JPH06511478A - 噛める薬物投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称〕 噛める薬物投与用組成物 〔発明の分野〕 本発明は、薬学活性化合物を経口投与するための噛める非水性組成物に関する。

更に詳しくは、本発明は口に合わない薬物を経口投与するための、脂質基盤の噛 める処方剤とその製法に間する０組成物類は噛み、そして咀噛し、次に飲み込む ように設計されており、薬物の味をおおい隠すだけでなく、口にこころよい味と 感触をも提供している。

〔発明の背景〕

薬剤活性化合物類、特にアスピリン、イブプロフェン、シメチジン、アセトアミ ノフェン、エリスロマイシン等のような口あたりの恋い薬物を経口投与するため の処方剤は、この技術て周知である。一般に、酸度、苦み、のどの奥のひりひり 、或いは臭篤による許容できない風味特性は、被膜、カプセル、風味剤、または その三つの特徴の組み合わせによって克服されてきた０例として、粒状イブプロ フェンを有機溶媒と水の存在下にアクリル酸樹脂で被覆する合衆国特許第４．７ ２６，９６６号の開示：コロイド状シリカ、アルコール、およびセルロースアセ テートの懸濁液中のイブプロフェンを噴霧乾燥する合衆国特許第４．８３５，１ ８６号の開示；および味覚マスキング剤として、あるメチルセルロースフタレー トを使用する湿式造粒法によってイブプロフェンを被覆する合衆国特許第４゜９ １６、１６１号の開示なと、丸ごと飲み込むことを意図した処方剤を参照のこと 、しかし、これらの処方剤の各々は、これらの望ましくない特徴を一時的に偽装 ないし予防するために考えられたものであり、化合物は咀噛されずに口とのどを 通過して、飲み込まれる。

合衆国特許第４，７５５．３８７号は、胃での緩慢な吸収を確保するために、ア スピリンのような治療剤を被覆するのに脂質を使用する０代わりの徐放性アスピ リン処方剤が合衆国特許第４．３７５．４６号に開示されているが、これはろう 、脂肪、セルロースエステル等のような徐放性被覆剤を単独で、または種々の組 合わせて使用している。この特許は、有機溶媒溶液中で調製されるアスピリン、 水添植物油、および糖類を含めてなる徐放性処方剤を特許請求している。同様に 、合衆国特許第４．７６１，４０７号は、種々の活性剤を経口投与するための処 方剤を明らかにしており、活性剤は始めに加熱液体有機相に溶解され、続いてこ の液体を第二の、別の有機相と混合し、この液を固体適量型に冷却する。

遺憾ながら、ある部類の病人や、獣医学的応用では、これらの飲みにくい化合物 を含有する錠剤やカプセルを飲み込むことが困難ないし不可能である。これは非 常な高齢者や幼児について特に言える。この状況から、思考が投与予定に従わな いという問題が生ずる。更に、引用されたこの技術によってｇｔ拠立てられるよ うに、多くのこのような処方剤は、組成又は調製またはその両方が非常に複雑で あり、従フて製造コストが高く、困難である。

例として、米国特許第４，８８２，１５２号に明らかにされた噛める処方剤を参 照のこと、これは活性成分をグリセリド、レシチン、ポリオキシアルキレン、ま たはポリアルキレングリコールで事前被覆し、ゼラチン、甘味剤、グリセリン、 および水からなる結合剤と混合したものを含めてなる。

比較的簡単な処方剤、特にアスピリン、イブプロフェン、シメチジン、アセトア ミノフェン、エリスロマイシン等のような飲みにくい薬物のものは、こうした化 合物の苦み、のどのひり付き、或いは不快な味や臭気に会わずにらくらくと噛ん でから飲み込めるので、非常に望ましい。

〔発明のまとめ〕

本発明に従って、一つの面で、飲みにくい薬学活性化合Ｐ！１類を投与するため に口内で容易に崩壊する非水性の噛める組成物が、いま提供されている。この組 成物は、各成分が周囲温度で固体である製薬上受は入れられる脂質中に緊密に分 散ないし溶解された一つ以上の飲みにくい薬物の治療有効量と、上記の薬物と脂 質のための基剤を含めてなり、この基剤は（ａ）一つ以上の固体造粒剤、および 任意付加的に、（ｂ）緩衝剤、甘味剤、風味剤、急速分散剤等、またはそれらの 混合物等の少量の添加物、を含めてなる０本明細書で使用される「噛める」生成 物は、圧縮錠剤化された材料型または未圧縮粉末型でありうる。噛める組成物は 、好ましくはセルロース誘導体である急速分散剤を含有し、もつと好ましくは分 散剤はクロスカルメロースナトリウムである。噛める組成物は、咀唱過程を通し て薬物の味を隠しながら、口内で急速に分散、崩壊するように処方される。

成分と最終生成物が本質的に非水性であることが重要である。というのは、咀喚 される前に水分が存在すると、組成物の味に悪影響を及ぼすからである。必要に 応じて、生成物の稠度を制御するため、少量の油、表面活性剤、または同様な非 水性液体を添加できる。

「口に合わないＪ　（ｕｎｐａｌａｔａｂｌｅ）という用語は、酸度、苦み、の どの奥のひりひり、または悪臭によって起こる味の悪さを意味している。その点 て特に問題があるのは、周知の鎮静剤イブプロフェンおよび関連化合物類によっ て起こるのとの奥のひりひりである。

一般に知られた、製薬上受は入れられる経口投与薬物用の添加物、例えば甘味料 、風味剤、分散剤、１衝剤等は、本出願で特許請求されている処方剤の新規な性 質に悪影響しない量で含有され得る。しかし、ここでも最終組成物が本質的に非 水性であることが必要であるから、水または水を基盤とする材料を使用すべきて ない、必要な場合は、アスピリン、ある種の抗生物質等では、低湿度条件を使用 すべきである。

