HU190606B - Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives - Google Patents
Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190606B HU190606B HU832746A HU274683A HU190606B HU 190606 B HU190606 B HU 190606B HU 832746 A HU832746 A HU 832746A HU 274683 A HU274683 A HU 274683A HU 190606 B HU190606 B HU 190606B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- configuration
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Coloring (AREA)
- Optical Integrated Circuits (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) KIVONAT
Az eljárás az (I) általános képletű 2-propanol-származékok (*)-gal jelölt optikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására -- az (I) általános képletben A jelentése: 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-ó szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és
R jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(24 szénátomos alkil)-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületet ismert módon formilezéssel (II) általános képletű optikailag aktív N-formil-származékká alakítják, amikorís a (*)gal jelölt szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (II) általános képletű vegyületet adott esetben izolálás nélkül savhalogeniddel, inért, szerves oldószer jelenlétében, —20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten optikailag aktív (III) általános képletű oxazoliniumsóvá - a képletben A és R jelentése a már megadott és Χθ jelentése halogenidion — ciklizálják és a kapott (III) általános képletű oxazoliniumsót savas vagy bázisos közegben, optikailag aktív (IV) általános képletű 2-propanol-származékká hidrolizálják, amikorís a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja megfordul.
l'JUnoi*
NS<O.
(. U7U > i'|4 »1,12
C07t t»JMi
VI
OH
I
A— 0 —CH-,—CH—CH NHR /I / * * *
OH 0“C—H
A —0—CH2—CH—CH?—
H l
φ ^N-R \ /
A-0~CH,-CH — CH, £ ♦ £
Χσ /ÍN./
OH Q=C—R* I
A-o-Cl·^— CH- CH2-NR /v./
OH /11./ a-o-ch2-ch-ch2-nh-r °\
A-0“CH.,-CH * * r
— o — CHj—CH—CH2—NH-R /IV/ tv\./ /a./
-1t
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyűletek (*)-gal jelölt optikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására. Az (I) általános képletben A jelentése 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2-6 szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—2 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(24 szénatomos alkil)-csoport.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületet — a képletben A és R jelentése a már megadott - ismert módon formilezéssel (II) általános képletű, optikailag aktív N-formil-származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - savhalogeniddel, inért, szerves oldószer jelenlétében, -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, optikailag aktív (III) általános képletű oxazoliniumsóvá - a képletben A és R jelentése a megadott és Χθ jelentése halogenidion - ciklizáljuk és a kapott (III) általános képletű oxazoliniumsót — a képletben A és R jelentése és Χθ jelentése a már megadott — savas vagy bázisos hidrolízissel, adott esetben az N-formilvegyület izolálása nélkül, optikailag aktív (IV) általános képletű 2-propanol-származékká - a képletben A és R jelentése a már megadott - hidrolizáljuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja megfordul, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű szabad vegyületet - a képletben A és R jelentése a már megadott — sójává alakítjuk vagy a kapott sót a szabad vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásban az (a) általános képletű csoportban levő szekunder alkoholcsoport konfigurációját változtatjuk meg, ez a csoport kiralitás-központot tartalmaz és így mind S-, mind R-konfigurációjú alakban előfordulhat,
A leírtaknak megfelelően a találmány szerinti eljárásban egy (2S)-3-amíno-propanoIt ((I) általános képletű vegyület) a megfelelő (2R)-3-amino-2-propanollá, illetve egy (2R)-3-amino-2-propanolt ((I) általános képletű vegyület) a megfelelő (2S)-3-amino-2-propanollá alakítunk. Ha az (I) általános képletű vegyületben - a képletben A és R jelentése a már megadott — további kiralitásközpont nincsen, akkor a konfiguráció megfordítása az optikai forgatási irány megfordításával is jár.
Az A csoportként különösen előnyös a fenilcsoport, amely 4-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(24-szénatomos alkenil)-csoporttal van helyettesítve.
