JPH06293796A - 脂肪細胞分化抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤 - Google Patents

脂肪細胞分化抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤

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JPH06293796A
JPH06293796A JP5065643A JP6564393A JPH06293796A JP H06293796 A JPH06293796 A JP H06293796A JP 5065643 A JP5065643 A JP 5065643A JP 6564393 A JP6564393 A JP 6564393A JP H06293796 A JPH06293796 A JP H06293796A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 脂肪細胞分化抑制ペプチド、並びに当該ペプ
チドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤、脂肪分化抑
制機能を有する特定保健用食品（いわゆる機能性食
品）、及び脂肪細胞分化抑制機能を有する飼料の提供。
さらには前記脂肪細胞分化抑制ペプチドを含む蛋白分解
物を含む、脂肪分化抑制機能を有する特定保健用食品及
び脂肪細胞分化抑制機能を有する飼料の提供。 【構成】 Val-Tyr-Pro 及び／又はVal-Thr-Leu からな
る脂肪細胞分化抑制能を有するペプチド、ならびに当該
ペプチド又は当該ペプチドを0.1重量％以上含有するこ
とを特徴とする蛋白分解物を有効成分として含有する脂
肪細胞分化抑制剤、特定保健用食品、及び飼料。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の脂肪細胞分化抑
制ペプチド、並びに当該ペプチドを有効成分とする脂肪
細胞分化抑制剤、脂肪分化抑制機能を有する特定保健用
食品（いわゆる機能性食品）、及び脂肪細胞分化抑制機
能を有する飼料に関する。さらには前記脂肪細胞分化抑
制ペプチドを含む蛋白分解物を含む、脂肪分化抑制機能
を有する特定保健用食品（いわゆる機能性食品）及び脂
肪細胞分化抑制機能を有する飼料に関する。
【０００２】本発明により、人若しくは動物の肥満及び
それに伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環器系疾患の予
防や治療が可能になる。さらには、家畜や養殖魚におけ
る肉質の改善が可能になる。
【０００３】
【従来の技術】脂肪や糖質を過剰に摂取すると肥満・高
脂血症が惹起され、さらには高血圧症や動脈硬化症に進
展するといわれている。そこで現在、脂肪や糖質の吸収
を抑制し、脂肪の蓄積を減少せしめることが強く要望さ
れている。一方、幼児期における栄養摂取過多によって
は脂肪細胞数が増加し、潜在的な肥満症といえる状態に
なる。このことから、特に幼児期における脂肪細胞数の
増加を抑えることは小児期、ひいては成人期における肥
満症およびその合併症ともいえる循環器系疾患の予防に
直結するものと報告されている。
【０００４】かかる肥満・高脂血症の治療には、食事制
限やダイエット食（例えば、ファイバー）の摂取が、さ
らには各種の医薬品の投与が行われている。当該医薬品
としては、血中リポ蛋白リパーゼ活性を高めるデキスト
ラン硫酸、脂質吸収を抑制するニコモール、脂質代謝改
善剤であるクロフィブラートやブラバスタチン等が現在
用いられている。
【０００５】しかし、食事制限はそれをする者にとって
苦痛であり、また上記医薬品の投与による副作用の惹起
も懸念される。一方、家畜や養殖魚に対しては、現在、
成長の促進を企図して濃厚飼料が与えられている。その
結果としてこれらの家畜や養殖魚中における脂肪含有率
が過剰になり、脂肪摂取過多の原因となる上に、さらに
味覚の点でも消費者の嗜好に合わなくなってきている。
【０００６】最近では、本発明者の一人が加わって開発
したオリゴペプチド含有物についての出願がされ（国際
公開番号 WO89／06970 公報）、さらに当該類似技術に
ついて特開平2-154693号公報に記載されている。これら
の公報には、ある種のオリゴペプチド含有物が脂質代謝
改善効果を有することが明らかにされている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】上記の出願公報におい
て開示されたオリゴペプチド含有物は、その組成が蛋白
の分解物の混合物であり、真の有効成分、すなわち有効
成分としてのペプチドのアミノ酸配列は明らかにされて