更に、本発明の生成物の製造を実施するに当たり、噛める生成物に有春物質を付 加したり、および／または、成分の物理的性質の有害な変化を避けるために、溶 媒を使用しないことも重要である。

これらの新規な組成物が先行技術の噛める処方剤に比べて特に有利であるのは、 噛んだ時にイブプロフェンによって起こるのどの奥のひりひりする刺激を効果的 に予防するが、含有成分の数が少なく、！ＩＩＩ！が容易で経済的な点である。

〔発明の詳細な説明〕

本発明の一つのＩ！Ｊ様で、新規な組成物類は、始めに活性薬学剤分く以下「薬 物」と称する）と脂質とを、約５５−９５℃の温和な高温下に一緒に加熱するこ とによって容易に調製できる。ここで少なくとも脂質、および望ましくは両方の 成分が溶解されており、最初の溶融相を形成し、これによって夏物は溶融脂質中 に分散又は溶解される。

次に、混合物をほぼ室温以下に冷却、好ましくは急冷し、連続的な脂質相に薬物 が分散または溶解された固体を生ずる。こうして、薬物は脂質と緊密に接触して いる。熱に感受性の薬物の場合には、室温での固化にはほんの少しだけ不足のと ころまで脂質を冷却した後に、薬物を脂質に添加できる。最後に、薬物を脂質中 に微粒子型で、すなわち脂質と薬物を溶融させずに分散させるために、夏物と脂 質を室温で激しく混合できることを、我々は発見した。始めに溶融しない薬物と 脂質の混合は、一般に約１０−４０℃の温度で５−１ｏ分間機械的がきまぜ機を 使用することによって達成される。

次に、薬物−脂質混合物を粉末にし、薬物および脂質用の微粉砕造粒剤と配合し 、乾燥粉末を生ずる。その代わりに、冷却前に粉砕造粒剤を溶融脂質相に分散さ せ、生ずる冷却混合物を粉末にすることができる。これは薬物を加える前または 後にてきる。用語「造粒剤」は、粒子すなわち粒状生成物の形成を容易にするよ うな任意の材料である。粉砕された粉末は、所望により、薬物を経口投与するた めの噛める組成物として使用するため、製薬技術で知られた方法によって、錠剤 、被覆製剤、カプセルその池にすることができる。

要約すると、また「ホットメルト法」の目的からは、口に合わない薬物というこ とのほかには、最も有利に使用される薬物は、イブプロフェンのような、室温で 固体であるが、良好な熱安定性と低融点をもっていることが望ましい薬物である 。すなわち、これらは処方の過程で、活性に影響せずに加熱により、一般には約 ９５℃までの温度で容易に液化できる。容易に溶融しない薬物も、微粉砕粒子型 で溶融脂質中に分散させることにより、本発明に使用できる。「微粉砕」とは、 一般に約８０−１２０番のタイラー基準のふるいを通過する粒子を意味している が、これらの粒度は夏物によって幾分変更できる。これらの薬物の典型的なもの は、アスピリン、アセトアミノフェン、シメチジン、ラニチジン、エリスロマイ シン、ピロキシカム、それらのエステル類と塩類等のような化合物類である。第 三の方法として、薬物と脂質とを室温で非ホットメルト手順によって混合できる 。

霧凝固法が使用される。脂質相ての薬物の均一で微細な分散が形成される点て、 噴ｊＩ凝固法は有利である。噴霧凝固法はまた、形状の均一な球体の粒子を提供 する。こうしてつくられる粒子は、噛んで飲み込む時に、口にこころよい感触と 舌ざわりを与える。

噴霧凝固法は、いずれかの成分の融点より上で、薬物と溶融状態のＮ１！ｔをま ず混合して、均一な混合物を生成することによって実施される０次に、この混合 物を噴霧凝固装置に仕込み、静置ノズルまたは回転アトマイザ−に通して混合物 を噴霧する。噴霧凝固装置は、一般に噴霧された液体混合物、すなわち小滴を固 化させるように作用し、小滴が冷却気体環境、通常は空気と接触することて固化 を進行させる。粒度は変更でき、一般に約１０−１５０ミクロン、好ましくは約 ４０−１４０ミクロンの粒度が許容できる。これらの粒子は集められて粉末とな り、噛まれた時に薬物の味をほとんどもたないことがわかった。

噴霧凝固法は、本発明の範囲内に入る組成物をつくるために、多くの形に変更で きる。この方法で、薬物と脂質との質量比は、約１：２から２：１まて変更でき る。薬物はプロセスを通して溶融型または粒子型でありうる。薬物と脂質の混合 物が噴霧凝固法て噴霧固化された後、造粒剤と任意の種々の添加物を粒子に配合 できる。この配合物を次に任意付加的に錠剤形に圧縮することもできる。

本発明て使用される脂質は、各鎖中に約１２−３０個の炭素原子をもったグリセ ロール脂肪酸エステル類、好ましくはトリグリセリド類、例えばトリステアリン 、トリパルミチン、またはエチルパルミテート、゛並びにココナツ油；脂質含有 低融点材料、例えばチョコレート；ろう、樹脂、高分子量グリコール類、例えば ポリオキシエチレングリコール（２０−４００反復単位）、並びに１２−３０個 の炭′１１：原子鎖の水添脂肪および油、またはそれらの混合物を包含する。こ れらのうち、グリセロールエステル類が好ましい。上記のように、これらの脂質 は通常室温で固体であるが、温和な温度、例えば約５５−９５℃での加熱によっ て容易に溶融されるのが望ましい。個々の成分がこの範囲外にあっても、平均の 融点がこの範囲に入るような純粋な化合物とその混合物が包含される。