Az R szubsztituens jelentésében az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen olyan csoportok, amelyek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmaznak, például terc-butilcsoport.
Az R csoportok közül különösen előnyösek a kapcsolódó szénatomon elágazást tartalmazó 3—4 szénatomos alkilcsoportok, különösen a terc-butil-csoport, valamint az egy vagy két 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-etil-csoport.
A 0 007 605. számú európai közrebocsátási iratból már ismeretes eljárás, optikailag aktív vegyűletek konfigurációjának megfordítására. Az eljárás szerint egy optikailag aktív vegyületet a megfelelő (V) általános képletű
Ν-acü-származékká - a képletben R’ jelentése monovagy policiklusos, karbo- vagy heterociklusos csoport vagy adott esetben helyettesített alifás, ciklo-alifás vagy aralifás szénhidrogéncsoport - alakítanak.
A kapott (V) általános képletű N-acil-származékot — a képletben R’ jelentése a már megadott — a megfelelő (VI) általános képletű oxazoliniumsóvá ciklizálják, amelyet azután azonos szerkezetű, de a kiindulási anyag0 gal ellentétes konfigurációjú optikailag aktív vegyületté hidrolizálnak.
Azt tapasztaltuk, hogy ha az említett eljárást az 1-(aril-oxí)-3-terc-butil-amino)-2-propanol-származékok átalakítására kívánjuk alkalmazni, akkor az l-(aril-oxi)5 -3-(terc-butil-amino)-2-propanol (R=terc-butil-csoport) ismert acilezőszerekkel, például ecetsavanhidriddel, etilacetáttal vagy acetil-kloriddal csak több napon át tartó reakcióban és csak alacsony, 5%-nál kisebb kitermeléssel alakítható az (V) általános képletű vegyületté (R’= 0 metilcsoport). így tehát a konfiguráció megfordításához szükséges közbenső termékek ((VI) általános képletű vegyület, R’=metilcsoport) nem állíthatók elő kielégítő kitermeléssel, így használható konfigurációmegfordítási reakció nem folytatható le.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az említett (I) általános képletű l-(aril-oxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-származékok, önmagukban ismert módon, formilezőszerekkel jó kitermeléssel alakíthatók a megfelelő (II) általános képletű N-formil-származékokká, amelyek azután olvadékban vagy megfelelő oldószerben savhalogeniddel —20 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0—50 °C hőmérsékleten, megfelelő (III) általános képletű oxazoliniumsókká ciklizálhatók. A képletekben A, R és Χθ jelentése a már megadott.
A kapott (III) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R és Χθ jelentése a már megadott - savas vagy bázisos közegben, adott esetben az invertált N-formilszármazékon keresztül az azonos szerkezetű, de a kiindulási (I) általános képletű vegyülettel - a képletben A és R jelentése a már megadott - ellentétes konfigurációjú, optikailag aktív (IV) általános képletű (l-(aril-oxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-származékká hidrolizáljuk Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az optikailag aktív vegyűletek konfigurációjának megfordítására alkalmas, az előzőekben ismertetett eljárás, amely formilezést, gyűrűzárást és hidrolízist foglal magában, nemcsak az l-(ariloxi)-3-(térc-butil-amino)-2-propanol-származékokra, hanem általánosságban az (I) általános képletű vegyületekre - a képletben A és R jelentése a már megadott - is alkal} mazható.
A találmányunk szerinti eljárás előnye továbbá, a hangyasavnak, illetve ezek származékainak a közbenső termékek előállításánál reagensként való alkalmazása, mivel ezek könnyen hozzáférhetők és általában olcsób5 bak, mint a homológ karbonsavak, illetve ezek származékai.
Formilezőszerként például hangyasavat vagy ennek származékait (például hangyasavból és ecetsavból képzett vegyes anhidridet, fenil-formiátot, metil-formiátot, etil3 formiátot vagy butil-formiátot) alkalmazunk. A tiszta i
hangyasavészterek helyett a hangysavésztereket előállíthatjuk azeotróp elészteresítéssel is, in situ és további tisztítás nélkül használhatjuk az (I) általános képletű amino-2-propanol-származékok formilezésére.
