FR2672214A1 - Application de polymeres biologiquement actifs, pour l'obtention d'un medicament pour le traitement d'infections a retrovirus. - Google Patents
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Abstract
Application de polymères aromatiques biologiquement actifs ayant une structure alcoylaryle comprenant 5 à 50 unités aromatiques répétitives, capables de former un squelette linéaire de structure secondaire hélicoïdale, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif des infections à rétrovirus.
Description
La présente invention concerne l'obtention d'un médicament utile pour la prophylaxie et le traitement thérapeutique d'infections à rétrovirus et plus spécialement pour la prophylaxie et le traitement thérapeutique du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) et de syndromes associés ARC (AIDS related complex)].
Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement de sujets qui ont été exposés aux virus HIVs (human immunodeficiency virus), en particulier les séropositifs asymptomatiques, qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois et les années à venir après la primoinfection.
Selon l'invention, ce médicament contient un ou plusieurs produits de la classe des polymères aromatiques biologiquement actifs.
Plus particulièrement ces polymères comprennent 5 à 50 unités aromatiques répétitives capables de former un squelette linéaire ayant une structure secondaire hélicoïdale dans laquelle le diamètre de ladite structure est inférieur à 3 fois le diamètre maximum du groupe aryle composant le squelette.
L'activité antithrombotique de ces polymères a déjà été mise en.évidence et décrite dans les demandes de brevets américains
US SN 440 584 et US SN 440 586.
US SN 440 584 et US SN 440 586.
Une classe de polymères constituant le médicament selon la présente invention est composée d'un noyau aromatique mononucléaire substitué formant les unités répétitives de la chaine. Ces unités sont appelées "unités monomères".
Une autre classe correspond aux polymères substantiellement linéaires ayant une stucture hélicoïdale telle que mentionnée ci-dessus, constituée d'unités répétitives de 2 cycles aromatiques mononucléaires substitués et liés entre eux par un pont alcoylène.
De préférence, les positions des substituants de chaque cycle, ont la même orientation (ortho, méta ou para) par rapport au pont alcoylène. Ces polymères sont obtenus par formation du dimère à partir de l'unité monomère, puis polymérisation. Les unités de cette seconde classe de polymères sont appellées "unités dimères" Les polymères ainsi préparés contiennent environ de 3 à 25 unités dimêres.
Une troisième classe de polymères substantiellement linéaires ayant une stucture hélicoïdale telle que mentionnée ci-dessus est constituée de polymères dans lesquels le motif répétitif contient au moins 3 cycles aromatiques substitués de façon identiques et liés entre eux par un pont alcoylène. Ces polymères sont préparés dans un premier temps par formation du multimère (trimère, tétramère ... de la forme monomère) puis par polymérisation du multimer. Dans certains cas une simple dimérisation du multimer sera suffisante pour produire un polymère selon l'.lven- tion. Les unités de cette troisème classe de polymères sont appellées "unités multimères".Dans la mesure où les polymères selon l'invention contiennent environ 5 à 50 motifs cycliques aromatiques, les polymères constitués d'unités trimères contiennent environ 2 à 16'de ces unités, les polymères constitués d'unités tétramères contiennent environ 2 à 12 motifs tétramères.
Le groupe aryle de la structure alcoylaryle du squelette des polymères est substitué par des substituants hydroxy, carboxy, carboxyalcoyle dont la partie alcoyle peut être substituée par un radical hydroxy ou carboxyalcoyloxy.
Les motifs monomères répondant à la présente invention peuvent être représentés par la formule générale
un sel ou un ester, dans laquelle X est un radical hydroxy et Y est un atome d'hydrogène, ou bien X et Y représentent des radicaux hydroxy respectivement situés en position méta l'un par rapport à l'autre et R est un radical carboxy, carboxyalcoyle éventuellement substitué par un radical hydroxy ou carboxyalcoyloxy, étant entendu que les portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
un sel ou un ester, dans laquelle X est un radical hydroxy et Y est un atome d'hydrogène, ou bien X et Y représentent des radicaux hydroxy respectivement situés en position méta l'un par rapport à l'autre et R est un radical carboxy, carboxyalcoyle éventuellement substitué par un radical hydroxy ou carboxyalcoyloxy, étant entendu que les portions alcoyle contiennent 1 ou 2 atomes de carbone.
Les polymères de la première classe citée ci-dessus pourront être représentés par la structure
sous forme de sel ou d'ester, dans laquelle x, Y et R sont définis comme précédemment, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et z est un nombre entier allant de 3 à 48.
sous forme de sel ou d'ester, dans laquelle x, Y et R sont définis comme précédemment, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et z est un nombre entier allant de 3 à 48.
