JPH05293354A - 物質の貯蔵 - Google Patents

物質の貯蔵

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JPH05293354A
JPH05293354A JP4167431A JP16743192A JPH05293354A JP H05293354 A JPH05293354 A JP H05293354A JP 4167431 A JP4167431 A JP 4167431A JP 16743192 A JP16743192 A JP 16743192A JP H05293354 A JPH05293354 A JP H05293354A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 物質を安定に保存する方法を提供すること。 【構成】 物質および水溶性または水膨潤性の担体物質
の水性混合物を熱気体流中にスプレーし、それによって
混合物を、この物質および担体物質を含み、その中の担
体物質がガラス状またはゴム状である、粒子になるまで
乾燥し次いで粒子を気体流から分離することを含む、物
質を貯蔵に適したものにする方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は物質の安定化および保
存に関する。主として想定している適用分野は、生化学
的分野で用いられる物質やある種の医薬品類である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】いく
つかの生物学的に活性な物質（例えばある種のタンパク
質類）は、単離、精製しついで室温で溶液中に保存でき
るほどに充分に安定している。しかしながら、ほとんど
の物質についてはこれが不可能であり、安定／貯蔵化方
法のより精密な形態を用いなければならない。
【０００３】われわれがヨーロッパ特許第３８３５６９
号として公開している出願中の特許でも述べているよう
に、いくつかの貯蔵技術が知られているがこれらは貯蔵
問題を引き起こしている物質全てに対し有用なわけでは
ない。
【０００４】係属審査中の出願は、物質をアモルファス
状、ガラス状または（あまり好ましくないが）ゴム状水
溶性または水膨潤性物質に組み入れることによる物質の
貯蔵を公開している。
【０００５】その出願は、貯蔵される物質の溶液および
水溶性または水膨潤性物質を用意し、ついで室温または
少し加熱して溶液から水を蒸発させることによる貯蔵可
能な組成物の製造を公開している。３７℃および６０℃
の温度を例示している。溶液を単に乾燥する間固定容器
にいれただけである。
【０００６】無論、特に安定した状態でない物質を乾燥
するときに加熱を最小限にするのが堅実と思われる。凍
結乾燥がこれの典型的な例である。
【０００７】スプレー乾燥は、溶液または懸濁液を固体
の粒子型に乾燥する既知の方法である。この方法は溶液
または懸濁液を予熱された気体、通常空気の流れに送
り、そこで水が急速に小滴から蒸発するものである。こ
れは洗剤粉末の製造で広く使用されており、その分野で
はある種の物質はスプレー乾燥状態に対して安定してい
ないことはよく知られている。
【０００８】スプレー乾燥は、例えばＡ．ショパンら、
カナディアン・ジャーナル・オブ・ミクロバイオロジー
（Ｃａｎ Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ）２３巻、７１６頁
（１９７７年）により公開されたような酪農製品におけ
るような、微生物細胞を殺すのに使用されてきた。ヨー
ロッパ特許第３６６３０３号は、細胞は殺されるが酵素
などの細胞の成分は乾燥された組成物から回復可能であ
るようにする目的をもって細胞組成物を乾燥するための
スプレー乾燥の使用を公開している。スプレー乾燥は微
生物細胞を、生存に適した細胞が回復できる位の仮死の
状態にまで乾燥しようとする試みにおいて使用されてき
たが、Ｉ．Ａ．アブド エル ガワドら、イジープシャ
ン・ジャーナル・オブ・デーリー・サイエンス（Ｅｇｙ
ｐｔｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｉｒｙ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ）、１７巻、２７３頁（１９８９年）により
公開されているように、比較的順調な場合でも９７％の
損失を記録した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、われわ
れはスプレー乾燥法が、貯蔵される物質および乾燥でガ
ラス（または可能ならばゴム）状態を形成する水溶性ま
たは水膨潤性物質の水溶液との混合物を乾燥させること
によって貯蔵可能な組成物を作るのに使用され得ること
を発見した。
【００１０】したがって、この発明により、われわれ
は、物質および水溶性または水膨潤性の担体との水性混
合物を熱気体流へとスプレーし、それによって混合物を
前記の担体物質がガラス状またはゴム状である粒子にな
るまで乾燥し、粒子を気流から単離することを含む、物
質を貯蔵に適したものにする方法を提供する。
【００１１】この方法は、無論、貯蔵可能な組成物の製
造方法でもある。
【００１２】貯蔵物質および担体物質の水性混合物は、
広義に、水の存在下で物質を担体物質と混合することに
よって形成される。しかしながら、担体物質の意図的な
添加が不必要になるように、貯蔵される物質がすでにガ
ラスを作り得したがって担体物質として適当なものを含
む溶液として用意されることは可能である。
【００１３】下記でより詳しく説明されるように、乾燥
方法によって製造される組成物が、少なくとも２０℃、
好ましくは少なくとも３０℃および可能ならばこれ以
上、例えば少なくとも５０℃のガラス転位点を示すこと
が好ましい。
【００１４】この発明は単一の物質、または相互に殆ど
影響を持たない物質の混合物の安定貯蔵に使用され得
る。
【００１５】しかし、この発明が（水と接触して）反応
系の一部または全部を形成する複数の物質を含む組成物
を生産するのに使用される可能性もある。これらの物質
は事実上単一の化学物質で有り得る。
【００１６】もう１つの可能性は、物質が生存しうる生
物学的細胞を含むということである。
【００１７】貯蔵物質（ｉ）無生物物質 貯蔵用に安定化される物質は潜在的に、通常化学反応を
受け易く、したがって２０℃の室温での貯蔵中不安定で
ある、広範な任意の物質であり得る。
【００１８】この発明に適用される物質の１つのカテゴ
リーは、タンパク質類およびペプチド類であり、糖タン
パク質類のようなそれらの誘導体も含まれる。このよう
なタンパク質およびペプチドは、酵素、輸送タンパク質
類、例えばヘモグロビン、イムノグロブリン、ホルモ
ン、血液凝固因子および薬理活性タンパク質またはペプ
チドである。
【００１９】この発明に適用される物質の別のカテゴリ
ーは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ジヌクレオチド、
オリゴヌクレオチド（例えば４つまでのヌクレオチドを
含むもの）および酵素補因子類（これらは、ヌクレオチ
ドであるか否かを問わない）である。この発明に適用さ
れる物質は、一般に酵素物質である。
【００２０】貯蔵／安定化用の物質は、天然源、動物、
植物、菌類、真菌類、細菌類から単離したもの、人工的
な培地において発酵により増殖させた細胞から単離した
もの、または化学合成により生産したものであり得る。
このような細胞は遺伝学的に形質転換したものまたはそ
うではないものであり得る。
【００２１】この物質は、担体物質中への組み込みに使
用しうるような希薄溶液を形成しうる程度まで、水溶液
中に可溶性なものである必要がある。
【００２２】前記したように、１つの可能性は、反応系
の１以上の成分をガラス中に保存することである。これ
は、例えばアッセイや診断剤キットにおけるように、一
緒に使用することが必要な物質に対し、有用なものであ
り得る。
【００２３】物質を単一なガラス状製品として保存する
ことにより、この物質は、偶発的な使用に都合のよい形
態を得ることができる。例えば、アッセイにおいて、１
つ以上の物質、および／または補因子および酵素の組合
せが必要な場合、２つまたは３つ全てを必要な濃度比で
ガラス中に保存することができ、アッセイにすぐ使用で
きる。
【００２４】多数の物質を貯蔵する場合、それらを水溶
液中に一緒に混合し、次いで一緒にガラス中に組み込む
ことができる。別法として、これらを、別々のガラス中
に組み込み、次ぎにこれらを一緒に混合することができ
る。
【００２５】多数の物質を単一の組成物（一緒に混合さ
れる２つのガラスでもよい）として貯蔵する場合、１ま
たはそれ以上の物質は、タンパク質、ペプチド、ヌクレ
オシド、ヌクレオチド、または酵素補因子類とすること
ができる。また、この物質はより単純な物質であること
も可能である。例えば、標準的アッセイ法は、共存させ
ねばならないピルビン酸塩およびＮＡＤＨを必要とする
ことがあり得る。両者とも、単独では許容可能な安定性
でもって保存することができる。しかしながら、これら
は、一緒に水溶液中に入れると、反応を開始する。これ
らは、一緒に必要な割合でガラス状態中に入れれば、相
互に反応せずに、ガラス中に保存することができる。
【００２６】貯蔵用物質（ii）細胞 この発明の顕著な展開において、われわれは貯蔵される
物質が生存しうる生物学的細胞を含み得ることを発見し
た。スプレー乾燥によって得られる組成物は、仮死状態
の細胞を含むことができ、生存しうる細胞は貯蔵物から
回収することができる。この発明の方法による保存状態
に置かれ得る細胞は、好ましくは単一細胞として存在
し、単一細胞生物であるかまたは培養中の個別の、分化
していない細胞として存在する細胞である。具体的に、
これらの細胞は、細菌培養物であり得、天然から単離さ
れることができ、遺伝学的に形質転換された細菌を含む
実験用または産業用の細菌菌株であり得る。これらの細
胞は、特にイーストを含み、他の菌類の培養も含む、真
核生物細胞であり得る。さらに、この細胞培養は、天然
に単離されたもの、または遺伝学的に形質転換された菌
株を含む、発酵により生産された実験用または産業用培
養であり得る。
【００２７】担体物質 ガラスは、非常に高い粘度（即ち、少なくとも１０13Ｐ
ａ．ｓ、恐らくは１０14Ｐａ．ｓまたはそれ以上）を有
する過冷液体として定義される。通常、ガラスは、外観
上均一、透明な壊れ易い固体で、粉末に粉砕または破砕
することができる。ガラスでは、拡散過程は、例えば１
年当り数ミクロンほどの非常にゆっくりとした速度で生
じる。１またはそれ以上の反応基が関与する化学的また
は生化学的変化は実際上抑制される。
【００２８】ガラス転位点Ｔgとして知られている温度
以上では、粘度が急に低下し、ガラスはゴム状になり、
次いで変形可能な可塑性となり、より高温では、液体に
なる。
【００２９】本発明に使用される担体物質は、親水性、
すなわち水溶性または水膨潤性としなければならず、し
たがって水は可塑剤として作用することができる。多数
の親水性物質、すなわちモノマー物質およびポリマー物
質は、両方とも、アモルファス高分子のガラス／ゴム転
位特性を示すようなアモルファス状態で存在するかまた
はこのような状態に変化することができる。これらは、
明確に定まるガラス転位点Ｔgを有し、Ｔgは、この物質
の分子量および分子の複雑さに依存する。Ｔgは希釈剤
の添加により下がる。水は、このような親水性物質全て
に対し、普遍的な可塑剤である。そのため、ガラス／ゴ
ム転位点は、水または水溶液の添加により調節すること
ができる。
【００３０】一般的に、室温でゴムよりもガラスをそれ
だけで形成する担体物質を使用するのが好ましい。した
がって、担体物質は、それのみで、ガラスアモルファス
状態で、２０℃より高いガラス転位点Ｔgで存在するこ
とができることが好ましい。
【００３１】この物質の混合物はこの成分が固溶体とし
て混和可能ならば、使用することができる。その場合、
低Ｔg物質は、高Ｔg 物質の可塑剤として役立つ。
【００３２】この発明の方法により製造された組成物
は、一般に純粋な担体物質のそれより低いガラス転位点
を持つ。
【００３３】乾燥組成物がガラス状態（Ｔg以下）で貯
蔵された場合、活性物質の低下は、実際の時間単位で、
溶液中で非常に不安定である物質でさえ長い貯蔵寿命を
有することがわかる程度にまで遅らされる。
【００３４】充分な生化学的活性は、この期間中、温度
がＴg以下で、維持され、固定され、水性媒体中のガラ
スの再可溶化によって急速に放出されうる。
【００３５】貯蔵される物質が無生物の場合、この物質
が、長い貯蔵寿命を得るために、不活性で貯蔵される場
合、一般に乾燥組成物が少なくとも２０℃のガラス転位
点を持つことが望ましい。これを達成するために、無水
またはほぼ無水のガラス形成担体物質が少なくとも４０
℃、より好ましくは少なくとも５０℃のガラス転位点Ｔ
gを示すことが望ましい。Ｔgに理論的な上限はない。実
際には適切な物質は２５０℃以下、通常２００℃以下の
Ｔg値を持つ。したがって、望ましい範囲は、５０℃か
ら２００℃、好ましくは６０℃または８０℃から１５０
℃または１８０℃である。
【００３６】貯蔵される物質が生物学的細胞を含む場
合、この細胞を含む組成物はアモルファスなゴム状であ
り得る。したがって、この発明の方法により得られ、生
物学的細胞を含む組成物は、たとえそれの担体物質が２
０℃以上のガラス転位点をもっていたとしても、２０℃
以下例えば０℃〜２０℃の範囲のガラス転位点をもち得
る。
【００３７】このような組成物は、ゴム状ではなくガラ
ス状で貯蔵されるように、約０℃まで冷やして貯蔵する
ことが容易にできる。
【００３８】この発明により作られた最終組成物のＴg
が充分に高ければ、貯蔵は室温ですることができる。
【００３９】しかし、組成物のＴgが室温付近かまたは
それ以下であれば、長期間貯蔵する場合は組成物を冷凍
することが必要であるかまたは望ましい。これは凍結乾
燥より不便ではあるが、ずっと経済的である。
【００４０】この組成物は貯蔵中にＴg以上に加熱され
ると、そのゴム状態に変化しうる。この条件でさえも、
貯蔵物質は、かなりの期間安定である。その結果、例え
ば輸送の間のように、限られた時間なら、貯蔵物質の温
度がＴg以上に上っても、全く有害ではない。
【００４１】組成物がＴgより僅かに上に保持され、そ
のためゴム状になった場合、貯蔵寿命は限られるが、な
お著しいものであり、この発明の利点は減じられた限り
において、得ることができる。
【００４２】反対に、組成物のＴgが室温よりもかなり
高ければ、この組成物は、高温、例えば熱帯地方での貯
蔵に良好な耐性を示すことができる。
【００４３】担体物質は、その中に組み込まれるべき不
活性物質に対し、充分に化学的に不活性なものとすべき
である。しかし、化学的反応性の絶対的欠如は、化学反
応による激しい崩壊を伴うことなくこの物質をガラスに
組み込み貯蔵し次いでこの物質を回収することができる
限り、必須ではない。
【００４４】貯蔵される物質が生物学的細胞を含んでい
る場合、担体物質はこれらの細胞に対して有毒であるべ
きでない。実際担体物質は、細胞に対しての栄養物であ
り、乾燥機能が担体物質が細胞によって消費されないよ
うな充分な迅速さで行なわれる限り、細胞分裂を助ける
ことができる。
【００４５】前記のように、非常にガラスを形成し易い
担体物質は、スプレー乾燥される混合物を形成するため
に意図的に添加することができる。例えばそれは、貯蔵
される物質の溶液に添加することができる。
【００４６】多くの有機物質および物質の混合物は、溶
融体の冷却により、ガラス状態を形成することができ
る。
【００４７】これに関連して、炭水化物は、重要な群の
ガラス形成物質である。すなわち、キャンディは、糖類
（ブドウ糖またはショ糖）のガラス形態である。ブドウ
糖、麦芽糖、マルトリオースのＴgは、各々３１、４３
および７６℃である［エル．スレイドおよびエイチ．レ
ビン（Ｌ．Ｓｌａｄｅ ａｎｄ Ｈ．Ｌｅｖｉｎｅ）、
小さな炭水化物−水分系の非平衡挙動、ピュアー・アプ
ルン・ケム（ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）、６０
巻、１８４１頁、１９８８年］。水分はＴgを下げ、こ
れら炭水化物に関し、少量の水分によるＴgの低下
は、、添加水分１％あたり、約６℃である。われわれ
は、ショ糖のＴg値は、６５℃と測定した。
【００４８】そのままの炭水化物に加え、他のポリヒド
ロキシ化合物も使用することができ、炭水化物誘導体や
化学的変性炭水化物も使用することができる（例えば、
炭素のバックボーンの変化なしにその分子のバックボー
ン上の置換基を変える化学反応を受けた炭水化物）。
【００４９】別の重要な部類のガラス形成物質は、水溶
性または水膨潤性合成ポリマー、例えばポリアクリルア
ミドである。
【００５０】さらにもう１つの適した部類の物質は、タ
ンパク質およびタンパク質加水分解物である。すなわち
アルブミンが使用でき、ゼラチンの加水分解生成物も使
用できる。
【００５１】特に使用することができるガラス形成物質
の１群は、米国特許第３３００４７４号記載の市販の糖
コポリマー類であり、登録商標名「フィコール（Ｆｉｋ
ｏｌｌ）」でファルマシアにより販売されている。この
米国特許は、この物質は、分子量５０００ー１００００
００で、エーテル架橋を介し２官能基に結合されたショ
糖残基を含有していると記載している。このような基
は、炭素数２、３またはそれ以上、とくに炭素数１０以
上のアルキレンとすることができる。２官能基は、糖残
基を相互に結合させるのに役立つ。これらのポリマー類
は、糖をハロヒドリンまたはビス−エポキシ化合物と反
応させることで、製造することができる。
【００５２】目的の担体物質の適合性、およびそれに組
み込まれ得る物質の量は、ともに組み込まれる物質でガ
ラス状またはゴム状の組成物を製造し、次いで、実質的
に貯蔵期間なしに物質を除去することによって、調べる
ことができる。
【００５３】Ｔg値は示差走査熱分析器で測定すること
ができ、熱入力のプロットが、第１温度誘導の最大値を
与える変曲点を通過する点として検出することができ
る。
【００５４】前記のように、もう１つの可能性は、貯蔵
されるべき物質が適切な担体物質を含む形で存在するこ
とができるということである。
【００５５】この状況は、貯蔵される物質が血漿の比較
的少量の成分であり、血漿中に自然に存在する他の成
分、特にアルブミンが乾燥でガラスを形成することがで
きる場合の血漿から誘導される生成物で起ることが特に
想定される。このような状況においては、ガラス形成担
体物質を別に添加する必要は、その可能性は除去されな
いが、ないであろう。
【００５６】方法 第１段階は、貯蔵物質および水溶性または水膨潤性担体
物質の水性混合物を提供することである。これは、粉末
または水溶液の担体物質を貯蔵活性物質の溶液または懸
濁液と混合することによって行なう。別法として、適切
な溶液を、前記のように、ガラス形成担体を意図的に添
加する必要なしに、なんらかの他の方法により入手する
ことができる。
【００５７】この発明が細胞の貯蔵に適用される場合、
ある種の細胞に適していると判明している１つの可能性
は、細胞を担体物質を含む希釈水溶液中に懸濁し、次い
で乾燥段階に処すことである。懸濁液になるために、固
体担体物質を希釈水性緩衝溶液中の細胞の懸濁液中に溶
解することができる。これは、室温および非常に良好な
貯蔵安定性をもつ温度以上のガラス転位点をもつ組成物
をもたらすことができる。
【００５８】ある種の細胞にとって、乾燥中の生存率
は、細胞が通常の生育培地にかなり近い混合物から乾燥
された場合、より良好であることが判明した。これは例
えば、担体物質を、それらの生育培地における細胞の水
性培養に添加し、できた混合物を乾燥することによって
行なわれ得る。多くの細菌学的生育培地は、かなり高い
電解質含量をもち、この電解質または他の成分は乾燥製
品のガラス転位点を低下させるのに有効である。この方
法に従うと、この組成物は、組成物を冷凍保存するのに
都合よくする室温以下のガラス転位点をもつ可能性が大
きい。こういう状況において、冷凍保存に対する必要性
が、乾燥過程の細胞の生存率をより大きくするために、
認められる。細胞種を単純な水性けんだく液から乾燥し
得るか否か、またそれをその生育培地と同種の何かから
乾燥し得るか否かを決定するために、テストを、各方法
によって細胞を乾燥し、細胞を実質的に保存期間なしに
除去し、生存した細胞の数を測定することによって行な
うことができる。
【００５９】貯蔵物質および担体物質を含む混合物を得
た後、次の段階は、前記の水性混合物を熱気体流にスプ
レー乾燥する操作である。気体は広義に空気であるが、
窒素のような他の気体であってもよい。
【００６０】比較的小規模でスプレー乾燥を行なうため
の器具は、色々な製造業者から発売されている。１つは
試験工場規模の乾燥器を製造しているドライテック（Ｄ
ｒｙｔｅｃ）株式会社、トンブリッジ、ケントである。
もう１つの製造業者は、研究所規模の乾燥器を製造して
いる、英国、ロングウッド、ハデルスフィールドのラブ
−プラント（Ｌａｂ−Ｐｌａｎｔ）株式会社である。
【００６１】より大きな規模でスプレー乾燥を行なうた
めの加工工場もよく知られている。
【００６２】図面は、研究所規模のスプレー乾燥装置の
概略説明である。
【００６３】この装置において、大気中からの空気は送
風器１０により導入され、電気加熱器１２上を通った
後、主室１６を通って降りる。スプレーされる水性混合
物は、供給容器１８からぜん動計測ポンプ２０によって
引き上げられ、スプレーノズル２２まで運ばれ、このス
プレーノズルは水性混合物を、加熱器１２から来る熱気
流中に細かいスプレー状に放出する。
【００６４】スプレーの小滴は、主室１６内を下りてい
く間に固体粉末型にまで乾燥される。粉末は、主室１６
を下りてきた空気に同伴される。これは、飛沫同伴され
た固体粒子を気流から除去する遠心分離器２８へと運
ぶ、方側の排出管２６を通る。このようにして気流から
分離された固体粒子は分離可能な容器３０中に製品とし
て収集され、空気は排気管３２を通って大気中に出てい
く。主室の壁に付着した固体は、廃棄物容器２４に落ち
て入る。
【００６５】スプレー乾燥装置の機能における重要な要
因は、主室に入れられ、それにはいってスプレーが運ば
れる、気体流の温度である。この発明に対する気体流の
挿入温度は広義に８０℃以上、通常９０℃以上、１００
から２５０／３００℃の 範囲にある。
【００６６】気体流に運ばれる水性混合物は、主として
１リットル当り１０から５０または２５０グラムもの担
体物質を含み得る。貯蔵される物質の含量は、広範に変
化し得るが、担体物質の１０-3重量％から１０重量％ま
での広い範囲にあることが多い。これよりずっと低い水
準も可能である。非常に希薄な場合に目的とする活性が
存在する物質は乾燥組成物の１０-5重量％の低さの濃度
で貯蔵することができる。これと対照的に、５０重量％
またはそれ以上まで濃い濃度での貯蔵も考えられる。
【００６７】多くの場合、担体物質は、乾燥により形成
された顆粒組成物の少なくとも２０重量％、より良くて
２５重量％または３０重量％および通常少なくともその
顆粒組成物の５０重量％を形成することができる。
【００６８】この発明により水性混合物を加熱気体流に
放出することにより製造された顆粒固体組成物は、さら
に加工されることなく貯蔵されるためにに充分乾燥して
いることが多い。しかし、これらの組成物を、残留水分
含量を還元するように適度に加熱することに伴うであろ
う低気圧にさらすことによるような、より多くの乾燥に
さらすことはこの発明の範疇にある。
【００６９】貯蔵される物質が生物学的細胞を含む場
合、この発明の方法により製造される組成物の水分含量
は、代表的な場合３から９重量％の範囲にある。低い水
分含量は、安定性を強化する。
【００７０】貯蔵可能な組成物を製造するための条件の
適合性は、製造を行い、実質的な貯蔵期間なしに物質を
回収し、生存率を測定することによって調べることがで
きる。前記のように、貯蔵安定性を、所望により、ガラ
スのＴg値以下ではあるが、室温以上の温度での貯蔵に
よりテストすることができる。
【００７１】貯蔵からの回収 この発明による乾燥によって製造された組成物からの貯
蔵物質の回収は、単に水または水溶液を、一定量の活性
物質をもった組成物に添加することによって実施するこ
とができる。担体物質が水溶性である場合、得られるも
のはこの物質と担体物質の溶液である。
【００７２】担体物質から貯蔵、活性、不活性の物質を
単離するクロマトグラフィーによる分離は可能である。
しかし、一般にそれは望ましくもなく必要でもないだろ
う。そのかわりに、担体物質は、貯蔵活性物質の使用
（例えばアッセイ）に影響を及ぼさないように選択す
る。
【００７３】水膨潤性担体物質の場合、それは溶液外
に、多分ゲルとして残り、その物質の溶液は、必要であ
れば遠心分離器によって分離することができる。
【００７４】この発明のもう１つの態様は、水または水
溶液の組成物への添加により、貯蔵物質の溶液を提供す
るための、この発明により製造された組成物の使用であ
る。回収物質の溶液の用途は、治療用途の場合もそうで
ない場合もある。 実施例１ 貯蔵可能な形に入れられる活性物質は、シグマ・ケミカ
ル・カンパニーのラクテート・デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）（乳酸脱水素酵素）ＸＩ型（例．ラビットの筋肉）
である。使用されるガラス形成担体物質は、フィコール
４００ ＤＬ（ファルマシア、登録商標）で、これはシ
ョ糖とエピクロロヒドリンのコポリマーである。これ
は、水溶性で、９７℃のＴgをもつ。
【００７５】フィコール８ｇを２００ｍｌの０．０１リ
ン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）に加え、透明な溶液を得る
まで室温で攪拌した。次にこの溶液を冷却し、使用時ま
で４℃で貯蔵した。全溶液を７２時間以内で使用した。
２００ｍｌのリン酸緩衝液／フィコール溶液（４℃で）
に１０ｍｇのＬＤＨを添加した。次に得られた溶液をス
プレー乾燥器（ドライテック、パイロットスケール乾燥
器）に通し、１．２５ｍｇのＬＤＨ／ｇ粉末を含む乾燥
粉末を得た。２１０℃の空気導入温度（乾燥室への空気
入口で）を使用した。これは遠心分離器の入口で７０℃
の気温を生んだ。
【００７６】乾燥物質は顆粒の固体であった。これを２
ｇづつにわけてバイアルに入れた。このバイアルを通常
雰囲気下で密閉し、室温（１０および３５℃の間で変動
する）で貯蔵した。粉末部分を定期的に除去し、バイア
ルを再び密閉した。乾燥後、およびその後定期的にアッ
セイを行なった。乾燥前の溶液のアッセイを対照として
使用した。
【００７７】実際の酵素の活性は下記の方法（ハトレ
イ、フランクス・アンド・マチアス（Ｈａｔｌｅｙ、Ｆ
ｒａｎｋｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｉａｓ）、プロセス・バ
イオケミストリー（Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、１９８７年、１２月、１７０頁）により測
定され、最低９つの複製に基づいていた。粉末をリン酸
緩衝液中に溶解し、１ｍｌ当り１μｇのタンパク質（対
照サンプルのために乾燥される溶液の１部をとって１ｍ
ｌ当り１μｇまで希釈した）を含むとして産出したテス
ト溶液を得た。
【００７８】次に試験溶液の活性を測った。ｐＨ７の
０．０１リン酸緩衝液２．７ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌＮＡＤ
Ｈ０．１ｍｌおよび２ｍｇ／ｍｌＮＡＤＨ０．１ｍｌお
よび１０ｍＭピルベート０．１ｍｌを路長１０ｍｍのク
ベットに入れた。クベットに蓋をかぶせ、振とうした。
テスト溶液０．１ｍｌを添加して、再び蓋をかぶせ、振
とうした。３４０ｎｍの吸光度を３０秒間隔で、合計３
分間記録した。溶液の温度も記録した。１分間当りの吸
光度変化、δＡを算出した。酵素活性は以下のように算
出した。
【数１】ＬＤＨ活性（単位／１ｍｇ）＝δＡ×ＴＣＦ／
６．２５×Ｃ （但し、δＡ＝３４０ｎｍにおける１分間当りの吸光度
変化、６．２５＝ＮＡＤＨのモル吸光度の補正ファクタ
ー、ＴＣＦ＝２５℃以外の温度で行なったアッセイにつ
いて適用せねばならない温度補正ファクター、 Ｃ＝タンパク質の濃度（ｍｇ／ｍｌ）） 対照（加工していない）溶液は３２２Ｕ／ｍｇタンパク
質の活性をもっていた。これを１００％とし、これ以後
の全てのアッセイはこの値との相関で示された。酵素の
活性は、
【表１】 乾燥前 乾燥後の貯蔵期間（日数） ０ １２ ３３ ９１ １３８ １００％ ８２％ ８３％ ８６％ ７１％ １００％ 製品Ｔgを貯蔵期間を通じて測定した。この値は、製品
が繰り返し開けられ再び閉じられるときに水分が製品に
はいるので、減少した。しかし、実験の間中、製品は貯
蔵温度でガラス状のままであった。結果から、酵素活性
がスプレー乾燥過程およびその後の貯蔵を通して無傷の
まま有効に保存されたことがわかる。
【００７９】実施例２ 実施例１を、１３０℃の空気入口温度で繰り返した。こ
れにより遠心分離器への入口の気温は６０℃になった。
１３８日間の貯蔵の後、酵素活性は対照値の１１２％で
あった。
【００８０】実施例３ 実施例１を２種類の異なる方法で繰り返した。ＬＤＨ５
０ｍｇをリン酸緩衝液／フィコール溶液２００ｍｌに添
加した（４℃で）。スプレー乾燥によりＬＤＨ／ｇ粉末
６．２５ｍｇを含む乾燥粉末を得た。空気入口温度は１
５０℃であった。これにより遠心分離器への入口の気温
は７０℃になった。１３８日間の貯蔵の後、酵素活性は
対照値の１１７％であった。
【００８１】実施例４ 活性物質は、プロベスタ酵素からのアルコールオキシダ
ーゼであった。使用したガラス形成物質は、実施例１で
使ったフィコール４００ＤＬ（ファルマシア（Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ）、登録商標）であった。フィコール８ｇを
ｐＨ７．５の０．１Ｍリン酸緩衝液２００ｍｌに添加
し、透明な溶液を得るまで室温で攪拌した。次にこの溶
液を４℃に冷却し、使用するまで４℃で貯蔵した。全溶
液を７２時間以内に使用した。アルコールオキシダーゼ
１００μｇ（１００単位）をリン酸緩衝液／フィコール
溶液２００ｍｌに添加した（４℃で）。次にその結果得
た溶液をスプレー乾燥器（ドライテック・パイロット・
スケール・ドライヤー）を通して、０．０１２５Ｕのア
ルコールオキシダーゼ／ｇ粉末を含むと算出される乾燥
粉末を得た。１５０℃の空気入口温度を使用した。これ
により遠心分離器への入口の気温は７０℃になった。乾
燥物質を２ｇづつに分けてバイアル中に入れた。このバ
イアルを通常の雰囲気下に密閉した。室温（１０℃と３
５℃の間で変動する）で貯蔵した。粉末の各バイアルを
定期的に除去し、バイアルを再度密閉した。アッセイは
乾燥の前と乾燥の後に行なった。
【００８２】比較として、凍結乾燥サンプルを、文献
（Ｆ．フランクス（Ｆｒａｎｋｓ）．クリオ−レターズ
（Ｃｒｙｏ−Ｌｅｔｔｅｒｓ）１１、９３−１１０）に
記載された原理を使って製造した。フィコール３００ｍ
ｇをｐＨ７の０．１Ｍリン酸緩衝液２０ｍｌ中に溶解し
た。アルコールオキシダーゼ１０００単位を溶液に添加
した。溶液を１０本の５ｍｌバイアルに０．２ｍｌづつ
分けいれた。これらを、小さな実験用凍結乾燥器中で−
３０℃になるまで凍結した。１×１０-1ミリバールの真
空を添加し、サンプルを２４時間乾燥した。その真空を
その最小値である５×１０-2ミリバールまで減圧し、温
度を１時間に５℃づつ３０℃まで上げた。サンプルを２
時間の間この温度に保った後、バイアルをベークライト
のねじ蓋で密閉した。各バイアルを、処理中に活性は全
く失われないものとして、１単位の酵素を含むとして算
出した。酵素活性を凍結乾燥の前後に調べた。 もう１
つの比較として、公開されたヨーロッパ特許出願第３８
３５６９号に記載されているように、凍結乾燥されたも
のと同様の溶液のサンプルを固定バイアル中で乾燥し
た。酵素活性を乾燥の前後に調べた。
【００８３】酵素活性のアッセイを下記のように行なっ
た。乾燥粉末をリン酸緩衝液中に溶解してｌｍｌ当り
０．１Ｕとして算出されるテスト溶液を得た（対照サン
プルとして乾燥される溶液の１部を採り、１ｍｌ当り
０．１Ｕになるまで連続的に希釈した。） ２、２’−アヂノ−ジ（３−エチルベンズチアゾリン−
６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）１６ｍｇ 絶対エタノール２ｍｌ 蒸留水中の１ｍｇ／ｍｌ西洋わさびペルオキシダーゼ１
ｍｌ ｐＨ７．５の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液と全て併せ
て１００ｍｌ を含む保存溶液を製造した。もう１つの保存溶液は、ｐ
Ｈ７．５の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液であった。
【００８４】ＡＢＴＳ保存溶液２．５ｍｌを３ｍｌのク
ベットにピペットで分注し、期待活性が１ｍｌあたり
０．１Ｕのアルコールオキシダーゼとの酵素溶液２５μ
ｌを添加した。クベットを閉じ、その中身を反転によっ
て混合した。クベットを分光光度計の中に入れ、３分間
にわたって３９０ｎｍでの吸光度変化を記録した。１分
間当りの吸光度変化を測定し、３．０６を乗じて（消滅
率＋クベット希釈要因）溶液中の酵素の濃度を得た。活
性保持率を、計測値を０．１で割って（溶液中の期待活
性）算出し、１００を乗じてパーセンテージを得た。乾
燥後の活性は乾燥前を１００としてのパーセンテージ
で、 凍結乾燥 ３５％ 固定バイアル中の乾燥 ３８％ スプレー乾燥 ５２％ 業者のカタログによると、市販のアルコールオキシダー
ゼの凍結乾燥は活性を２５％に減らす。スペレー乾燥お
よび凍結乾燥されたアルコールオキシダーゼを３５℃で
貯蔵し、活性を等間隔で評価した。凍結乾燥された物質
は全活性を２０日で失った。３０日後、スプレー乾燥物
質は、スプレー乾燥直後に検査された活性の９０％を保
っていた。
【００８５】実施例５ フィコールを、酵素の加水分解によりゼラチンから得た
冷水溶性タンパク質であるバイコ（Ｂｙｃｏ）Ａに置き
換えて、実施例１を繰り返した。これは１２６℃のＴg
値をもつ。バイコＡはクローダ・コロイズ株式会社、ウ
インズ、チェシャー、イギリス、から市販されている。
実施例１におけるのと同様に、酵素活性を乾燥直後と貯
蔵期間後に測定した。酵素活性の測定値は乾燥直後で８
８％、室温で１０３日の貯蔵後は１１３％であった。
【００８６】実施例６ 実施例１と同様に、活性物質はラクテートデヒドロゲナ
ーゼ（ＬＤＨ）ＸＩ型であり、ガラス形成物質はフィコ
ール４００ＤＬであった。フィコール１０ｇを、ｐＨ７
の０．０１Ｍリン酸緩衝液１００ｍｌに添加し、透明な
溶液を得るまで室温で攪拌した。次にこの溶液を４℃に
冷却し、使用するまで４℃で貯蔵した。全溶液を７２時
間以内に使用した。ＬＤＨ１０ｍｇをリン酸緩衝液／フ
ィコール溶液２００ｍｌに添加した（４℃で）。次に溶
液をスプレー乾燥器（ラブ−プラントＳＤ−０４）に通
し、ＬＤＨ／ｇ粉末１ｍｇ含有乾燥粉末を得た。空気入
り口の温度１７０℃を使用した。これにより空気出口の
温度は７５℃になった。乾燥物質を、通常雰囲気下で収
集ビンに密閉した。サンプルを室温（１０℃と３５℃の
間で変動）で貯蔵した。粉末の各部分を定期的に除去
し、実施例１で行なったように分析した。酵素活性は、
下記の通りであった。
【表２】
【００８７】実施例７ この実施例は、生物学的細胞をこの発明を具体化する方
法により貯蔵可能な組成物へと転換し、次いで、様々に
期間を変えた後に細胞を回収することを記載している。
細胞の回収に使用される水溶液の量は、全細胞が生存し
ている場合、回収した懸濁液における細胞の濃度が乾燥
前の最初の懸濁液におけるのと同様であるように選択さ
れた。乾燥前および回収後のこれらの懸濁液中の生存細
胞の濃度を、寒天プレートを作る懸濁液の標準量を使っ
て分析した。次ぎにプレートをインキュベートし、生育
コロニーの数を数えた。フィコール４００ＤＬ（ファル
マシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、登録商標）５ｇを増殖
用培地１００ｍｌ中に溶解した。増殖用培地中のラクト
バシルス ブルガリクス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ
ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）細胞をフィコール溶液に添加
して約１×１０７細胞／ｍｌの細胞懸濁液を得た。次ぎ
に懸濁液を、ラボラトリースケールスプレードライヤー
（ラブ−プラント ＳＤ−０４）を使ってスプレー乾燥
した。入力温度１９０℃、出力温度１０４℃で乾燥粉末
として収集された。粉末を直ちに数個の小バイアルに分
配し、バイアルの蓋を閉じて４℃で貯蔵した。
【００８８】生存率試験 乾燥前（対照） 細胞懸濁液０．５ｍｌを無菌増殖用培地９．５ｍｌを含
む無菌試験管に移した。連続希釈をマイルズとミスラの
方法で行なった。適当な希釈からの細胞懸濁液１ｍｌを
９ｃｍの無菌ペトリ皿に移し、約３７℃で１０ｍｌの融
解増殖用培地と混合した。次ぎに寒天皿をセットし、３
５℃で４８時間インキュベートした。次ぎにコロニー形
成単位を数えた。増殖用培地０．５ｍｌを乾燥粉末０．
０４９ｇに添加し（原細胞けんだく液０．５ｍｌ中の固
体の算出重量）、完全な再水和を確立するために３０分
間室温で保持した。前記のようにアッセイを続け、コロ
ニー形成単位の数を乾燥前に分析されたサンプル中に見
られる数と比較した。別の乾燥サンプルを間隔をおいて
分析した。結果
【表３】 貯蔵時間 １０-5希釈物中のコロニー形成単位 対照の％ 乾燥前（対照） １３６５ 乾燥直後 ３４４ ２５ ２週間 ３４５ ２５ ４週間 ３１９ ２３
【００８９】実施例８ デキストリン１０（マルトデキストリン、例えばフル
カ）５ｇを１０％の脱脂粉乳溶液１００ｍｌに溶解し
た。増殖用培地中のラクトバシルス・ブルガリクス（Ｌ
ａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）細
胞５ｍｌを溶液に添加して約１×１０７細胞／ｍｌの細
胞懸濁液を得た。次ぎに懸濁液を、ラボラトリースケー
ルスプレー乾燥器（ラブ−プラント ＳＤ−０４）を使
って、入力温度１６０℃、出力温度８９℃でスプレー乾
燥し、乾燥粉末として収集した。粉末を直ちに数個の小
バイアル中に分配し、バイアルの蓋を閉じ、４℃で貯蔵
した。生死判定試験を前実施例におけるのと同様にして
行なった。乾燥後の試験のために、増殖用培地０．５ｍ
ｌを、原細胞懸濁液０．５ｍｌ中の固体の算出重量であ
る乾燥粉末０．０７６ｇに添加した。結果
【表４】 貯蔵時間 １０-5希釈物中のコロニー形成単位 対照の％ 乾燥前（対照） １３２１ 乾燥直後 ５４３ ４１ ２週間 ５５１ ４２ ４週間 ３９２ ３０ スプレー乾燥粉末の水分含有量を、カール フィッシャ
ー電量法により測定し、５．２％であることが判明し
た。
【００９０】実施例９ 増殖用培地１００ｍｌ中にラフィノース５ｇを溶解し
た。増殖用培地中のラクトバシルス・ブルガリクス（Ｌ
ａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）細
胞５ｍｌを、溶液に添加し、約１×１０７細胞／ｍｌの
細胞懸濁液を得た。次ぎに懸濁液を、ラボラトリースケ
ールスプレー乾燥器（ラブ−プラント ＳＤ−０４）を
使って、入力温度１９０℃および出力温度１０８℃でス
プレー乾燥し、乾燥粉末として収集した。粉末を直ちに
数個の小バイアル中に分配し、バイアルの蓋をして４℃
で貯蔵した。生死判定テストを実施例７と同様に行なっ
た。結果
【表５】 貯蔵時間 １０-5希釈物中のコロニー形成単位 対照の％ 乾燥前（対照） １６２０ 乾燥直後 １２７ ８ ２週間 １７４ １１ ４週間 １７６ １１ ８週間 １１７ ７
【００９１】実施例１０ 増殖用培地１００ｍｌ中にグルタミン酸ナトリウム５ｇ
を溶解した。増殖用培地中のラクトバシルス・ブルガリ
クス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃ
ｕｓ）細胞５ｍｌを溶液に添加し、約１×１０７細胞／
ｍｌの細胞けんだく液を得た。次ぎに懸濁液を、ラボラ
トリースケールスプレー乾燥器（ラブ−プラント ＳＤ
−０４）を使って、入力温度１９０℃、出力温度１１４
℃でスプレー乾燥し、乾燥粉末として収集した。粉末を
直ちに数個の小バイアル中に分配し、バイアルの蓋を
し、４℃で貯蔵した。生死判定テストを実施例７におけ
るのと同様に行なった。結果
【表６】 貯蔵時間 １０-5希釈物中のコロニー形成単位 対照の％ 乾燥前（対照） １４７２ 乾燥直後 ５１５ ３５ ２週間 ５１６ ３５ ４週間 ５３４ ３６ ８週間 ４５１ ３１
【図面の簡単な説明】
【図１】研究所規模のスプレー乾燥装置の概略図であ
る。
【符号の説明】
１０ 送風器 １２ 加熱器 １６ 主室 １８ 容器 ２０ ポンプ ２２ スプレーノズル ２４ 容器 ２６ 排出管 ２８ 分離器 ３０ 容器 ３２ 排気管
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 5/02 7236−4Ｂ 9/98 7823−4Ｂ 11/00 (72)発明者 ロス・ヘンリー・モリス・ハトリー イギリス、イングランド、シービー３・７ エックスユー、ケンブリッジ、ハードウィ ック、ライムズ・ロード114番 (72)発明者 シェイラ・フランシス・マシアス イギリス、イングランド、ピーイー37・８ ジェイゼッド、ノーフォーク、スワファ ム、ノース・ピッケナム、ヒルサイド、ダ ネスミード（番地の表示なし)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 物質および水溶性または水膨潤性の担体
    物質の水性混合物を熱気体流中にスプレーし、それによ
    って混合物を、この物質および担体物質を含み、その中
    の担体物質がガラス状またはゴム状である粒子になるま
    で乾燥し、次いで粒子を気体流から分離することを含
    む、物質を貯蔵に適したものにする方法。
  2. 【請求項２】 担体物質が、単独のとき、２０℃を超え
    るガラス転移点のアモルファス状態で存在し得る、請求
    項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 乾燥法によって生産される組成物が少な
    くとも２０℃のガラス転移点を示す、請求項１または２
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 乾燥法によって生産される組成物が少な
    くとも５０℃のガラス転移点を示す、請求項１または２
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 担体物質が、乾燥によって形成される粒
    子の少なくとも２０重量％を形成する、請求項１から４
    のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 乾燥法により生産される組成物が少なく
    とも５０℃のガラス転移点を示す、請求項１または２記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 貯蔵に適すようにされる物質がタンパク
    質類、ペプチド類、ヌクレオシド類、ヌクレオチド類、
    ジヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類および酵素補
    因子から選択される前項のいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 貯蔵される物質が生存しうる生物学的細
    胞を含む請求項１から６のいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 気体流中にスプレーされる水性混合物が
    細胞の培養培地中に細胞を懸濁した液を含む請求項８記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 担体物質がポリヒドロキシ化合物であ
    る前項のいずれか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 担体物質が炭水化物である請求項１０
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】 担体物質がタンパク質またはタンパク
    加水分解生成物である請求項１から９のいずれか１項記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 担体物質が、炭水化物以外の２官能基
    にエーテル架橋を介して結合する糖類残基を含む糖ポリ
    マーである請求項１から９のいずれか１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前項のいずれか１項の方法により製造
    される貯蔵可能な組成物。
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