Ciklizálószerként erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savakat, így például tömény kénsavat vagy foszforsavat vagy erős szerves szulfonsavat, például alifás szulfonsavat, így metán-szulfonsavat vagy aromás szulfonsavat, így adott esetben helyettesített fenil-szulfonsavat vagy ezeknek halogenidszármazékait, főként kloridjait vagy bromidjait, így tionil-kloridot, tionil-bromidot, foszfor-pentakloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy metán-szulfonil-kloridot alkalmazunk. Alkalmazhatók az említett halogenideknek megfelelő vegyes észterek, így (1-6 szénatomos alkoxi)-szulfonil-halogenidek vagy foszforsav-(l—6 szénatomos alkil)-észter-halogenidek. A ciklizálási reakciót olvadékban vagy megfelelő inért oldószerben (például metilén-kloridban vagy toluolban) folytatjuk le.
Ha savakat alkalmazunk, a reakcióhó'mérséklet eló'nyösen 50—150 °C, míg savkloridok alkalmazása során előnyösen —20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A hidrolízist savas vagy bázisos közegben végezzük. Megfelelő savas reakcióközegek a vizes savak, így a vizes ásványi savak, például vizes sósav, kánsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0-120 °C hőmérsékleten, célszerűen 10—50 °C hőmérsékleten végezzük. Bázisos reakcióközegként alkalmas például a vizes bázisok, így az alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hiaroxid vagy a kálium-hidroxid, továbbá a kálcium-hidroxid vagy a magnézium-hidroxid. Az említett reagenseket előnyösen megemelt hőmérsékleten, így 50—150 °C hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez. Λ hidrolízist homogén fázisban vagy többfázisú rendszerben is végezhetjük.
A találmány szerinti eljárást végezhetjük a (II) általános képletű közbenső termékek — a képletben A és R jelentése a már megadott — izolálása nélkül is, amikoris a vegyületet a kapott reakcióelegyben alakítjuk át (III) általános képletű vegyületté - a képletben R, A és X~ jelentése a már megadott —, majd ezt a vegyületet további tisztítás nélkül hidrozilájuk.
Előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése az előzőekben megadottak szerint helyettesített fenilcsoport, R jelentése előnyösen a kapcsolódási helyen elágazó szénláncú alkilcsoport és Χθ jelentése kénsavból, foszforsavból vagy erős szerves szulfonsavból, így p-toluol-szulfonsavból vagy benzolszulfonsavból szármázó anion vagy klorid vagy bromidion.
A (IV) általános képletű vegyületek — a képletben A és R jelentése a már megadott - farmakológiai tulajdonságaik alapján gyógyszerekként alkalmazhatók.
A következő példában tanulmányunkat közelebbről mutatjuk be, anélkül, hogy azt a példákban megadott vegyületekre korlátoznánk.
1. példa (+)-1-(1-Ciklopenti!-fenoxi)-3-(terc -butil -amino-2-propanol inverziója a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formÍl-amino)-2-propanol előállítása
29,1 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2propanol (81 t% (+)— és 19 t% (—)-konfigurációjú alak, [α]θ =410,00°(5%, izopropanol) 60 g hangyasavmetil-észterben készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propánok kapjuk. A vegyületet n-hexánból átkristályositjuk, [ajp =+11,0.9.