いない。このことは、当該ペプチド含有物は医薬品とし
て応用するには純度が低い。また、食品に配合した場合
に食品中のペプチドと区別して定量することが困難にな
り、品質管理上の問題がある。
【０００８】そこで、当該ペプチド含有物の真の有効成
分、すなわち有効成分としてのペプチドを探索するのが
課題となっている。すなわち本発明は、上記有効成分と
してのペプチドの分離、及びアミノ酸配列の解析、当該
ペプチドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤の提供、
及び特定蛋白から得られたオリゴペプチド含有物を有効
成分として含有する脂肪細胞分化抑制剤の提供を課題と
するものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題の解
決のために鋭意検討した結果、以下の発明により上記課
題が解決され得ることを見出した。すなわち、本発明は
以下の事項をその要旨とするものである。 (1)Val-Tyr-Pro 及び／又はVal-Thr-Leu からなる脂肪
細胞分化抑制能を有するペプチド。
【００１０】(2)前記(1) に記載したペプチドを有効成
分として含むことを特徴とする脂肪細胞分化抑制剤。 (3)前記(1) に記載した脂肪細胞分化抑制能を有するペ
プチドを有効成分として含有することを特徴とする、脂
肪細胞分化抑制機能を付与した特定保健用食品。 (4)前記(1) に記載した脂肪細胞分化抑制能を有するペ
プチドを配合してなる脂肪細胞分化抑制能を付与した飼
料。
【００１１】(5)前記(1) に記載した脂肪細胞分化抑制
能を有するペプチドを0.1 重量％以上含有することを特
徴とする蛋白分解物を有効成分として含有することを特
徴とする、脂肪細胞分化抑制機能を付与した特定保健用
食品。 (6)前記(1) に記載した脂肪細胞分化抑制能を有するペ
プチドを0.1 重量％以上含有することを特徴とする蛋白
分解物を配合してなる飼料。
【００１２】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明ペプチドである、Val-Tyr-Pro とVal-Thr-Leu は、
自然界に存在する蛋白質から分離精製することが可能で
ある。また、これを直接通常公知の方法により化学合成
することが可能である。さらに上記ペプチド配列に対応
した塩基配列を有する遺伝子を調製してこれを適切な発
現ベクターに組み込んで、当該遺伝子を適切な宿主中で
発現させることにより本発明ペプチドを調製することも
できる。 Ａ．以下に、自然界に存在する蛋白質から分離精製する
手段について説明する。
【００１３】原材料は、魚肉蛋白、魚粉、グロビン等の
動物性蛋白質；小麦グルテン、大豆カゼイン等の植物性
蛋白質等を広く用いることができる。これらの蛋白質の
中でも、ヘモグロビンやミオグロビン等のグロビン蛋白
は、脂肪細胞分化抑制能という所期の効果を強く奏し得
るという点において特に好ましい。
【００１４】なお、かかるグロビン蛋白の提供源である
動物の種類は特に限定されず、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヒ
ト、ウマ等の血液を広く用いることができる。次に上記
の蛋白質を加水分解することが必要である。当該加水分
解に関する操作等は、前出の国際公開番号 WO89／06970
公報記載の方法に従う。また用いる加水分解酵素とし
ては、例えば酸性プロテアーゼ、中性プロテアーゼ、又
はアルカリ性プロテアーゼの１種若しくは２種以上を用
いることができる。
【００１５】ここに、グロビンの蛋白を加水分解する際
の条件等について述べる。まず、グロビン蛋白含有物を
固形分として水に５〜30重量％になるように分散させ、
酸若しくはアルカリによってプロテアーゼの至適pHに調
整し、プロテアーゼを一度に若しくは逐次的に添加し
て、20〜70℃の温度で３〜48時間、当該酵素を反応させ
て加水分解反応を行うことができる。
【００１６】次に、得られた蛋白分解物を乾燥して、又
は当該蛋白分解物にカルボキシメチルセルロースあるい
はデキストリン等の増量剤を適量加えて、乾燥・固化す
ることにより、脂肪細胞分化抑制効果を有する蛋白分解
物を得ることができる（以下、本発明分解物と記載す
る。）かかる本発明分解物は、上記本発明ペプチドであ
るVal-Tyr-Pro 及び／又はVal-Thr-Leu を最低でも0.1
重量％含有する。
【００１７】次にここで酵素処理を行った本発明蛋白分
解物の精製を行う。かかる精製工程は通常公知の精製工
程を採用することができる。すなわち、イオン交換樹脂
法、限外濾過法、逆相クロマトグラフィー法等を適宜組
み合わせて、所望のペプチドを包含するフラクションを
精製することができる。
【００１８】なお上記分離手段において、イオン交換樹
脂法や限外濾過法による操作は必ずしも必須のものでは
ないが、分離・精製度を向上させ得るという観点から分
離・精製工程に組み入れるのが好ましい。酸性下におけ
る逆相クロマトグラフィーと中性下における逆相クロマ
トグラフィーにおける操作を組み合わせることによって
分離・精製が可能である。また、フラクション中の蛋白
量は通常公知の蛋白定量法、例えばニンヒドリン法等に
よって測定することが可能である。
【００１９】そして、このようにして選別したフラクシ
ョンのアミノ酸配列は、通常公知の方法により同定する
ことによって、本発明ペプチドであるVal-Tyr-Pro とVa
l-Thr-Leu の存在を確認することができる。このように
分離したフラクションに由来する本発明ペプチドを本発
明脂肪分化抑制剤の有効成分として用いることができ
る。
【００２０】また、さらにこのようにして分離されたフ
ラクションを、直接本発明脂肪細胞分化抑制剤の有効成
分として用いることもできる。さらに本発明ペプチド
は、通常公知のペプチド合成法によって化学合成するこ
とができる。例えば、アジド法、酸クロライド法、酸無
水物法、混合酸無水物法、DCC法、活性エステル法、カ
ルボイミダゾール法、酸化還元法、DCC-アディディブ(H
OMB,HOBt,HOSu)法（「ザ ペプチド(The Peptide) 」第
１巻（1966年),Schreder＆Luhke 著,Academic Press,Ne
w York,USA；あるいは「ペプチド合成」泉谷ら著，丸善
株式会社（1975年) 等) 等のペプチド合成法を例示する
ことができる。
【００２１】なお上記のペプチド合成法においては、固
相合成法又は液相合成法のいずれでも行うことができ
る。また上記ペプチド合成法においては、側鎖官能基を
有するアミノ酸、例えばチロシンやスレオニンは、当該
側鎖官能基を保護しておくのが好ましい。これに用いら
れる保護基としては、通常公知の保護基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル基(Cbz-)、t-ブトキシカルボニル基
(Boc-)、ベンジル基(Bz-) 等を用いることができる。
【００２２】なお、当該保護基は通常公知の方法で、本
発明ペプチドの合成工程において脱保護を行うことがで
きる。 Ｂ．本発明ペプチドを有効成分として、脂肪細胞分化抑
制剤を調製することができる。当該分化抑制剤の担体と
しては、使用形態に応じた製剤を調製するのに通常慣用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤等の賦形剤ないしは希釈剤をいずれも使用でき
る。製剤組成形態は、これが本発明ペプチド等を効果的
に含有する形態であれば特に限定はなく、例えば錠剤、
粉末剤、顆粒剤、丸剤等の固剤であってもよい。また、
液剤、懸濁剤、乳剤等の注射剤形態とすることもでき
る。また、これは使用前に適当な担体の添加によって液
状となし得る乾燥品とすることもできる。これらはいず
れも常法に従い調製できる。
【００２３】かくして得られる脂肪細胞分化抑制剤の投
与量は、当該製剤の投与方法、投与形態、投与する患者
の症状等に応じて適宜選択される。一般には、本発明ペ
プチドを約0.001〜80重量％程度を含有する製剤形態に
調製して、当該製剤に含有される本発明ペプチド量が一
日成人一人当り、約1mg〜100mg程度となる範囲で投与す
るのが好ましい。なお、当該投与は必ずしも一日一回で
ある必要はなく一日３〜４回に分割して投与することも
可能である。
【００２４】上記各種形態の医薬製剤は、その形態に応
じた適切な投与経路、例えば注射剤形態においては、静
脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内投与等により、固剤
形態の医薬製剤は、経口投与等により投与され得る。 Ｃ．本発明ペプチドまたは本発明分解物（以下、本発明
ペプチド等と記載する。）を有効成分として、特定保健
用食品（いわゆる機能性食品）を調製することができ
る。また、当該ペプチドまたは分解物を一般食品の食品
添加物として用いることもできる。
【００２５】上記食品の種類としては特に限定されず、
ミルク、プリン、カレー、ハヤシ、シチュー、ミートソ
ース、ハム、ケーキ、チョコレート等に適用することが
可能である。特に、ミルクは、小児が直接摂取すること
が味覚の点で困難である本発明ペプチド等の摂取を容易
にし得るという点において好ましい。また、本発明ペプ
チド等をケーキ、チョコレート等の本来的に肥満を助長
する食品に添加することは、当該食品の摂取による肥満
を予防し得るという点において好ましい。
【００２６】本発明ペプチド等の上記食品中における配
合量は、食品の種類、添加する目的、当該食品の摂取に
よって期待する効果等に応じて適宜選択される。一般に
は、本発明ペプチド換算で一食当たり0.1mg〜４mg程度
の摂取が可能な程度に、本発明ペプチド等を上記食品中
に含有させるのが好ましい。 Ｄ．本発明ペプチド等を飼料に配合することによって、
脂肪細胞分化抑制能を有する飼料を調製することができ
る。
【００２７】本発明ペプチド等は、牛、豚、鶏等の家畜
用飼料であると、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料である
とを問わない。本発明ペプチド等の飼料中への配合量
は、飼料の種類、当該飼料の摂取によって期待する効果
等に応じて適宜選択される。一般には、飼料中に本発明
ペプチド換算で0.1〜４重量％の割合で配合するのが好
ましい。
【００２８】
【実施例】以下に実施例等を記載して本発明をさらに具
体的に説明する。ただし本発明の技術的範囲が本実施例
によって限定されるものではない。 〔実施例１〕脂肪細胞分化抑制作用を有する蛋白分解物
の探索 脂肪細胞分化抑制ペプチドを含有し得る蛋白質源として
グロビンと小麦グルテンについて比較した。実験は食餌
性肥満モデルとしての高脂肪性肥満および高糖質性肥満
マウスを用いて行った。高脂肪性肥満はラードを飼料あ
たり50w／w％加えた50％脂肪食を２週間、高糖質性肥満
は通常食に加えて飲料水としての30w／v％蔗糖液を５週
間、自由摂取させて作成した。高脂肪性肥満試験群に
は、50％脂肪食にグロビン蛋白分解物４％、グロビン蛋
白分解物８％、グロビン蛋白分解物２％＋グルテン分解
物２％、グロビン蛋白分解物４％＋グルテン分解物４％
を添加した飼料につき自由摂取させた。一方、高糖質性
肥満試験群には、30％蔗糖液を自由摂取させながら、通
常食にグロビン蛋白分解物２％、グロビン蛋白分解物４
％、グロビン蛋白分解物１％＋グルテン分解物１％、グ
ロビン蛋白分解物２％＋グルテン分解物２％を添加した
飼料を摂取させた。結果は表１に示した。
【００２９】高脂肪性肥満試験では、50％脂肪対照群で
は、通常食対照群と比較して副睾丸周囲脂肪組織重量は
190％と約２倍に増加しており、その際組織細胞数は50
％増加、細胞容積は28％増加していた。このような脂肪
組織重量や細胞数の増加、細胞容積の拡大がグロビン蛋
白分解物のみの添加群において顕著に抑制されており、
蛋白消化物の半分を小麦グルテン分解物で置き換えた場
合より特に細胞数の減少が強いものであった。
【００３０】同様に、高糖質性肥満においても、グロビ
ン蛋白分解物は脂肪細胞数の増加を抑制する作用が小麦
グルテン酵素分解物より強い傾向を示した。これらのこ
とから、脂肪細胞分化抑制作用はグロビン蛋白分解物に
おいて大であることが分り、さらに脂肪細胞分化抑制ペ
プチドの含有量も多いことが推測された。
【００３１】すなわち、蛋白源としては特に限定されな
いが、グロビン蛋白が好ましいといえる。
【００３２】
【表１】
【００３３】〔実施例２〕グロビン蛋白分解物の製造 以下にウシ赤血球を用いた製法の詳細を示す。なお、分
子量分布はゲル濾過クロマトグラフィー法を用いて調べ
た（図１）。なお、当該クロマトグラフィーは以下の条
件で実施した。 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作
所,LC-6A型) カラム ：PolyHYDROXYETHYL A, ５μm, 9.4×200mm, P
olyC Inc製 溶出溶媒：50mMギ酸 流速 ：0.5ml／分 検出 ：紫外吸収 (221nm) 新鮮なウシ赤血球100kgに水250Lを加えて充分溶血さ
せ、リン酸を加えてpHを2.8に調整した後、アスペルギ
ルス・ニガーの酸性プロテアーゼ2.6×107単位を添加
し、50℃、３時間反応させた。
【００３４】反応後、反応液を80℃で30分間加熱して反
応を停止させた後、水酸化カルシウムの水懸濁液を加え
てpHを6.5に調整し、硅藻土10kgを加え、フィルタープ
レスを用いて濾過し、得られた濾液を噴霧乾燥して23kg
の粉末を得た。 〔実施例３〕脂肪細胞分化抑制ペプチドの分画精製法 本発明ペプチドは下記の実施例に示す、１. イオン交
換、２. 限外濾過、３.酸性下における逆相カラムクロ
マトグラフィーによる分離、４. 中性下における逆相ク
ロマトグラフィーによる分離という手順をおって得た。
【００３５】これらの操作を用いた際の回収率は表２に
示した。なお、蛋白量はニンヒドリ法によって測定し
た。
【００３６】
【表２】
【００３７】１. イオン交換 グロビン蛋白分解物10w／v％水溶液を、弱酸性陽イオン
交換樹脂 (アンバーライトIRC50,オルガノ (株) , Ｈ+
型 )に加え、１時間攪拌して吸着させた後、未吸着画分
を得た。 ２. 限外濾過 イオン交換処理により得られた未吸着画分について、攪
拌型限外濾過装置 (アドバンテック (株) 製,UHP 90K)
、限外濾過膜 (アドバンテック (株) 製, ＵII１, 分
画分子量1000) により限外濾過を行い濾液を採取した。 ３. 逆相 (酸性) クロマトグラフィ（図２） 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作
所,LC-10A 型) カラム ：SuperPac Pep-S, 15μm, 22.5×250mm, ファ
ルマシア (株) 製 溶出溶媒：0.1 ％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニ
トリル水溶液、アセトニトリル濃度２％から35％まで直
線的濃度勾配、アセトニトリル濃度は１％／分で変化さ
せる。
【００３８】 流速 ：５ml／分 温度 ：40℃ 検出 ：220nm 分取時間（画分Ａ）：39.9分〜40.4分 ４. 逆相 (中性) クロマトグラフィ（図３） 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作
所, LC-10A型) カラム ：SuperPac Pep-S, 15μm, 22.5×250mm, ファ
ルマシア (株) 製 溶出溶媒：20mM酢酸アンモニウム緩衝液 (pH6.5)を含有
する アセトニトリル水溶液、アセトニトリル濃度０％〜25％
まで直線的濃度勾配、アセトニトリル濃度0.5 ％／分で
変化させる。
【００３９】 流速 ：５ml／分 温度 ：40℃ 検出 ：紫外吸収 (220nm) 分取時間：画分Ｂ 41.7分〜43.2分 (Val-Thr-Leu) 画分Ｃ 45.8分〜51.0分 (Val-Thr-Pro) 〔実施例４〕脂肪細胞分化抑制ペプチドの定量 実施例２で得られたグロビン蛋白分解物中の脂肪細胞分
化抑制活性を有するペプチド画分の定量を実施例３に示
した有効ペプチドの精製法に準じて行った。酸加水分解 蛋白量３〜５mgに対して、最終濃度６N 塩酸１mlを試験
管に入れ、ニンヒドリン法の場合は常圧下、アミノ酸分
析の場合は減圧下にて封管し、110℃, 22時間加熱し
た。ニンヒドリン法 加水分解後の検体を水酸化ナトリウムによりpH5.0に調
整し、0.2Mクエン酸緩衝液 (pH5.0)を含有したニンヒド
リン試薬を用いて 110℃、15分間反応させ、570nmにお
ける吸光度を測定した。別に、標準溶液としてL-ロイシ
ン水溶液 (0.75,150, 225, 300nmoles／ml) についてニ
ンヒドリン反応を行い、得られた吸光度から検量線を求
め、検体のL-ロイシン相当アミノ基量を算出した。ペプチドマップ（図３） 装置 ：高速液体クロマトグラフ ( (株) 島津製作
所,LC-6A型) カラム ：Shim-pack ISC-07／S1504 Na, ７μm, 4.0×
150mm, (株) 島津製作所製 溶出溶媒：島津製作所 (株) 製アミノ酸移動相キット
(Na型) 流速 ：0.3 ml／分 温度 ：55℃ 反応液１：島津製作所 (株) 製分析キットOPA 試薬 検出 ：蛍光吸収 (Ex 348nm, Em 450nm)標準溶液 アミノ酸混合標準液18成分 H型 (和光純薬工業 (株) )
を0.2Mクエン酸緩衝液(pH2.20) により25倍希釈後、10
μl 注入した (各アミノ酸１nmoles／10μl )。検体溶液 酸加水分解後、溶液をロータリーエバポレーターにより
濃縮乾固し、さらに減圧下12時間以上乾燥させ、完全に
塩酸を除去した。次に、各アミノ酸含量が100nmolse／m
l程度となるよう0.2Mクエン酸緩衝液 (pH2.20) に溶解
し、0.45μm フィルター濾液を10μl 注入した。アミノ
酸の同定とピーク面積算出をクロマトパックC-R4A(
(株) 島津製作所製) により解析した。アミノ酸量の算
出は、標準溶液との面積比により求めた。アミノ酸組成
は、得られたアミノ酸含量の合計に対する各アミノ酸量
の比率により算出した。
【００４０】結果は、収率として上記表２に記載した。 〔実施例５〕化学合成によるH-Val-Thr-Leu-OHの調製 SAM2ペプチド合成装置(Biosearch社製) により、同装置
のプロトコールに従ってH-Val-Thr-Leu-OHを合成した。
すなわち、１gあたり0.3mmolの３番目の保護アミノ酸Bo
c-Leu-OHを結合したアシルオキシメチル樹脂2gを上記ペ
プチド合成装置の反応容器にセットし、45v／v％トリフ
ルオロ酢酸(TFA),2.5v／v％アニソール,52.5v／v％塩化
メチレン(DCM) を含むデブロック液と20分間接触させ
て、Boc基を除いた。DCM による洗浄の後、10v／v％ジ
イソプロピルエチレンアミンを含むDCM によって樹脂を
中和し、これをさらにDCM により洗浄した。その後、4.
0mmolのジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ理論
当量の6.7倍）を含む20mlのDCM とジメチルホルムアミ
ド(DMF) の混合液中で２時間室温にて反応せしめた。か
かるDMF とDCM で順次洗浄して、Boc-Thr(Bz)-Leu-PAM
樹脂を得た。
【００４１】次に同様の工程に従い、Boc-Val-OHをカッ
プリングした。上記のようにカップリングした保護ペプ
チド樹脂を10v／v％アニソールを含む無水フッ化水素中
で１時間・０℃にて反応させた後、フッ化水素を留去し
てエーテルによる洗浄を行った。得られたペプチド及び
樹脂の混合物から、50％酢酸にてペプチドを抽出し、凍
結乾燥によって約250mgの粗ペプチドを得た。
【００４２】当該粗ペプチドを0.1％TFA に溶解した
後、オクタデシルシリカ(ODS) カラム(Cosmosil 5C18,2
50×20mm：ナカライテスク社製) により、0.1 ％のTFA
を含むアセトニトリルの直線的濃度勾配(20〜70％／50
分,10ml／分) にて展開した。目的とするペプチドは、
アセトニトリルの濃度約50％にて溶出された。 〔実施例６〕本発明ペプチド等を含む食品の調製 (1) 100gの小児用粉ミルクに実施例２で得たグロビン
蛋白含有物を１g 添加して、脂肪細胞分化抑制能を有す
る粉ミルクを調製した。
【００４３】100gの小児用粉ミルクに実施例５で合成
したH-Val-Thr-Leu-OHを0.1g添加して、脂肪細胞分化抑
制能を有する粉ミルクを調製した。 (2) 100gのチョコレートに実施例２で得たグロビン蛋
白含有物を５g 添加して、脂肪細胞分化抑制能を有する
チョコレートを調製した。 100gのチョコレートに実施例５と同様の方法で合成し
たH-Val-Tyr-Pro-OHを0.5g添加して、脂肪細胞分化抑制
能を有するチョコレートを調製した。 〔実施例７〕本発明ペプチド等を含む飼料の調製 ビタミン、ミネラル等が配合されたプレミックスに10重
量％の割合で実施例２で得たグロビン蛋白含有物を10重
量％、並びに実施例５で合成したH-Val-Thr-Leu-OHを１
重量％の割合でそれぞれ別個に配合して、それぞれの当
該プレミクッスを市販の養魚用飼料に10％の割合で添加
して、脂肪細胞分化抑制能を有する養魚用飼料を調製し
た。 〔試験例１〕グロビン蛋白分解物（GD）およびGDから逆
相HPLCで分取した画分Ａ（図２）の脂肪前駆細胞に対す
る効果(in vitro) (1) 分化誘導前処理 スイスマウス由来3T3-L1細胞を細胞培養用ディッシュに
約３×104cells／mlの細胞密度で播種した。培地はダル
ベッコ改変イーグル培地(DMEM)にウシ胎児血清を10％添
加したものを用い、培養は全て37℃,5％CO2−95％Air
の環境下で行った。
【００４４】細胞の単層形成後、細胞表面をリン酸緩衝
生理食塩液（PBS)にて洗浄し、GD及び画分Ａをそれぞれ
0,2,4,8mg／mlおよび0,20,40,80μg／mlの割合で含む培
地を加え、２日間培養した。その後、細胞表面をPBS に
て洗浄し、脂肪細胞分化誘導物質（デキサメサゾン;0.2
5μM,1-メチル-3-イソブチルキサンチン;0.5mM, インス
リン;10μg／ml) を添加した培地を加え、２日間培養を
行った。
【００４５】その後、分化誘導物質を含む培地を除去
し、同様にPBS にて細胞表面を洗浄し、インスリン10μ
g／mlを添加した培地を加え、約１週間培養した。画分
Ａの脂肪前駆細胞に対する効果は、細胞中のマーカー酵
素として、グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ活
性(GPDH)を常法通り測定することによって判定した。
【００４６】(2) 分化誘導後処理 スイスマウス由来3T3-L1細胞を用い、前記(1) と同様の
方法で細胞培養後、GPDH活性を測定した。ただし、GDお
よび画分Ａにはインスリン10μg／mlを含む培地と共
に、分化誘導物質を含む培地の除去後に添加した。以上
の結果は、表３に示すごとく、GDおよび画分Ａには、分
化誘導前後の処理で、濃度に依存した顕著なGPDH活性の
抑制作用が認められ、これらの成分が脂肪細胞の分化抑
制に効果的であることが示された。
【００４７】
【表３】
【００４８】〔試験例２〕脂肪分化抑制ペプチド（化学
合成品）の脂肪前駆細胞に対する分化抑制効果(in vitr
o) 化学合成したH-Val-Thr-Leu-OHおよび実施例５と同様の
方法で得られたH-Val-Tyr-Pro-OHのスイスマウス由来3T
3-L1細胞に対する効果を、実施例５の方法に従って調べ
た。培地中の各ペプチドの濃度は、いずれも0,0.2,0.4,
及び0.8 μg／mlとした。
【００４９】結果は表４に示すごとく、H-Val-Thr-Leu-
OHおよびH-Val-Tyr-Pro-OHは分化誘導前後の処理で、濃
度に依存した顕著なGPDH活性の抑制作用が認められ、当
該成分が脂肪細胞の分化抑制に効果的であることが示さ
れた。
【００５０】
【表４】
【００５１】〔試験例３〕脂肪分化抑制ペプチド（化学
合成品）の効果（in vivo) 実施例５に示した方法によって合成した本発明ペプチド
である２種の脂肪細胞分化抑制ペプチドVal-Thr-Leu お
よびVal-Tyr-Pro につきin vivo 脂肪細胞増加に及ぼす
効果を検討した。試験方法はグロビン蛋白分解物を用い
た試験例１と同様に行った。
【００５２】その結果、表５に示すごとく、２種の脂肪
細胞分化抑制ペプチドはいずれも20ppm という少量添加
によって皮下脂肪組織、副睾丸周囲脂肪組織、後腹膜壁
周囲脂肪組織の細胞数を減少させ、マウス3T3-L1細胞を
用いたin vitro試験成績とほぼ対応する結果が得られ
た。
【００５３】
【表５】
【００５４】〔試験例４〕グロビン蛋白分解物の脂肪細
胞分化に及ぼす効果(in vivo) 本発明ペプチドを必要量含有するグロビン蛋白分解物の
脂肪組織中の脂肪細胞数に対する効果についてin vivo
試験で検討した。ココア添加によって脂肪含量を10％と
し、通常食の２倍量の脂肪含量を有する飼料ラット (Wi
star系雄性) ４週間自由摂取させると、副睾丸周囲脂肪
組織の細胞数は138×106コとなり、通常飼料摂取群の11
3×106コと比較して22％増加していた (表６) 。この
時、10％脂肪添加飼料にグロビン蛋白分解物を１w／w％
添加しておくと、脂肪細胞数は119×106に増加が抑制さ
れており、通常食摂取ラットと同程度に抑えられること
が示された。この結果は、後腹膜壁周囲脂肪組織におい
ても同様であり、グロビン蛋白分解物や小麦グルテン分
解物が脂肪摂取過多による脂肪細胞数の増加を抑えるこ
とを示唆している。
【００５５】
【表６】
【００５６】次いで、マウスに50％脂肪食を摂取させて
脂肪組織重量および細胞数について調べた。結果は表７
に示した。50％脂肪食摂取によっていずれの脂肪組織も
通常食摂取時の２倍以上に増加し、対応して組織中の細
胞数も増加していた。しかし、グロビン蛋白分解物を２
〜12w／w％配合しておくと、用量依存的に重量増加およ
び細胞数増加が抑えられていた。
【００５７】
【表７】
【００５８】 1：上段、脂肪組織重量 (平均±標準誤差, g) 2：下段、脂肪細胞数 (平均±標準誤差, DNA μｇ／脂
肪組織) 有意差：* p<10％, ** p<５％, *** p<１％ 表７に示した脂肪組織の細胞数は脂肪細胞、脂肪前駆細
胞、線維芽細胞、血管細胞等を含めた値であるので、皮
下脂肪組織中の細胞を脂肪細胞、脂肪前駆細胞、間質細
胞 (ストローマ) に分けて詳細に調べた。
【００５９】結果は表８に示すように、特にストローマ
として表されている間質細胞群中の線維芽細胞から脂肪
前駆細胞へ分化が抑えられることが判明した。
【００６０】
【表８】
【００６１】これらの結果は、グロビン蛋白分解物が線
維芽細胞の脂肪前駆細胞や脂肪細胞など脂肪貯蔵細胞へ
の分化を抑制し、脂肪細胞分化抑制ペプチドのみならず
グロビン蛋白分解物としてもこのような効果によって肥
満症の予防・治療やそれに伴う循環器系疾患の予防・治
療に有用性があることを示唆している。 〔試験例５〕本発明ペプチドの安全性試験 雌雄のICR 系マウスに本発明ペプチドを、Val-Tyr-Pro
とVal-Thr-Leu の投与割合を変更しつつ(0:1,1:1,1:0)
、10g／Kg体重以上（投与可能最大量）それぞれ経口投
与を行ったが死亡例はなかった。
【００６２】
【発明の効果】本発明により、新規の脂肪細胞分化抑制
ペプチド、並びに当該ペプチドを有効成分とする脂肪細
胞分化抑制剤、脂肪分化抑制機能を有する特定保健用食
品（いわゆる機能性食品）、及び脂肪細胞分化抑制機能
を有する飼料が提供される。さらには前記脂肪細胞分化
抑制ペプチドを含む蛋白分解物を含む、脂肪分化抑制機
能を有する特定保健用食品及び脂肪細胞分化抑制機能を
有する飼料が提供される。本発明により、人若しくは動
物の肥満及びそれに伴う高血圧症や動脈硬化症等の循環
器系疾患の予防や治療が可能になる。さらには、家畜や
養殖魚における肉質の改善が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 グロビン蛋白分解物のゲルクロマトグラム。
【図２】 実施例３における逆相（酸性）クロマトグラ
ム。
【図３】 実施例３における逆相（中性）クロマトグラ
ム。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年４月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題の解
決のために鋭意検討した結果、以下の発明により上記課
題が解決され得ることを見出した。すなわち、本発明は
以下の事項をその要旨とするものである。 （１）Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ 又はＶａｌ−Ｔｈｒ−
Ｌｅｕからなる脂肪細胞分化抑制能を有するペプチド。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】結果は、収率として上記表２に記載した。 〔実施例５〕化学合成によるＨ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨの調製 ＳＡＭ２ペプチド合成装置（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ社製）
により、同装置のプロトコールに従ってＨ−Ｖａｌ−Ｔ
ｈｒ−Ｌｅｕ−ＯＨを合成した。すなわち、１ｇあたり
０．３ｍｍｏｌの３番目の保護アミノ酸Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
−ＯＨを結合したアシルオキシメチル樹脂２ｇを上記ペ
プチド合成装置の反応容器にセットし、４５ｖ／ｖ％ト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ），２．５ｖ／ｖ％アニソー
ル，５２．５ｖ／ｖ％塩化メチレン（ＤＣＭ）を含むデ
ブロック液と２０分間接触させて、Ｂｏｃ基を除いた。
ＤＣＭによる洗浄の後、１０ｖ／ｖ％ジイソプロピルエ
チレンアミンを含むＤＣＭによって樹脂を中和し、これ
をさらにＤＣＭにより洗浄した。その後、４．０ｍｍｏ
ｌのＢｏｃ−Ｔｈｒ−ＯＨ及びジイソプロピルカルボジ
イミド（それぞれ理論当量の６．７倍）を含む２０ｍｌ
のＤＣＭとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合液中
で２時間室温にて反応せしめた。かかる後、ＤＭＦとＤ
ＣＭで順次洗浄して、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ）−Ｌｅｕ
−ＰＡＭ樹脂を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＮ ＡＤＳ 8314−4Ｃ ＡＥＲ (72)発明者 松高 寿子 大阪府池田市古江町180番地 阪急共栄物 産株式会社薬理研究所内 (72)発明者 井口 孔 大阪府池田市古江町180番地 阪急共栄物 産株式会社薬理研究所内 (72)発明者 中村 豊郎 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内 (72)発明者 沼田 正寛 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内 (72)発明者 渡辺 重明 茨城県北相馬郡守谷町久保ヶ丘１−２ 伊 藤ハム株式会社中央研究所内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Val-Tyr-Pro 及び／又はVal-Thr-Leu か
    らなる脂肪細胞分化抑制能を有するペプチド。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載したペプチドを有効成分
    として含むことを特徴とする脂肪細胞分化抑制剤。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載した脂肪細胞分化抑制能
    を有するペプチドを有効成分として含有することを特徴
    とする、脂肪細胞分化抑制機能を付与した特定保健用食
    品。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載した脂肪細胞分化抑制能
    を有するペプチドを配合してなる脂肪細胞分化抑制能を
    付与した飼料。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載した脂肪細胞分化抑制能
    を有するペプチドを0.1 重量％以上含有することを特徴
    とする蛋白分解物を有効成分として含有することを特徴
    とする、脂肪細胞分化抑制機能を付与した特定保健用食
    品。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載した脂肪細胞分化抑制能
    を有するペプチドを0.1 重量％以上含有することを特徴
    とする蛋白分解物を配合してなる脂肪細胞分化抑制能を
    付与した飼料。
JP06564393A 1993-03-24 1993-03-24 脂肪細胞分化抑制ペプチド及び当該ペプチドを有効成分とする脂肪細胞分化抑制剤 Expired - Fee Related JP3312944B2 (ja)

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