Les polymères de la seconde classe citée ci-dessus pourront être obtenus à partir de la structure dimère
sous forme de sel ou d'ester, dans laquelle X, Y, R et R' sont définis comme précédemment et z est un nombre entier allant de 1 à 23.
sous forme de sel ou d'ester, dans laquelle X, Y, R et R' sont définis comme précédemment et z est un nombre entier allant de 1 à 23.
Les polymères utilisés pour la préparation d'un médicament selon la présente invention peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme de leurs sels de leurs esters ou de leurs hydrates, qui entrent également dans le cadre de la présente invention. Les sels pouvant être utilisés sont les sels pharmaceutiquement acceptables. Les autres sels peuvent être utilisés à titre d'intermédiaires pour la préparation du produit en soi ou d'un autre sel pharmaceuti quement acceptable, par réaction d'échange.
A titre d'exemple, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être choisis parmi les sels formés avec les bases azotées comme notamment ammoniac, benzathine, procaïne, diéthanolamine, choline, N-méthylglucamine, ou des dérivés de celles-ci. Les els pharmaceutiquement acceptables peuvent également être choisis parmi les sels métalliques, par exemple sels d'aluminium, de calcium, de lithium, de magnésium, de potassium, de sodium, de zinc ...
Les sels des polymères utilisés selon l'invention, peuvent être préparés par addition d'une solution aqueuse de la base à une suspension du polymère dans l'eau puis élimination de l'eau sous pression réduite.
Lorsque le monomère de formule générale (I) est un ester, le reste de l'ester est un radical alcoyle droit ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone.
D'une façon générale les polymères constitués d'une unité cyclique aromatique mononucléaire peuvent être préparés par polymérisation du composé monomère de formule générale (I), avec le formaldéhyde, un autre alcoylaldéhyde ou un précurseur sous forme trimère ou polymère, dans un milieu non oxydant en présence d'un acide minéral ou organique. Le rapport molaire du monomère par rapport à l'aldéhyde peut être de l'ordre d'environ 5:1 à 1:10, de préférence environ 2:1 à environ 1:3, le rapport voisin de 10:9 étant préféré.
La réaction s'effectue à une température voisine de 50 à 1500C, sous pression atmosphérique, pendant une durée de 10 minutes à environ 5 heures. Une telle réaction conduit généralement à un mélange de polymères, pouvant éventuellement comprendre des polymères à plus de 50 ou moins de 5 cycles aromatiques; mais la quantité de polymère ayant de 5 à 50 motifs cycliques aromatiques est tout à fait prédominante. Une fraction déterminée du mélange des polymères peut être alors séparée par chromatographie.
Les polymères incluant dans leur chaîne l'unité dimère définie précédemment, comme motif répétitif, peuvent être préparés par réaction du composé monomère de formule générale (I) avec le formaldéhyde, un autre alcoylaldéhyde ou un précurseur sous forme trimère ou polymère, en tilieu non oxydant en présence d'un acide minéral ou organique, dans des conditions favorisant la formation du dimère. Une méthode pour préparer un tel dimère est décrite par
Smith & coll., Anal. Chem., 21(11), 1334 (1949). Généralement, on opère en présence d'un excès du dérivé aromatique. La réaction s'effectue en un temps court, le produit n'ayant pas réagi est éliminé, permettant ainsi d'obtenir un dimère de structure homogène.
Smith & coll., Anal. Chem., 21(11), 1334 (1949). Généralement, on opère en présence d'un excès du dérivé aromatique. La réaction s'effectue en un temps court, le produit n'ayant pas réagi est éliminé, permettant ainsi d'obtenir un dimère de structure homogène.
Le dimère peut être polymérisé par réaction avec le formaldéhyde, un autre alcoylaldéhyde ou un précurseur sous forme trimère ou polymère en milieu non oxydant en présence d'un acide minéral ou organique. Le rapport molaire du dimère par rapport à l'aldéhyde peut être de l'ordre d'environ 5:1 à 1:10, de préférence environ 2:1 à environ 1:3, le rapport voisin de 10:9 étant préféré.
La réaction s'effectue à une température voisine de 50 à 1500C, sous pression atmosphérique, pendant une durée de 10 minutes à environ 5 heures. Une telle réaction conduit généralement à un mélange de polymères, pouvant éventuellement comprendre des polymères à plus de 25 ou moins de 3 motifs dimères aromatiques; mais la quantité de polymère ayant de 3 à 25 motifs dimères aromatiques est tout à fait prédominante. Une fraction déterminée du mélange des polymères peut être alors séparée par chromatographie.