b) l-terc-Butil-4-[(2-ciklopentil-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-Nformil-amino)-2-propano!t 50 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7,5 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 20°C-t ne lépje túl. A reakcióelegyet 15 percig keveijük, az oldószert vákuumban lepároljuk és így a nyers 1 -terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-kloridot kapjuk. A kapott vegyületet átkristályositjuk toiuolból, [a]p=+8,2 °
c) (-)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol előállítása
A nyers l-terc-butii4-[(2-ciklopentiI-fenoxi)-metil]oxazolinium-kloridot 60 ml izopropanolban oldjuk, 400 ml 4 n nátrium-hidroxi-oldattal elegyítjük és 3 órán át intenzív keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a szerves fázist elválasztjuk. Ez 27,0 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(tercbutil-amino)-2-propanolt (67% (—)- és 33% (+)-konfigurációjú alakot tartalmaz, [a)^=-5,5 ° (5%-os izopropanolos oldatban mérjük), a bázis mennyiségét sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz. Ez 5 5%-os optikai kitermelésnek felel meg. Az izopropanolos oldatot szűrjük és 12,2 g D{-)-mandu!as3wal elegyítjük. Ekkor kiválik a (-)-l-(2-cik!opentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol-D-(—)-mandelát, amelyet 50 ml izopropanolból történő átkristályosítással tisztítunk.
Kitermelés 22,0 g ([a]p=-52,4 ° (1%, izopropanol)) — a kiindulási anyagban jelenlevő (+)-bázis 61,3%-a, = az elszappanosító oldatban jelenlevő (—)-bázis 74,1%-a.
2. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol inverziója
a) (+)-1-(2-Ciklopen til-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol előállítása
291,0 g l-(2-cik]opentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2propanolt (81% (+)- és 19% (-)-konfigurációjú alak, [ajp=+10,0 ° (5%, izopropanol) és 306 g hangyasavbutil-észtert 6 órán át visszafolyatás közben fonalunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propánok kapjuk.
b) l-terc-Butil4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-klorid előállítása
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(NT-terc-butil-N -formil-amino)-2-propanolt 240 ml toluolban oldjuk. A kapott oldathoz hűtés közben hozzácsepegtetünk 95 ml tionil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 40 'C föle. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük ezen a hőmérsékleten.
c) (-)-1 -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2propanol előállítása
A nyers l-terc-butiI4-(2-ciklopentil-fenoxi-metil)-oxazolinium-klorid toluolos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldatot 100 ml vízhez csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 60 °C-t. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, majd 800 ml 18 t%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A toluolos fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk és szüljük. A fázis ekkor 280,2 g (-)-1-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz.. [α]θ°=—8,2 ° (5%, izopropanol, 76% (-)- és 24% (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 82%.
A kapott vegyületet a továbbiakban az le) példában leírtak szerint D-(-)-mandulasavval képzett diasztereomer só alakjában tisztítjuk meg.
3. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-( terc-butil-amino)-2propanol inverziója a) (+)-l -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formil-amino)-2-propanol előállítása
110 g 85 1%-os hangyasav, 148 g n-butanol és 35 g toluol elegyét vízle választóban hevítjük. 2 óra elteltével 50 ml víz (11 t% hangysawal) válik le, a kapott desztillátum tiszta. A kapott oldathoz hozzáadunk 291 g l-(2ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (81% (+)- és 19% (—)-konfigurációjú alak, [a]p=+10,0 ° (5%, izopropanol)) és 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert (butil-formiát, butanol, toluol) először normál nyomáson, majd vákuumban lepároljuk, így a nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butilN-formil-amino)-2-propánok kapjuk.
A lepárok oldószerelegyet további hasonló reakcióban a hangyasav beadagolásával ismét alkalmazhatjuk.
Az előzőek szerint kapott vegyület feldolgozását a 2.b), illetve a 2.c) példákban leírtak szerint végezzük. A toluolos oldat 271,2 g (-)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, [a]™=-7,2 ° (5%, izopropanol, 73% (-)- és 27% (+)-konfigurációjú alak), optikai kitermelés 72%.