噛むのに適した稠度の最終生成物を得るために、組成物が薬物と脂質用の基剤を 包含する必要がある。この基剤は主として、（ａ）錠剤生成物を形成することを 助け、望ましくは噛む時に組成物を分散させるという両方の役目をする造粒剤、 および（ｂ）任意付加的に存在してもよい添加物を含む０本発明で使用される基 剤とは、薬物と脂質を除く組成物の残りの部分である。したがって、「基剤」と いう用語は、本明纏書で使用されるとき、造粒剤だけでなく、下記の風味剤、着 色剤、甘味剤、分散剤、ｉ！衝剤等の少量の添加物を任意付加的に含んでもよい 、室温で固体であるべき造粒剤は、ソルビトール、マンニトール、デキストロー ス、庶糖、乳糖などのｗ類、澱粉またはそれらの混合物のような化合物類を包含 する。

これらの試薬、例えば澱粉は実質的に無味であるが、甘味をもつものが好ましい 。

薬物／脂質相への基剤の混入は、均質混合物ができるまでかきまぜながら、２成 分を配合するだけで達成できる。しかし、薬物と残りの脂質を配合する前に、少 量の混じり気のない脂質を基剤と事前混合することにより、最終生成物の味の改 善が得られることがわかった。

一つの好ましい添加物は薬物用の緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、燐酸ナトリ ウム、または対応するカルシウム塩等である。このような緩衝剤の使用は、主に 関与する薬物の性質、濃度、および味に依存しており、緩衝剤の必要ば味試験に よって容易に決定できる。このような緩衝剤は、イブプロフェンによって起こる のどの奥のひりひりを除くのに特に効果的であることがわかった。

緩衝剤は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％の量で薬物組成 物中に存在できる。

最終生成物に包含できる他の任意付加的に存在してもよい添加物は、上記のよう に着色剤；ソルビトールやデキストロースのような追加量の造粒剤、またはアス パルテームにニートラスィート５、ニュートラスィート社、イリノイ州ディアフ ィールト）のような合成甘味剤を含めた甘味剤；および風味剤、例えば薬物投与 の技術で周知の追加チョコレートその他の風味剤、好ましくは本明細嘗て定義さ れた脂質として作用しない風味剤である。

風味剤は、薬物組成物中に、約０．２〜約６重量％、好ましくは約０．５〜約５ 重量％の量で存在できる。

澱粉、セルロース、またはその誘導体類等、またはその混合物のような急速分散 剤を添加物として使用できる。

組成物中に存在する急速分散剤の量は、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜 約２０重量％、より好ましくは約７〜約１５重量％の範囲でありうる。更に、組 成物中に使用される急速分散剤は、少なくとも一つの好ましい急速分散剤を含有 するのが好ましい。このような好ましい急速分散剤の例は、ニドワード・マンデ ル社製のエクスプロタブ（ＥＸＩ）　Ｉ　Ｏｔａｂ）として市販されている澱粉 グリコール酸ナトリウム、カラーコン社製のスターチ１５００として市販されて いる事前ゼラチン化トウモロコシ澱粉、インターナショナル・スペシャルティ・ プロダクツ社製のポリプラストン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬとして市販 されたいるクロスボヴイドン、およびＦＭＣコーポレーション製のＡｃ−ジーゾ ルとして市販されているクロスカルメロースナトリウムとその誘導体類を包含し 、クロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。好ましい急速分散剤の量は組 成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．２５〜約２．５重量％の範囲に ある。このような薬剤が脂質可溶性でない限り、脂質相との最終的混合の前に、 これらを造粒剤と共に加えることが好ましい、ある添加物類は脂質または造粒剤 として、かつ添加物としても使用できることが注目される。

更に、不適な固さや口当たりの悪さを避けるために必要であるなら、油や表面活 性剤のような少量の他の添加物を基剤に混入することにより、基剤の、従って最 終生成物の稠度を調整することができる。このように、例えば大豆に由来するレ シチンのような燐脂質、大豆油、トウモロコシ油、ココアバター、綿実油のよう な油類等の軟化用添加物を使用できる０口内の急速な分散を確実にする目的で、 口内で濡れた時に噛んだ材料を急速に分散させる助けとなる、メチルセルロース とその誘導体類、澱粉、および好ましくはクロスカルメロースナトリウム等のよ うな上記の急速分散剤も、基剤中に使用できる。

また、冷却されて固化した生成物の粉砕程度、すなわち粒度な制御することによ り、並びに錠剤硬度を変えるために使用される慣用の錠剤化または圧縮法によっ て、方法の任意の時点で稠度を変えることもできる。

最終生成物中の各成分量は、薬物の性質、所望の単位適量、および任意所定の添 加物の必要に応じて、かなり変更できる。しかし、一般的には、薬物は組成物の 全重量に基づいて約０．１−７５％、より好ましくは０．５−４０％の範囲にあ り、脂質は５−５０％、より好ましくは１０−４０％の範囲にあり、任意付加的 に存在出来る添加物を含めた基剤が残りを占める。このように、基剤は全組成物 重量の約１０−９４％をなし、任意付加的に存在し得る添加物が存在する場合は 、これが基剤重量の約５０重量％、好ましくは約２０重量％、最も好ましくは約 １０−２０重量％をなすが、ある場合には、基剤の約１０−３０％をなす、これ らの任意付加的に存在出来る添加物は、朝み合わせて使用される時に、プレミッ クスの形の造粒剤への添加用に、ミックスの形で始めにつくることができる。