Selon un autre mode de préparation, le dimère peut aussi être polymérisé par une série séquentielle de dimérisations permettant d'obtenir par exemple des tétramères, des octamères,...En utilisant ainsi des conditions contrôlées, il est possible de produire des polymères de structure homogène d'une dimension prévisible et bien définie. Par exemple, des dimères peuvent être à nouveau dimérisés pour former des tétramères; des dimères et des tétramères peuvent réagir pour donner des hexamères ....
En- appliquant des conditions de réaction contrôlées produisant exclusivement le dimère, il est possible de préparer l'enchaînement alcoylaryle des polymères. Par exemple par action d'un anion arylique sur un halogénure arylique. Le dimère résultant peut alors être converti en un anion arylique qui pourra être mis en réaction avec un autre halogénure arylique. Ce procédé peut être employé pour la production. de polyst:res ayant un degrès précis de polymérisation.
Les-polymères incluant dans leur chaîne l'unité multimère définie précédemment, comme motif répétitif, peuvent être préparés par réaction du composé monomère de formule générale (I) avec le formaldéhyde, un autre alcoylaldéhyde ou un précurseur sous forme trimère ou polymère, en milieu non oxydant en présence dtun acide minéral ou organique, dans des conditions favorisant la formation du multimère désiré. Généralement, on opère en présence d'un excès du dérivé aromatique. La réaction s'effectue en un temps court, le produit n'ayant pas réagi est éliminé, permettant ainsi d'obtenir un multimère de structure hétérogène. Le multimère attendu peut être séparé du mélange des multimères par chromatographie.
Le multimère ainsi obtenu peut être polymérisé par réaction avec le formaldéhyde ou un autre alcoylaldéhyde en milieu non oxydant en présence d'un acide minéral ou organique. Le rapport molaire du multimère par rapport à l'aldéhyde peut être de l'ordre d'environ 5:1 à 1:10, de préférence environ 2:1 à environ 1:3, le rapport voisin de 10:9 étant préféré. La réaction s'effectue généralement à une température voisine de 50 à 1500C, sous pression atmosphérique, pendant une durée de 10 minutes à environ 5 heures. Une telle réaction conduit généralement à un mélange de polymères, pouvant éventuellement comprendre des polymères à plus de 50 ou moins de 5 motifs cycliques aromatiques; mais la quantité de polymère ayant de 5 à 50 motifs cycliques aromatiques est tout à fait prédominante. Les polymères désirés peuvent être isolés du mélange des polymères par chromatographie.
Préparation de polymères homogènes particuliers :
Des polymères de dimensions très spécifique peuvent être préparés par dimérisation des dimères et/ou des multimères de différentes dimensions préparés selon les méthodes ci-dessus. Par exemple un polymère homogène de 15 unités cycliques aromatiques peut être obtenu par dimérisation d'un octamère de structure homogène (lui-même préparé par 3 dimérisations successives d; monomère) et d'un heptamère de structure homogène (préparé par dimérisation du trimère et du tétramère).
Des polymères de dimensions très spécifique peuvent être préparés par dimérisation des dimères et/ou des multimères de différentes dimensions préparés selon les méthodes ci-dessus. Par exemple un polymère homogène de 15 unités cycliques aromatiques peut être obtenu par dimérisation d'un octamère de structure homogène (lui-même préparé par 3 dimérisations successives d; monomère) et d'un heptamère de structure homogène (préparé par dimérisation du trimère et du tétramère).
Par comparaison au polymère obtenu directement à partir du monomère, il est entendu que les polymères préparés par l'intermédiaire du dimère et/ou des multimères possèdent une structure répétitive plus régulière qui peut conduire à une structure hélicoïdale secondaire plus régulière aussi. La régularité de l'hélice augmente avec le nombre d'unités cycliques comprises dans l'unité multimère.
L'activité anti-rétrovirus des polymères définis précédemment a été mise en évidence dans les tests qui suivent.
Il a été démontré que les polymères utilisés selon l'invention inhibent l'effet cytopathogène et la multiplication du virus HIV, en cultures cellulaires, à des concentrations dépourvues d'effet cytostatique.
Les tests ont été mis en oeuvre dans une lignée cellulaire permissive (cellules lymphoblastoïdes humaines CEM).
Les produits à tester sont mis en solution à raison de 1mg/ml dans de l'eau distillée.
Les solutions-mères sont diluées à la concentration voulue au moyen de tampon phosphate isotonique (TPI). Les activités ont été dosées à des concentrations allant de 100 à 0,03 pg/ml.
