PT99854A - Processo de preparacao de derivados (z) da propanamida - Google Patents
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Description
73 407 ST 90076 -2-
MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a um processo de preparação de um derivado (Z) da propanamida de fórmula geral: OH 0
R <I)
Al
X na qual X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo R representa um radical alquilo, arilo ou heteroarilo e R-L representa o resto de um ou outro dos enantiómeros da canfos- sultama de fórmula:
entendendo-se que, de acordo com a natureza de R1# os derivados (Z) da propanamida de fórmula geral (I), têm a configuração seguinte:
Muito particularmente interessantes são os produtos de fórmula geral (I) na qual R representa um radical fenilo ou um radical (l-tritilo-lH-4-imidazolilo).
De acordo com o presente invento, os produtos de fórmula geral (I) são obtidos por condensação de um derivado da canfossultama de fórmula geral: 73 407 ST 90076 -3-
na qual X é definido como anteriormente, com um aldeído de fórmula geral:
R-CHO (VIII) na qual R é definido como anteriormente.
Geralmente, a condensação é efectuada em presença de um ácido de Lewis e de uma base orgânica, operando num solvente orgânico inerte, a uma temperatura compreendida entre -50 e +50°C e, de preferência, entre -30 e 0°C.
Como ácido de Lewis pode utilizar-se de preferência, o cloreto de titânio (TiCl4).
Geralmente, utilizam-se 0,3 a 3 mole de ácido de Lewis por mole de produto de fórmula geral (VI) ou (VII), de preferência 1 mole.
Como bases orgânicas podem utilizar-se as aminas terciárias alifáticas tais como a diisopropiletilamina ou a trietilamina. De preferência utiliza-se a diisopropiletilamina.
Geralmente, utiliza-se pelo menos uma mole de base por mole de produto de fórmula geral (VI) ou (VII).
Como solvente orgânico inerte, é particularmente vantajoso utilizar um hidrocarboneto alifático halogenado, tal como o cloreto de metileno.
Conforme o derivado da canfossultama de fórmula (VI) ou (VII) utilizado e a natureza do aldeído de fórmula geral (VIII), -4- -4- 73 407 ST 90076 «i;, í- · __ % ; ·- // Í4 obtém-se o derivado (Z) de fórmula (IV) ou (V), eventualmente associado ao derivado (E) correspondente. Para um determinado aldeído de fórmula (VIII), se uma das formas (VI) ou (VII) do derivado da canfossultama conduzir a uma das formas (IV) ou (V) do produto de fórmula geral (I), a outra forma do derivado da canfo-sultama conduz necessariamente à outra forma (IV) ou (V) do produto de fórmula geral (I). O derivado (Z) praticamente puro, pode ser obtido a partir da sua mistura com o derivado (E), por recristalização num solvente apropriado. 0 produto de fórmula geral (VI) ou (VII) pode ser obtido por acção de um halogeneto de um ácido halogenoacético sobre uma canfossultama de fórmula (II) ou (III), nas condições descritas por W. Oppolzer et al., J. Amer. Chem. Soc., 112. 2767-2772 (1990). 0 produto de fórmula geral (I), sob a forma (IV) na qual X representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de bromo e R representa um radical fenilo, é particularmente útil para preparar o taxol ou os seus derivados de fórmula geral:
3'S na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e R3 representa um radical benzoílo ou t-butoxicarbonilo, os quais apresentam propriedades anti-tumorais notáveis.
Os produtos de fórmula geral (IX) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e R3 representa um radical benzoílo são, respectivamente, o 10-desacetiltaxol e o ta- 73 407 ST 90076 -5- t
xol
Os produtos de fórmula geral (IX) na qual R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo e R3 representa um radical t-butoxicarbonilo, são descritos na Patente Europeia EP-B--0253738. O produto de fórmula geral (I) sob a forma (IV), na qual R representa um radical fenilo e X representa de preferência um átomo de bromo, tratado com uma base tal como o metiolato de sódio ou o benzilato de lítio, conduz a um éster do ácido cis-/3--fenilglicídico de fórmula geral: o
H H (X) na qual R4 representa um radical alquilo (metilo) ou aralquilo (benzilo). O produto de fórmula geral (X), por acção de uma azida, conduz ao produto de fórmula geral:
(XI) na qual R4 é definido como anteriormente, cuja função hidroxilo é seguidamente protegida por um grupo R5, de forma a obter um produto de fórmula geral:
(XII) -6 -6 4Γ 73 407 ST 90076 na qual R4 é definido como anteriormente e R5 representa um grupo protector da função hidroxilo, que é reduzido no produto de fórmula geral: CAir O-Re 6 5 . 5 (XIII)
3S J-f 2R COOR, NH"* ' na qual R4 e R5 são definidos como anteriormente, que é tratado com um reagente que permita introduzir um grupo benzoílo ou t-bu-toxicarbonilo, para obter um produto de fórmula geral: C6h5 3SJ-^2R (XIV) nh-r3 coor4 na qual R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente, que é seguidamente saponifiçado para originar um produto de fórmula geral:
NH-R3 C00H (XV) que é condensado com a bacatina III ou com a 10-desacetilbacatina III, cujas funções hidroxilo em 7 e eventualmente em 10, são protegidas por um grupo protector, seleccionado de entre os radicais 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou trialquilsililo, para originar um produto de fórmula geral (IX), após substituição dos grupos protectores presentes por átomos de hidrogénio. O produto de fórmula geral (I) sob a forma (IV) na qual R representa o radical l-tritilo-lH-4-imidazolilo e X representa um átomo de cloro, é particularmente útil para preparar o (IS, 2S) -3-amino-l-( 2-amino-lH-4-imidazolil) -2-cloropropan-l-ol
73 407 ST 90076 -7- que é descrito na patente Europeia ep-b-0215687 e que apresenta propriedades anti-tumorais interessantes.