4. példa (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol inverziója
a) (+)-l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-N-formilamino)-2-propanol előállítása
145,5 g l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2propanolt (81% (+)- és 19% (-)-konfigurációjú alak, [α]θ =+10,0 ° (5%, izopropanol)) feloldunk 172 ml toluolban és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 64,1 g 85 t%-os hangyasavat. A reakcióelegyet mintegy 7 órán át vízleválasztóban hevítjük, amikoris 31 g víz (mintegy 60 t% hangyasavval) válik le. Az oldószer és a felesleges hangysav ledesztillálása után a nyers (+)-l-(2-ciklopentilfe noxi)-3 -(N -te rc-b util-N -formil -amino) -2 -propanol marad vissza.
b) 1 -terc-Butil4-[(2-ciklopentíl-fenoxi)-metil]-oxazolinium-klorid előállítása ·
A nyers (+)-l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(N-terc-butil-Nformil-amino)-2-propanol 150 ml toluolban készített oldatához hűtés közben hozzácsepegtetünk 37,5 ml tionilkloridot úgy, hogy a hőmérséklet a 40 °C-t ne lépje túl.
A kapott reakicóelegyet 2 óránt át keveijük a megadott hőmérsékleten.
c) (“Μ -(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanol előállítása
A nyers l-terc-butil-3-(2-ciklopentil-fenoxi-metfl)oxazolinium-klorid toluolos oldatát keverés közben 50 ml vízbe csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet a 60 °C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, majd 375 ml 18 t%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk és szüljük. A fázis 130,9 g (-)-1-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2-propanolt (sósavval való titrálással határozzuk meg) tartalmaz, (α]θ =—5,7 ° (5%, izopropanol; 68% (-)- és 32% (+)konfigurációjú alak), optikai kitermelés 57%.
A kapott vegyület további tisztítását az 1 .c) példában leírtak szerint D-(—)-mandulasawal képzett diasztereomer só formájában végezzük.
5. példa (+)-3/4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxij-fenil] -krotonsav-nitril inverziója
a) (+)-3-^4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil] -krotonsav-nitril előállítása
300 g (+)-3- 4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil]-krotonsav-nitrilt ([a]D=+9>2 (5%, metanol), 98% (+)- és 2% (-)-konfigurációjú alak)
1 toluolban oldunk és 60 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 84,2 g 100 t%-os hangysavat. A reakcióelegyet órán át vízleválasztóban melegítjük, amikoris 40 g víz (mintegy 70 t% hangysawal) válik le. Az oldószer és a felesleges hangysav ledesztillálása után a nyers (+)-3-^4-(3-(3,4-d imetoci-fenil-e til-N-formil -amino)-2-hidroxipropoxij-fenil]-krotonsav-nitril marad vissza.
b) 5-][4-(2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-etil]-3-((3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid előállítása.
A nyers (+)-3-^4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formilamino)-2-hidroxi-propoxi]-fenilJ-krotonsav-nitrilt 700 ml kloroformban oldjuk és hozzácsepegtetünk 76,2 ml-tionilkloridot úgy, hogy a hőmérséklet 40 °C-t ne haladja meg. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keveijük 40 °C hőmérsékleten.
c) (-)-3-^4-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-amino)-2hidroxi-propoxi[-fenil]-krotonsav-nitril előállítása
A nyers 5^[4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil J -3-((3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-klorid kloroformos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldathoz 75 ml vizet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet 60 °C-t ne haladja túl. A reakcióelegyet még 2 órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, 300 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk és még egyszer 200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 1,4 1 izopropanolban oldjuk visszafolyatás közbeni forralással, 6 órán át 0 °C hőmérsékleten hűtjük és a kiváló (-)-3-)4-(3-(3,4-dimetoxi-feníl-etiI-amino) -2-hidroxi-propoxi]-fenilJ-krotonsav-nitrilt leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 261 g (87%-os kémiai ki5 termelés, [α]^0=-8,7 ° (5%, metanol), 95% (-)- és 5% (+)-konfigurációjú alak). Az optikai kitermelés 94%.
