JPH06503572A - プロパンアミドのシン型誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロパンアミドのシン型誘導体の製造方法本発明は、下記の一般式 Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子を表し、Ｒは、アルキル、 アリールまたはへテロアリール基を表し、そして、Ｒ１は、下記式 カンフルサルタム（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｔａｍ）のエナンチオマ（ｅｎａｎｔ 　ｉｏｍｅｒｓ）の１つまたはその他の残基を表し：Ｒ１の性質により、一般式 （Ｉ）のプロパンアミドの［シンＪ　（Ｓｙｎ）誘導体は下記の一般的な立体配 置。ア。７．アア。。７ｊア、５９ｏうオ、オ。−カよ；、ヵオ、。

特に、Ｒが、フェニル基または（１−トリチル−ＩＨ−イミダゾル−４−イル） 基を表す一般式（Ｉ）の生成物に関する。

本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、下記の一般式ここでＸは、上記で定 義された通りである、のカンフルサルタム誘導体と一般式 ％式％（） ここでＲは上記定義の通りである、 のアルデヒドとの縮合により得られる。

縮合は、ルイス酸及び有機塩基の存在下において、不活性有機溶媒中で−５０な いし＋５０℃の間の温度で、そして好ましくは−３０ないし０℃間の温度で行わ れる。

ルイス酸としては、好ましくは塩化チタニウム（Ｔ　ｉ　Ｃ１４）を使用するこ とができる。

一般的に、一般式（ＶＴ）または（■）の生成物１モルあたり０３ないし３モル の、好ましくは１モルのルイス酸が使用される。

有機塩基としては、第３級脂肪族アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン またはトリエチルアミンを使用することができる。好ましくはジイソプロピルエ チルアミンが用いられる。

不活性有機溶媒としてはハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレンが特に 有利に用いられる。

使用される式（ＶＩ）または（■）のカンフルサルタム誘導体及び一般式（■） のアルデヒドの性質により、式（ＩＶ）または（Ｖ）の「シン」誘導体が、場合 により「アンチＪ　（ａｎｔｉ）誘導体との組み合わせによる可能性を伴って、 得られる。式（■）の特定のアルデヒドにより、もし式（Ｖｌ）または（■）の カンフルサルタム誘導体の１つが一般式（Ｉ）の生成物の（ｒＶ）または（Ｖ） の形の１つを生成するならば、池の式のカンフルサルタム誘導体は必然的に一般 式（１）の生成物の他の形の（ｒＶ）または（Ｖ）を生成する。

特に純粋な「シン」誘導体は、その「アンチ」誘導体との混合物から適切な溶媒 中で再結晶させることにより得ることができる。

一般式（Ｖｌ）または（■）の生成物は、Ｗ、０ｐｐｏＩＺｅｒ他が、Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１１２．２７６７−２７７２　（１９９０）で 記述した条件下での、ハロ酢酸ハライドの式（ｎ）または（ＩＩＩ）のカンフル サルタムへの作用により得ることができる。

（ｒＶ）の形式の一般式（Ｉ）の生成物（ここでＸはハロゲン原子、好ましくは 臭素原子を表し、そして、Ｒは、フェニル基を表す）は、タキソール（ｔａｘｏ りまたは下記式 ここで、Ｒ２は、ハロゲン原子またはアセチル基を表し、そして、Ｒ３はベンゾ イルまたはｔ−ブトキシカルボニル基を表す、のその誘導体（これは、顕著に優 れた抗腫瘍特性を有する）を製造するのに特に有用である。

一般式（ＩＸ）の生成物（ここでＲ２は水素原子を表すかまたはアセチル基を表 し、そしてＲ３は、ベンゾイル基を表す）は、それぞれ１０−デアセチルタキソ ール（１０−ｄｅａｃｅｔｙｌ　ｔａｘｏｌ）及びタキソールである。

一般式（ＩＸ）の生成物（ここでＲ２は水素原子またはアセチル基を表し、そし てＲ８はｔ−ブチオキシカルボニル基（ｔ−ｂｕ　ｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ 　ｒａｄｉｃａｌ））を表す）は欧州特許第ＥＰ−Ｂ−０，２５３，７３８号に 記載されている。

