JPH04338329A - ウイルス病の治療におけるスルホン酸スチルベン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ウイルス病の処置にお
けるスルホン酸スチルベン誘導体類に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト及び動物でウイルス感染の処置及び
治癒を発展させるために、多大の研究がいま進んでいる
。エイズ及びＡＲＣのヒトでの発症が脅威的な速度で増
加していることに注目すべきである。エイズにかかった
人の５年間の生存率は情ないものであり、感染によって
免疫系が重大な損傷を受けたエイズ患者は、カポジ肉腫
とニューモシスティス・カリニ肺炎を含めた多くの日和
見感染にかかる。エイズに対する治療法は知られておら
ず、現在の処置は、大部分、効力について妥当な証拠が
なく、また多くの不利な副作用をもっている。病気の恐
れは、この病気をもっている人々やその疑いのある人々
の社会的追放と差別を生じた。

【０００３】レトロウイルスは、リボ核酸（ＲＮＡ）ウ
イルスの部類であり、逆転写酵素を用いて相補性ＤＮＡ
（ｃＤＮＡ）鎖を形成し、そこから二本鎖のプロウイル
スＤＮＡをつくることによって複製する。次に、このプ
ロウイルスＤＮＡはホスト細胞の染色体ＤＮＡに取り込
まれ、この統合化ＤＮＡの転写とウイルスのメッセンジ
ャーＲＮＡのタンパクへの翻訳によって、ウイルス複製
を可能としている。新しいウイルスＲＮＡのタンパクコ
アへの組み立てと細胞からの放出は、感染性ウイルス子
孫の形成をもたらす。

【０００４】既知レトロウイルスの多くは腫瘍原性であ
る。事実、発見された最初のヒトレトロウイルス、すな
わちヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型とＩＩ型（ＨＴＬＶ
−Ｉ及びＩＩ）の二つは、Ｔリンパ細胞の感染後、ヒト
でまれな白血病を起こすことがわかった。三つめに発見
されたこのようなヒトウイルスのＨＴＬＶ−ＩＩＩ（現
在はＨＩＶと呼ばれるもの）は、Ｔリンパ細胞感染後、
細胞の死滅をもたらし、後天性免疫不全症侯群（ＡＩＤ
Ｓ）及びエイズ関連複合病（ＡＲＣ）の原因剤として確
認された。

【０００５】ＨＩＶのエンベロープタンパクは１６０　
ｋＤａの糖タンパクである。このタンパクをプロテアー
ゼによって切断すると、１２０　ｋＤａの外部タンパク
（ｇｐ　１２０）と膜横断糖タンパク（ｇｐ　４１）を
生ずる。ｇｐ　１２０タンパクは、ＣＤ４陽性のヒトＴ
ヘルパー細胞上の受容体を認識するアミノ酸配列を含有
する。最近、ポリスルフェート化多糖類デキストランス
ルフェート、海藻類のカラギナン、ペントサンポリスル
フェート、及びヘパリンが生体外でＨＩＶ−１複製の非
常に有効な抑制剤であるとの報告があった。 エム・イトー（Ｍ．　Ｉｔｏ）ら、（１９８７年）Ａｎ
ｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ．　７巻３６１−３６７頁。バ
バ（Ｂａｂａ）ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ．　９
巻３３５−３４３頁（１９８８年）。オー・ヨシダ（Ｏ
．　Ｙｏｓｈｉｄａ）（１９８８年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　３７巻２８８７−２９８１頁
。アール・ウエノ（Ｒ．　Ｕｅｎｏ）及びエス・クノ（
Ｓ．　Ｋｕｎｏ）、（１９８７年）Ｌａｎｃｅｔ　１巻
１３７９頁。これらの分子上におけるスルフェート基の
存在は、抗ウイルス活性にとって必要である。この活性
の機構はババらによって研究された［（１９８８年）Ｐ
ｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，
　８５巻６１３２−６１３６頁］。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】出願人らは、スルホン
酸基をもったスルホン化スチルベンの部類が、ＨＩＶに
対して活性をもつことを発見した。単純疱疹ウイルス（
ＨＳＶ）Ｉ型及びＩＩ型、並びにサイトメガロウイルス
（ＣＭＶ）は、機能的に関連する糖タンパク外皮をもち
、本発明のスルホン化スチルベンを使用するとウイルス
感染力も消滅ないし排除できる。

【０００７】式１

【化５】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々独立にＨ２Ｎ−、Ｏ２Ｎ−、Ｓ
＝Ｃ＝Ｎ−、Ｎ≡Ｃ−、又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基であ
り、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−Ｃ≡
Ｃ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基であり、またＭ１とＭ
２は各々独立に水素又は製薬上受け入られる陽イオンで
ある］の化合物類は、エンベロープに包まれたウイルス
の感染によって起こる病気の治療に有用である。

【０００８】

【課題を解決する手段】製薬上受け入られる陽イオン類
は、所望の効果を達成するために投与される適量で実質
的に無毒性であるような陽イオンであり、著しい薬理学
的活性を独立にもっていない。例として、これらの塩類
はアルカリ金属、例えばナトリウムとカリウム；アルカ
リ土類金属、例えばカルシウムとマグネシウム；アルミ
ニウムを含めた第ＩＩＩＡ族の軽金属；及び第一級、第
二級、及び第三級有機アミン類、例えばトリエチルアミ
ンを含めたトリアルキルアミン類、プロカイン、ジベン
ジルアミン、１−エテナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ−（低
級）アルキルピペリジン、及びその他任意適当なアミン
との塩類を包含する。ナトリウム塩類が好ましい。

【０００９】本発明化合物類は、当業者によって容易に
調製できる。化合物類は、スチルベンのスルホン化誘導
体類であり、アール・ティー・モリソン（Ｒ．Ｔ．　Ｍ
ｏｒｒｉｓｏｎ）及びアール・エヌ・ボイド（Ｒ．Ｎ．
　Ｂｏｙｄ）、「有機化学」第５版、アレン＆ベーコン
社、ボストン、１９８７年、第１４章、で教示されてい
るように、周知の芳香族親電子置換法によって幾通りに
も調製できる。概して、式１化合物を調製する最も有効
な方法は、式１ａ

【化６】 ［式中Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は式１化合物類に対して上に
定義されたもの、又はこのような置換基に容易に転化で
きる基である］の対応する非スルホン化化合物をスルホ
ン化することである。また一般に、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−
以外である場合の化合物類を調製したい時には、Ｂが−
ＣＨ＝ＣＨ−である場合の対応化合物を初めに調製し、
続いて周知の技法によって炭素−炭素結合を転化すると
、所望の部分を生ずる。 経路Ａ