更に一つのより好ましい態様で、初朋の薬物／脂質相への基剤および任曾の他の 添加物の添加を段階的、すなわち増量的に、所望の最終薬物濃度になるまで、各 段階で完全に混合しながら実施する時に、この最終生成物が基剤の全量を一度に 添加することによって得られる処方剤とは対照的に、いっそうよい味わいをもっ ことがわかった。基剤のこの増量的添加は、「ホットメルト」又は室温形成混合 物のいずれかの薬物／脂質相に適用できる。

本発明組成物類のなおも別の製法で、ある場合に、例えば薬物のシメチジン、ア セトアミノフェン、またはアスピリンを脂質またはチョコレートのような脂質含 有材料と一緒に粉末化する時などに、薬物の口あたりの悪い味を更に減らすため に、上記の脂質の追加量をも含有しろる基剤の層の間に、これをはさめることが わかフた。

イブプロフェン処方剤は本発明の噛める形式に特に好ましい、このようなイブプ ロフェン組成物は０．１−７５重量％、好ましくは０．５−４０重量％、最も好 ましくは約１−２５重量％のイブプロフェンを含有する。脂質含有量は５−５０ 重量％、好ましくは１０−４０重量％、最も好ましくは＋５−３０重量％であり 、脂質がグリセロールエステル、特にトリグリセリドであるのが好ましい、造粒 剤含有量は２５−７５重量％、好ましくは３０−７０重量％、最も好ましくは４ ０−６０重重量である。造粒剤がマンニトールであるのが好ましい。

イブプロフェン組成物は、■−３０重量％、好ましくは２−２０重量％、最も好 ましくは７−１５重量％の量で分散剤をも含有できる。これらの分散剤は好まし くはヒドロキシエチルセルロース、トウモロコシ澱粉、クロスカルメロースナト リウム（ＦＭＣコーポレーション１ＪＡｃ−ジーゾル）およびそれらの混合物を 包含する０分散剤が４−７重量％ヒドロキシエチルセルロース、２−５重量％の トウモロコシ澱粉、および１．５−４．５重量％のクロスカルメロースナトリウ ムのような混合物を含むのが好ましい、イブプロフェン組成物はまた、約０．２ −１３重量％、好ましくは約０．５−５重量％の量で風味剤を含有できる。約０ ．２−２重量％、好ましくは０．５−１．５重量％のクエン酸、アスコルビン酸 、ＯＬ−リンゴ酸、またはそれらの混合物を含めた酸類のような風味剤を、ブド ウフレーバーやかんきつ類フレーバーのような他の風味剤とともに、０．１−４ 重量％、好ましくは０゜５−３重量％の量で添加できる。甘味剤、特にアスパル テームを約０．５−１０重量％、好ましくは２−８重量％、最も好ましくは３− ６重量％て添加できる。潤滑剤は、錠剤加工の補助として組成物に混合でき、好 ましい潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであって、Ｏ，Ｓ−Ｖ重量％、好まし くは１．５−４．５重量％の量で存在する。酸化防止剤とキレート剤のような他 の添加物も、組成物に添加できる。

本発明は以下の実施例に例示されているが、これらに限定されることを意図して いない、成分重量％の計算上、これらの実施例では、添加時期によらず、薬物と 脂質以外の全成分は、基剤重量の部として計算される。

実施例１ 脂質（トリバルミチン、９０十％、シグマケミカル社、ミズーリ州セントルイス ）４００■８をバイアル中で、８５℃付近に維持された水浴を用いて溶融した。

溶融′トリパルミチンにイブプロフェン４００　ｍｇの粉末を添加した。薬物が 溶融したら、これを溶融脂質と一緒にかきまぜ、均質な混合物を生じた。この混 合物にソルビトール造粒剤４０−ｇを加えて混合し、均等な分散液を生した０次 にバイた。ごく短期間に混合物は固体となるのがわかフた０次に材料を粉末化し た。ソルビトール粉末１００１１ｇと７スパルテーム粉末４０　Ｂを最終粉末ミ ックスに添加し混入した。生ずる処方剤は約４０％（ｉｒ／ｗ）の濃度でイブプ ロフェンを含有した。イブプロフェンの味に伴うひりひりする（焼ける）感、触 はこの製剤で効果的に覆い隠された。検出できる唯一の味は、ソルビトールとア スパルテームの甘い味であった。この粒状化イブプロフェン製剤は噛むことがで き、不快な味や刺激なしに成人量の薬物を含有した。

実施例２ 内部の層又は薬物がシメチジンである場合の別の処方剤を調製した。この場合、 シメチジン２００　ＩＩｇを８５℃でトリパルミチン６００　ｍｇに混入した。

温度が薬物の融点より低かったため、薬物が分散された固体として存在する間に 、脂質は液体状態にあった。薬物を脂質に混ぜ込み、ソルビトール６０　ｍｇを 添加した。冷却と粉末化段階後、追加のソルビトール１００１１ｇをアスパルテ ーム４０　Ｂと一緒に混合物へ添加した。生ずる粉末製剤は混じり気のない薬物 に比べて、苦みが著しく減少しており、またこころよい甘い味をもっていた。

実施例３ 以下の処方剤では、最終生成物に通常使用されるよりも高い１度のイブプロフェ ンを、本発明の製剤に入れた。

しかし、ややひりつく感触が認められた。これに対抗するために、緩衝剤として 幾分の重炭酸ナトリウム粉末を製剤中に使用した。

このように、溶融イブプロフェン７００　ｍｇを８５℃で溶融トリバルミチン１ ００　Ｂへ添加した。イブプロフェンが溶融し、トリパルミチンと混合された後 、ソルビトールωｍｇを加え、全混合物を絶えずかきまぜながら冷却した。