式（ＩＶ）の一般式（Ｉ）の生成物（ここでＲはフェニル基を表し、そして、Ｘ は、好ましくは臭素原子を表す）は、塩基、例えばナトリウムメチレートまたは リチウムベンジレートを用いて処理すると、下記式ここで、Ｒ４はアルキル（メ チル）またはアルアルキル（ベンジル）基を表す、 のンスーβ−フェニルグリシド酸エステルを生成する。

一般式（Ｘ）の生成物は、アジド（ａｚｉｄｅ）の作用により下記一般式 二こで、Ｒ４は、上記定義の通りである、を生成する。次にその水酸基を置換基 Ｒ５を用いて保護するようにし、下記一般式 ここで、Ｒ４は、上記定義の通りであり、そしてＲ，は、水酸基を保護するため の置換基を表す、 を得る。該化合物を還元することにより、下記一般式ここで、Ｒ４及びＲ３は上 記定義のとおりである、を生成し、それをベンゾイルまたはｔ−ブトキシカルボ ニルを導入することを可能にする反応物により処理することにより、下記一般式 ここでＲ８、Ｒ４及びＲ６は上記定義したとおりである、の生成物を得、それを 冴にケン化することにより、下記一般式を得る。これをバッカチン（ｂａｃｃａ 　ｔ　ｉｎｅ）ｍまたは１０−デアセチルバツカチン（その水酸基は、７の位置 にあり、適当ならば、２゜２、　２−トリクロロエトキシカルボニルまたはトリ アルキルシリル基から選択される保護基により１０の位置が保護される、）と縮 合させ、水素原子で保護基を置換後、一般式（ＩＸ）の生成物を得る。

式（ＩＶ）の形式の一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒは、（１−トリチル−Ｉ Ｈ−イミダゾルー４−イル）を表し、モしてＸは、塩基原子を表す）は、欧州特 許ＥＰ−Ｂ−０，２１５，６８７号に記述されている（１５．２３）−３−アミ ノ−１−（２−アミノ−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）−２−クロロ−１−プロ パツールの製造に特に有用であり、そしてそれは、優れた抗腫瘍特性を有する。

（ｒＶ）の形の一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒは（１−トリチル＝ＩＨ−イ ミダゾルー４−イル）基を表し、モしてＸは塩素原子を表す）にアンモニアを作 用させることにより、下記式ここで２１は上記定義の通りである、 のイミダシルプロ乙５レアミドが得られる。

例えば、水素化ホウ素を用いて式（ＸＶＩ）の生成物を還元することにより、下 記式 ここで、Ｚｌはトリチル基を表す、 の生成物が得られる。

式（Ｘ■）のアミン基の架橋剤の作用により、下記式ここで、ＺＩは上記定義の 通りであり、モしてＺは、酸性媒体中で加水分解により水素原子で容易に置換す ることができるアミン基の保護基である、 の生成物が得られる。

一般式（Ｘ■）の生成物から２１保護基の選択的除去により下記一般式 の生成物が得られる。ジアゾニウム塩による一般式（ＸＩＸ）のジアゾ化により 、下記一般式 ここで、Ａｒは必要により置換されていてもよいフェニル基を表し、そしてＺは 上記定義の通りである、 の生成物が得られる。

一般式（ＸＸ）の生成物を触媒の存在下で水素により還元することにより、下記 一般式 ここで、Ｚは上記定義の通りである、 の生成物が得られる。

一般式（ＸＸＩ）の生成物の保護基Ｚを水素により置換することにより（Ｉｓ、 ２Ｓ）−３−アミノ−１（２’　−アミノ−ＩＨ−イミダゾルー・４°−イル） −２−クロロ−１−プロパツールが得られ、それは、必要により塩の形て単離す ることができる。

一般式（Ｉ）の生成物（ここてＸは臭素原子を表し、モしてＲは１−トリチル− ＩＨ−イミダゾリル−４基を表す）は、エリスローβ−ヒト９８８）で記述され ている条件下でプレオマイシンのアミノ酸構成要素である。