A kapott szilárd anyagot 1,7 1 acetonban,oldjuk és hozzáadunk 260 g (-)-dibenzoil-borkó'savat és a reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyatás közben forra’juk. A kapott rekaicóelegyet 12 órán át 0 °C hőmérsékleten hütjük, ekkor 10,0 g (+)-3- 4-[3,4-dimetoxi-mml-etil-amirc)2-hidroxi-propoxi]-fenil krotonsav-nitril-dibenzoil-tartarát válik ki, amelyet szűréssel elválasztunk. A visszamaradó acetonos oldatba 0 °C hőmérsékletre történő hűtés közben annyi száraz sósavgázt vezetünk be, hogy a pH-érték 1 legyen. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, leszivatjuk, 300 ml hideg acetonnal mossuk és a kiváló (-) -3 -f 4[ 3-(3,4-dime toxi-fenil-e til-amino) -2 -híd roxipropoxi]-fenilj-krotonsav-nitril-hidrokloridot 1 1 etanolban való átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés 200,8 g, ([a]p =—14,1 ° (5%, metanol) 98% (—) - és 2% ^-konfigurációjú alak) — a kiindulási anyagban levő (+)-bázis 61%-a — az elszappanosító oldatban levő (—)-bázis 70,5%-a.
6. példa (+)-3-í 4-(3-(3,4-Dimetoxi-feniI-e ti!-amino)-2-hidroxi-propoxij-fenift -krotonsav-nitril-in verziója
a) (+)-3{4 •-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenifl· -krotonsav-nitril előállítása
60,0 g (+)-3^ 4-(3-(3,4-dimetoxi-ienil-etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenil|-krotonsav-nkrilt (96% (+)- és 4% (-)-konfigurációjú álak, [ajp =+8,8 a (5%.metanol)) és 110 g hangyasav-butil-észtert 1,5 órán át v’sszafo’vatás közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után a nyers (+)-3^ 4-(3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-formil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenilJ’-krotonsav-nitrilt kapunk.
b) 5-^[4^2-Ciano-l-metil-etenil)-fenoxi(-metiiJ-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium-k;oriá előállítása
A nyers (-t-)-3^4-[3-(3,4-dimetoxi-fenil-etil-N-forirt’lamino)-2-hidroxi-propoxi]-fenilJ-krotonsav-nitril 120 m! kloroformban oldjuk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 14,4 ml tionil-kloridot és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük 40 °C hőmérsékleten.
c) (-)-3^4-(3-(3,4-Dimetoxi-fenil-etil -amino)-2-hidroxi-propoxi]-fenií2 -krotonsav-nitril előállítása
A nyers 5- [4-(2-ciano-l-metil-etenil)-fenoxi]-metil -3-((3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-oxazolinium -klorid j-kloroformos oldatát savasan elszappanosítjuk. Ennek során az oldathoz 15 ml vizet csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet a 60 °C-t ne lépje túl. A kapott reakcióelegyet órán át keveijük 60 °C hőmérsékleten, 200 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, 100 ml vízben mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó kristályos anya5 got 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük 200 ml izopropanollal, leszivatjuk, 50 ml hideg izopropanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés 48, 1 g ([α]ρ°=-7,2 0 (5%, metanol) = 80,2% kémiai kitermelés és 82% optikai kitermelés).
A kapott vegyület további tisztítását az 1 .c) példában leírtak szerint (—)-dibenzoil-borkősawal képzett diasztereomer só formájában végezzük.
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű 2-propanol-származékok (*)-gal jelölt, optikailag aktív szénatomja konfigurációjának a megfordítására - az (I) általános képletben A jelentése 4—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy ciano-(2—6 szénatomos alkenil)-csoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport és
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenil-(2—4 szénatomos alkil)-csoport — azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben A és
R jelentése a tárgyi körben megadott - ismert módon, formilezéssel (II) általános képletű, optikailag aktív Nformil-származékká- a képletben A és R jelentése a már megadott - alakítjuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja nem változik, a kapott (II) általános képletű vegyületet, adott esetben izolálás nélkül, - a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott — savhalogeniddel, inért, szerves oldószer jelenlétében, -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten optikailag aktív, (III) általános képletű oxazoliniumsóvá — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott és
X® jelentése halogenidion ciklizáljuk és a kapott (III) általános képletű oxazoliniumsót — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben és X® jelentése az előzőekben megadott - savas vagy bázisos közegben optikailag aktív (IV) általános képletű 2-propanolszármazékká — a képletben A és R jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizáljuk, amikoris a (*)-gal jelölt szénatom konfigurációja megfordul.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savhalogenidként tionil-kloridot alkalmazunk.