【化７】

【００１０】Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合の式１ａ化
合物類は、例えば経路Ａに示すように、任意付加的に置
換されていてもよいベンズアルデヒドをベンゾイン縮合
にかけることによっ調製さて、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２基が
式１化合物に対して上に定義されたもの、又は上に定義
された基に後で転化できる基である場合の式２の最初の
ケト−アルコールアダクトが形成される。ベンゾイン縮
合反応の全般的なよい検討には、イデ（Ｉｄｅ）及びバ
ック（Ｂｕｃｋ）、Ｏｒｇ．　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　４
巻２６９−３０４頁（１９４８年）を参照のこと。次に
、式２中間体を還元すると、スチルベン誘導体、すなわ
ちＢが−ＣＨ＝ＣＨ−基である場合の式１ａ化合物を生
ずる。還元は、例えば亜鉛アマルガムと、酢酸のような
希酸を使用する溶解金属還元法を使用するなど、任意慣
用の方法で実施できる。通常、還元は炭素−炭素二重結
合に関してシス及びトランス幾何学立体配置のスチルベ
ン混合物を生じ、トランス立体配置が好ましい。一方の
異性体は、炭素−炭素二重結合に関する幾何学異性体の
転化のために当業者に一般に使用される任意の方法によ
って、他方の異性体に転化できる。例えば、ＵＶ光の作
用によって、トランススチルベンをシススチルベンに転
化できる。

【００１１】本発明のスチルベンを調製する別の方法は
、経路Ｂに例示されている。この反応経路は、式３のア
ルデヒドを式４のベンジル・グリニヤと反応させるもの
で、式５のアルコールを生じ、これを脱水させると、所
望のスチルベンを生ずる。式３、４、及び５の置換基Ｂ
、Ｒ１、及びＲ２は、式１化合物に対して上に定義され
たもの、又はこのような基に後で転化できる基である。 経路Ｂ

【化８】

【００１２】式１ａのスチルベン類を調製する別の方法
は、経路Ｃに例示されている。経路Ｃは式３のアルデヒ
ドを式６のα−フェニルアセテートと反応させて、式７
のアルコールエステルを生ずるもので、これを脱水する
と式８のアクリレートを生じ、これを酸促進された脱カ
ルボキシル化すると、式１ａのスチルベンを生ずる。 経路Ｃ

【化９】

【００１３】出願人らは、Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２基であ
る場合の式１化合物を好ましいと考え、またＢが−ＣＨ
＝ＣＨ−基である場合の、特にトランス立体配置のもの
を、いっそう好ましいと考える。また出願人らは、Ｒ１
とＲ２が各々独立にＳ＝Ｃ＝Ｎ−又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ
−基である場合の式１化合物類を好ましいと考える。更
に、出願人らは、Ｍ１とＭ２が各々独立に水素又はナト
リウム陽イオンである場合の式１化合物類を好ましいと
考える。出願人らは、Ｒ１及びＲ２基が、Ｂ基を結合さ
せた炭素に関してパラ（又は４）位置にあり、またスル
ホニル基が、Ｂ基を結合させた炭素原子に関してγオル
ト（又は２）位置にある場合の化合物類を好ましいと考
える。本発明の好ましい化合物類は、４，４’−ジイソ
チオシアナトジヒドロスチルベン−２，２’−ジスルホ
ン酸（Ｈ２ＤＩＤＳ）、４−アセトアミド−４’−イソ
チオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸（Ｓ
ＩＴＳ）、及び特に４，４’−ジイソチオシアナトスチ
ルベン−２，２’−ジスルホン酸（ＤＩＤＳ）である。

【００１４】スルホン化スチルベン類はＨＩＶによる細
胞感染と、ＨＩＶ感染の確定した細胞におけるシンシチ
ウム形成を予防するため、又はｇｐ１２０表面タンパク
をもったその他関連のウイルス、並びに単純疱疹ウイル
ス（ＨＳＶ）Ｉ型とＩＩ型、及びサイトメガロウイルス
（ＣＭＶ）に対して使用できる。スルホン化スチルベン
類は、エイズとＡＲＣ、及びレトロウイルスＨＩＶ又は
ｇｐ１２０表面タンパクをもったその他関連のウイルス
によって起こる他の病気や、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ
）Ｉ型とＩＩ型、及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）
によって起こる病気の処置に使用できる。

【００１５】ＧＢ８ウイルスで急性感染させたヒトＴ細
胞系統ＪＭで評価されると、ＤＩＤＳ、Ｈ２ＤＩＤＳ、
及びＳＩＴＳ（表１）はウイルスで誘発される多核化巨
大細胞形成（シンシチウム）を抑制した。これらの化合
物類の抗ウイルス活性は、ｐ２４ウイルスコア抗原の投
与量依存性抑制によって（表１）、及び細胞を含まない
上澄み液中でのウイルス感染力の欠如によって（図示さ
れていない）確認された。我々はまた、第二のホスト細
胞／ウイルス系、すなわちＨＩＶ−１のハイチ株ＲＦで
感染させた高度にＣＤ４＋のＣ８１６６細胞中において
、これらの化合物類の抗ウイルス性状を検査した。上の
ように、ＤＩＤＳ及びＨ２ＤＩＤＳはＨＩＶ−１感染を
阻止したが、１００μｇ／ｍｌでのＳＩＴＳは、シンシ
チウム及びｐ２４抗原検定によって決定されると不活性
であった（表１）。ＤＩＤＳ及びＨ２ＤＩＤＳは、テト
ラゾリウム還元検定法［ナカシマ（Ｎａｋａｓｈｉｍａ
）ら、１９８９年］によって決定されると非細胞毒性の
濃度で、ＭＴ−４細胞中でＲＦの成長を阻止した。一方
、ＳＩＴＳは弱い抗ウイルス活性しかもっていなかった
（図示せず）。３ホスト細胞／ウイルス系の全部で、抗
ウイル効力は一貫してＤＩＤＳ＞Ｈ２ＤＩＤＳ＞＞ＳＩ
ＴＳの順であった。 表１ ＨＩＶ−１のＧＢ８及びＲＦ株のＪＭ細胞への感染に対
する、スチルベンジスルホン酸類似体類ＤＩＤＳ、Ｈ２
ＤＩＤＳ、及びＳＩＴＳの抗ウイルス活性シンシチウム
ａ　　　　　　　ウイルス対照に対 化合物　　　　　　　　　　濃度μＭ　　　　　　　平
均計数　　　　　　　　　　するＰ２４抗原ｂ％　　ウ
イルス対照　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
　　ＤＩＤＳ　　　　　　　　　　　　２００　　　　
　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　０．
０２　　（４．８）ｃ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００　　　　　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　　　０．５６　　（３３）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　
　　０　　　　　　　　　　　　　６．４　　　（８３
）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　
　　　　　　　　　３１　　　　　　　　　　　　　１
００　　　（１００）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２　　　　　　　　　　　１０１　　　　　
　　　　　　　　−　　　　　−　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　１１４
　　　　　　　　　　　　　−　　　　　−　　Ｈ２Ｄ
ＩＤＳ　　　　　　　　　　２００　　　　　　　　　
　　　　０　　　　　　　　　　　　　０　　　　　（
２．５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　
　　０．０１　　（５９）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　　７　　　
　　　　　　　　　　４３　　　　（＞１００）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　
　　　　　７１　　　　　　　　　　　　　１００　　
　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２　　
　　　　　　　　　　９７　　　　　　　　　　　　　
１００　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６　　　　　　　　　　　１０７　　　　　　　　
　　　　　−　　　　　−　　ＳＩＴＳ　　　　　　　
　　　　　２００　　　　　　　　　　　　　０　　　
　　　　　　　　　　１．６　　　（＞１００）　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１００　　　　　　　
　　　　　１５　　　　　　　　　　　　　８５　　　
　（＞１００）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５０　　　　　　　　　　　　６３　　　　　　　　
　　　　　１００　　　（＞１００）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　
６３　　　　　　　　　　　　　−　　　　　−　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２　　　　　　　
　　　　　７２　　　　　　　　　　　　　−　　　　
　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６　　
　　　　　　　　　　９３ａ　感染後第４日。 ｂ　感染後第６日に、ウイルス対照＝７．３５　ｘ　１
０４　ｐｇ／ｍｌｃ　カッコ内の値は、Ｃ８１６６細胞
中でＨＩＶ−１のＲＦ株に対するもの。

【００１６】ウイルス吸着から２時間以内、すなわちウ
イルス侵入に先立って、化合物類を添加し、細胞を抑制
剤の存在下に培養すると、スチルベンジスルホン酸類は
ＨＩＶ−１の複製を阻止した。次に、これらの化合物類
を感染過程の後期に抗ウイルス活性について検査した。 ０．０１感染単位／細胞（ＧＢ８ウイルス）の感染多重
度（ＭＯＩ）で、ウイルス糖タンパクは感染後２４時間
でＪＭ細胞表面に現われ、近隣のＣＤ４＋細胞と融合を
開始した。シンシチウム数は、細胞を含まないウイルス
の生産と良好な相関関係を示している［ティムズ（Ｔｙ
ｍｓ）ら、１９９０年］。表２に示すように、１００μ
ｇ／ｍｌのＤＩＤＳ及びＨ２ＤＩＤＳを感染の２４時間
後に添加すると、感染後５２時間及び６８時間に数えた
時に、ウイルス対照に比べて融合を完全に抑制した。 事実、ＤＩＤＳを感染の４３時間後という遅い時期に、
実質的な数のシンシチウムを含有する培養基に添加した
とき、これらのシンシチウムは感染後６８時間まで完全
に姿を見せず、Ｈ２ＤＩＤＳで処理された培養基中で著
しく退化していた。しかし、ＳＩＴＳはウイルス対照に
比べて抗シンシチウム活性をもたなかったが、ｐ２４抗
原はやや減少しており、低下した抗ウイルス効果を示し
ている。確定されたＨＩＶ−１感染に対するスチルベン
ジスルホン酸の抗ウイルス効力の相対的順序は、急性感
染で観察されたものと一貫しており、すなわちＤＩＤＳ
＞Ｈ２ＤＩＤＳ＞＞ＳＩＴＳであり、感染前期後期での
抗ウイルス作用の共通モードを示唆している。

【００１７】表２ ＪＭ細胞へのＨＩＶ−１（ＧＢ８株）による確立された
感染に対するＤＩＤＳ、Ｈ２ＤＩＤＳ、及びＳＩＴＳの
効果　　　　　　　　　　　　　　　　添加　　　　　
　添加時期での　　　　シンシチウム　　　　ｎｇ／ｍ
ｌ　ｐ２４化合物　　　　　　　　　　時間（ｈ）ａ　
　シンシチウムｂ　　　５２ｈ後ｂ　　６８ｈ後ｂ　　
抗原　７２ｈＤＩＤＳ　　　　　　　　　　　　　０　
　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　０
　　　　　　　０　　　　　　　Ｎｅｇｃ　（０）　　
　（１００μｇ／ｍｌ）　　　　２４　　　　　　　　
　　　　　　０　　　　　　　　　　０　　　　　　　
０　　　　　　　Ｎｅｇ　　（０）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４３　　　　　　　　　　　　　
　９　　　　　　　　　１９　　　　　　　０　　　　
　　　２．８　（２．４％）　Ｈ２ＤＩＤＳ　　　　　
　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　０　　　
　　　　　　　０　　　　　　　０　　　　　　　Ｎｅ
ｇ　　（０）　　　（１００μｇ／ｍｌ）　　　　２４
　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　
０　　　　　　　０　　　　　　　２．４　（２％）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３　　　　　
　　　　　　　　　９　　　　　　　　　１９　　　　
　　　３　　　　　　１６．４　（１４％）　　ＳＩＴ
Ｓ　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　
　　　　０　　　　　　　　　　４　　　　　　２７　
　　　　　　６．７　（７．４％）　（１００μｇ／ｍ
ｌ）　　　　２４　　　　　　　　　　　　　　０　　
　　　　　　　３５　　　　　　７７　　　　　　２１
．７　（１８．６％）　　　　　　　　　　　　　　　
　４３　　　　　　　　　　　　　　９　　　　　　　
　　５９　　　　　　８０　　　　　　４９．３　（４
２．３％）薬剤無含有培地　　４３　　　　　　　　　
　　　　　９　　　　　　　　　５３　　　　　　８５
　　　　　１１６．２　（１００％）ａ）　時間は感染
後時間数をさす。 ｂ）　化合物添加時における平均シンシチウム数（ｎ＝
３）。 感染後４３−５２時間の培養期間中に、平均シンシチウ
ム数は薬剤を含まない対照で、穴当たり９から５３のシ
ンシチウムへ増加した。 ｃ）　Ｎｅｇ　＝　抗原が検出されず。

【００１８】シンシチウム細胞の形成は、感染細胞の膜
中に表現されるｇｐ１２０と近隣細胞上にあるＣＤ４抗
原との相互作用に依存している［カメリニ（Ｃａｍｅｒ
ｉｎｉ）及びシード（Ｓｅｅｄ）、１９９０年］。我々
は、ｇｐ１２０−ＣＤ４依存性の融合過程へのスチルベ
ンジスルホン酸類の影響を調べるため、細胞の共同培養
モデルを利用した。この系は、ＨＩＶ−１ＲＦ（ｇｐ１
２０＋細胞）で慢性的に感染させたＨ９細胞を、融合指
示剤としての未感染Ｃ８１６６細胞（ＣＤ４＋細胞）と
混合したものからなる。この検定では、３７℃で２−３
時間混合すると細胞融合が起こり、更に３−４時間後に
実質的なシンシチウムが観察された（図１、写真Ａ）。 細胞混合時にＤＩＤＳ　１００μｇ／ｍｌで細胞を処理
すると、細胞融合を完全に予防した（写真Ｂ）が、Ｈ２
ＤＩＤＳは部分的にしかシンシチウムを予防しなかった
（図示せず）。ＳＩＴＳは２００μｇ／ｍｌで（写真Ｃ
）効果がなかったが、この濃度のＤＩＤＳは混合後５日
間、Ｃ８１６６細胞を全面的に予防した（図示せず）。 平行した実験で、分子量５００，０００のデキストラン
スルフェート１０μｇ／ｍｌ（写真Ｅ）はＤＩＤＳと同
様、未処理ウイルス対照（写真Ｄ）に比べて完全に阻止
した。しかし、ヘパリン２５０μｇ／ｍｌ（写真Ｆ）及
び分子量８，０００のデキストランスルフェート１００
μｇ／ｍｌ（図示せず）はまったく無効であった。スル
フェート化多糖類でのこれらの発見は、既報告［モンテ
フィオリ（Ｍｏｎｔｅｆｉｏｒｉ）ら、１９９０年］と
一致していた。このように、ヘパリンと分子量８，００
０のデキストランスルフェートは、ウイルス誘発性細胞
融合及び死滅を阻止するのに無効であったが、ＤＩＤＩ
Ｓ及びＨ２ＤＩＤＳは相当な抗ウイルス活性を示した。

【００１９】次の実験で、ＣＤ４＋　Ｃ８１６６細胞を
ＤＩＤＳ（１００μｇ／ｍｌ）、ＳＩＴＳ（１００μｇ
／ｍｌ）、又は薬剤なしの培地で一夜事前処理した。未
吸着化合物類をくり返し洗浄して除去し、次に慢性的に
感染させたＨ９細胞を添加した。 図２Ａ及びＢに示すように、ＳＩＴＳ及び薬剤なしの培
地での事前処理は、いずれも６時間の観察期間中にシン
シチウムの阻止に失敗した。これと対照的に、ＤＩＤＳ
処理細胞（図２Ｃ）はシンシチウムを生じないままだっ
た。対照的に、ヘパリン又は分子量５００，０００のデ
キストランスルフェートで細胞を事前処理した時には、
保護効果は観察されなかった。このように、Ｈ９細胞と
の混合前に細胞を洗浄すると、分子量５００，０００の
デキストランスルフェートが持続的に検定中に存在する
時に上で観察された保護効果（図１、写真Ｅ）はなくな
った。

【００２０】ＨＩＶ、ＨＳＶ、又はＣＭＶに感染した細
胞でシンシチウム形成を予防するために必要な式１のス
ルフェート化スチルベンの量は、任意の有効量でありう
る。実験的には、５０−１００μｇ／ｍｌの濃度で使用
される時にスルホン化スチルベンがシンシチウム形成の
完全な阻止をもたらすとともに、ＨＩＶウイルス複製の
指示剤としてのＰ２４抗原の存在を３．０ｘ１０２に低
下させることを、出願人らは確定した。ＨＩＶ感染によ
って起こるＡＩＤＳ、又はＡＲＣその他の病気、並びに
ＨＳＶとＣＭＶ感染によって起こる病気を処置するため
に投与される式１のスルホン化スチルベンの量は、特定
の使用適量単位、処置期間、処置を受ける患者の年齢性
別、処置される疾患の性質と程度、及び当業者に周知の
その他の因子によって多様でありうる。更に、式１のス
ルホン化スチルベンは、レトロウイルスの処置に有用で
あることが知られた他の薬剤、及びレトロウイルスで起
こる病状や、病気と関連する合併症の処置に有用である
ことが知られた薬剤と連係して使用できる。投与される
式１のスルホン酸スチルベン類の抗ウイルス有効量は、
一般に約１５　ｍｇ／ｋｇ〜５００　ｍｇ／ｋｇの範囲
にあろう。単位適量は、スルホン酸スチルベン類２５−
５００　ｍｇを含有でき、１日当たり１回以上摂取でき
る。式１のスルホン化スチルベンは、経口又は非経口的
に慣用の適量単位形式を使用して、薬学担体と一緒に投
与できる。

【００２１】経口投与には、式１のスルホン化スチルベ
ンをカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（ｔｒｏｃｈ
ｅｓ）、ロゼンジ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、溶融剤、散
剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体や液体の製
剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤であり
うる。これは通常の硬殻又は軟殻ゼラチン型のもので、
例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、燐酸カル
シウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填剤を
含有している。別の態様では、本発明化合物類を乳糖、
庶糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と
一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラ
チンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊を助けるため
の崩壊剤、例えばバレイショ澱粉、アルギニン酸、トウ
モロコシ澱粉、及びグアーゴム；錠剤造粒の流れを改良
し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予
防するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又は
ステアリン酸マグネシウム、カルシウム又は亜鉛；錠剤
の美観を増強し、患者に受け入れやすくするための染料
、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化できる。経口
液体適量形式の使用に適した助剤は、水とアルコール、
例えばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチ
レンアルコールのような増量剤を包含し、また製薬上受
け入れられる表面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を加えて
も加えなくてもよい。

【００２２】式１スルホン化スチルベン類は、薬学担体
を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中の化合物の
注射適量として、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、
筋肉内、又は腹膜内に投与できる。担体は、無菌液体又
は液体混合物であって、例えば水、食塩水、デキストロ
ース及び関連糖溶液；エタノール、イソプロパノール、
又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール；プロ
ピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグ
リコール類；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ
（エチレングリコール）４００のようなエーテル類；油
、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド；又はアセチ
ル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸や洗剤のような
製薬上受け入れられる表面活性剤；ペクチン、カルボマ
ー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁
剤；又は乳化剤その他の薬学助剤を加えても加えなくて
もよい。本発明の非経口処方剤に使用できる油類の例は
、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落花生油
、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ
油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、
オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸を包
含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エ
チルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類
は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノー
ルアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例え
ばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキ
ルピリジニウムハライド類、及びアルキルアミンアセテ
ート類；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及
びオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、
エーテル、及びモノグリセリドスルフェート類、及びス
ルホサクシネート類；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸ア
ミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオ
キシエチレンポリプロピレン共重合体類；及び両性洗剤
、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート類、及び
２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並
びに混合物を包含する。本発明の非経口組成物類は、典
型的には溶液中にスルホン化スチルベン約０．５ないし
約２５重量％を含有する。 防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を
最小限化ないし排除するために、このような組成物類は
約１２ないし約１７の親水／親油バランス（ＨＬＢ）を
もつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このような処
方剤中の表面活性剤量は、約５ないし約１５重量％の範
囲にある。表面活性剤は、上のＨＬＢをもつ単一成分で
もよく、また所望のＨＬＢをもつ二つ以上の成分の混合
物でもよい。非経口処方剤に使用される表面活性剤の例
は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの部類、例
えばソルビタンモノオレエートや、プロピレンオキシド
とプロピレングリコールとの縮合で生成する疎水性基剤
とエチレンオキシドとの高分子量アダクトである。

【００２３】図面を説明する。 図１ ウイルス誘発性細胞融合に対するスチルベンジスルホン
酸と種々の硫酸化多糖類の影響。この検定では、ＨＩＶ
−１のＲＦ株で慢性的に感染させた１０５個のＨ９細胞
を、試験化合物の不在下及び存在下に、１０５個の未感
染Ｃ８１６６細胞と共同培養した。写真Ａ：陽性対照、
化合物未添加；写真Ｂ：ＤＩＤＳ　１００μｇ／ｍｌ；
写真Ｃ：ＳＩＴＳ　１００μｇ／ｍｌ；写真Ｄ：陽性対
照；写真Ｅ：分子量５００，０００デキストランスルフ
ェート　１０μｇ／ｍｌ；写真Ｆ：ヘパリン２５０μｇ
／ｍｌ。 図２ ＣＤ４＋　Ｃ８１６６細胞をＤＩＤＳで事前処理すると
、慢性的に感染させたＨ９細胞での融合が阻止される。 この実験で、Ｃ８１６６細胞を種々のスチルベンジスル
ホン酸又は薬剤のない培地（融合対照）によって一夜事
前処理した。細胞を洗い、慢性的に感染させたＨ９細胞
と一緒に培養し、シンシチウムを混合後６時間に写真撮
影した。事前処理条件は以下のとおりであった。写真Ａ
：ＳＩＴＳ　１００μｇ／ｍｌ；写真Ｂ：薬剤未添加培
地；及び写真Ｃ：ＤＩＤＳ　１００μｇ／ｍｌ。

【００２４】

〔実験手順〕

試薬：４，４’−ジイソチオシアナトスチルベン−２，
２’−ジスルホン酸（ＤＩＤＳ）、４，４’−ジイソチ
オシアナトジヒドロスチルベン−２，２’−ジスルホン
酸（Ｈ２ＤＩＤＳ）、及び４−アセトアミド−４’−イ
ソチオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸（
ＳＩＴＳ）はモレキュラー・プローブ社（オレゴン州ユ
ージーン）から得た。これらの化合物は、逆相ＨＰＬＣ
ダイオードアレー分析により、純度９５％以上であった
。 装置は、ヒューレット・パッカードＨＰ１０４０検出器
を使用し、これにアクアポアＲＰ−３００（２．１　ｘ
　３０　ｍｍ）逆相（Ｃ−８）カラムを備えたモデル１
３０Ａ分離装置（アプライド・バイオシステムズ社）を
連結した。

【００２５】ＣＤ４＋細胞系統及びＨＩＶ−１株：使用
の細胞系統は、半成熟ヒトリンパ芽球性白血病Ｔ細胞系
統ＪＭ、ヒトＴリンパ芽球性Ｃ８１６６細胞系統、ヒト
皮膚Ｔ細胞リンパ腫系統Ｈ９、及びヒトＴ細胞形質転換
系統ＭＴ−４であった。ＨＩＶ−１株のＲＦとＧＢ８株
［応用微生物研究センター（英国ポートンドーン）のグ
レアム・ファラー博士の厚意により提供されたもの］の
保存株は、慢性的に感染させたＨ９細胞と急性感染させ
たＪＭ細胞から、それぞれ調製された。ウイルス保存株
は新しく殻を脱ぎかえたウイルスを含有する細胞を含ま
ない成長培地（ＲＰＭＩ　１６４０プラス１０％牛胎児
血清）からなっていた。ウイルス滴定価は標準的なプラ
ーク減少検定によって決定された。

【００２６】ウイルス感染検定：種々の濃度のＤＩＤＳ
、Ｈ２ＤＩＤＳ、又はＳＩＴＳを含有する成長培地へ、
ウイルス保存株（ＲＦ又はＧＢ８株）を希釈した。次に
、必要数の細胞を直ちに添加し、ウイルスを３７℃で２
時間吸着させると、０．００１感染単位／細胞の感染多
重度（ＭＯＩ）を生じた。ウイルス感染した細胞をペレ
ット化し、燐酸塩緩衝食塩水で３回洗い、適当な濃度の
スチルベンジスルホン酸を含有する新しい成長培地中に
懸濁した。次に、細胞を２４穴の培養基プレート（ファ
ルコン社）に分配し、下記のようにウイルス感染につい
て検定した。その代わりに、細胞を初めにＨＩＶ−１（
ＲＦ又はＧＢ８株）で上の感染多重度で３７℃、２時間
感染させた。徹底的な洗浄後、種々の濃度のスチルベン
ジスルホン酸を含有する新しい成長培地へ細胞を再プレ
ートした。上の実験で、オリンパスＣＫ２倒立顕微鏡を
用いて、三重試験で感染後２−４日にシンシチウムを数
えた。培養基流体を感染後３−５日に回収し、低速遠心
分離（２，０００ｒｐｍ）で５分間透明化し、上澄み液
中のＨＩＶ−１　ｐ２４コア抗原の水準をｐ２４抗原Ｅ
ＬＩＳＡ（コールター）によって決定した。ＨＩＶ−１
成長の５０％抑制（ＩＣ５０）を与えるスチルベンジス
ルホン酸類の濃度は、線形回帰分析によって投与量−応
答曲線から決定された。

【００２７】処置後の実験で、細胞をＨＩＶ−１のＲＦ
又はＧＢ８株に、０．０１の感染多重度、３７℃で２時
間感染させ、２４時間又は４３時間生育させてから、Ｄ
ＩＤＳ、Ｈ２ＤＩＤＳ又はＳＩＴＳ１００μｇ／ｍｌを
含有する新しい生育培地へ再プレートした。次に、三重
試験で感染後５２時間と６８時間にシンシチウムを数え
、培養基流体中のｐ２４ウイルスコア抗原を上記のよう
に感染後７５時間に検定した。

【００２８】抗シンシチウム検定：生育培地と種々の濃
度の試験化合物を含有する２４穴トレー（２ｘ１０５細
胞／穴）に、ＣＤ４＋未感染Ｃ８１６６細胞を植え付け
た。ＨＩＶ−１のＲＦ株で慢性的に感染させたＨ９細胞
を洗い、ｇｐ１２０＋細胞給源として１０５細胞／穴の
密度で添加したが、但し非細胞病原性対照については、
これらの穴に未感染Ｈ９細胞を添加した。次に、トレー
を３７℃で培養し、共同培養基を感染後１時間と６時間
に観察した。シンシチウムを写真フィルムに記録した。

【００２９】事前処理実験で、血清を含まない培地（Ｒ
ＰＭＩ　１６４０プラスヒトトランスフェリン５０μｇ
／ｍｌ、牛インスリン２０μｇ／ｍｌ、牛血清アルブミ
ン２　ｍｇ／ｍｌ）中にＣＤ４＋　Ｃ８１６６細胞を保
持し、一夜の培養によって化合物に曝露した。血清を含
まない培地中で処理細胞を２回洗い、次に血清を含まな
い培地中で、慢性的に感染させたＨ９細胞と共同培養し
た。それ以外では、細胞数、検定条件、及びシンシチウ
ム形成数は上記のとおりである。

【００３０】実施例１　　ＤＩＤＳ、Ｈ２ＤＩＤＳ、及
びＳＩＴＳのＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性 手順：　　０．００１の感染多重度を得るためにＪＭ細
胞にＨＩＶ−１を感染させた。ウイルス吸着は室温で２
時間であった。細胞を洗い、異なる濃度の試験化合物を
含有する穴に分配し、培養した。２日後、細胞を観察し
、シンシチウムを数えた。感染後４−６日に、細胞を含
まない上澄み液を取り入れ、ｐ２４ウイルスコア抗原の
水準について検定し、６日後、上澄み液も感染水準を決
定するために滴定した。 結果：

【００３１】 　　　　　　　　＊　シンシチウム形成単位：指定の濃
度の化合物を受けたウイルス感染細胞からの上澄み液を
、新しい未感染ＪＭ細胞と一緒に培養し、感染単位／ｍ
ｌの数を決定するために、シンシチウムを数える。これ
らの結果を、薬剤処置を受けないウイルス感染した対照
細胞からの細胞を含まない上澄み液と比較した。

【００３２】実施例２　　ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、及びｄ
ｄＣでのＨＩＶ−１感染細胞の処理 手順：　　ＪＭ細胞をＨＩＶで感染させると、３日後に
約１００のシンシチウムを生じた。ウイルス吸着は室温
で２時間であった。次に、細胞を完全に洗い、１ｘ１０
５細胞／穴の濃度で組織培養プレートの穴に分配した。 感染後２４時間で、ＤＩＤＳ（１００μｇ／ｍｌ）、Ｓ
ＩＴＳ（１００μｇ／ｍｌ）、又はｄｄＣ（５μＭ）を
感染細胞の入っている穴に添加した。ウイルス対照とし
て、幾つかの穴には薬剤を添加しなかった。 感染後４２時間で、その他の穴にｄｄＣ（５μＭ）、Ｓ
ＩＴＳ（１００μｇ／ｍｌ）、又はＤＩＤＳ（１００、
５０、２５、１２．５、６．２５μｇ／ｍｌ）を添加し
た。感染後３−４日にシンシチウムを数え、また３−４
日に、ｐ２４コア抗原測定のために上澄み液を取り入れ
た。結果：

【００３３】実施例３　　ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、Ｈ２Ｄ
ＩＤＳの抗ＨＩＶ活性 手順：　　ＨＩＶ−１のＲＦ株で慢性的に感染させたＨ
９細胞と未感染Ｃ８１６６細胞とを、ＤＩＤＳ、ＳＩＴ
Ｓ、Ｈ２ＤＩＤＳ、デキストランスルフェート、又はヘ
パリン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下に混合した。２、
３−１／２、及び５−１／２時間後に細胞を観察し、細
胞融合量を定量化した。 結果：

【００３４】実施例４　　ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、及びＨ
２ＤＩＤＳによる未感染細胞の事前処理後の、ＨＩＶ誘
発性細胞融合の阻止手順：　　Ｃ８１６６細胞をＤＩＤ
Ｓ、ＳＩＴＳ、及びＨ２ＤＩＤＳ（５００及び２５０μ
ｇ／ｍｌ）で２．５時間事前処理した。次に、細胞を３
回洗い、ＨＩＶ−１で慢性的に感染させたＨ９細胞と混
合した。細胞融合を４時間及び２４時間後に定量化した
。 結果：

【００３５】実施例５　　ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、及びＨ
２ＤＩＤＳの抗ＨＩＶ活性 手順：　　ＨＩＶ−１で慢性的に感染させたＨ９細胞と
未感染Ｃ８１６６細胞とを、ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、Ｈ２
ＤＩＤＳ、デキストランスルフェート、ヘパリン（１０
０μｇ／ｍｌ）、ＯＫＴ４、又はＯＫＴ４Ａ（１／５０
希釈）の存在下に混合した。４時間後に細胞を観察し、
細胞融合量を定量化した。ＯＫＴ４とＯＫＴ４ＡはＣＤ
４細胞表面と結合するモノクローナル抗体である。 結果：

【００３６】実施例６　　ＨＩＶ−１の確定感染に対す
るＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、及びＨ２ＤＩＤＳの効果手順：
　　細胞当たり０．０００２５のシンシチウム形成単位
の感染多重度で、ＪＭ細胞をＨＩＶで感染させた。ウイ
ルス吸着は室温で１時間であった。次に、細胞を３回洗
い、穴当たり２ｘ１０５細胞の濃度で組織培養基プレー
トの穴に分配した。感染後０、２４、４３、及び５１時
間に、ＤＩＤＳ、ＳＩＴＳ、又はＨ２ＤＩＤＳ（いずれ
も１００μｇ／ｍｌ）を穴に加えた。ウイルス対照とし
て、幾つかの穴には薬剤を添加しなかった。感染後４３
、５２、及び６８時間にシンシチウムの採点を行なった
。ウイルス対照穴の細胞を含まない上澄み液を、感染後
３３、４３、５１、６８、及び７５時間に取り入れた。 その他のすべての穴は、感染後７５時間に取り入れた。 次に、上澄み液をｐ２４ウイルスコア抗原について検定
した。 結果： 　　シンシチウム形成とｐ２４抗原生産の時間的経過　
　　　　　　　時間　　　　　　　　　　　　平均シン
シチウム数　　　　　　ｐ２４　ｐｇ／ｍｌ　　　　　
　　　３３時間　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０　　　　　　　　　　　　　　　ｎｅｇ（＜１０３）
　　　　　　　　４３時間　　　　　　　　　　　　　
　　　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　ｎｅ
ｇ　　　　　　　　５１時間　　　　　　　　　　　　
　　　　　５３　　　　　　　　　　　　　　　　　２
３８３　　　　　　　　６８時間　　　　　　　　　　
　　　　　　　８５　　　　　　　　　　　　　　　　
１３６７８　　　　　　　　７５時間　　　　　　　　
　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　
　１１６１９６　　ｐ２４抗原（感染後７５時間）（ｐ
ｇ／ｍｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　添加時間（時間）　　　
　　　　　化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０　　　　　　　　　２４　　　　　　　　４３　　
　　　　　　　　５１ＤＩＤＳ　１００μｇ／ｍｌ　　
　　　　　　　　Ｎｅｇ　　　　　　　Ｎｅｇ　　　　
　　　２７９３　　　　　　　　４９０５０　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＞１％　　　
　　　＜１％　　　　　　２．４％　　　　　　　４２
％ＳＩＴＳ　１００μｇ／ｍｌ　　　　　　　　　　８
６８０　　　　　　２１６６９　　　　　４９２４５　
　　　　　　５３８３０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７．４％　　　　　１８．６％　
　　　４２．３％　　　　　　４７．２％Ｈ２ＤＩＤＳ
　１００μｇ／ｍｌ　　　　　　　　Ｎｅｇ　　　　　
　　２３６３　　　　　　１６４１２　　　　　　　４
２０２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　＜１％　　　　　　２％　　　　　　　１４％　
　　　　　　　３６％　　シンシチウム形成数 　　　　　　　　　　　　　　　　添加時間　　　　平
均シンシチウム数　　　　平均シンシチウム数化合物　
　　　　　　　　　（時間）　　　　　　　　５１時間
　　　　　　　　　　　　　　　　　　６８時間　　　
　　　ＤＩＤＳ　　　　　　　　　　　　０時間　　（
０）＊　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　　　　
２４時間　　（０）　　　　　　　　０　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　　
　　　　　　　４３時間　　（９）　　　　　　　１９
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　
　　　　　　　　　　　　　　５１時間　（５３）　　
　　　　　−−　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５ＳＩＴＳ　　　　　　　　　　　　０時間
　　（０）　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２７　　　　　　　　　　　　
　　　２４時間　　（０）　　　　　　　３５　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　７７　　　　　
　　　　　　　　　　４３時間　　（９）　　　　　　
　５９　　　　　　　　　　　　　　　　　　ウイルス
対照と同じ　　　　　　　　　　　　　　　５１時間　
（５３）　　　　　　　−−　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ウイルス対照と同じＨ２ＤＩＤＳ　　　　
　　　　　　０時間　　（０）　　　　　　　　０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　
　　　　　　　　　　　　２４時間　　（０）　　　　
　　　　０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０　　　　　　　　　　　　　　　４３時間　　
（９）　　　　　　　１９　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　
　５１時間　（５３）　　　　　　　−−　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５ウイルス対照　
　　　−−　　　　　　　　　　　　　　　５３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８５　　＊　
化合物の添加時間におけるシンシチウム平均数

【００３７】実施例７　　ＨＳＶ及びＣＭＶの成長に対
するスルホン化スチルベン類の効果 手順：　　プラーク減少検定。培養中の吸着後に処理。 結果：　　ＨＣＭＶ： 化合物　　　　　　　　　　濃度μｇ／ｍｌ　　　　　
　　　　　プラーク数　　　　対ウイルス対照平均％Ｄ
ＩＤＳ　　　　　　　　　　　　１０００μｇ　　　　
　　　　　０　　　　０　　　　０　　　　　　　　　
　　　　　０％　　　　　　　　　　　　　　　　　１
００　　　　　　　　　　　　３　　　　４　　　　３
　　　　　　　　　　　　　１０％　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　１６　
　　１２　　　１１　　　　　　　　　　　　　４３％
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　
　　　　　　１５　　　１４　　　−−　　　　　　　
　　　　　　４９％ウイルス対照　　　　　　−−　　
　　　　　　　　　３４　　　３０　　　３１　　　２
７　　　　　　　１００％　　ＨＣＭＶ 化合物　　　　　　　　　　濃度μｇ／ｍｌ　　　　　
　　　プラーク数　　　　　　対ウイルス対照平均％ガ
ンシクロ　　　　　　１０００μｇ／ｍｌ　　　　　　
０　　　　０　　　　０　　　　　　　　　　　　　　
０％　　ヴィア　　　　　　　　　　１０　　　　　　
　　　　　　３　　　　２　　　　７　　　　　　　　
　　　　　１０％　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１　　　　　　　　　　　　６　　　１３　　　　
１　　　　　　　　　　　　　２２％　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．１　　　　　　　　　３４
　　　３９　　　−−　　　　　　　　　　　＞１００
％ウイルス対照　　　　　　−−　　　　　　　　　　
　３０　　　３１　　　２７　　　３４　　　　　　　
１００％　　　　　　　　　　　　ＨＳＶ　２ 化合物　　　　　　　　　　濃度μｇ／ｍｌ　　　　　
　　　プラーク数　　　　　　対ウイルス対照平均％Ｄ
ＩＤＳ　　　　　　　　　　　　　１００μｇ／ｍｌ　
　　　　　０　　　　０　　　　０　　　　　　　　　
　　　　　０％　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０　　　　　　　　　　　２５　　　２５　　　２５
　　　　　　　　　　　　　４４％　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　３１　
　　３３　　　３９　　　　　　　　　　　　　６１％
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　　　
　　　　　　３７　　　４０　　　−−　　　　　　　
　　　　　　６８％ウイルス対照　　　　　　−−　　
　　　　　　　　　６５　　　５１　　　５８　　　５
１　　　　　　　１００％Ｈ２ＤＩＤＳ　　　　　　　
　　　　１００μｇ／ｍｌ　　　　　　０　　　　０　
　　　０　　　　　　　　　　　　　　０％　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　
　２６　　　１９　　　２１　　　　　　　　　　　　
　４３％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　
　　　　　　　　　　２３　　　３１　　　２４　　　
　　　　　　　　　　４６％　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．１　　　　　　　　　３５　　　３
５　　　−−　　　　　　　　　　　　　６３％ウイル
ス対照　　　　　　−−　　　　　　　　　　　２７　
　　２０　　　２４　　　２５　　　　　　　１００％
　　ＨＳＶ　２ 化合物　　　　　　　　　　濃度μｇ／ｍｌ　　　　　
　　　プラーク数　　　　　　対ウイルス対照平均％Ｓ
ＩＴＳ　　　　　　　　　　　　　１００μｇ／ｍｌ　
　　　　１６　　　１３　　　−−　　　　　　　　　
　　　　６３％　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０　　　　　　　　　　　２５　　　２５　　　２４
　　　　　　　　　　　　１００％　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　　　２８　
　　２５　　　２３　　　　　　　　　　　　１００％
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１　　　
　　　　　　３４　　　２６　　　−−　　　　　　　
　　　　＞１００％ウイルス対照　　　　　　−−　　
　　　　　　　　　２７　　　２０　　　２４　　　２
５　　　　　　　１００％アシクロ　　　　　　　　　
１００μｇ／ｍｌ　　　　　　０　　　　０　　　　０
　　　　　　　　　　　　　　０％　　ヴィア　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　０　　　　
１　　　　０　　　　　　　　　　　　　　０％　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
　　　３１　　　３１　　　２９　　　　　　　　　　
　　　５４％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．１　　　　　　　　　４４　　　３４　　　−−　
　　　　　　　　　　　　７０％ウイルス対照　　　　
　　−−　　　　　　　　　　　６５　　　５１　　　
５８　　　５１　　　　　　　１００％

【図面の簡単な説明】

図１はウイルス誘発性細胞融合に対するスチルベンジス
ルホン酸と種々の硫酸化多糖類の影響を示す、生物の形
態の写真であり、それぞれ写真Ａは陽性対照で化合物未
添加、写真ＢはＤＩＤＳ　１００μｇ／ｍｌ、写真Ｃは
ＳＩＴＳ　１００μｇ／ｍｌ、写真Ｄは陽性対照、写真
Ｅは分子量５００，０００デキストランスルフェート　
１０μｇ／ｍｌ、写真Ｆはヘパリン２５０μｇ／ｍｌの
ものを表わす。図２はＣＤ４＋　Ｃ８１６６細胞をＤＩ
ＤＳで事前処理すると、慢性的に感染させたＨ９細胞で
の融合が阻止されることを示す生物の形態の写真であり
、それぞれ事前処理条件が、写真ＡはＳＩＴＳ　１００
μｇ／ｍｌ、写真Ｂは薬剤未添加培地、写真ＣはＤＩＤ
Ｓ　１００μｇ／ｍｌのものを表わしている。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々独立にＨ２Ｎ−、Ｏ２Ｎ−、Ｓ
   ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｎ≡Ｃ−、又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基であ
   り、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−Ｃ≡
   Ｃ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基であり、またＭ１とＭ
   ２は各々独立に水素又は製薬上受け入られる陽イオンで
   ある］の化合物の抗ウイルス有効量を含めてなる、ＨＩ
   Ｖ、ＨＳＶ、及びＣＭＶから選ばれるウイルスの感染の
   処置剤。
2. 【請求項２】　　Ｂが＝ＣＨ＝ＣＨ−基である、請求項
   １に記載の処置剤。
3. 【請求項３】　　Ｒ１とＲ２が独立にＳ＝Ｃ＝Ｎ−又は
   ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基である、請求項１に記載の処置剤
   。
4. 【請求項４】　　スルホニル基がオルトの位置にある、
   請求項１に記載の処置剤。
5. 【請求項５】　　Ｍ１とＭ２が各々独立に水素又はナト
   リウム陽イオンである、請求項１に記載の処置剤。
6. 【請求項６】　　化合物が４，４’−ジイソチオシアナ
   トスチルベン−２，２’−ジスルホン酸である、請求項
   １に記載の処置剤。
7. 【請求項７】　　化合物が４，４’−ジイソチオシアナ
   トジヒドロスチルベン−２，２’−ジスルホン酸である
   、請求項１に記載の処置剤。
8. 【請求項８】　　化合物が４−アセトアミド−４’−イ
   ソチオシアナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸で
   ある、請求項１に記載の処置剤。
9. 【請求項９】　　潜在的ホスト細胞で、ＨＩＶ、ＨＳＶ
   、及びＣＭＶから選ばれるウイルスの感染を予防する方
   法であって、式 【化２】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々独立にＨ２Ｎ−、Ｏ２Ｎ−、Ｓ
   ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｎ≡Ｃ−、又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基であ
   り、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−Ｃ≡
   Ｃ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基であり、またＭ１とＭ
   ２は各々独立に水素又は製薬上受け入られる陽イオンで
   ある］の化合物に細胞表面を接触させることを含めてな
   る方法。
10. 【請求項１０】　　Ｂが＝ＣＨ＝ＣＨ−基である、請求
    項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】　　Ｒ１とＲ２が独立にＳ＝Ｃ＝Ｎ−又
    はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基である、請求項９に記載の方法
    。
12. 【請求項１２】　　スルホニル基がオルトの位置にある
    、請求項９に記載の方法。
13. 【請求項１３】　　Ｍ１とＭ２が各々独立に水素又はナ
    トリウム陽イオンである、請求項９の方法。
14. 【請求項１４】　　化合物が４，４’−ジイソチオシア
    ナトスチルベン−２，２’−ジスルホン酸である、請求
    項９の方法。
15. 【請求項１５】　　化合物が４，４’−ジイソチオシア
    ナトジヒドロスチルベン−２，２’−ジスルホン酸であ
    る、請求項９の方法。
16. 【請求項１６】　　式 【化３】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々独立にＨ２Ｎ−、Ｏ２Ｎ−、Ｓ
    ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｎ≡Ｃ−、又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基であ
    り、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−Ｃ≡
    Ｃ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基であり、またＭ１とＭ
    ２は各々独立に水素又は製薬上受け入られる陽イオンで
    ある］の化合物のＨＩＶ、ＨＳＶ、及びＣＭＶから選ば
    れるウイルスの感染を処置するための製剤組成物の調製
    における用途。
17. 【請求項１７】　　式 【化４】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々独立にＨ２Ｎ−、Ｏ２Ｎ−、Ｓ
    ＝Ｃ＝Ｎ−、Ｎ≡Ｃ−、又はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ−基であ
    り、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−Ｃ≡
    Ｃ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−基であり、またＭ１とＭ
    ２は各々独立に水素又は製薬上受け入られる陽イオンで
    ある］の化合物と担体とを含めてなる、ＨＩＶ、ＨＳＶ
    、及びＣＭＶから選ばれるウイルスの感染を処置するた
    めの製剤組成物。