JPH04103533A - Ｐｇｂ誘導体の付加重合体を有効成分として含有する抗レトロウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、公知のプロスタグランジン（以下、ＰＧと略
記する。）の新規な用途に関する。さらに詳しく言えば
、本発明はＰＣＢ誘導体の付加重合体を有効成分として
含有する抗レトロウィルス剤に関する。

発明の背景 ＰＧは次の構造をもつブロスタン酸の誘導体である。

種々のタイプのプロスタグランジンが知られており、そ
のタイプは脂環式環の構造と置換基に依存する。例えば
プロスタグランジンＥ　（ＰＧＥ）、Ａ　（ＰＧＡ）お
よびＢ　（ＰＣＢ）の脂環式環は各々次の構造をもつ。

Ｈ 前記の構造式中もしくは本明細書中の他の構造式中の点
線は、−船釣に認められている命名法の規則に従い、そ
れについている基が環平面のうしろ側すなわちα−配置
であり、太線−はそれについている基が環平面の前側す
なわちβ−配置であり、波線Ｍんはそれについている基
がα−またはβ−配置またはそれらの混合物であること
を示す。

それらの化合物は脂環式環の８位と１２位についている
側鎖上の二重結合の位置によって側方類される。ＰＧ−
１化合物はＣ１３−Ｃ１４間にトランス二重結合（トラ
ンス−Δ１３）をもちＰＧ−２化合物はＣ５Ｃｅ間にシ
スニ重結合と０１３−０１４間にトランス二重結合（シ
ス−Δ　　トランスΔ１３）をもっている。例えば、プ
ロスタグランジンＢ１　（ＰＧＢｌ）は、次の構造式で
示される。

Ｈ ＰＧ−２群の化合物としてのＰＣＢ２の構造式は上記構
造式の５位と６位の炭素原子の間にシスニ重結合がある
ものに相当する。

更にプロスタグランジンの脂環式環の１２位についてい
る脂肪族基から１つまたはそれ以上のメチレン基が除去
されたとき、その化合物は、有機化合物命名法の一般則
に従ってツループロスタグランジンとして知られている
。

プロスタグランジンは一般に薬理的性質を有する。例え
ば、それらは平滑筋の収縮を刺激する作用、血圧降下作
用、利尿作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、血
小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用を有する。従って
高血圧症、血栓症、喘息および胃腸の潰瘍の治療、妊娠
哺乳動物の分娩誘発および中絶、動脈硬化の予防、また
利尿剤として有効である。それらは、動物体内の生体内
へプロスタグランジンを分泌する各組織中にごく微量存
在する脂溶性物質である。

一方、レトロウィルス（ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）は遺伝
子としてのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の代わりにリボ
核酸（ＲＮＡ）をもち、またＤＮＡポリメラーゼの代わ
りに逆転写酵素を有するウィルスである。

レトロウィルスはオンコウイルス亜科、レンチウィルス
亜科およびスプーマウイルス亜科に分類される。

レトロウィルスの増殖は、一般のウィルスのそれと大き
く異なる。一般のウィルスでは染色体ＤＮＡをＤＮＡ転
写酵素によりＲＮＡに転写し増殖していくのに対し、レ
トロウィルスは宿主細胞表面上に存在するウイルスリセ
プターにより捕捉され細胞内へ取り込まれると、１本鎖
ＲＮＡのウィルスゲノムは逆転写酵素により２本鎖ＤＮ
Ａに転写される。このＤＮＡは宿主細胞の染色体ＤＮＡ
に取り込まれ、そのままで宿主細胞のＤＮＡの一部とし
て分裂増殖をくり返す。増殖したレトロウィルスは宿主
細胞をガン化させるかまたは破壊し死滅させる。

レトロウィルスはニワトリ、マウス、サルなどの多（の
哺乳動物やニワトリなどの白血病、リンパ腫、肉腫など
の原因として研究がなされてきた。

最近、ヒトに感染するレトロウィルスが相ついて発見さ
れ疾患との関連が確認されている。例えば、成人Ｔ細胞
白血病（ＡＴＬ）を引き起こすヒトＴリンパ球趨向性ウ
ィルス（ＨＴ　Ｌ　Ｖ）や後天性免疫不全症候群（ＡＩ
ＤＳ）を引き起こすリンパ腺症関連ウィルス（ＬＡＶ）
　、エイズ関連レトロウィルス（ＡＲＶ）などのヒト免
疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）が見い出されている。とり
わけ、ＡＩＤＳは世界的流行と感染者の約半数か死に至
るという点で大いに恐れられている。ＬＡＶ等のレトロ
ウィルスはヘルパーＴ細胞を宿主細胞に選び、この細胞
内へ侵入、増殖し、やがてはヘルパーＴ細胞を破壊する
。ヘルパーＴ細胞の欠損により免疫機能が極端に低下し
た患者は日和見感染、カボシ肉腫等を併発し死に至る。