粉末化後、アスパルテーム４０　Ｂ、ソルビトール５０−ｇおよび重炭酸ナトリ ウム５０　ｍｇｆｔ混合物に添加した。最終の粉末製剤は甘い味をもち、重炭酸 ナトリウムが存在しない時に生じるのどの焼は付く感じが減少した。

実施例４ 以下の処方剤で、いずれの成分も最終溶融なしに、室温で薬物／脂質相を混合し た。アスピリン３２０■ｇをバイアルに入れ、水添植物油（ステロテックスＮＦ 、カールシャムズ・リピッド・スペシャルテイーズＵＳＡ、オハイオ州コロンバ ス）　１０６　Ｂをこれに加えた。これを室温で混合し、十分ブレンドされた混 合物を生じた０次に、マンニトール１１．５部、１００−メツシュソルビトール ５部、トウモロコシ澱粉１部、およびニュートラスイー）　（ｌｉｕｔｒａｓｗ ｅｅｔ）２．５部を含有するプレミックスを別個に調製した。このプレミックス ５７０　Ｂを少量ずつ、量を増やしながら脂質／アスピリン混合物に添加した。

プレミックスの各添加後、手動のかきまぜを用いて、混合物をよく配合した。

次に、生ずる混合物を２５００　ｐｓｉの圧力で丸薬に圧縮した。

生ずる錠剤はこころよい、やや酸味のある味をもっていた。

実施ＩＭ５ イブプロフェン２００園ｇを８５℃で水添植物油（ステロテックスＮＦ）　２０ ０−ｇと一緒に溶融した。これをよく混合し、次に混合物を固化させるために冷 却した。生ずる固体を微粉末まで粉砕した。この脂質／薬物混合物に、マンニト ール１１．５部、　＋００メソシユソルビト一ル５部、トウモロコシ澱粉１部、 およびニュートラスィート２．５部を含有するプレミックス１８を添加した。こ れを段階的な少量づつで添加し、各添加後にかきまぜを加えた０次に、冬緑油１ μｍをミックスに加えた０次に、生ずる混合物を１０，０００　ｐｓｉの圧力で 丸薬に圧縮した０錠剤はこころよい、甘い味をもっていた。

実施例６ ラニチジン７５ＩＩｇを、水添植物油（ステロテックスＫ〉７５−ｇおよび約９ ０℃に溶融された脂質と混合した。混合物を室温に冷却し、固化し、粉末化した 。これに、マンニトールＩ　＋　、　５　ａＢ、１００メツシュソルビトール５ 部５トウモロコシ澱粉１部、ニュートラスィート２．５部、およびステロテック スＩ（脂質２，２部を含有する微粉末プレミックス８５０−８を添加した。混合 しながらプレミックスを段階的に加えた。粉砕クエン酸２５諷ｇ、甘いオしンジ 油８μｍ、および粉末塩化ナトリウム２５−８を加えて処方剤を完成し、これを ２５００　ｐｓｉで圧縮すると、こころよい酸味のある錠剤を生じた。

実施例７ 以下の処方剤では、薬物の添加に先立って、始めにチョコし一トを含む脂質を基 剤と混合し・た。

チョコレートミックスは、ベーカー用の甘みのないチョコレート（クラフト・ジ ェネラル・フーズ社、ニューヨーク州ホワイトブレーンズ）　６．５　ｇとステ ロテックスＫｔ、ｓ２を８５でて溶融することによって：１ｌＩｌされた。この よく混合された溶融混合物に、マンニトール１１．５部、＋００メツシユソルビ ト一ル５部、トウモロコシ澱粉１部、およびニュートラスィート２．５部を含有 するプレミックス７．０ｇを添加した９次に、全混合物を熱いうちに、よく混合 し、次に固体ミックスまで冷却した。固体ミックスを粉砕すると、チョコし一ト 基剤の粉末を生じた０次に、シメチジン２００　Ｂをバイフルに入れ、チョコレ ートミックス粉末８００　ｍｇを添加しな、シメチジンを混ぜ入れながら、基剤 を軟化させるために、これを加熱した。追加アスパルテーム１０３　ｍｇを軟化 配合物に混合した。生ずる混合物を冷却し、固化し、粉末まで粉砕し、２５００ ρＳ１で圧縮すると、苦甘いチョコレートのこころよい味をもった錠剤を生した 。

実施例８ バイアル中でｍＨされたステロテックスＮ　Ｆ　１００　ｍｇに、エリスロマイ シンエチルサクシネート１００１８を加え、固化させずに幾分冷却した。薬物を 添加後、混合物をよく混ぜて固体配合物をつくった。次に、ミックスを微粉末に 粉砕した。マンニトール１１．５部、＋００メツシユソルビト一ル５部、トウモ ロコシ澱粉１部、およびニュートラスィート２．５部を含有するプレミックス８ ００　ｔａｇを逐次少量ずつ添加し、各添加ごとにがきまぜた０次に、生ずる混 合物を２５００　ｐｓｉで圧縮すると、苦みのない甘い味の錠剤を生じた。

実施例９ 脂質基剤中に処方されたイブプロフェンが、腸での吸収になおも利用できること を立証するために、以下の研究をラットで行なった。実施例５て使用されたもの と同様な方法で、イブプロフェン１００　ｗＩｇを含有する錠剤を、薬物と脂質 を共同溶融させるホット手法で調製した。最終の錠剤第方剤はイブプロフェン１ ００　ｌ１ｇ、脂質ｌｏｏｌ１ｇ（ステロテックスＨＭ、カールシ＋ムズ・リビ ッド・スペシャルティーズＵＳＡ、オハイオ州コロンバス）、およびマンニトー ル１１．５部、１００メツシュソルビトール５部、トウモロコシ澱粉１部、およ びニュートラスィート２．５部を含めてなる基剤３００　ｍｇを含有していた０ 錠剤化工程て５０００　ｐｓｉの圧力を使用した。