Por acção do amoníaco sobre o produto de fórmula geral (I) sob a forma (IV), na qual R representa um radical l-tritil-lH-4--imidazolilo e X representa um átomo de cloro, obtém-se o derivado da imidazolpropanamida de fórmula:
Z1 (XVI) na qual é definido como anteriormente.
Por redução, por meio, por exemplo, de um hidreto de boro, do produto de fórmula (XVI), obtém-se o produto de fórmula:
OH
(XVII) na qual é definido como anteriormente.
Por acção de um agente de bloqueamento da função amina, sobre o produto (XVII), obtém-se o produto de fórmula geral:
OH
(XVIII) na qual é definido como anteriormente e Z representa um grupo protector da função amina, facilmente substituível por um átomo
73 407 ST 90076 -8- de hidrogénio, por hidrólise em meio ácido.
Por eliminação selectiva do grupo protector Zj do produto de fórmula geral (XVIII), obtém-se o produto de fórmula geral:
OH
H (XIX) na qual Z é definido como anteriormente.
Por diazotação do produto de fórmula geral (XIX) por meio de um sal de diazónio, obtém-se o produto de fórmula geral:
OH
H (XX) na qual Ar representa um radical fenilo eventualmente substituído e Z é definido como anteriormente.
Por redução, por meio de hidrogénio em presença de um catalisador, do produto de fórmula geral (XX), obtém-se o produto de fórmula geral:
OH
N (XXI)
H na qual Z é definido como anteriormente
Por substituição do grupo protector Z do produto de fórmula 73 407 ST 90076
-9- geral (XXI) por um átomo de hidrogénio, obtém-se (lS,2S)-3-amino--l-(2'-amino-lH-4'-imidazolil)-2-cloropropan-l-ol, que pode ser isolado, eventualmente na forma de sal. O produto de fórmula geral (I) na qual X representa um átomo de bromo e R representa um radical l-tritil-lH-4-imidazolilo, pode ser utilizado para preparar a eritro-/3-hidroxi-L-histidina que é um aminoácido constituinte das bleomicinas, nas condições descritas por T. OWA et al, chemistry Letters 1873 (1988).
Os exemplos seguintes apresentados a título não limitativo, mostram como o invento pode ser posto em prática. EXEMPLO 1
Num balão de 100 cm3 introduzem-se, sob atmosfera de árgon, 1,55 g de (-)-N-cloracetil-10,2-bornanossultama (5,31 mmoles) em 20 cm3 de diclorometano. Arrefece-se a -30°C e em seguida adicionam-se, em 5 minutos, 0,584 cm3 de cloreto de titânio (5,31 mmoles). Após 30 minutos de agitação, obtém-se uma solução amarelo claro.
Adicionam-se então, a -30eC, durante 10 minutos, 0,925 cm3 de diisopropiletilamina (5,31 mmoles). A mistura reaccional torna-se vermelha. Agita-se durante 30 minutos a -30°C.
Adicionam-se em seguida, a -30eC durante 10 minutos, 0,486 cm3 de benzaldeído (4,78 mmoles). Agita-se durante 30 minutos a -30eC, seguidamente deixa-se aumentar a temperatura até cerca de 0°C e agita-se novamente durante 45 minutos a esta temperatura. Obtém-se uma solução amarelo-alaranjado.
Adicionam-se 1,1 cm3 de uma solução tampão a pH=7. Após decantação, a fase orgânica é lavada e seca sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura, obtêm-se 1,71 g de um sólido esbranquiçado.
Após recristalização em 40 cm3 de acetato de etilo ebulien-te, obtêm-se 0,959 g de (2/R,3/S)-N-[3/-hidroxi-2/-cloro-3/-fe- 73 407 ST 90076
-10- nilpropanoil] 10,2-bornanossultama. O rendimento é de 50,4%. EXEMPLO 2
Num balão de três tubuladuras de 500 cm^, introduzem-se, a -30 °C sob atmosfera de árgon, 19,8 g de (-)-N-clo-racetil-10,2-bornanossultama (67,9 mmoles), em solução em 200 cm3 de diclorometano. Adicionam-se, em 10 minutos, a uma temperatura compreendida entre -31 e -33eC, 66 cm3 de cloreto de titânio em solução 1M em diclorometano. Agita-se durante 30 minutos.