従来の技術 これまで、非常に多くのＰＧ類似化合物か提案されてい
る。例えば、特開昭５８−７９９７３号（Ｄｅｒｗｅｎ
ｔ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ、　８３−５９９９６に
／２５）には、一般式 （式中、Ｒｌａは単結合もしくは炭素数１〜５の直鎖ま
たは分枝鎖アルキレン基を表わし、Ｒ２ａは（ｉ）水素
原子、 （１１）ヒドロキシ基により置換されているかまたは置
換されていない炭素数１ 〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル 基、 （１１１）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基
によって置換されている かまたは置換されていない炭素数４ 〜７のシクロアルキル基、または （１ｖ）炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基、
ハロゲン原子またはトリ フルオロメチル基によって置換され ているかまたは置換されていないフ ェニル基またはナフチル基 を表わし、 Ｒ３ａは水素原子または炭素数１〜４の直鎖または分枝
鎖アルキル基を表わし、 Ｘａは（］）　＝（ＣＨ２）ｐａ−Ｃ式中、ｐａは０ま
たは１〜５の整数を表わす。）、 （式中、二重結合はシス−配置を示 す。）、 （式中、二重結合はトランス−配置を 示す。） 配置またはそれらの混合物を表わす。）または＝０を表
わし、 １３位−１４位間の二重結合はトランス−配置を示す。

ただし、−Ｒｌａ−Ｒ２ａがｎ−ペンチル基を表わし、
Ｘ　がヘンタメチレン基を表わす場合を除く。） て示されるＰＣＢ誘導体もしくは相当するＰＧＥまたは
ＰＧＡ誘導体をマイケル付加反応に付すことにより得ら
れる、分子量分布が１０００〜６０００である付加重合
体またはそれらの非毒性塩がミトコンドリアの酸化的リ
ン酸化能の劣化を防止し、またカルシウムイオノフオア
−活性を有していることが開示されている。しかしなが
ら本明細書には該重合体がレトロウィルスの増殖を抑制
するというような記載はまったくみられない。

特開平１−１５６９５６号（欧州特許公開第３１０４０
９号、米国特許第４８４０９６８号）にはＰＣＢ、の酸
性型重合体のカルボキシル基のプロトンがアセトキシア
ルキル基、アルコキシカルボニルメチルエステル基また
はアルキル基で置換されたＰＣＢ、の誘導体が臓器細胞
の損傷、神経細胞の損傷および錐状貧血性の赤血球に対
して保護作用を有している旨開示されている。しかしこ
こでも該重合体がレトロウィルスの増殖抑制作用を有し
ているとの記載はまった（見られない。

さらに、米国特許第４１５３８０８号および同第４２４
５１１１号にはそれぞれＰＧＢｌおよび１５−ケｔ−−
ＰＧＢ、メチルエステルを出発原料に用いた重合体がミ
トコンドリアの酸化的リン酸化能の劣化を防止する作用
および／またはカルシウムイオノフオア−活性を有して
いる旨開示されているが、レトロウィルスの増殖抑制作
用についてはまったく記載がない。

また、特開昭６１−１８９２４５号（欧州特許第１８０
３９９号、米国特許第４７１１８９５号）には一般式（
式中、 Ｒｌｂは置換もしくは非置換の炭素数１〜１ｏのアルキ
ル基を表わし、 Ｒ２ｂは置換もしくは非置換の炭素数１〜１ｏのアルキ
ル基を表わし、 Ｒ３ｂは水酸基の保護基もしくは水素原子を表ゎす。