1 db rajz, képletek
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója MEDIA—VOLÁNBUSZ gondozásában
-5I
NSzO4
C 07 D 263/14 413/12
C07C 93/06
1/1
OH
0 —CH7—CH—CH NHR /1./ a-o-ch2
A- 0-CH2
OH 0=C —H
I I ι—CH7—CH—CH7— N — R z * z /11./
0'
X © X-R —CH—CH7 X * /111./
OH 0=C—R1 •CH—CH7—NR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823229046 DE3229046A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Verfahren zur umkehrung der konfiguration optisch aktiver verbindungen und optisch aktive zwischenprodukte dieses verfahrens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190606B true HU190606B (en) | 1986-09-29 |
Family
ID=6170062
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83890A HU198460B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds |
| HU832746A HU190606B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU83890A HU198460B (en) | 1982-08-04 | 1983-08-03 | Process for producing optically active oxazolinium salts suitable for reversing the configuration of optically active compounds |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952730A (hu) |
| EP (1) | EP0102520B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0662518B2 (hu) |
| AT (1) | ATE23149T1 (hu) |
| AU (1) | AU563871B2 (hu) |
| CA (1) | CA1272213A (hu) |
| DE (2) | DE3229046A1 (hu) |
| DK (1) | DK165319C (hu) |
| ES (2) | ES524665A0 (hu) |
| FI (1) | FI77843C (hu) |
| HU (2) | HU198460B (hu) |
| IL (1) | IL69416A (hu) |
| NZ (1) | NZ205115A (hu) |
| PH (1) | PH21178A (hu) |
| ZA (1) | ZA835663B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254595A (en) * | 1988-12-23 | 1993-10-19 | Elf Sanofi | Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| RU2009112685A (ru) * | 2006-09-20 | 2010-10-27 | Маллинкродт Инк. (Us) | Получение замещенных морфинан-6-онов и их солей и промежуточных соединений |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2446192A (en) * | 1946-01-26 | 1948-08-03 | Merck & Co Inc | Preparation of threonine and derivatives thereof |
| US2530627A (en) * | 1946-09-06 | 1950-11-21 | Merck & Co Inc | Production of n-acyl allothreonine esters |
| US2513346A (en) * | 1948-12-21 | 1950-07-04 | Parke Davis & Co | Process for obtaining organic amino diols |
| US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
| US4237304A (en) * | 1978-10-26 | 1980-12-02 | The Dow Chemical Company | Oxazolinium salts and method of preparation |
| US4386003A (en) * | 1981-09-17 | 1983-05-31 | Sherwood Medical Industries Inc. | Blood separating composition |
-
1982
- 1982-08-04 DE DE19823229046 patent/DE3229046A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-30 AT AT83107527T patent/ATE23149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-30 EP EP83107527A patent/EP0102520B1/de not_active Expired
- 1983-07-30 DE DE8383107527T patent/DE3367208D1/de not_active Expired
- 1983-08-02 PH PH29341A patent/PH21178A/en unknown
- 1983-08-02 FI FI832788A patent/FI77843C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-02 NZ NZ205115A patent/NZ205115A/en unknown
- 1983-08-02 ES ES524665A patent/ES524665A0/es active Granted
- 1983-08-03 HU HU83890A patent/HU198460B/hu unknown
- 1983-08-03 CA CA000433790A patent/CA1272213A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-03 IL IL69416A patent/IL69416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 DK DK354883A patent/DK165319C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-03 HU HU832746A patent/HU190606B/hu unknown