Adicionam-se então, em 10 minutos, a -30°C, 11,8 cm3 de diisopropiletilamina. Agita-se novamente, durante 30 minutos a esta temperatura. À mistura reaccional, negra, adicionam-se, em 10 minutos, 22,95 g de l-tritil-4-imidazolcarboxaldeído, em 75 cm3 de diclorometano.
Após 45 minutos de agitação, adicionam-se a 0°C, 100 cm3 de uma solução tampão a pH=7.
Após decantação, a fase orgânica é lavada com 60 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato, por duas vezes com 100 cm3 de água e seguidamente seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e evaporação até à secura, obtêm-se com um rendimento de 95%, 39,36 g de um produto, sob a forma de merengue, cuja análise revela que contém 71% do isómero (Z) (2/R,3/S), 12% do isómero (Z) (2'S,3'R) e 17% do isómero (E) (2'S,3'S).
Por recristalização em 1140 cm3 de acetato de etilo, obtêm--se 18,13 g de (2'R,3'S)-N-[3'-hidroxi-2'-cloro-3'-(l"-tritil-lH-—47 7-imidazolil)propanoil]-10,2-bornanossultama, sob a forma de cristais brancos. A análise por ressonância magnética nuclear do protão, revela que o produto contém mais de 95% do isómero (Z) (2/R,3/S). 73 407 ST 90076 j*
-11- EXEMPLO 3
Num balão de 250 cm3, introduzem-se, a 30°C sob atmosfera de árgon, 1,5 g de ( + )-N-cloracetil-10,2-bornanossultama (5,14 mmo-les), em solução em 20 cm3 de diclorometano. Adicionam-se, em 10 minutos, a uma temperatura próxima de -30°C, 0,57 cm3 de cloreto de titânio (5,14 mmoles). Agita-se durante 30 minutos e adicionam-se, a -30°C, 0,9 cm3 de diisopropiletilamina (5,14 mmoles). Agita-se durante 30 minutos a -30eC e seguidamente adicionam-se 0,44 cm3 de 2-piridinocarboxaldeído (4,61 mmoles). Agita-se durante l hora a -30°C e deixa-se então aumentar a temperatura até próximo de 0°C.
Adicionam-se 10 cm3 de tampão a pH=7. Após decantação, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração até à secura em evaporador rotativo, obtêm-se 1,71 g de produto na forma de merengue, o qual é recristalizado numa mistura de acetato de etilo-éter diisopropílico (6-1 em volume). Obtêm-se assim com uma taxa de transformação de 97%, 0,25 g de N-- [ 3' -hidroxi-2 ' -cloro-3' - (2 " -piridil) propanoil ] -10,2-bomanossul-tama, contendo, de acordo com o espectro de ressonância magnética nuclear do protão, uma mistura 95-5 de isómeros (Z) (2'R,3'S) e (E) (2'S,3'S). EXEMPLO 4
Operando como no exemplo 3 mas utilizando 1,5 g de 4-piridina-carboxaldeído, obtêm-se, com uma taxa de transformação de 85%, 0,7 g de N-[3'-hidroxi-2'-cloro-3'-(4-piridil)pro- panoil]-10,2-bornanossultama, contendo, de acordo com o espectro de ressonância magnética nuclear do protão, mais de 95% do isómero (Z) (2/R,3/S).
Claims (8)
- 73 407 ST 90076 -12-REIVINDICACQES 1 - Processo de preparação de um derivado (Z) da propanamida de fórmula geral: OH RRi na qual X representa um átomo de halogéneo, R representa um radical alquilo, arilo ou heteroarilo e R-l representa o resto de um ou outro dos enantioméros da canfosultama de fórmula:devendo entender-se que, de acordo com a natureza de R1# os derivados (Z) da propanamida têm a configuração: OH o R R1 ou R X OH O V R 1 X caracterizado por se fazer reagir fórmula geral: 0um derivado da canfosultama dena qual C é definido como anteriormente, com um aldeído de fórmula geral: R-CHO na qual R é definido como anteriormente, em presença de um ácido de Lewis e de uma base orgânica, num solvente orgânico inerte a uma temperatura compreendida entre -50 e +50°c. 73 407 ST 90076 -13-
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por o ácido de Lewis ser o cloreto de titânio (TiCl4).
- 3 - Processo de acordo com tuna das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizarem 0,3 a 3 mole de ácido de Lewis por mole de derivado da canfosultama.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base ser seleccionada de entre as aminas terciárias alifáticas.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a base ser seleccionada de entre di-isopropiletilamina e trietilamina.
- 6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 4 ou 5, caracterizado por se utilizar pelo menos uma mole de base por mole de derivado de canfosultama.
- 7 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 6, de preparação de um derivado (Z) da propanamida de fórmula geral: OH oX na qual X e R-j^ são definidos como na reivindicação 1.
- 8 - Processo de acordo com uma das reivindicações l ou 6, de preparação de um derivado (Z) da propanamida de fórmula geral: OH πX -14- 73 407 ST 90076 na qual X e Rx são definidos como na reivindicação 1 e (Ζ)χ representa o radical tritilo. Lisboa, ίώ EZ. 1991 Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGENTE OFICIAL=J
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920727 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990225 |