired
- 1983-07-30 AT AT83107527T patent/ATE23149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-30 DE DE8383107527T patent/DE3367208D1/de not_active Expired
- 1983-08-02 NZ NZ205115A patent/NZ205115A/en unknown
- 1983-08-02 PH PH29341A patent/PH21178A/en unknown
- 1983-08-02 ES ES524665A patent/ES524665A0/es active Granted
- 1983-08-02 FI FI832788A patent/FI77843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 HU HU83890A patent/HU198460B/hu unknown
- 1983-08-03 HU HU832746A patent/HU190606B/hu unknown
- 1983-08-03 CA CA000433790A patent/CA1272213A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-03 JP JP58141244A patent/JPH0662518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-03 IL IL69416A patent/IL69416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 DK DK354883A patent/DK165319C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 ZA ZA835663A patent/ZA835663B/xx unknown
- 1983-08-03 AU AU17573/83A patent/AU563871B2/en not_active Expired
- 1983-11-22 ES ES527443A patent/ES527443A0/es active Granted
-
1986
- 1986-05-27 US US06/868,889 patent/US4952730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165319B (da) | 1992-11-09 |
| DE3229046A1 (de) | 1984-02-16 |
| HU190606B (en) | 1986-09-29 |
| NZ205115A (en) | 1987-10-30 |
| DK354883D0 (da) | 1983-08-03 |
| EP0102520B1 (de) | 1986-10-29 |
| DK354883A (da) | 1984-02-05 |
| FI832788A0 (fi) | 1983-08-02 |
| AU563871B2 (en) | 1987-07-23 |
| ES8501379A1 (es) | 1984-11-16 |
| ES527443A0 (es) | 1984-11-16 |
| ATE23149T1 (de) | 1986-11-15 |
| AU1757383A (en) | 1984-02-09 |
| EP0102520A1 (de) | 1984-03-14 |
| JPS5946276A (ja) | 1984-03-15 |
| CA1272213A (en) | 1990-07-31 |
| ES8404337A1 (es) | 1984-05-01 |
| IL69416A0 (en) | 1983-11-30 |
| PH21178A (en) | 1987-08-07 |
| IL69416A (en) | 1988-03-31 |
| DE3367208D1 (en) | 1986-12-04 |
| FI77843C (fi) | 1989-05-10 |
| JPH0662518B2 (ja) | 1994-08-17 |
| ZA835663B (en) | 1984-04-25 |
| DK165319C (da) | 1993-03-29 |
| FI832788A (fi) | 1984-02-05 |
| US4952730A (en) | 1990-08-28 |
| ES524665A0 (es) | 1984-05-01 |
| FI77843B (fi) | 1989-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009203233A (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| HU212617B (en) | Process for preparating florfenicol and its analogs thereto | |
| JP2619280B2 (ja) | ラセミ酸の光学的分割方法 | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JPS6360992A (ja) | ３−置換７−アミノチアゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体 | |
| KR870001680B1 (ko) | 디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 | |
| HU198460B (en) | Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds | |
| HU203883B (en) | New process for producing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| HU198452B (en) | Process for production of derivatives of oktahydroindole | |
| US4000150A (en) | Perfluoroalkyl isoxazoles | |
| CA1202309A (en) | Aurore derivatives | |
| US6051715A (en) | Method of producing oxazolidinones, the use thereof and novel oxazolidinones | |
| HU202214B (en) | Process for producing 5-substituted imidazol derivatives | |
| US4190584A (en) | Process for preparing oxazoles | |
| KR100235374B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| SU674674A3 (ru) | Способ получени производных индолизина или их солей | |
| JPS63290873A (ja) | ４−アミノ−６−フルオロクロマン−４−カルボン酸エステルおよびその誘導体 | |
| SU816400A3 (ru) | Способ получени производныхТиАзОлидиНКАРбОНОВыХ КиСлОТ | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| JP2554271B2 (ja) | （−）−Ｎ−（１−アルコキシカルボニルプロペン−２−イル）−ａ−アミノ−ａ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）酢酸アルカリ金属塩の製造法 | |
| US3891664A (en) | Naphth{8 2,1-d{9 isoxazolyl-3-diazomethyl ketones | |
| US3440278A (en) | Preparation of l-alpha-methyldopa | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| US5859241A (en) | Process for the preparation of a benzothiazepine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVIKI INNOVACIOS ES SZOLGALTATO RT (HU) |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |