SE446002B - 20-metyl-13,14-didehydro-pgi?712-derivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat - Google Patents

Description

7906254-5 ' eller kalium. I formlerna enligt uppfinningen anger den ~ brutna linjen (UUH) att en substituentbindning till en ring är i UL- (eller endo)-konfiguration och en substituentbindning till en kedja är i konfiguration S; den vâgformade linjen (É) anger att en substituentbindning till en ring kan ha antingen al- (eller endo)-konfiguration eller 5 - (eller exe)- Vkonfiguration, och att en substituentbindning till en kedja kan ha antingen S-eller R-konfignration. Båda de individuella konfigurationella isomererna, exempelvis de individuella 168- metylfi eller l6R+metyl-epimererna,-och deras blandningar, innefattas i ändamålet enligt upçfinningen. Föreningarna enligt uppfinningen erhålles genom dehydrohalogenering av di- halogenföreningar med formeln (II) '51 e 'rf cH-(cflgs-ccom (n) vari R och M har de betydelser som angavs ovan.oah var och en av grupperna X1 och X2, som kan vara lika¿eller olika, är en halogenatom som väljes bland brom, klor och jod, följt av,om så önskas,saltbildning av den erhållna föreningen.

X2 är företrädesvis en bromatom. Dehydrohalogeneringsreaktio- nen genomföres företrädesvis genom att man bringar en.förening med formeln III) att reagera med ett överskott av dehydrohalo- generingsmedel som väljes exempelvis bland gruppen en dimetyl- sulfinvlkarbanjon, en alkalimetall, exempelvis natrium- eller kaliumqalkoxid, företrädesvis natrium- eller kaliummetoxid, ~etoxid,-propoxid eller-bdtoxid, varvid man arbetar i ett inert vattenfritt lösningsmedel, som företrädesvis väljes bland linjära och grenade alkoholer innehållande 1 - 6 kolatomer, 'exempelvis metyl-, etyl-, bropyl-,'butyl-, isopropyl-alkohol, dimetylsulfoxid och hexametylenfosforamid. 7906234-5 Reaktionstemperaturen kan variera från rumstemperatur till kokpunkten för lösningsmedlet_och reaktionstiden varierar från några få minuter till flera timmar.

Reaktionen genomföres företrädesvis vid temperaturer varie- rande frånzo tirL4s°cmea reaktionstider om 2 - 3 timmar.

Vid slutet av reaktionen-avdunstas lösningsmedlet under vakuum och föreningarna enligt uppfinningen kristalliseras, företrä- 'desvis ur vatten eller hydro-alkoholiska lösningar.

Det eventuella saltbildningssteget genomföres på konventio- nellt sätt. I Föreningar med formeln (II) är redan kända och kan synteti- seras, exempelvis medelst ett av de förfaranden som beskrives i den tyska offentliggörandeskriften 27 57 919 (Farmdoc 32l6OA), som motsvarar den belgiska patentskriften 862 514.

Prostacyklin eller PGI2 (Prostaglandins, I2, 6, december 1976, sid 915) är ett känt vasodilaterings- och anti-aggregerings- medel som biosyntetiseras i artärerna och lungorna hos dägg- djur och människa, utgående från arakidonsyra (Gryglewski et al., Prostaglandins, 12, 658, 1976).

PGI2 inhiberar blodplättsaggregation och, ännu mera betydelse- fullt, disaggregerar blodplättsaggregaten i blodflödet.

I människan cirkulerar en variabel procentandel av de totala blodplättarna i form av små aggregat och statistiskt är deras antal högre hos personer som lider av atero-skleros hos vilka de inducerar en hög risk för infarkter (K.K. Wu och J.C. Haak, Lancer, 2, 923-926, 1974).' ' Bortsett från den vasodilaterande verkan har prostacyklin även förmåga att disintegrera dessa aggregat hos människor A. Szezeklik et al., Pharmacol. Res. Comm., 1978). Förenin- garna enligt uppfinningen utmärkes av en predominans av denna t 7906234-5 disaggregeringsaktivitet samtidigt med förmåga att relaxera koronarartärerna och bägge dessa aktiviter föreligger vid en högre nivå jämfört med PGI2 eller dess 20-metylanaloger.