Ａ　およびＢｂは、Ａｂが水素原子であるときＢｂは水
酸基であるか、またはＡｂおよびＢｂが互いに結合し１
本の結合手を表わす。

Ｘｂはハロゲン原子を表わす。） で示されるＰＧＡ誘導体がヘルペスウィルスに対して増
殖抑制作用を有していることが記載されている。明細書
全体の記載からみて該抗ウィルス作用は式（Ｂ）の化合
物が、ＤＮＡ合成抑制作用を有していることに起因して
いると推察できる。

さらに、特開昭５８−１８４５１２号（米国特許箱４４
６４３．８８号）では、一般式 （式中、 Ｒ１０は水素原子または炭素数１〜１２の直鎖または分
枝鎖アルキル基を表わし、 Ｒ２０は水素原子または炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖アルキル基を表わし、 ｎｃは３〜５の整数を表わす。） で示されるＰＧ類似化合物がウィルス性肝炎の治療に有
用であることが記載されている。本明細書では、この治
療効果は式（Ｃ）の化合物が有する細胞保護作用に依っ
ていることが記載されている。

一方、レトロウィルス感染症に対する治療剤の開発もさ
かんに行なわれている。レトロウィルスの感染および増
殖メカニズムを考慮すると、理論上いくつかの阻害可能
なステップが考えられる。

なかでも現在さかんに研究されているのが逆転写酵素の
特異的な阻害剤である。逆転写酵素はレトロウィルスと
少数の他のウィルスのみが持っていて、哺乳動物の代謝
には全く関係がないので、ウィルスの増殖を阻害する最
も有望なターゲットである。逆転写酵素の阻害剤はその
阻害形式から以下の３種に分類される。

（１）鋳型を阻害する核酸のアナログ、（２）金属酵素
すべてに有効なフェノール類、および （３）酵素タンパクまたは活性中心をブロックする多価
アニオン類。

すでにアメリカ合衆国で認可された３′　−アジド−３
′−デスオギシチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）は（１）に分類
される。これらは核酸の類似体であるため生体内でジオ
シチミジンモノホスフェート（ｄＴＭＰ）のニリン酸化
を阻害し、ジオキシチミジントリホスフェート（ｄＴＴ
Ｐ）の生成を低下させ、このためｄＴＴＰプールが減少
し長期投与は重い骨髄障害を引き起こすことが判明して
いる（細胞工学Ｖｏ１．７５７８−９０（１９８８））
。（２）としてはサキョウマイシンＡ（特開昭６２−１
７８５１６号（ＤｅｒｗｅｎｔＡｃｃｅｓｓ］ｏｎ　Ｎ
ｏ、　８７−２５９７６１７３７）明細書参照のこと）
が挙げられる。また（３）としてはデキストラン硫酸、
スラミンなどが挙げられる。

目的 本発明者らは、逆転写酵素に対する阻害活性を有する化
合物を検索するなかで、思いがけず一部のＰＧ誘導体が
該作用を有し、抗レトロウィルス剤として有用であるこ
とを見い出し本発明を完成した。

先行技術中、式（Ｂ）の化合物が増殖抑制効果を有スる
ヘルペスウィルスおよび式（Ｃ）の化合物が治療効果を
有する肝炎ウィルスはいずれもＤＮＡをｍＲＮＡに転写
し増殖してい＜ＤＮＡウィルスである。従って、前記し
たふたつの先行技術は、いずれも本発明で用いるＰＧＢ
誘導体の付加重合体がレトロウィルスの増殖抑制効果を
有していることをまったく示唆するものではない。

むしろ、ＰＧＥ２およびＰＧＤ２はエイスウイルスの増
殖促進に関与しているとの報告がある（Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ、　８３．２
６８２（１９８Ｂ）参照のこと）。

発明の構成 本発明は、一般式 （式中、 Ｒ１は水素原子または０１〜４のアルキル基を表わし、 Ｒ２は単結合またはＣ１〜５のアルキレン基を表わし、 Ｒ３は（ｆ）水素原子、 （Ｉｆ）水酸基により置換されているかまたは置換され
ていないＣ１〜１０のア ルキル基、 （１１３）Ｃ１〜４のアルキル基によって置換されてい
るかまたは置換されてい ないＣ４〜７のシクロアルキル基、 または （ｆｖ）Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはト
リフルオロメチル基によ って置換されているかまたは置換さ れていないフェニル基またはナフチ ル基を表わし、 Ｘは（ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０または１〜
５の整数を表わす。） 二重結合の配置は２である。） 二重結合の配置はＥである。） を表わし、 置またはそれらの混合物を表わす。）または＝０を表わ
し、 Ｃ［３−Ｃ１４間の二重結合の配置はＥである。）で示
されるＰＣＢ誘導体をマイケル付加反応に付すことによ
り得られる分子量分布１ｏｏｏ〜ｅｏｏｏである付加重
合体または該重合体の非毒性の塩を有効成分として含有
する抗レトロウィルス剤に関する。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基およびアルキレン
基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。また
、分枝鎖のアルキル基およびアルキレン基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれ
る。

一般式（Ｉ）で示される出発物質において、Ｒ１が表わ
す０１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチルまたは
ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましいＲ１は水素
原子またはＣ１〜４のアルキル基である。

Ｒ２が表わす０１〜５のアルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン基またはそれらの異性体が挙げられ、いずれの
基も好ましい。

Ｒ３が表わす０１〜１０のアルキル基としては、メチル
、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル基またはそれらの異
性体が挙げられる。

Ｒ３が表わす置換または無置換の０４〜７のシクロアル
キル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル基またはそれらの基のいず
れかの位置がメチル、エチル、プロピルまたはブチル基
で置換された基が挙げられる。

Ｒ３が表わす置換または無置換のフェニル基またはナフ
タレン基としては、フェニル基、ナフタレン基またはそ
れらの基のいずれかの位置がメチル、エチル、プロピル
、ブチル基またはそれらの異性体、フッ素、塩素、臭素
、ヨウ素、トリフルオロメチル基で置換された基が挙げ
られる。

好ましいＲ２Ｒ３としては、Ｃ３〜７のアルキル基、あ
るいはベンセン環が０１〜４のアルキル基、ハロゲン原
子またはトリフルオロメチル基によって置換されている
かまたは置換されていないフェニル基、ベンジル基、フ
ェネチル基、３フエニルプロピル基、４−フェニルブチ
ル基または５−フェニルペンチル基であり、より好まし
くは、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２−メチ
ルヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基
、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基また
は５−フェニルペンチル基である。

Ｘが表わす−（ＣＨ２）ｐ−としては、単結合、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン基が挙げられ、いずれの基も好ましい。

好ましいＸとしては、（ｉ）−（ＣＨ２）　ｐ（式中、
ｐは０または１〜５の整数を表わす。）られる。

い。

本発明に用いられるＰＣＢ誘導体の付加重合体の分子量
分布は１０００〜６０００であり、いずれの分子量のも
のであっても本発明の抗レトロウイルス作用は認められ
るが、より好ましくは分子量分布が２５００〜３５００
の範囲のものである。

本発明に用いられるＰＣＢ誘導体の付加重合体およびそ
れらの非毒性の塩自身および該重合体および該非毒性塩
の製造方法は特開昭５８−７９９７３号（Ｄｅｒｗｅｎ
ｔ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ、　８３−５９９９６に
／２５）明細書に詳しく記載されている。

すなわち、本発明に用いられるＰＣＢ誘導体の付加重合
体は、一般式ＣＩ）で示されるＰＣＢ誘導体をマイケル
付加反応に付すことにより得られる。

マイケル付加反応はよく知られているが、例えばリチウ
ム、ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を含むアルコールまた
はアルコール性水溶液中、室温以上、好ましくは５０℃
〜８０℃で３０分から６０時間反応させることにより行
なわれる。

アルカリの濃度は、０．１〜４規定であり、好ましくは
、０．５〜２規定である。反応の進行状況（重合度）を
ゲルろ過カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（
以下ＨＰＬＣと略記する。）でモニターしながら反応さ
せるのが適当である。反応終了後は常法に従って後処理
を行ない、ゲルろ過カラム、例えばセファデックス（Ｓ
ｅｐｈａｃｆｅｘ）　Ｌ　Ｈ−２０［登録商標、ファル
マシア　ファイン　ケミカルズ（Ｐｈａｒｍｃｉａ　Ｆ
ｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社製］を用いたクロマト
クラフィーで精製分離することができる。

得られた重合体の構造については次のように考なりの割
合で存在するが、原料中に存在していた１３位と１４位
の二重結合は消失していることが理解される。

従って、付加反応は原料中の活性水素、例えば１０位お
よび１１位の水素がアルカリにより引き抜かれ、生じた
アニオンが１３位または１４位２７５〜２８０ｎｍＳＹ
が＝０の場合は２９０〜３００　ｎ　ｍ）が消失し、新
たに２４０〜２５０ｎｍに２−シクロベンテノン骨格に
相当する吸収が見られる。さらに重合体の炭素−１３核
磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム中で測定した。）
では、２０５　ｐｐｍ（９位のカルボニル炭素）および
１７８ｐｐｍ（１位のカルボキシ基の炭素）付近に幅広
いシグナルがみられる。さらに１７２　ｐｐＩｌｌと１
４２ｐｌ）ｍ付近にそれぞれ１２位および８位の二重結
合炭素に基づく幅広いシグナルがみられるが、１３位お
よび１４位の二重結合炭素に基づくシグナルは消失して
いる。これらのデータにより本発明重合体の構造は２−
シクロベンテノン骨格はかとの間で付加反応が起こるも
のと推定される。アニオンの生じる活性水素は主に１０
位および／または１１位の水素であるが、それ以外にも
Ｘがおよび５位の水素が、またＹが＝Ｏを表わす場合に
は１６位の水素が引き抜かれアニオンとなる可能性があ
る。アニオンの生じる活性水素はひとつの出発原料につ
きひとつであるとは限らないので、例えば１０位の２個
の水素が共にアニオンとなり付加反応に関与することも
考えられ、１０位および１１位の水素がひとつずつアニ
オンとなり付加反応することも推測される。

生じたアニオンと付加反応する場所は１３位または１４
位が主であるが、１２位でも反応する可能性がある。

位のヒドロキシ基より生ずるアニオンもマイケル付加反
応に関与していると推測される。すなわち原料となるＰ
ＣＢ、誘導体の１５位のヒドロキシ基の水素が引き抜か
れて生じるアニオンがもう一方の原料の１４′位と付加
反応を起こしく下記式中、結合ａに相当する。）、新た
に生じた１３′位のアニオンがもとの原料の１４位に付
加反応を引き起こして（下記式中、結合すに相当する。

）下式のようなフラン環 を形成していることが考えられる。

また原料中に存在するケトンがもう一方の原料に生じた
アニオンとアルドール縮合を起こしていることも考えら
れる。

本発明重合体の構造を一義的に決定することは不可能で
あるが、上記で述べたような反応および結合が複雑に絡
み合って、重合体を構成しているものと考えられる。

当業者なら容易に理解できるが、特開昭５８−７９９７
３号明細書に記載の製造方法によると、得られた重合体
のカルボン酸部分（一般式（Ｉ）のＣ０ＯＲ’に相当す
る部分）は、マイケル付加反応に用いたアルカリ金属塩
中のアルカリ金属と塩を形成する。例えば、反応に水酸
化ナトリウム／含水エタノールを用いると、得られた重
合体はナトリウム塩として生成する。また原料として低
級アルキルエステル（Ｒ’＝Ｃ１〜４のアルキル）を用
いても、マイケル付加反応中にアルカリ加水分解を受け
、最終的にはカルボン酸のアルカリ金属塩として生成す
ることも容易に理解される。

カルボン酸の塩は公知の方法によりフリーのカルボン酸
に変換できる。この反応は、ＰＣＢ誘導体の重合体の塩
を適当な不活性有機溶媒（例えば、ジオキサン等）中、
無機酸（例えば、塩酸等）または有機酸（例えば、酢酸
、ｐ−トルエンスルホン酸等）で処理し、適当な脱塩操
作（例えば、抽出、透析、分子ふるいカラム等）を行な
うことにより行なわれる。

さらにフリーのカルボン酸を有する重合体は公知の方法
により塩に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性である
ものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（ナ
トリウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カル
シウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学
的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム
、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、
シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルア
ミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジェタノー
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）
の塩等が挙げられる。

本発明で用いられるＰＣＢ誘導体の付加重合体には、一
般式（Ｉ）の原料のＣ０ＯＲ’に相当する部分がフリー
のカルボン酸になった重合体および該重合体の非毒性の
塩が含まれることは言うまでもない。

効果 本発明に含まれるＰＣＢ誘導体の付加重合体およびその
非毒性の塩は逆転写酵素阻害活性およびレトロウィルス
の増殖抑制作用を有しており、かつ毒性が非常に少ない
ことから、ヒトを含めた哺乳動物、特にヒトのレトロウ
ィルス感染症の予防および／または治療に有用である。

ここでいうレトロウィルスとしては特に限定されないが
、例えばヒトに感染するものとしてはＨＴＬＶ、ＨＩＶ
などが挙げられ、ヒト以外の哺乳動物に感染するものと
しては、Ｍ　ｕ　Ｌ　Ｖなどが挙げられる。これ以外に
も今後発見される新種のレトロウィルスも含まれるもの
とする。

一般式（Ｉ）で示されるＰＣＢ誘導体の付加重合体およ
びその非毒性の塩を上記の目的で用いるには通常全身的
あるいは局所的に、経口または非経口で投与される。投
与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時
間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につき
１ｍｇ〜２０００ｍｇ。

好ましくは５０　ｍｇ　〜１０００ｍｇの範囲で、１日
１回から数回経口投与されるかまたは成人ひとり当り、
１回につき０．１＠ｇ〜２００ｍｇの範囲で、１日１回
から数回非経口投与される（好ましくは、静脈内投与さ
れるかまたは１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続
投与される。）。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合も
ある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリ
コール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または火剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被膜してもよい。

さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルと
してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のだめの注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し
、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される
外用液剤、塗布剤のような外用剤、直腸内投与のための
半割、腟内投与のためのべ・ンサリー等が含まれる。

実験例および実施例 以下、実験例及び実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実験例および実施例に限定
されるものではない。

実験例１ ヒト免疫不全ウィルスの逆転写酵素に対する阻害効果 ［実験方法］ 本実験はヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の逆転写酵
素（大阪大学微生物研究所申出先生より供与された。）
を用いてＧ、　Ｅｄｗｉｎらの方法に準じて行なった（
Ｊ、　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　２９．５１９−５２２（１９
７９）参照）。

すなわち、下表Ｉに示すインキュベーションメディウム
から［３Ｈ］ＴＴＰおよび酵素を除いたメディウムを平
底マイクロタイタープレートに２５μ、Ｑ／ｗｅｌｌず
つ分注した後、水冷下水発明に用いるＰＣＢ誘導体の付
加重合体（以下、本発明に用いる重合体と略記する。）
溶液（エタノールまたはジメチルスルホキシドとエタノ
ールの混合液によって所定の濃度に希釈した。）１μｇ
を各ｗｅｌ　ｌに加えた。混合液を３７℃で５分間ブレ
インキュベートしたのち、［３Ｈ］ＴＰＰおよび酵素を
含むインキュベーションメディウム２５μｇ／ｗｅｌｌ
を加え、３７℃で１時間インキュベーションした。この
場合、酵素量は後記の取り込み放射活性が約２００００
ｃｐｍ／　ｗｅｌ　Ｉとなるように希釈して用いた。反
応混合液に１０％トリフルオロ酢酸１５０μ４７／ｗｅ
ｌｌを加え、かくはん後３０分間氷冷した。内容物をガ
ラスフィルター上に移し、フィルターを乾燥した後、フ
ィルター中のトリチウムの放射活性を測定した。本発明
に用いる重合体群と対照群のそれぞれの放射活性より、
阻害率を算出した。

表１．　インキュベーションメデイウム得られた重合体
の物性値 １）ＨＰＬＣのピークにおける リテンションタイム（分）：１３．５分分子量分布：Ｊ
、０００〜６０００ ＩＲ（ν）：　２９３０．１７００．１４００．１２３
０゜１０８０、１０４５ｃｍ−’ ＵＶ（λ）＋２４５ｎｍ ２）物性値はカリウム塩に同じ。

３）ＨＰＬＣのピークにおける リテンションタイム（分）：１４．０分分子量分布：　
１ｏｏｏ〜６０００ Ｉ　Ｒ（ν）　　：　２９５０．１７４０．１６００．
１４５０゜１３５０、１２５０印−１ ＵＶ（λ）：２４０ｎｍ 結果を次表に示す。

表■：逆転写酵素阻害効果 実験例２ ヒト免疫不全ウィルスに対する増殖抑制効果［実験方法
］ ヒトリンパ球系細胞（Ｍｏｌｔ４クローン８、京都大学
ウィルス研究所足立昭二先生より供与された。）２．５
ｘｌＯ個／ｍｌのものを１ｍｌ、ヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩ　Ｖ）貯蔵溶液０．５ｍｌおよび１．５−ジメチ
ル−１，５−ジアザウンデカメチレンポリメトプロミド
（商品名ポリブレン、アルドリッチ社製）６４μｇ／ｍ
ｌのものを０．５ｍｌの混合物を５％二酸化炭素存在化
、３７℃で約７時間培養してリンパ球系細胞をＨＩＶで
感染させた。

その後、本発明に用いる重合体を含有した培養液８ｍｌ
を添加して培養を続けた。感染後１日目に培養液５ｍｌ
を新しく調製した本発明に用いる重合体含有培養液と交
換し、その後２日に１回の割合で培養を続けた。

培養後一定期日経過したら各サンプル培養全域（５０視
野）を倒立顕微鏡を用いて鏡検し、巨細胞（ｇｉａｎｔ
　ｃｅｌｌ）の有無を調べた。巨細胞はＨＩＶの増殖の
結果束じることが知られている（Ｓｃｉｅｎｃｅ。

２４０、６４６（１９８８））参照のこと）。

結果を次表に示す。なお、表中の各記号はそれぞれ以下
の意味を表わす。

＋＋Ｈ５Ｑ視野中に、合計数で１１個以上の巨細胞が認
められた。

表■：　レトロウィルス増殖抑制効果 −：５０視野中に、１個の巨細胞も認められなかった。

＋：５０視野中に、合計数で１０個以下の巨細胞が認め
られた。

＊）ＡＺＴ：３’　−アジド−３′−デスオキシチミジ
ン考察 重合体２は３０〜１００μｇ　／　ｍｌの濃度で、レト
ロウィルス（ＨＩ　Ｖ）の増殖を感染８日目まで完全に
抑制していることがわかる。

実験例３ 急性毒性試験 １０週令のウィスター系雄性ラット４匹に、本発明に用
いる重合体（重合体１）を生理食塩水に溶かして（５０
ｍｇ／ｋｇ動物体重）静脈内投与したところ、死亡例は
まったく見られなかった。また、異常を示すような兆候
も観察されなかった。従って、本発明に用いる重合体の
毒性は非常に低いものであり、医薬品として充分安全に
使用できることが確認された。

実施例１ 本発明に用いる重合体（重合体２）１００ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム２ｇおよび乳糖１８ｇを均一になるま
でよく混合した後常法により打錠して、１錠中に１００
ｍｇの活性物質を含む錠剤１０００錠を得た。得られた
錠剤は常法によりヒドロキシプロピルセルロースでコー
ティングし、目的とする経口投与用錠剤とした。

実施例２ 本発明に用いる重合体（重合体２）１０ｇを注射用蒸留
水４０００ｍ１に溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し
た後、１０ｍ１容量のアンプルに４ｍｌずつ充填し凍結
乾燥して溶閉し、１アンプル中に１０ｉ＋ｇの活性成分
を含む注射用凍結乾燥製剤１０００本を得た。

特許出願人　　小野薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし
   、 Ｒ＾２は単結合またはＣ１〜５のアルキレン基を表わし
   、 Ｒ＾３は（ｉ）水素原子、 （ｉｉ）水酸基により置換されているかまたは置換され
   ていないＣ１〜１０のア ルキル基、 （ｉｉｉ）Ｃ１〜４のアルキル基によって置換されてい
   るかまたは置換されてい ないＣ４〜７のシクロアルキル基、 または （ｉｖ）Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはト
   リフルオロメチル基によ って置換されているかまたは置換さ れていないフェニル基またはナフチ ル基を表わし、 Ｘは（ｉ）−（ＣＨ＿２）＿ｐ−（式中、ｐは０または
   １〜５の整数を表わす。） （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 二重結合の配置はＺである。） （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｉｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 二重結合の配置はＥである。） を表わし、 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、▲数式
   、化学式、表等があります▼はα−またはβ−配置また
   はそれらの混合物を表わす。）または＝Ｏを表わし、 Ｃ＿１＿３−Ｃ＿１＿４間の二重結合の配置はＥである
   。）で示されるＰＧＢ誘導体をマイケル付加反応に付す
   ことにより得られる分子量分布１０００〜６０００であ
   る付加重合体または該重合体の非毒性の塩を有効成分と
   して含有する抗レトロウイルス剤。