以下の実施例は、黙示の限定を与えるものでなく、本発明を実施する方法を示す ものである。

実施例１ ２０ｃｍ３のジクロロメタン中の１．５５ｇ　（５，３１ｍｍｏｌ）の（−）− Ｎ−クロロアセチル−１０，２−ボルナンサルタム（（−）−Ｎ−ｃｈｌｏｒｏ ａｃｅｔｙｌ−１０，２−ｂｏｒｎａｎｅｓｕｌｔａｍ）をアルゴン雰囲気下で １００−ｃｃの丸底フラスコに導入する。

該混合物を一３０℃に冷却し、そして０．５８４ｃｍ’（５，３１ｍｍｏ１）の 塩化チタニウムを次に５分間にわたって加える。３０分間の撹拌後、明るい黄色 の溶液が得られる。

０．９２５ｃｍ３（５，３１ｍｍｏｌ）のジイソプロヒルエチルアミンを次に一 ３０℃で１０分間にわたって加える。反応混合物は、赤色になる。それを３０分 間−３０℃で撹拌する。

０．４８６ｃｍ３（４，７８ｍｍｏ　りのベンズアルデヒドを次に一３０℃で１ ０分間にわたって加える。該混合物を３０分間−３０℃で撹拌し、そこでほぼ０ ℃まで温度が上昇するのを放置し、この温度で再び４５分間撹拌する。オレンジ −イエローの溶液が得られる。

１．１ｃｍ３のｐＨ７緩衝溶液を加える。沈澱させてから、有機相を４０ｃｍ３ の沸騰エーテル　アセテート（ｅｔｈｅｒ　ａｃｅｔａｔｅ）中での結晶化後０ ．９５９ｇの（２°　Ｒ，３”　Ｓ）　−Ｎ−（３’　−ヒドロキシ−２゛　− クロロ−３°−フェニルプロパノイル）−１０−２−ボルナンサルタムは得られ る。

収率は５０．４％である。

実施例２ ２００ｃｍ’のジクロロメタン中に溶解させた１９．　８ｇ　（６７、９ｍｍｏ ｌ）の（−）−Ｎ−クロロアセチル−１０，２−ボルナンサルタムを、−３０℃ でアルゴン雰囲気下で５００−ｃｃの３つ首丸底フラスコに導入する。６ｃｃｍ ３のジクロロメタン中の塩化チタニウムの１Ｍ溶液を−３１ないし一３３℃の間 の温度で１０分間にわたって加える。

混合物を３０分間にわたって撹拌する。

１１．８ｃｍ’のジイソプロピルエチルアミン（１１，８ｃｃ）を次に１０分間 にわたって一３０℃で加える。該混合物を再び３０分間この温度で撹拌する。

７５ｃｍ３のジクロロメタン中の２２．９５ｇの１−トリチル−４＝イミダゾル カルブアルデヒド（ｉｍｉｄａｚｏｌｅｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）を１０分間 にわたって加え黒色の反応混合物を得る。

４５分間の撹拌後、１００ｃｍ’のｐＨ７緩衝溶液を０℃で加える。

沈澱後、有機相を６０ｃｍ３の飽和ピカルポネート溶液で洗浄し、そして次に硫 酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過及び蒸発乾固後、３９゜３６ｇの生成物が 、９５％の収率で泡沫の形で得られる。それを分析すると７１％の（２Ｒ’　、 ３Ｓ’　）ｒシン」異性体、１２％の（２’　Ｓ。

３’　Ｒ）ｒシン」異性体上び１７％の（２°　Ｓ、３’　Ｓ）　ｒアンチ」異 性体を含有している。う； １１４０ｃｍ’の酢酸エチル中で結晶化し、１８．１３ｇの（２’　Ｒ。

３°　５）−Ｎ〜［３゛　−ヒドロキシ−２゛−クロロ−３’−（１”−トリチ ル−ＩＨ−イミダゾルー４”−イル）プロパノイル］−１０，２−ボルナンサル タムが、白色の結晶の形で得られる。