錠剤を水中で砕くと、懸ｉ！ｉ液■１当たりイブプロフェン２０■ｇを含有する 懸濁液を生じた０次に、各ラットがイブプロフェンｔｏ　Ｈに相当する懸ＩＡ液 ０．５１を受けるように、懸、ＩＩ液を摂食させた。ラットは、計３０匹を使用 した。５匹ずつの別個の群を摂食させ、その０．２５時閏、０゜５時間、１時間 、２時閏、４時間、および６時閉後に採血した。血（夜は心臓７刺によって、こ れらのラットから得られ、血清を分離した。血清は、ロツシュ生物医学研究所（ ノースカロライナ州バーりントン）により、イブプロフェン１度について分析さ れた。これらの分析からの結果を表１に示す。

表１ Ｏ，５０、２２，６８，２８ データは、イブプロフェンがラット血流中で利用出来ることを立証している。ａ 置時間曲線下の面積は９５．９２■ｃｇＪｒ、／■１てあり、被覆していないイ ブプロフェンで得られる面積と、有意の差はなかった：このことは、本発明で使 用される脂質が、薬物の血清吸収に有意の悪影響をもたないことを意味している 。

実施例】０ ２：１の比のステロテックスＨＭ（カールシャムズ・リビッド・スペシャルティ ーズ社、４３２０１オハイオ州コロンバス〉とイブプロフェン（エチルコーポレ ーション、７０８０１ルイジアナ州バトンルーシユ）の溶融混合物を噴霧凝固さ せた。生成物は１１８ミクロンの粒径中間値をもつ球状粒子からなる粉末であっ た。

高速粉砕機中で、ヒドロキシエチルセルロース１０　ｇ（スペクトラム・ケミカ ル・マニュフ７クチュリング・コーポレーション、カリフォルニア州ガーデナ） 、クエン酸２８（スペクトラム・ケミカル）、ニュートラスィート４８、および マンニトール１０ｇ（スペクトラム・ケミカル）をブドウ風味剤２１と混合し・ た、混合物を各１５秒の２周期で高速粉砕した。粉砕後、ｆ１科をスパーチルで よく混合した。粉砕ミックスが調製されたら、１４ｇを取り、ＰＫ双胴乾燥ブレ ンダー（パダーリン；ケリー社製、ペンシルへニア州イーストストラウズバーグ ）に移した。

２：１の比でステロテックス）ＩＭとイブプロフェンを含有する噴！凝固させた 粉末を、６０メツシユのタイラー準拠のふるいにかけた。ふるいを通過した粉末 から３０　ｇを取り、ＰＫ双胴乾燥ブレンダー内の材料に添加した。また、ステ アリン酸マグネシウム２ｇ（ウィック・コーポレーション、ニューヨーク州ニュ ーヨーク）　、Ａｃ−ジーゾル２ｇ　（ＦＭＣコーポレーション、ペンシルベニ ア州フィラデルフィア）、マンニトール粉末４８．５　ｇ　（スペクトラム・ケ ミカル）、ニュートラスィート２８、およびトウモロコシ８粉３．３８ｇ（スペ クトラム・ケミカル）も、ブレンダー内の材料に添加した０次に、ブレングーの スイッチをオンにし、内容物を１０分間混合した。

次に、よく混合した粉末をコーシュＥＫ−０錠剤プレス（コークス・タブレッテ ィング社、ニューシャーシ−Ｈツマービル）の仕込みホッパーに移した。１錠の 重さ約５００１１ｇでイブプロフェン約５０１ｇを含有する錠剤は、上記の組成 物と方法を用いてプレスによって調製された。

つくられた噛める錠剤は、これを味わい、咀噛し、飲み込む時に、甘い味とここ ろよいブドウ風味をもつことがわかった。のどの奥や舌に、通常イブプロフェン に帰因する苦みとひりひりは感じられなかった。

補正書の写しく翻訳文）提出書（１８４条の７第１項）１　国際出願番号　Ｐ　 ＣＴ／を下５９２１０４４６３　”瓢チェルシア　パークウェイ　３０５ 名称（氏名）　アフィニティー　バイオチック、インコーホレイテッド補正され た請求の範囲 １、環境温度て固体である製薬上受は入れられる脂質または上記の脂質の混合物 中に、蔽格に分散され又は溶解された一つ以上の口に合わない薬物の治療有効量 と、上記の薬物および脂質のための基剤を含む、口に合わない薬物を経口投与す るための口内で急速に崩壊する非水性の噛める組成物てあって、上記の基剤が（ ａ）一つ以上の造粒剤、および （ｂ）急速分散剤 を含んでいる組成物。

２、薬物が詣貢中に溶解されて、薬物と脂質の均質な組成物を特徴する請求項１ に記載の組成物。

３、薬物がイブプロフェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチジ ン、またはエリスロマイシンである、請求項１項または２に記載の組成物。

４、薬物がイブプロフェンである、請求項２に記載の組成物。

５、組成物が圧縮錠剤である、請求項４に記載の組成物。

６、急速分散剤が組成物の約７〜約１５重量％の量で存在する、請求項４項また は５に記載の組成物。

７、急速分散剤が組成物の約７〜約１５重量％の量で存在し、薬物がイブプロフ ェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチジン、またはエリスロマ イシンである、請求項１に記載の組成物。