Le test est réalisé sur la lignée lymphoblastoïde CEM clone 13. Dans une microplaque de 96 puits on dépose 25 pl/puit d'une solution de produit à tester ou de tampon phosphate isotonique (TPI) dans le cas des contrôles. Les produits sont étudiés à différentes concentrations (souvent 8), à raison de 6 puits par concentration. On ajoute alors 125 pl d'une suspension de cellules
CEM dans le milieu RPMI [contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline, 100 pg/ml de streptomycine et 2 Wmoles/ml de glutamine (8x104 cellules par ml)1 et les microplaques sont incubées une heure à 370C, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique.L'essai est fait en double : une partie sur cellules infectées, pour la détermination de l'activité antivirale et l'autre partie sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxité des produits. On infecte la première série de 3 puits avec HIV (100 pl par puit d'une suspension de virus LAV-1-BRU Barré-Sinoussi et coll., Science, 220, 868 (1983) contenant environ 200 TCID5O) tandis que l'autre série de 3 puits reçoit 100 pl de milieu RPMI tel que défini précédemment. Après 7 jours d'incubation, 100 pl de surnageant sont prélevés et seront utilisés par la suite pour le dosage de la reverse transcriptase et de l'antigène p24. La viabilité cellulaire est déterminée selon une modification de la technique décrite par R. PAUWELS et coll., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988).
CEM dans le milieu RPMI [contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline, 100 pg/ml de streptomycine et 2 Wmoles/ml de glutamine (8x104 cellules par ml)1 et les microplaques sont incubées une heure à 370C, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique.L'essai est fait en double : une partie sur cellules infectées, pour la détermination de l'activité antivirale et l'autre partie sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxité des produits. On infecte la première série de 3 puits avec HIV (100 pl par puit d'une suspension de virus LAV-1-BRU Barré-Sinoussi et coll., Science, 220, 868 (1983) contenant environ 200 TCID5O) tandis que l'autre série de 3 puits reçoit 100 pl de milieu RPMI tel que défini précédemment. Après 7 jours d'incubation, 100 pl de surnageant sont prélevés et seront utilisés par la suite pour le dosage de la reverse transcriptase et de l'antigène p24. La viabilité cellulaire est déterminée selon une modification de la technique décrite par R. PAUWELS et coll., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988).
Les puits, contenant encore les cellules (infectées ou non infectées), reçoivent 20 pl d'une solution de MTT (bromure de 4,5-di méthylthiazol-2-yl 2,5-diphényl tétrazolium) à 7 mg/ml dans du tampon phosphate isotonique. Pendant une période d'incubation de 3 heures, le MTT est converti en un sel de formazan (bleu) à l'intérieur des cellules vivantes et proportionnellement à leur nombre, alors que rien n'apparaît dans les puits ne contenant plus que des cellules mortes. On ajoute alors 100 pl d'isopropanol (contenant 0,04 mole/l d'acide chlorhydrique) et les microplaques sont agitées jusqu'à la solubilisation du bleu de formazan. L'absorption à 540 nm est lue avec un lecteur automatique de réactions ELISA en microplaques.
Dans ces conditions les cellules infectées sont lysées à environ 60-70 t par rapport aux cellules non infectées.
La formule
DO (cell. traitées et inf.) - DO (cell. non traitées et inf.)
DO (cell. traitées et non inf.) - DO (cell. non traitées et inf.) permet de calculer le taux de protection (%) d'un produit déterminé.
DO (cell. traitées et inf.) - DO (cell. non traitées et inf.)
DO (cell. traitées et non inf.) - DO (cell. non traitées et inf.) permet de calculer le taux de protection (%) d'un produit déterminé.
Les résultats figurent ci-après dans le tableau I.
La multiplication virale a été déterminée par dosage de la transcriptase inverse du virus HIV.
L'activité de la transcriptase inverse est mesurée directement sur 50 p1 de surnageant de culture. 10 pl de tampon contenant 0,5 M de KCl, 5 mM de dithiotreitol (DTT) et 0,5 % de triton X-100 sont ajoutés à tous les micropuits contenant les 50 pl de surnageant à tester. 40 pl de tampon contenant les 1,25 mM d'éthylène gly col-bis(B-aminoéthyl éther) (EGTA), 0,125 mM de Tris.HCl pH 7,8, 12,5 mM de MgC12, 3 pCi de (3H) thymidine triphosphate (TTP), 0,05
DO260 d'acide polyadénylique - acide thymidylique (poly rA-oligo dT) sont ajoutés ensuite. La microplaque est couverte au moyen d'un film plastique et incubée 60 minutes à 370C.
DO260 d'acide polyadénylique - acide thymidylique (poly rA-oligo dT) sont ajoutés ensuite. La microplaque est couverte au moyen d'un film plastique et incubée 60 minutes à 370C.
On arrête la réaction en ajoutant 20 pl d'une solution glacée de 120 mM de Na4P207 dans 60 % d'acide trichloracétique et les échantillons sont placés 15 minutes sur le lit de glace.