プロトン核磁気共鳴による分析によればそれは、９５％以上の（２゜Ｒ，３’　 Ｓ）ｒシン」異性体を含有している。

実施例３ ２０ｃｍ”のジクロロメタン中に溶解させた１、５ｇ　（５，１４ｍｍｏｆ）の （＋）−Ｎ−クロロアセチル−１０，２−ボルナンサルタムを一３０℃でアルゴ ン雰囲気下で２５０−ｃｃの丸底フラスコ中に導入する。０．５７ｃｍ３（５， １４ｍｍｏｌ）の塩化チタニウムを１０分間にわたって約−３０℃の温度で加え る。該混合物が３０分間撹拌し、そして次に０．９ｃｍ３（５，１４ｍｍｏ＋） のジイソプロピルエチルアミンをつぎに一３０℃で加える。該混合物を３０分間 −３０℃で撹拌しそして０．４４ｃｍ’（４，６１ｍｍｏｌ）の２−ピリジンカ ルブアルデヒドを次に加える。混合物を１時間−３０℃撹拌し、そして温度を０ ℃に上昇するまで放置する。

１０ｃｍ３のｐＨ７緩衝剤を加える。沈降させた後、有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥させる。、濾過及びロータリーエバポレーター中での蒸発乾固の後、１ ．７１ｇの生成物が粉末の形で得られる。それは酢酸エチル／ジイソプロピルエ ーテル（体積比６−１）混合物中で再結晶得られる。それはプロトン核磁気共鳴 スペクトルに基づき、（２°　Ｒ９３’　Ｓ）ｒシン」及び（２’　５．　３’ 　Ｓ）　ｒアンチ」異性体の９５：５の混合物であり、転化率９７％の割合で得 られる。

実施例４ 実施例３と同様に実施したが、しかし１，５ｇの４−ピリジンカルブアルデヒド を使用した。０．７ｇのＮ−［３’　−ヒドロキシ−２゛　−クロロ−３°　− （４−ピリジル）プロパノイル］−１０，２−ボルナンサルタムが得られる。そ れはプロトン核磁気共鳴スペクトルに基づき、９５％以上の（２°　Ｒ，３°　 Ｓ）「シン」異性体が、転化率８５％の割合で得られる。

補正音の写しく翻訳文）提出口　（特許法第４８４条８）平成５年６月１７日

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ここでＸ は、ハロゲン原子を表す、 のカンフルサルタム誘導体と一般式 Ｒ−ＣＨＯ ここでＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表す、のアルデヒドと をルイス酸及び有機塩基の存在下において不活性有機溶媒中で−５０ないし＋５ ０℃の間の温度で反応させることを特徴とする、下記の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、 Ｘは、上記で定義された通りであり、 Ｒは、上記定義の通りであり、そして Ｒ１は、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼のカ ンフルサルタム（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｔａｍ）のエナンチオマー（ｅｎａｎｔ ｉｏｍｅｒｓ）の１つまたはその他の残基を表し；Ｒ１の性質により、プロパン アミドの「シン」（ｓｙｎ）誘導体は下記の一般式な立体配置 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を有 すると理解される、 のプロパンアミドのシン（ｓｙｎ）誘導体の製造方法。
2. ２．ルイス酸が塩化チタニウム（ＴｉＣｌ４）であることを特徴とする請求の範 囲１に記載の方法。
3. ３．カンフルサルタム誘導体１モルあたり０．３ないし３モルのルイス酸を使用 することを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
4. ４．有機塩基が第３級脂肪族アミンから選択されることを特徴とする請求の範囲 １に記載の方法。
5. ５．該塩基がジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンから選択され ることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
6. ６．カンフルサルタム誘導体１モルあたり少なくとも１モルの塩基が用いられる ことを特徴とする請求の範囲１，３及び４のいずれかに記載の方法。
7. ７．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸ及びＲ１は請求の範囲１で定義された通りであるの「シン」誘導体の製 造のための請求の範囲１ないし５のいずれかに記載の方法。
8. ８．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＸ及びＲ１は請求の範囲１で定義された通りであり、そしてＺ１はトリチ ル基を表す、 のプロパンアミドの「シン」誘導体の製造のための請求の範囲１ないし５のいず れかに記載の方法。
9. ９．タクソール及びその誘導体の製造のための請求の範囲６に記載の方法により 得られる生成物の使用。
10. １０．（１Ｓ，２Ｓ）−３−アミノ−１−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾル−４ −イル）−２−クロロ−１−プロパノールの製造のための請求の範囲７に記載の 方法により得られる生成物の使用。
11. １１．エリスロ−β−ヒドロキシ−Ｌ−ヒスチジンの製造のための請求の範囲７ に記載の方法により得られる生成物の使用。