８．環境温度で固体である％ＩＸ上受は入れられる脂質または上記のｒｒＩＭの ；πａ書物中ｌｉｔ格に分数され又は溶解された一つ以上の口に合わない薬物の 治療上有効な量と、一つ以上の造粒剤と急速分散剤を含む、上記の薬物および脂 質のための基剤とを含む、口に合わない薬物を経口投与するための口内で急速に 崩壊する非水性の噛める組成物の非゛水性Ｉ！法であって、 （ａ）一つ以上の口に合わない薬物の上記の治療有効量を、環境温度で固体でＪ Ｉろような上記の指貫と混合し；（ｂ）上記の造粒剤および上記の急速分散剤を （ａ）の混合物と配合し、かつ （ｃ）　（ｂ）の混合物の薬物組成物粉末を形成させる；ｒ又Ｐ１を含めてなる 製Ｑ去。

９、段ＰＪ（ａ）の混合段階中に、脂質が溶融されている、請求項８に記載の方 法。

１０、段階（ａ）の、昆合段階中に、ｔｎが溶融されている、請求項９に記載の 方法。

１１、更に、噴霧凝固Ｈａ内で薬物と脂質を噴霧することを含めてなる、請求項 ９項または１０に記載の方法。

１２、薬物がイブプロフェンである、請求項１０に記載の方法。

１３、更に、嗜ＦＩ；ｕ固装置内で溶融イブプロフェンと脂質を噴霧して、イブ プロフェンと脂質の均質な組成をもった粒子を形成することを含めてなる、請求 項１２に記載の方法。

補正書の写しくＵ訳文）提出書（１８４条の８　）ｌ　国際出願番号　ＰＣＴ／ ＵＳ９２１０４４６３　−チェルシア　バークウェイ　３０５ 名称（氏名）　アフィニティー　バイオチック、インコーホレイテッド請求の範 囲 ｌ、咀唱の間の薬物の口に合わない味をマスクする、口に合わない薬物を経ロｔ ス与するための口内で急速に崩壊する非水性の噛める組成物であって、（ａ）！ ！薬上受は入れられる固体脂Ｘ波膜または上記の脂質の混合物中に厳格に分散さ れた、一つ以上の口に合わない薬物の治療上有効な量と、 但し該脂質は環ＦＡ温度て固体てあり、該詣Ｍは該組成物の５〜５０重量％の量 で存在する、 （ｂ）本質的に （１）一つ以上の造粒剤、 （１１）該固化された詣貿被覆された薬物とブレンドされている、該１成物の約 ２〜約２０重量％の量の急速分散剤、 （１１）圧配置寸加的に存在し・でもよい、風味剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤、 油、及び表面活性剤からなる群から選択される少量の添加物、 からなっている、上記の薬物および脂質のための基剤と、を含んでいろ組成物。

２、薬物が脂質中に溶解されて、薬物と脂質の均質な組成物を特徴する請求項１ に記載の組成物。

３、薬物がイブプロフェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチジ ン、またはエリスロマイシンである、請求項１項または２に記載の組成物。

４、薬物がイブプロフェンである、請求項２に記載の組成物。

５、組成物が圧縮錠剤である、請求項３又は４に記載の組成物。

６、急速分散剤が組成物の約７〜約１５重量％の量で存在する、請求項１．２． ３．４または５に記載の組成物。

７、薬物がイブプロフェン又はアスピリンであり、急速分散剤が組成物の約７〜 約１５１量％の量で存在する、請求項３に記載の組成物。

８、咀喚の間の薬物の口に合わない味をマスクする、口に合わない薬物を経口投 与するための口内で急速に崩壊する非水性の噛める組成物であって。

（ａ）製薬上受は入れられる固体脂質被膜または上記の脂質のＣｕ物中に厳（路 に分数された、一つ以上の口に合わない薬物の治療上有効な量から本質的になっ ている固化された薬物粒と、 但し該脂貿：ｉ環境温度で固体であり、該脂質は該組成物の５〜５０重量％の量 て存在する。

（ｂ）（ｉ）−一つ以上の造粒剤、及び〈口）該組成物の約２〜約２０重量％の 量の急速分散剤を含んでいる。上記の薬物および脂質のための基剤と、 を含んでいる組成物。

９、マトリックス中に、風味剤、着色剤、緩衝剤、甘１０、薬物がイブプロフェ ン、アセトアミノフェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチジン 、またはエリスロマイシンを含む、請求項８又は９に記載の組成物。

１１、組成物が圧縮錠剤である、請求項８．９、又は１０又は１１に記載の組成 物。

１３、イブプロフェンが脂質に溶解されている請求項１２に記載の組成物。

１４　、２．速分散剤が７〜１５ｉｉ量％の量で存在する請求項８．９．１０． １１，１２又は１３に記載の組成物。

１５、環境温度で固体である製薬上受は入れられる脂質または上記の脂質の混合 物中に、厳格に分散され又は溶解された一つ以上の口に合わない薬物の治療上有 効な量と、一つ以上の造粒剤と急速分散剤を含む、上記の薬物および脂質のため の基剤とを含む、口に合わない薬物を経口投与するための口内で急速に崩壊する 非水性の噛める組成物の非水性の製法であって、 （ａ）一つ以上の口に合わない薬物の上記の治療有効量を、該脂質と混合するが 、ここで該脂質はｌＯ〜４帽量％の量て該噛める組成物中に存在させ； （ｂ）上記の造粒剤および上記の急速分散剤を（ａ）の混合物と配合し、かつ （ｃ）　（ｂ）の混合物の薬物組成物粉末を形成させる；ことからなる製法。

１６、段階（ａ）の混合段階中に、脂質が溶融されており、段階（ｂ）前に脂質 を固化させることを更に含む、請求項１５に記載の方法。

１７、段階（ａ）の混合段階中に、薬物が溶融されている、請求項１５又は１Ｇ に記載の方法。

１Ｂ、更に、噴霧凝固装置内て段ＦＷ　（ａ）の薬物と脂質を噴霧することを含 む、請求項１５．１Ｇまたは１７に記載の方法。

１９、薬物か「ブブロフェンである請求項１５．１６．１７又は１８に記載の方 法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．環境温度で固体である製薬上受け入れられる脂質または上記の脂質の混合物 中に、厳格に分散され又は溶解された一つ以上の口に合わない薬物の治療有効量 と、上記の薬物および脂質のための基剤とを含む、口に合わない薬物を経口投与 するために口内で急速に崩壊する非水性の噛める組成物であって、上記の基剤が （ａ）一つ以上の造粒剤、および （ｂ）急速分散剤 を含んでいる組成物。 ２．急速分散剤が組成物の約１〜約３０重量％の量で存在する、請求項１に記載 の組成物。 ３．組成物が圧縮錠剤である、請求項２に記載の組成物。 ４．急速分散剤がクロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓ ｅ　ｓｏｄｉｕｍ）、ナトリウム澱粉グリコレート（ｓｏｄｉｕｍ　ｓｔａｒｃ ｈ　ｇｌｙｃｏｌｔｅ）、ブレゼラチン化トウモロコシ澱粉（ｐｒｅｇｅｌａｔ ｉｎｉｚｅｄ　ｃｏｒｎ　ｓｔａｒｃｈ）、およびクロスポヴィトン（ｃｒｏｓ ｐｏｖｉｄｏｎｅ）からなる群から選ばれる少なくとも一つの試薬を含めてなる 、請求項３に記載の組成物。 ５．急速分散剤がクロスカルメロースナトリウムを含めてなる、請求項３に記載 の組成物。 ６．クロスカルメロースナトリウムが組成物の約０．１〜約５重量％の量で存在 する、請求項５に記載の組成物。 ７．薬物がイブプロフェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチジ ン、またはエリスロマイシンである、請求項５に記載の組成物。 ８．クロスカルメロースナトリウムが組成物の約０．１〜約５重量％の量で存在 し、組成物が更に非脂質性の風味剤を含めてなる、請求項７に記載の組成物。 ９．造粒剤がマンニトール、ソルビトール、デキストロース、シュクロース、お よびラクトースからなる群から選ばれる、請求項８に記載の組成物。 １０．薬物がイブプロフェンであり、約０．５〜約４０重量％の量で存在し、造 粒剤が約３０−７０重量％の量で存在し、かつ非脂質性風味剤が約０．２〜約６ 重量％の量で存在する、請求項９に記載の組成物。 １１．環境温度で固体である製薬上受け入れられる脂質または上記の脂質の混合 物中に、厳格に分散され又は溶解された一つ以上の口に合わない薬物の治療上有 効な量と、一つ以上の造粒剤と急速分散剤とを含む、上記の薬物および脂質のた めの基剤とを含む、口に合わない薬物を経口投与するための口内で急速に崩壊す る非水性の噛める組成物の非水性製法であって、 （ａ）一つ以上の口に合わない薬物の上記の治療有効量を、環境温度で固体であ る上記の脂質と混合し；（ｂ）上記の造粒剤および上記の急速分散剤を（ａ）の 混合物と配合し、そして （ｃ）（ｂ）の混合物の薬物組成物粉末を形成させる；段階を含めてなる製法。 １２．段階（ａ）の混合段階中に、脂質が溶融されている、請求項１１に記載の 方法。 １３．段階（ａ）の混合物を冷却して、段階（ｂ）に先立って粉末を形成させ、 かつ段階（ｃ）の薬物組成物の粉末を錠剤に圧縮することを更に含めてなる、請 求項１２に記載の方法。 １４．冷却段階が噴霧凝固法である、請求項１３に記載の方法。 １５．急速分散剤がクロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレー ト、ブレゼラチン化トウモロコシ澱粉、およびクロスボヴィドンからなる群から 選ばれる少なくとも一つの試薬を含めてなる、請求項１４に記載の方法。 １６．急速分散剤がクロスカルメロースナトリウムを含めてなる、請求項１４に 記載の方法。 １７．薬物がイブプロフェン、アスピリン、シメチジン、ピロキシカム、ラニチ ジン、またはエリスロマイシンであり、クロスカルメロースナトリウムが組成物 の約０．１〜約５重量％の量で存在する、請求項１６に記載の方法。 １８．薬物がイブプロフェンである、請求項１７に記載の方法。 １９．イブプロフェンが、約０．５〜約４０重量％の量で存在し、造粒剤がマン ニトール、ソルビトール、デキストロース、シュクロース、およびラクトースか らなる群から選はれ、造粒剤が約３０−７０重量％の量で存在し、方法が更に約 ０．２〜約６重量％の風味剤を薬物組成物に添加することを含めてなる、請求項 １８に記載の方法。 ２０．請求項１１に記載の方法によってつくられる生成物。 ２１．請求項１３に記載の方法によってつくられる生成物。 ２２．請求項１４に記載の方法によってつくられる生成物。 ２３．請求項１５に記載の方法によってつくられる生成物。 ２４．請求項１６に記載の方法によってつくられる生成物。 ２５．請求項１７に記載の方法によってつくられる生成物。 ２６．請求項１８に記載の方法によってつくられる生成物。 ２７．請求項１９に記載の方法によってつくられる生成物。