Les précipités sont filtrés sur fibres de verre en utilisant un laveur de cellules (Skatron) et les filtres sont lavés avec une solution de 12 mN de Na4P207 dans 5 % d'acide trichloracétique.
Les filtres sont séchés et la radioactivité est comptée après ajout d'un liquide scintillant.
L'activité trancriptase inverse TI est proportionnelle à la quantité de radioactivité acido-précipitable. Le % d'inhibition de la production virale est calculé au moyen de la formule 1-(cpm surnageants de cellules traitées et inf.) cpm surnageants de cellules non traitées et inf.
Enfin il a été également montré par le dosage de l'antigène p24, que les polymères utilisés selon la présente invention inhibent la réplication du virus.
Les dosages de la protéine p24 sont effectués au moyen d'un kit ELISA (Du Pont de Nemours) utilisé selon les indications du fabricant.
Les résultats obtenus dans les dosages de la trancriptase inverse et dans les dosages de la protéine p24 sont donnés ci-après dans le tableau I.
Tableau I
Produit <SEP> étudié <SEP> Concentration <SEP> Résultarts <SEP> à <SEP> J7 <SEP> Dosage <SEP> de <SEP> la <SEP> Dosage <SEP> de <SEP> la <SEP> protéine
<tb> <SEP> du <SEP> produit <SEP> Densité <SEP> optique <SEP> %de <SEP> Transcriptase <SEP> p <SEP> 24
<tb> <SEP> étudié <SEP> (DO) <SEP> protection <SEP> coups <SEP> % <SEP> Ag <SEP> p24 <SEP> %
<tb> <SEP> g/ml <SEP> cellules <SEP> cellules <SEP> par <SEP> mn <SEP> inhibtion <SEP> ng/ml <SEP> inhibition
<tb> <SEP> infectées <SEP> non <SEP> (cpm)
<tb> <SEP> infectées
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 415 <SEP> 1 <SEP> 232 <SEP> 0% <SEP> 101 <SEP> 336 <SEP> 0% <SEP> 1 <SEP> 132,7 <SEP> 0%
<tb> <SEP> 0,03 <SEP> 387 <SEP> 1 <SEP> 172 <SEP> -4% <SEP> 115 <SEP> 005 <SEP> -13%
<tb> <SEP> 0,10 <SEP> 431 <SEP> 1 <SEP> 249 <SEP> 2% <SEP> 125 <SEP> 216 <SEP> -24% <SEP> 913,9 <SEP> 19%
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 419 <SEP> 1 <SEP> 267 <SEP> 0% <SEP> 135 <SEP> 451 <SEP> -34% <SEP> 1 <SEP> 342 <SEP> -18%
<tb> <SEP> 1 <SEP> 512 <SEP> 1 <SEP> 304 <SEP> 11% <SEP> 99 <SEP> 666 <SEP> 2% <SEP> 1 <SEP> 337,2 <SEP> -18%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 639 <SEP> 1 <SEP> 310 <SEP> 25% <SEP> 86 <SEP> 770 <SEP> 14% <SEP> 442,8 <SEP> 61%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 845 <SEP> 1 <SEP> 284 <SEP> 49% <SEP> 43 <SEP> 224 <SEP> 57% <SEP> 143,8 <SEP> 87%
<tb> <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP> 087 <SEP> 1 <SEP> 161 <SEP> 90% <SEP> 12 <SEP> 283 <SEP> 88% <SEP> 47,6 <SEP> 96%
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 415 <SEP> 1 <SEP> 332 <SEP> 0% <SEP> 63 <SEP> 204 <SEP> 0% <SEP> 845,7 <SEP> 0%
<tb> <SEP> 0,03 <SEP> 420 <SEP> 1 <SEP> 377 <SEP> 1% <SEP> 76 <SEP> 898 <SEP> -13%
<tb> <SEP> 0,10 <SEP> 446 <SEP> 1 <SEP> 434 <SEP> 3% <SEP> 97 <SEP> 779 <SEP> -43%
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 434 <SEP> 1 <SEP> 441 <SEP> 2% <SEP> 76 <SEP> 113 <SEP> -12% <SEP> 978,2 <SEP> -16%
<tb> <SEP> 1 <SEP> 658 <SEP> 1 <SEP> 319 <SEP> 27% <SEP> 82 <SEP> 094 <SEP> -20% <SEP> 628,7 <SEP> 26%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 117 <SEP> 1 <SEP> 193 <SEP> 90% <SEP> 20 <SEP> 604 <SEP> 70% <SEP> 114,1 <SEP> 87%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 1 <SEP> 287 <SEP> 1 <SEP> 267 <SEP> 102% <SEP> 103 <SEP> 100% <SEP> > 6,4 <SEP> < 92%
<tb> <SEP> 30 <SEP> 1 <SEP> 146 <SEP> 1 <SEP> 242 <SEP> 88% <SEP> 72 <SEP> 100% <SEP> 4,7 <SEP> 99%
<tb> Exemple <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 265 <SEP> 614 <SEP> 0% <SEP> 323 <SEP> 407 <SEP> 0% <SEP> 1,500 <SEP> 0,0%
<tb> <SEP> 0,03 <SEP> 283 <SEP> 709 <SEP> 4% <SEP> 405 <SEP> 753 <SEP> -25%
<tb> <SEP> 0,10 <SEP> 248 <SEP> 819 <SEP> -3% <SEP> 488 <SEP> 790 <SEP> -51%
<tb> <SEP> 0,30 <SEP> 389 <SEP> 723 <SEP> 27% <SEP> 644 <SEP> 002 <SEP> -99%