- 1983-08-03 ZA ZA835663A patent/ZA835663B/xx unknown
- 1983-08-03 AU AU17573/83A patent/AU563871B2/en not_active Expired
- 1983-08-03 JP JP58141244A patent/JPH0662518B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-22 ES ES527443A patent/ES8501379A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-27 US US06/868,889 patent/US4952730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK354883D0 (da) | 1983-08-03 |
| DK165319B (da) | 1992-11-09 |
| PH21178A (en) | 1987-08-07 |
| NZ205115A (en) | 1987-10-30 |
| EP0102520A1 (de) | 1984-03-14 |
| US4952730A (en) | 1990-08-28 |
| DK165319C (da) | 1993-03-29 |
| ES8404337A1 (es) | 1984-05-01 |
| JPH0662518B2 (ja) | 1994-08-17 |
| AU1757383A (en) | 1984-02-09 |
| AU563871B2 (en) | 1987-07-23 |
| ZA835663B (en) | 1984-04-25 |
| FI77843C (fi) | 1989-05-10 |
| ATE23149T1 (de) | 1986-11-15 |
| CA1272213A (en) | 1990-07-31 |
| DE3367208D1 (en) | 1986-12-04 |
| ES524665A0 (es) | 1984-05-01 |
| JPS5946276A (ja) | 1984-03-15 |
| ES527443A0 (es) | 1984-11-16 |
| DK354883A (da) | 1984-02-05 |
| IL69416A (en) | 1988-03-31 |
| ES8501379A1 (es) | 1984-11-16 |
| DE3229046A1 (de) | 1984-02-16 |
| EP0102520B1 (de) | 1986-10-29 |
| HU198460B (en) | 1989-10-30 |
| FI832788A0 (fi) | 1983-08-02 |
| FI77843B (fi) | 1989-01-31 |
| IL69416A0 (en) | 1983-11-30 |
| FI832788A (fi) | 1984-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212617B (en) | Process for preparating florfenicol and its analogs thereto | |
| JP2009203233A (ja) | Ｒ−及びｓ−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びｓ−もしくはｒ−シタロプラムを製造する方法 | |
| EP2552900A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'amino-benzofurane | |
| RU2283313C2 (ru) | Способ получения микофенолят мофетила | |
| US5034541A (en) | Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z | |
| JP3067878B2 (ja) | ２−（２’，４’−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| EA015270B1 (ru) | Способ получения промежуточных соединений хлорамфеникола или его аналогов | |
| GB2048850A (en) | 4,5 - dihydro - 1 - (3 - mercapto - 1 - oxopropyl) - 3 - phenyl - 1h - pyrazole - 5-carboxylic acids and esters | |
| KR870001680B1 (ko) | 디하이드로리제르그산의 n-알킬화 방법 | |
| HU190606B (en) | Process for reversing the configuration of optically active 2-propanol-derivatives | |
| FR2689889A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, et leur préparation. | |
| EP0251938B1 (fr) | Procédé de synthèse stéréospécifique de dérivés de l'indole | |
| EP0210896B1 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
| HU198452B (en) | Process for production of derivatives of oktahydroindole | |
| KR980009258A (ko) | 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 | |
| HU217981B (hu) | N-(3-klór-fenil)-piperazin-származékok és eljárás ezek előállítására | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| KR100235374B1 (ko) | 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| JP2794241B2 (ja) | 芳香族アミン誘導体の製造方法 | |
| EP0522970A1 (fr) | Procédé de préparation des isomères optiques d'un dérivé de l'amino-2 naphtyridine | |
| JP4373033B2 (ja) | ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール化合物、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］チアジアジン化合物、及びその合成法 | |
| JPH0337547B2 (hu) | ||
| US3718674A (en) | Diastereomers of {60 -hydrazino-{62 -(phenyl)propionitriles | |
| EP0003847A1 (en) | Biphenylylglycine derivatives and their salts with bases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |