JPH05320137A - １，５−ジアリールピラゾール抗炎症剤の部位選択的合成 - Google Patents
１，５−ジアリールピラゾール抗炎症剤の部位選択的合成Info
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- JPH05320137A JPH05320137A JP4276803A JP27680392A JPH05320137A JP H05320137 A JPH05320137 A JP H05320137A JP 4276803 A JP4276803 A JP 4276803A JP 27680392 A JP27680392 A JP 27680392A JP H05320137 A JPH05320137 A JP H05320137A
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- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 塩化メチレンを用いることなく、特定の１，
５−ジアリールピラゾール類を製造する方法を提供する
こと。 【構成】 式ＩＩＩ 【化１】 の化合物と塩酸４−メトキシフェニルヒドラジンとを、
アミン塩酸存在下で反応させる、式ＩＶ 【化２】 〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択さ
れる〕を有する化合物の製造方法。
５−ジアリールピラゾール類を製造する方法を提供する
こと。 【構成】 式ＩＩＩ 【化１】 の化合物と塩酸４−メトキシフェニルヒドラジンとを、
アミン塩酸存在下で反応させる、式ＩＶ 【化２】 〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択さ
れる〕を有する化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の背景】ピラゾール類の標準的合成は、穏やかな
条件下でのβετα−ジカルボニル化合物とヒドラジン
との反応を伴うものである。A.R. Katritzky著「複素環
化学の原理」（The Principles of Heterocyclic Chemi
stry）、Academic Press、 NewYork (1968）、139頁参
照。このヒドラジンが単置換されておりそして該β−ジ
カルボニル化合物の２個のカルボニルに付いている置換
基が等しくない場合、２つの異性生成物が可能である。
これらの１，５−ジフェニルピラゾール類は、炎症を和
らげそしてアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナ
ーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ経路の阻害におい
て優れた活性を有しているが、１，３−ジフェニルピラ
ゾール類はこのような優れた活性を示さない。
条件下でのβετα−ジカルボニル化合物とヒドラジン
との反応を伴うものである。A.R. Katritzky著「複素環
化学の原理」（The Principles of Heterocyclic Chemi
stry）、Academic Press、 NewYork (1968）、139頁参
照。このヒドラジンが単置換されておりそして該β−ジ
カルボニル化合物の２個のカルボニルに付いている置換
基が等しくない場合、２つの異性生成物が可能である。
これらの１，５−ジフェニルピラゾール類は、炎症を和
らげそしてアラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナ
ーゼおよび／またはリポキシゲナーゼ経路の阻害におい
て優れた活性を有しているが、１，３−ジフェニルピラ
ゾール類はこのような優れた活性を示さない。
【０００２】１，５−ジアリールピラゾール類の製造
で、高い度合の部位選択性を達成することが可能な合成
案が開発された。望ましくない異性体の生成を最小限に
する目的で、単置換されているヒドラジンと、カルボン
酸部分を含んでいる脂肪族もしくは芳香族側鎖を有する
β−ジカルボニル化合物とを結合させた。この案は、Mu
rray, W.他、 Synthesis、 18-20 (1991年1月）および米
国特許番号4,898,952に記述されている。
で、高い度合の部位選択性を達成することが可能な合成
案が開発された。望ましくない異性体の生成を最小限に
する目的で、単置換されているヒドラジンと、カルボン
酸部分を含んでいる脂肪族もしくは芳香族側鎖を有する
β−ジカルボニル化合物とを結合させた。この案は、Mu
rray, W.他、 Synthesis、 18-20 (1991年1月）および米
国特許番号4,898,952に記述されている。
【０００３】テポキサリン、即ち３−〔５−（４−クロ
ロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ドは、アラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ経路両方の有効な阻害剤であ
る。Wachter, M.他、 米国特許番号4,826,868 (1989)お
よびRobinson, C.、 Drugs of the Future、 15、 9、 202
(1990）。テポキサリンを合成するための１つの方法が
米国特許番号4,898,952に開示されている。この方法で
は、合成で塩化メチレンと塩化オクザリルが用いられて
いる。コストおよび毒性を考慮すると、この方法の最終
段階で、塩化メチレンもしくは塩化オクザリルを用いる
ことなくテポキサリンを合成することが望ましい。この
最終段階でこれらの試薬を用いなくすることは、それよ
り前の段階で用いなくすることよりも重要である、と言
うのは、それらが最終生成物に到達する前の早い時期に
精製および処理を行うことにより、上記化合物が希釈さ
れそしてその痕跡量を反応流れから取り除くことが可能
になるからである。もしこれらを最終段階で用いる場
合、この最終的な精製で、上記材料の全ての痕跡量を除
去する必要がある。本発明に記述する構造ＩＩの合成で
は、塩化オクザリルを用いる必要性が回避される。構造
ＩＩを生じさせることでまた、塩化メチレンを低毒性の
アルコール系溶媒に置き換えることが可能になり、最終
段階で塩化メチレンを用いる必要性がなくなる。
ロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピ
ラゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ドは、アラキドン酸カスケードのシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ経路両方の有効な阻害剤であ
る。Wachter, M.他、 米国特許番号4,826,868 (1989)お
よびRobinson, C.、 Drugs of the Future、 15、 9、 202
(1990）。テポキサリンを合成するための１つの方法が
米国特許番号4,898,952に開示されている。この方法で
は、合成で塩化メチレンと塩化オクザリルが用いられて
いる。コストおよび毒性を考慮すると、この方法の最終
段階で、塩化メチレンもしくは塩化オクザリルを用いる
ことなくテポキサリンを合成することが望ましい。この
最終段階でこれらの試薬を用いなくすることは、それよ
り前の段階で用いなくすることよりも重要である、と言
うのは、それらが最終生成物に到達する前の早い時期に
精製および処理を行うことにより、上記化合物が希釈さ
れそしてその痕跡量を反応流れから取り除くことが可能
になるからである。もしこれらを最終段階で用いる場
合、この最終的な精製で、上記材料の全ての痕跡量を除
去する必要がある。本発明に記述する構造ＩＩの合成で
は、塩化オクザリルを用いる必要性が回避される。構造
ＩＩを生じさせることでまた、塩化メチレンを低毒性の
アルコール系溶媒に置き換えることが可能になり、最終
段階で塩化メチレンを用いる必要性がなくなる。
【０００４】
【発明の要約】従って、本発明は、全く塩化オクザリル
を用いることなく、また合成の最終段階で塩化メチレン
を用いることなく、特定の１，５−ジアリールピラゾー
ル類を製造する方法を提供するものである。その結果と
して、毒性に関する問題が本質的に解消される。本発明
はまた、これらの１，５−ジアリールピラゾール類の合
成で有効な新規中間化合物も提供する。本発明は更に、
上記新規中間体を製造するための方法も提供する。
を用いることなく、また合成の最終段階で塩化メチレン
を用いることなく、特定の１，５−ジアリールピラゾー
ル類を製造する方法を提供するものである。その結果と
して、毒性に関する問題が本質的に解消される。本発明
はまた、これらの１，５−ジアリールピラゾール類の合
成で有効な新規中間化合物も提供する。本発明は更に、
上記新規中間体を製造するための方法も提供する。
【０００５】
【発明の詳細な記述】より詳細には、本発明は、以下に
示す一般的合成方法に従う、下記の式ＩＶ：
示す一般的合成方法に従う、下記の式ＩＶ：
【０００６】
【化１３】
【０００７】〔式中、ＲはＣｌまたはＣＨ3のどちらか
である〕を有する化合物の製造方法を意図したものであ
る。
である〕を有する化合物の製造方法を意図したものであ
る。
【０００８】出発物である式Ｉを有する６−アリール−
４，６−ジオクソカプロン酸、６−（４−クロロフェニ
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸または６−（４−メ
チルフェニル）−４，６−ジオクソカプロン酸は、Murr
ay, W.、 J. Org. Chem.、 55、3424 (1990)に記述されて
いる操作を用い、適当なアセトフェノンのアニオンを無
水こはく酸でアシル化することにより合成され得る。こ
の合成の第一段階において、この出発材料である６−ア
リール−４，６−ジオクソカプロン酸を無水酢酸か或は
塩化アセチルのどちらかで処理した後、約５０℃の温度
で還流に加熱し、そして好適には、還流下に５〜６０分
間保持する。その後、この無水酢酸もしくは塩化アセチ
ルを真空中で除去し、そしてこの得られる式ＩＩの生成
物を、適切な溶媒もしくは溶媒の対、例えばエーテル
か、或はヘキサン／塩化メチレンで結晶化させる。次
に、この式ＩＩを有する化合物をゆっくりと、塩酸Ｎ−
メチルヒドロキシルアミンと、トリエチルアミン、Huni
gの塩基、ピリジンまたはルチジンの如きアミン塩基ま
たは他の適切なアミン塩基と、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムの如く適切な溶媒と、から成る混合物に加え
る。このアミン塩基は、反応種であるＮ−メチルヒドロ