<tb> <SEP> 1 <SEP> 562 <SEP> 679 <SEP> 75% <SEP> 527 <SEP> 595 <SEP> -63% <SEP> 0,937 <SEP> 37,5%
<tb> <SEP> 3 <SEP> 648 <SEP> 635 <SEP> 104% <SEP> 94 <SEP> 231 <SEP> 71% <SEP> 0,161 <SEP> 89,3%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 619 <SEP> 628 <SEP> 98% <SEP> 6 <SEP> 978 <SEP> 98% <SEP> 0,027 <SEP> 98,2%
<tb> <SEP> 30 <SEP> 709 <SEP> 724 <SEP> 97% <SEP> 4 <SEP> 242 <SEP> 99% <SEP> 0,022 <SEP> 98,5%
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Ces résultats mettent notamment en évidence l'inhibition totale de la production de transcriptase inverse et de protéine p24 dans le cas des produits des exemples 3, 5, 6 et 7. De plus les polymères utilisés selon l'invention présentent un intérêt considérable du fait de leur absence de toxicité à des concentrations élevées.
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Ces résultats mettent notamment en évidence l'inhibition totale de la production de transcriptase inverse et de protéine p24 dans le cas des produits des exemples 3, 5, 6 et 7. De plus les polymères utilisés selon l'invention présentent un intérêt considérable du fait de leur absence de toxicité à des concentrations élevées.
La présente invention concerne l'obtention d'une composition pharmaceutique contenant au moins un polymère tel que défini précédemment, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont capables d'inhiber la réplication des retrovirus et donc de réduire la progression vers la maladie ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.
Notamment dans le cas des infections par le HIV, en inhibant la réplication de ce virus, elles sont capables de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets infectés.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont susceptibles d'empécher ou de ralentir l'évolution des sujets infectés par rétrovirus vers un stade aggravé de la maladie.
Elles peuvent être utilisées à titre préventif ou curatif.
Par "préventif" on entend le fait de prévenir l'évolution chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par rétrovirus.
Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immunodéprimés.
Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions stériles pour administrations parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Comme composition solides pour l'administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifinat tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour l'administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour adminisration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semmi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et des facteurs propres au produit et au sujet à traiter. Généralement chez l'adulte les doses sont comprises entre 50 et 500 mg par injection en 1 à 4 injections par jour, par voie intraveineuse.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la préparation des produits utilisés selon l'invention.
Exemple 1
On ajoute 1 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré - 95-98% en poids), à 5 g (36,2 mmoles) d'acide salicylique (acide hydroxy-2 benzoïque) et 1,09 g (36,3 mmoles) de trioxane dans 20 cm3 d'acide acétique à 900C. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures, refroidi à la température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide obtenu est lavé à l'eau, dissous dans l'ammoniaque et concentré à sec, à la chaleur, sous pression réduite.
On ajoute 1 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré - 95-98% en poids), à 5 g (36,2 mmoles) d'acide salicylique (acide hydroxy-2 benzoïque) et 1,09 g (36,3 mmoles) de trioxane dans 20 cm3 d'acide acétique à 900C. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures, refroidi à la température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide obtenu est lavé à l'eau, dissous dans l'ammoniaque et concentré à sec, à la chaleur, sous pression réduite.
Exemple 2
2,5 g d'acide dihydroxy-2,6 benzoïque (16,2 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique sont chauffés à 900C jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. A l'écart de la chaleur, on ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) et agite pendant 2 minutes puis ajoute 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré). La solution est chauffée à 900C pendant 1 heure, refroidie, diluée à l'eau et filtrée. Le produit solide est lavé à l'eau, dilué avec une solution d'ammoniaque (3-1 en volumes
H2O/NH4OH concentré), filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
2,5 g d'acide dihydroxy-2,6 benzoïque (16,2 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique sont chauffés à 900C jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. A l'écart de la chaleur, on ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) et agite pendant 2 minutes puis ajoute 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré). La solution est chauffée à 900C pendant 1 heure, refroidie, diluée à l'eau et filtrée. Le produit solide est lavé à l'eau, dilué avec une solution d'ammoniaque (3-1 en volumes
H2O/NH4OH concentré), filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 3
qn ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à une solution chauffée à 900C de 2,5 g d'acide dihydroxy-2,4 benzoïque (16,2 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique, puis agite le mélange pendant 2 minutes. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures, refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est lavé à l'eau, dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
qn ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à une solution chauffée à 900C de 2,5 g d'acide dihydroxy-2,4 benzoïque (16,2 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique, puis agite le mélange pendant 2 minutes. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 2 heures, refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est lavé à l'eau, dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 4
On ajoute 0,49 g de trioxane (16,29 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 benzoïque (18,1 mmoles) chauffés à 900C, puis agite le mélange pendant 2 minutes. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures, puis refroidi à température ambiante, versé dans l'eau et filtré Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
On ajoute 0,49 g de trioxane (16,29 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 benzoïque (18,1 mmoles) chauffés à 900C, puis agite le mélange pendant 2 minutes. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures, puis refroidi à température ambiante, versé dans l'eau et filtré Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 5
On ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à 2,5 g d'acide dihydroxy-3,5 benzoïque (16,2 mmoles) dans 14 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C, puis agite le mélange pendant 5 minutes.
On ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à 2,5 g d'acide dihydroxy-3,5 benzoïque (16,2 mmoles) dans 14 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C, puis agite le mélange pendant 5 minutes.
0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, filtré et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 6
On. ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 phénylacétique (16,4 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
On. ajoute 0,44 g de trioxane (14,61 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 phénylacétique (16,4 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 2 heures, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 7
On ajoute 0,40 g de trioxane (13,38 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique (14,79 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
On ajoute 0,40 g de trioxane (13,38 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique (14,79 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 8
On ajoute 0,40 g de trioxane (13,38 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 mandélique (14,88 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 20 minutes à 900C, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
On ajoute 0,40 g de trioxane (13,38 mmoles) à 2,5 g d'acide hydroxy-4 mandélique (14,88 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique chauffé à 900C. 0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé pendant 20 minutes à 900C, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le produit solide est dissous dans une solution aqueuse diluée d'ammoniaque et concentré à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 400C.
Exemple 9
Etape nO 1 : formation du dimère.
Etape nO 1 : formation du dimère.
40 g d'acide salicylique (0,29 mole) et 3,5 g de trioxane (0,1164 mole) dans 50 cm3 d'acide acétique sont chauffés à 950C jusqu'à ce que tout l'acide salicylique soit dissous. A l'écart de la chaleur, on ajoute 0,5 g d'acide sulfurique dans 2,5 cm3 d'acide acétique. Après 5 minutes, le mélange est versé dans 2 litres d'eau et agité pendant environ 30 minutes puis filtré. Le solide obtenu est dilué avec 200 cm3 d'un mélange 1-1 acide acétique/eau, filtré, puis dilué par l'eau, filtré à nouveau, lavé et séché sous pression réduite.
Etape n02 : polymérisation du dimère.
0,5 cm3 d'un mélange 4-1 (en volumes) d'acide acétique/acide sulfurique (concentré) est ajouté à 1,5 g de l'acide disalicylique obtenu précédemment (5,21 moles) et 0,47 g de trioxane (15,63 moles) dans 10 cm3 d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé pendant environ 4 heures à 900C, puis refroidi à température ambiante, dilué à l'eau et filtré. Le résidu est dilué par une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, concentré sur bain d'huile à 900C et concentré à sec sous pression réduite.
Exemple 10
A une solution de 2,50 g d'acide (hydroxy-4 phényl)-3 propionique (15,1 mmoles) et de 0,407 g de trioxane-1,3,5 (4,52 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique à 900C, on ajoute 0,5 cm3 d'une solution à 20% d'acide sulfurique concentré dans l'acide acétique. Le mélange est chauffé à 900C pendant 2 heures, versé sur de l'eau glacée et filtré. Le solide obtenu est lavé à l'eau et dissous dans une solution aqueuse d'ammoniaque. Le polymère attendu est obtenu après concentration à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 450C
Exemple 11
Une solution d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique et d'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes) dans 30 cm3 de méthanol est agitée pendant 18 heures à température ambiante.L'hydroxy-4 phénoxy acéta te de méthyle est obtenu après concentration à sec sous pression réduite et utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
A une solution de 2,50 g d'acide (hydroxy-4 phényl)-3 propionique (15,1 mmoles) et de 0,407 g de trioxane-1,3,5 (4,52 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique à 900C, on ajoute 0,5 cm3 d'une solution à 20% d'acide sulfurique concentré dans l'acide acétique. Le mélange est chauffé à 900C pendant 2 heures, versé sur de l'eau glacée et filtré. Le solide obtenu est lavé à l'eau et dissous dans une solution aqueuse d'ammoniaque. Le polymère attendu est obtenu après concentration à sec sous pression réduite à une température inférieure ou égale à 450C
Exemple 11
Une solution d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique et d'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes) dans 30 cm3 de méthanol est agitée pendant 18 heures à température ambiante.L'hydroxy-4 phénoxy acéta te de méthyle est obtenu après concentration à sec sous pression réduite et utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
Une solution de 0,5 cm3 d'une solution à 20% d'acide sulfurique concentré dans l'acide acétique est ajoutée à une solution de 2,50 g d'hydroxy-4 phénoxy acétate de méthyle (13,7 mmoles) et de 0,37 g de trioxane-1,3,5 (4,12 mmoles) dans 10 cm3 d'acide acétique à 900C. Le mélange est chauffé à 900C pendant 30 minutes, versé sur de l'eau glacée et filtré. Le solide obtenu est lavé abondemment à l'eau et séché sous pression réduite pour donner le polymère attendu.
Exemple 12
Une solution de 3,45 g d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique et d'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes) dans 25 cm3 dlheptanol-1 est agitée pendant 18 heures à température ambiante. L'hydroxy-4 phénoxy acétate d'heptyle est obtenu après concentration à sec sous pression réduite et utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
Une solution de 3,45 g d'acide hydroxy-4 phénoxyacétique et d'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes) dans 25 cm3 dlheptanol-1 est agitée pendant 18 heures à température ambiante. L'hydroxy-4 phénoxy acétate d'heptyle est obtenu après concentration à sec sous pression réduite et utilisé tel quel dans les étapes ultérieures.
Une solution de 0,5 cm3 d'une solution à 20% d'acide sulfurique concentré dans l'acide acétique est ajoutée à une solution de 2,50 g d'hydroxy-4 phénoxy acétate d'heptyle (9,39 mmoles) et de trioxane-1,3,5 dans 10 cm3 d'acide acétique à 900C. Le mélange est chauffé à 900C pendant 30 minutes, versé sur de l'eau glacée et filtré. Le solide obtenu est lavé abondemment à l'eau et séché sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther éthylique puis l'hexane pour donner le polymère attendu.
L'exemple suivant décrit une composition pharmaceutique selon la présente invention.
Exemple
On prépare selon la technique habituelle, une solution injectable contenant
- polymère obtenu par polymérisation de l'acide
hydroxy-4 phénoxyacétique 100 mg - eau pour préparation injectable qsp ... 3 ml
On prépare selon la technique habituelle, une solution injectable contenant
- polymère obtenu par polymérisation de l'acide
hydroxy-4 phénoxyacétique 100 mg - eau pour préparation injectable qsp ... 3 ml
Claims (5)
1 - Application de polymères aromatiques biologiquement actifs ayant une stucture alcoylaryle comprenant 5 à 50 unités aromatiques répétitives, capables de former un squelette linéaire de structure secondaire hélicoïdale, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif des infections à rétrovirus.
2 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le polymère est défini par la formule générale
dans laquelle X est un radical hydroxy et Y est un atome d'hydrogène ou bien X et Y sont identiques et représentent des radicaux hydroxy situés respectivement en position méta l'un par rapport à l'autre, R est un radical carboxy, carboxyalcoyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, ou carboxyalcoyloxy, les portions alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 6 atomes de carbone et z est un nombre entier allant de 3 à 48, ainsi que ses sels, ses hydrates et ses esters dont le reste est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 7 atomes de carbone.
3 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le polymère est constitué d'un motif répétitif de structure dimère représenté par la formule générale
dans laquelle X, Y, R et R' sont définis comme dans la revendication 2 et z est un nombre entier allant de 1 à 23, ainsi que ses sels, ses hydrates et ses esters dont le reste est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 7 atomes de carbone.
4 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le polymère est constitué d'un motif répétitif contenant au moins 3 cycles aromatiques de structure générale
dans laquelle X, Y et R sont définis comme dans la revendication 2, ainsi que leurs esters tels que définis dans la revendication 2, ces cycles étant liés entre eux par un pont alcoylène -CR'R'- pour lequel R' est défini comme pour la revendication 2, ainsi que ses sels et ses hydrates.
5 - Application d'un polymère selon l'une des revendications 1 à 4, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif du SIDA ou de syndromes analogues.
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