キシルアミンを生じさせる目的で必要である。この反応
を約−１０〜２０℃の温度、好適には約０℃で行う。
４，６−ジオクソカプロン酸、６−（４−クロロフェニ
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸または６−（４−メ
チルフェニル）−４，６−ジオクソカプロン酸は、Murr
ay, W.、 J. Org. Chem.、 55、3424 (1990)に記述されて
いる操作を用い、適当なアセトフェノンのアニオンを無
水こはく酸でアシル化することにより合成され得る。こ
の合成の第一段階において、この出発材料である６−ア
リール−４，６−ジオクソカプロン酸を無水酢酸か或は
塩化アセチルのどちらかで処理した後、約５０℃の温度
で還流に加熱し、そして好適には、還流下に５〜６０分
間保持する。その後、この無水酢酸もしくは塩化アセチ
ルを真空中で除去し、そしてこの得られる式ＩＩの生成
物を、適切な溶媒もしくは溶媒の対、例えばエーテル
か、或はヘキサン／塩化メチレンで結晶化させる。次
に、この式ＩＩを有する化合物をゆっくりと、塩酸Ｎ−
メチルヒドロキシルアミンと、トリエチルアミン、Huni
gの塩基、ピリジンまたはルチジンの如きアミン塩基ま
たは他の適切なアミン塩基と、塩化メチレンまたはクロ
ロホルムの如く適切な溶媒と、から成る混合物に加え
る。このアミン塩基は、反応種であるＮ−メチルヒドロ
キシルアミンを生じさせる目的で必要である。この反応
を約−１０〜２０℃の温度、好適には約０℃で行う。
【０００９】式ＩＩの化合物の添加が完了した後、この
混合物を好適には約１〜６時間撹拌し、そしておおよそ
室温にまで温める。次に、この混合物を、好適には、Ｈ
Ｃｌ水溶液または希硫酸水溶液の如き酸を添加すること
によって層に分裂させた後、これらの層を分離する。こ
の溶媒層を、好適にはＨＣｌの如き酸（１回以上）そし
て食塩水（１回以上）で洗浄した後、この溶媒層を好適
にはＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した後、真空中で濃縮
する。この得られる式ＩＩＩを有する化合物を、次に、
好適には適切な溶媒もしくは溶媒の対、例えば塩化メチ
レン／ヘキサン、エーテルまたは酢酸エチルで結晶化さ
せる。
混合物を好適には約１〜６時間撹拌し、そしておおよそ
室温にまで温める。次に、この混合物を、好適には、Ｈ
Ｃｌ水溶液または希硫酸水溶液の如き酸を添加すること
によって層に分裂させた後、これらの層を分離する。こ
の溶媒層を、好適にはＨＣｌの如き酸（１回以上）そし
て食塩水（１回以上）で洗浄した後、この溶媒層を好適
にはＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した後、真空中で濃縮
する。この得られる式ＩＩＩを有する化合物を、次に、
好適には適切な溶媒もしくは溶媒の対、例えば塩化メチ
レン／ヘキサン、エーテルまたは酢酸エチルで結晶化さ
せる。
【００１０】次に、この式ＩＩＩを有する化合物を、塩
酸４−メトキシフェニルヒドラジン、前に記述した如き
アミン塩基、およびメタノール、エタノールまたはプロ
パノールの如き適切なアルコール系溶媒と混合する。こ
の得られる混合物を、次に、好適には約５０℃の温度で
撹拌加熱して、約１〜２４時間、より好適には３〜８時
間還流させる。次に、この混合物を、好適にはおおよそ
室温に冷却した後、真空中で濃縮して、残渣を生じさせ
る。この残渣を、エーテルもしくは酢酸エチル中の適切
な溶媒と水との間で分割する。次に、この有機層を分離
し、好適には適切な酸（１回以上）で洗浄し、乾燥し、
濾過した後、濃縮して、残渣を生じさせる。最後に、こ
の得られる式ＩＶの生成物を、適切な溶媒もしくは溶媒
の対、例えば酢酸エチル／ヘキサン、エーテル、または
エーテル／ヘキサンで結晶化させる。
酸４−メトキシフェニルヒドラジン、前に記述した如き
アミン塩基、およびメタノール、エタノールまたはプロ
パノールの如き適切なアルコール系溶媒と混合する。こ
の得られる混合物を、次に、好適には約５０℃の温度で
撹拌加熱して、約１〜２４時間、より好適には３〜８時
間還流させる。次に、この混合物を、好適にはおおよそ
室温に冷却した後、真空中で濃縮して、残渣を生じさせ
る。この残渣を、エーテルもしくは酢酸エチル中の適切
な溶媒と水との間で分割する。次に、この有機層を分離
し、好適には適切な酸（１回以上）で洗浄し、乾燥し、
濾過した後、濃縮して、残渣を生じさせる。最後に、こ
の得られる式ＩＶの生成物を、適切な溶媒もしくは溶媒
の対、例えば酢酸エチル／ヘキサン、エーテル、または
エーテル／ヘキサンで結晶化させる。
【００１１】この出発化合物が６−（４−メチルフェニ
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸である場合、この合
成の第一段階で、ＲがＣＨ3である式ＩＩを有する新規
な化合物、即ち５−〔１−（４−メチルフェニル）−１
−オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２−オクソ
−２，３，４，５−テトラヒドロフランが得られる。こ
の第二段階で、ＲがＣＨ3である式ＩＩＩを有する新規
な化合物、即ち６−（４−メチルフェニル）−４，６−
ジオクソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
が得られる。この最終段階で、３−〔５−（４−メチル
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
が得られる。
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸である場合、この合
成の第一段階で、ＲがＣＨ3である式ＩＩを有する新規
な化合物、即ち５−〔１−（４−メチルフェニル）−１
−オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２−オクソ
−２，３，４，５−テトラヒドロフランが得られる。こ
の第二段階で、ＲがＣＨ3である式ＩＩＩを有する新規
な化合物、即ち６−（４−メチルフェニル）−４，６−
ジオクソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
が得られる。この最終段階で、３−〔５−（４−メチル
フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラ
ゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
が得られる。
【００１２】この出発化合物が６−（４−クロロフェニ
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸である場合、この合
成の第一段階で、ＲがＣｌである式ＩＩを有する新規な
化合物、即ち５−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２−オクソ−
２，３，４，５−テトラヒドロフランが得られる。この
第二段階で、ＲがＣｌである式ＩＩＩを有する新規な化
合物、即ち６−（４−クロロフェニル）−４，６−ジオ
クソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドが得
られる。この最終段階で、テポキサリン、即ち３−〔５
−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
プロパンアミドが得られる。
ル）−４，６−ジオクソカプロン酸である場合、この合
成の第一段階で、ＲがＣｌである式ＩＩを有する新規な
化合物、即ち５−〔１−（４−クロロフェニル）−１−
オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２−オクソ−
２，３，４，５−テトラヒドロフランが得られる。この
第二段階で、ＲがＣｌである式ＩＩＩを有する新規な化
合物、即ち６−（４−クロロフェニル）−４，６−ジオ
クソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドが得
られる。この最終段階で、テポキサリン、即ち３−〔５
−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−３−ピラゾリル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
プロパンアミドが得られる。
【００１３】本発明はまた、式ＩＶを有する所望化合物
の製造で有効な、式ＩＩおよびＩＩＩを有する新規中間
化合物を意図したものである。
の製造で有効な、式ＩＩおよびＩＩＩを有する新規中間
化合物を意図したものである。
【００１４】以下に示す実験実施例の各々において、Th
omas-Hoover装置を用いて融点を測定し、補正を行って
いない。Beckmanの装置ＩＲ−Ｂ分光光度計を用いて赤
外スペクトル（ＩＲ）を記録し、ｃｍ-1で表す。GE QE
300またはIBM WP-100スペクトロメーターを用い、内部
標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が入っている
指示した溶媒中で、水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルを測定した。これらの値をＴＭＳから下
方のｐｐｍで表す。Finnigan MAT 8230 DoubleFocusing
高分解質量分光測定装置を用いて、直接化学イオン化
（ＤＣＩ）、マススペクトルが得られた。
omas-Hoover装置を用いて融点を測定し、補正を行って
いない。Beckmanの装置ＩＲ−Ｂ分光光度計を用いて赤
外スペクトル（ＩＲ）を記録し、ｃｍ-1で表す。GE QE
300またはIBM WP-100スペクトロメーターを用い、内部
標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が入っている
指示した溶媒中で、水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルを測定した。これらの値をＴＭＳから下
方のｐｐｍで表す。Finnigan MAT 8230 DoubleFocusing
高分解質量分光測定装置を用いて、直接化学イオン化
（ＤＣＩ）、マススペクトルが得られた。
【００１５】
【実施例】実施例１：５−〔１−（４−クロロフェニ
ル）−１−オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２
−オクソ−２，３，４，５−テトラヒドロフランの合成
（段階１） ＲがＣｌである式Ｉの化合物を、Murray, W.、 J. Org.
Chem.、 55、 3424 (1990)に記述されている操作に従って
合成した。式Ｉの化合物２．５４ｇ（０．０１モル）を
無水酢酸４０ｍＬ中に懸濁させることを経由して、Ｒが
Ｃｌである式ＩＩの化合物を合成した。この混合物を還
流にまで加熱した後、それを２０分間保持した。この時
点で、この溶液は暗色化し始めた。無水酢酸を真空中で
除去した後、この褐色残渣を、塩化メチレン／ヘキサン
から晶析することで、融点が１５０〜１５１℃の黄褐色
針状物が１．９２ｇ（８１％）得られた。ヘキサン／４
０％ＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣは、下記の特性を有する
単一化合物を示していた： Ｃ12Ｈ9ＣｌＯ3に関する分析計算値 Ｃ、６０．
９０；Ｈ、３．８４ 測定値 Ｃ、６０．６６；Ｈ、３．７９ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１８２７ｃｍ-1、１６８６ｃｍ-1、１５９６ｃ
ｍ-1、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）２.８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
６.９（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
ル）−１−オクソ−１−エタニル−２−イリデン〕−２
−オクソ−２，３，４，５−テトラヒドロフランの合成
（段階１） ＲがＣｌである式Ｉの化合物を、Murray, W.、 J. Org.
Chem.、 55、 3424 (1990)に記述されている操作に従って
合成した。式Ｉの化合物２．５４ｇ（０．０１モル）を
無水酢酸４０ｍＬ中に懸濁させることを経由して、Ｒが
Ｃｌである式ＩＩの化合物を合成した。この混合物を還
流にまで加熱した後、それを２０分間保持した。この時
点で、この溶液は暗色化し始めた。無水酢酸を真空中で
除去した後、この褐色残渣を、塩化メチレン／ヘキサン
から晶析することで、融点が１５０〜１５１℃の黄褐色
針状物が１．９２ｇ（８１％）得られた。ヘキサン／４
０％ＥｔＯＡｃを用いたＴＬＣは、下記の特性を有する
単一化合物を示していた： Ｃ12Ｈ9ＣｌＯ3に関する分析計算値 Ｃ、６０．
９０；Ｈ、３．８４ 測定値 Ｃ、６０．６６；Ｈ、３．７９ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１８２７ｃｍ-1、１６８６ｃｍ-1、１５９６ｃ
ｍ-1、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）２.８（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
６.９（ｓ，１Ｈ）、７.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８.０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００１６】実施例２：６−（４−クロロフェニル）−
４，６−ジオクソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ
ンアミドの合成（段階２） 段階１で得られる式ＩＩの化合物（２．３６ｇ、０．０
１モル）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した後、この
溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の塩酸Ｎ−メチルヒ
ドロキシルアミン（１．２８ｇ、０．０１５モル）とＥ
ｔ3Ｎ（１．５ｇ、０．０１５）から成る混合物に０℃
で滴下することを経由して、ＲがＣｌである式ＩＩＩの
化合物を製造した。この滴下終了後、この混合物を室温
にまで温めた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌し
た。この混合物に２０ｍＬの１０％ＨＣｌを加えた後、
層分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、１０％ＨＣｌの一部２
０ｍＬで１回、そして食塩水の一部２０ｍＬで１回洗浄
した。この溶媒層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した
後、真空中で濃縮することにより、黄色固体が得られ、
これをＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから晶析することで、下記
の特性を有する融点が１３５〜１３７℃の黄色固体が
１．９６ｇ（６９％）得られた。
４，６−ジオクソ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパ
ンアミドの合成（段階２） 段階１で得られる式ＩＩの化合物（２．３６ｇ、０．０
１モル）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した後、この
溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の塩酸Ｎ−メチルヒ
ドロキシルアミン（１．２８ｇ、０．０１５モル）とＥ
ｔ3Ｎ（１．５ｇ、０．０１５）から成る混合物に０℃
で滴下することを経由して、ＲがＣｌである式ＩＩＩの
化合物を製造した。この滴下終了後、この混合物を室温
にまで温めた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌し
た。この混合物に２０ｍＬの１０％ＨＣｌを加えた後、
層分離させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を、１０％ＨＣｌの一部２
０ｍＬで１回、そして食塩水の一部２０ｍＬで１回洗浄
した。この溶媒層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した
後、真空中で濃縮することにより、黄色固体が得られ、
これをＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから晶析することで、下記
の特性を有する融点が１３５〜１３７℃の黄色固体が
１．９６ｇ（６９％）得られた。
【００１７】 Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＯ4に関する分析計算値 Ｃ、５
５．０３；Ｈ、４．９８；Ｎ、４．９４ 測定値 Ｃ、５５．０６；Ｈ、５．２１；Ｎ、４．
８２ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３１６３ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、１５９１ｃ
ｍ-1、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）２.７（ｓ，４
Ｈ）、３.１（ｓ，３Ｈ）、６.２（ｓ，１Ｈ）、７.４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、９.５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
５．０３；Ｈ、４．９８；Ｎ、４．９４ 測定値 Ｃ、５５．０６；Ｈ、５．２１；Ｎ、４．
８２ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３１６３ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1、１５９１ｃ
ｍ-1、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）２.７（ｓ，４
Ｈ）、３.１（ｓ，３Ｈ）、６.２（ｓ，１Ｈ）、７.４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８
Ｈｚ）、９.５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００１８】実施例３：３−〔５−（４−クロロフェニ
ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合
成（段階３） 以下の方法に従い、ＲがＣｌである式ＩＶを有するテポ
キサリンを製造した。段階２で得られる化合物ＩＩＩ
（１．４２ｇ、５ミリモル）、塩酸４−メトキシフェニ
ルヒドラジン（０．９６ｇ、５．５ミリモル）およびＥ
ｔ3Ｎ（０．８ｍＬ、５．５ミリモル）を一緒にした
後、メタノール（１００ｍＬ）中で６時間還流下で撹拌
した。この混合物を冷却した後、真空中で濃縮し、そし
て水（５０ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分
離させた。このエーテル層を５％のＨＣｌ、２％のＮａ
ＣＯ3そして食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濾過した後、濃縮することで、黄褐色の油状物が得ら
れ、これを、シリカゲル使用クロマトグラフィーにかけ
た後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶析することで、融点
が１２４〜１２６℃の白色固体が１．２２ｇ（６２％）
得られた。
ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−ピラゾリ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合
成（段階３） 以下の方法に従い、ＲがＣｌである式ＩＶを有するテポ
キサリンを製造した。段階２で得られる化合物ＩＩＩ
（１．４２ｇ、５ミリモル）、塩酸４−メトキシフェニ
ルヒドラジン（０．９６ｇ、５．５ミリモル）およびＥ
ｔ3Ｎ（０．８ｍＬ、５．５ミリモル）を一緒にした
後、メタノール（１００ｍＬ）中で６時間還流下で撹拌
した。この混合物を冷却した後、真空中で濃縮し、そし
て水（５０ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分
離させた。このエーテル層を５％のＨＣｌ、２％のＮａ
ＣＯ3そして食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、
濾過した後、濃縮することで、黄褐色の油状物が得ら
れ、これを、シリカゲル使用クロマトグラフィーにかけ
た後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから晶析することで、融点
が１２４〜１２６℃の白色固体が１．２２ｇ（６２％）
得られた。
【００１９】 Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3に関する分析計算値 Ｃ、６
２．２６；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．８９ 測定値 Ｃ、６２．４４；Ｈ、５．２０；Ｎ、１
０．９９ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３１５０ｃｍ-1、１６６０ｃｍ-1、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）２.７−３.５（ｍ，４Ｈ）、３.２
（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、６.３（ｓ，１
Ｈ）、６.７−７.４（ｍ，８Ｈ）、１０.７（ｂｒｓ，
１Ｈ）。
２．２６；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．８９ 測定値 Ｃ、６２．４４；Ｈ、５．２０；Ｎ、１
０．９９ ＭＳ（ＤＣｌ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３１５０ｃｍ-1、１６６０ｃｍ-1、1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）２.７−３.５（ｍ，４Ｈ）、３.２
（ｓ，３Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）、６.３（ｓ，１
Ｈ）、６.７−７.４（ｍ，８Ｈ）、１０.７（ｂｒｓ，
１Ｈ）。
【００２０】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
ある。
【００２１】１． ｉ）式Ｉ
【００２２】
【化１４】
【００２３】を有する化合物と、無水酢酸または塩化ア
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩ
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩ
【００２４】
【化１５】
【００２５】を有する化合物を生じさせ、ｉｉ）式ＩＩ
の化合物と塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミンとを、ア
ミン塩基存在下で反応させて、式ＩＩＩ
の化合物と塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミンとを、ア
ミン塩基存在下で反応させて、式ＩＩＩ
【００２６】
【化１６】
【００２７】を有する化合物を生じさせ、ｉｉｉ）式Ｉ
ＩＩの化合物と塩酸４−メトキシフェニルヒドラジンと
を、アミン塩酸存在下で反応させて、式ＩＶを有する化
合物を生じさせる、ことから成る、式ＩＶ
ＩＩの化合物と塩酸４−メトキシフェニルヒドラジンと
を、アミン塩酸存在下で反応させて、式ＩＶを有する化
合物を生じさせる、ことから成る、式ＩＶ
【００２８】
【化１７】
【００２９】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
【００３０】２． 該アミン塩基がトリエチルアミンで
ある第１項記載の方法。
ある第１項記載の方法。
【００３１】３． 段階（ｉｉ）を溶媒存在下で行う第
２項記載の方法。
２項記載の方法。
【００３２】４． 段階（ｉｉｉ）を溶媒存在下で行う
第２項記載の方法。
第２項記載の方法。
【００３３】５． 式Ｉ
【００３４】
【化１８】
【００３５】を有する化合物と、無水酢酸または塩化ア
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩを有す
る化合物を生じさせる、ことから成る、式ＩＩ
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩを有す
る化合物を生じさせる、ことから成る、式ＩＩ
【００３６】
【化１９】
【００３７】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
【００３８】６． 式ＩＩ
【００３９】
【化２０】
【００４０】を有する化合物と、塩酸Ｎ−メチルヒドロ
キシルアミンとを、アミン塩基存在下で反応させること
で、式ＩＩＩを有する化合物を生じさせる、ことから成
る、式ＩＩＩ
キシルアミンとを、アミン塩基存在下で反応させること
で、式ＩＩＩを有する化合物を生じさせる、ことから成
る、式ＩＩＩ
【００４１】
【化２１】
【００４２】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
【００４３】７． 式Ｉ
【００４４】
【化２２】
【００４５】を有する化合物と、無水酢酸または塩化ア
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩを有す
る化合物を製造する第６項記載の方法。
セチルのどちらかとを反応させることで、式ＩＩを有す
る化合物を製造する第６項記載の方法。
【００４６】８． 該アミン塩基がトリエチルアミンで
ある第６項記載の方法。
ある第６項記載の方法。
【００４７】９． 式ＩＩＩ
【００４８】
【化２３】
【００４９】を有する化合物と、塩酸４−メトキシフェ
ニルヒドラジンとを、アミン塩基存在下で反応させるこ
とから成る、式ＩＶ
ニルヒドラジンとを、アミン塩基存在下で反応させるこ
とから成る、式ＩＶ
【００５０】
【化２４】
【００５１】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
かから選択される〕を有する化合物の製造方法。
【００５２】１０． 該アミン塩基がトリエチルアミン
である第９項記載の方法。
である第９項記載の方法。
【００５３】１１． 式ＩＩ
【００５４】
【化２５】
【００５５】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物。
かから選択される〕を有する化合物。
【００５６】１２． 式ＩＩＩ
【００５７】
【化２６】
【００５８】〔式中、Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちら
かから選択される〕を有する化合物。
かから選択される〕を有する化合物。
Claims (6)
- 【請求項１】ｉ）式Ｉ 【化１】 を有する化合物と、無水酢酸または塩化アセチルのどち
らかとを反応させることで、式ＩＩ 【化２】 を有する化合物を生じさせ、 ｉｉ）式ＩＩの化合物と塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルア
ミンとを、アミン塩基存在下で反応させて、式ＩＩＩ 【化３】 を有する化合物を生じさせ、 ｉｉｉ）式ＩＩＩの化合物と塩酸４−メトキシフェニル
ヒドラジンとを、アミン塩酸存在下で反応させて、式Ｉ
Ｖを有する化合物を生じさせる、 ことから成る、式ＩＶ 【化４】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物の製造方法。 - 【請求項２】 式Ｉ 【化５】 を有する化合物と、無水酢酸または塩化アセチルのどち
らかとを反応させることで、式ＩＩを有する化合物を生
じさせる、 ことから成る、式ＩＩ 【化６】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物の製造方法。 - 【請求項３】 式ＩＩ 【化７】 を有する化合物と、塩酸Ｎ−メチルヒドロキシルアミン
とを、アミン塩基存在下で反応させることで、式ＩＩＩ
を有する化合物を生じさせる、 ことから成る、式ＩＩＩ 【化８】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物の製造方法。 - 【請求項４】 式ＩＩＩ 【化９】 を有する化合物と、塩酸４−メトキシフェニルヒドラジ
ンとを、アミン塩基存在下で反応させることから成る、
式ＩＶ 【化１０】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物の製造方法。 - 【請求項５】 式ＩＩ 【化１１】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物。 - 【請求項６】 式ＩＩＩ 【化１２】 〔式中、 Ｒは、ＣｌまたはＣＨ3のどちらかから選択される〕を
有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/766,611 US5117054A (en) | 1991-09-26 | 1991-09-26 | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| US766611 | 1991-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05320137A true JPH05320137A (ja) | 1993-12-03 |
Family
ID=25076968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4276803A Pending JPH05320137A (ja) | 1991-09-26 | 1992-09-22 | １，５−ジアリールピラゾール抗炎症剤の部位選択的合成 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5117054A (ja) |
| EP (1) | EP0534800A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05320137A (ja) |
| KR (1) | KR930005982A (ja) |
| CN (1) | CN1071161A (ja) |
| AR (1) | AR248396A1 (ja) |
| AU (1) | AU2358592A (ja) |
| CA (1) | CA2079045A1 (ja) |
| FI (1) | FI924307A (ja) |
| HU (1) | HUT62862A (ja) |
| IL (1) | IL103173A0 (ja) |
| MX (1) | MX9205491A (ja) |
| NO (1) | NO923728L (ja) |
| TW (1) | TW215085B (ja) |
| ZA (1) | ZA927393B (ja) |
| ZW (1) | ZW15092A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE19723631A1 (de) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Consortium Elektrochem Ind | Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung |
| PT1413575E (pt) * | 1999-08-03 | 2006-12-29 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Processo para a preparação derivados de ácido (1, 5-diaril) pirazol-3-il]propanóico |
| JP2006522164A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体−５のジアリール置換ピラゾール修飾因子 |
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|---|---|---|---|---|
| US4218478A (en) * | 1979-01-05 | 1980-08-19 | Ruiko Oiwa | Trichostatin as an antiprotozoal agent |
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US4681894A (en) * | 1986-09-26 | 1987-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Hydroxamic acids and esters |
| US4861798A (en) * | 1986-12-29 | 1989-08-29 | Bristol-Myers Company | Lipoxygenase inhibitory compounds |
| US4898952A (en) * | 1987-05-29 | 1990-02-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole |
| AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
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| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
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-
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