Dessutom är, liksom nrostacyklin och 20-metylprostacyklin, föreningarna enligt uppfinningen totalt fria från prostaglan- din-liknande aktivitet och tromboxan-liknande aktivitet; d v s de besitter ren PGI2-liknande aktivitet.

Den ÉGI2-liknande aktiviteten för de föreningar som testades utvärderades på basis av förmågan att relaxera en strimla av oxkoronar-artär och inhibera blodplättsaggregation inducerad av ADP i plättrik kaninplasma.

Den prostaglandin-liknande aktiviteten, i synnerhet PGE2- liknande, utvärderades på basis av förmågan att sammandra tjocktarmen hos råtta medan den tromboxan-liknande aktiviteten, i synnerhet TXA2-liknande, bedömdes på förmågan att sammandra en strimla av mesenterial artär hos kanin.

Aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen, i synnerhet för föreningen 13,l4-didehydro-20~metyl-PGI2, jämfördes med aktiviteten för kända föreningar, såsom PGI2, 20-metyl-PGI2, PGE2, ll,9-epoxi-metano-analogen av PGH2 (E.M,A., U 46619, Upjohn CO.), 65 - och Gdß-20-metyl-PGIl och 6ß - och 6ø¿-20- metyl,l3,l4-didehydro-PGIl.

I tabell I anges värdena med avseende på den PGI2-, PGE2- och TXA2Éliknande aktiviteten för de föreningar som nämnts ovan.

”Jämförelse av de försöksdata som redovisas i tabell I visar betydelsen av trippelbindningen i ställning l3,l4 vad beträf- far den biologiska aktiviten. I själva verket är i föreningen 'enligt uppfinningen, 20-metyl-13,l4-didehydro-PGI2,den rena PGI2-liknande aktiviteten ännu starkare även jämfört med 20- metyl-PGI2~analogen. 7906234-5 Iflvâ pm»fl>fluxm wu=m=xflH|~ N umßfläwuvfim wflfiamšfll mUm pwfiâvä woqflvnTmHwm o o ooo ooo ~Hmm|oHw>ß |wwfiu|oH.~fi|H>»ma|oN ïo wLo io o Iš ßwmöëoo |wwfiw|«H.mH|H>»wa|o~ o N N m ÄB Hämlfiwwn |wwflw|oH_oH|H>»ws|o~ m6 m o o Så HHEAšboroN o m må o Tuoo Hämåšwalow o o oofl oom ~Hwm|H>pm:ro~ . o o oofi oofi Nfiom oofl o o o .æofim o o ooH o o Nmwm .CW-Hun . .NUHfiW-H .CWHM EB. Cflvfihflwnw -HWPHNHÜGOHOVWAÛ Üqfififiwhnßm nwvcwmoñ >m :OÛVEÜGQM nxooflu .än nofluvflmficom ...wmfiuwmmoommm .om mdohuum :w . kvm .CHOHHWÜUHÜHÜNW H Qqmmme 7-906234-5 I tabell 2 anges vissa försöksdata som hänför sig till före- ningarnas vasodilatoriska verkan och anti-plättaggregerande aktivitet in vitro och den disaggregerande verkan in vivo för förening 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2 och PGI2 och 20-metyl- PGI2-analogerna.

Den vasodilatoriska aktiviteten för föreningarna in vitro bestämdes genom utvärdering i parallellförsök av deras kapa- citet att relaxera oxkorbnarartär och mesenterial artär från kanin; till skillnad frånjde andra två föreningarna är l3,l4- didehydro-derivatet aktivt på båda vaskulära underlagen vid _samma doser.

Den anti-plättaggregerande verkan bedömdes både på plätt-rik kaninplasma och på hepariniserat kattblod enligt Gryglewskifs test (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302, 25-30, 1978) “ “ Den disaggregerande aktiviteten in vivo bestämdes på anesteti- cerade och hepariniserade katter, varvid föreningen administ- rerades under testet medelst infusion, exempelvis enligt (R.J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz och J. Stachura, Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol,, 302, 25-30, 1978).

Föreningarna enligt uppfinningen testades i form av sina respektive alkalimetallsalter men de värden som anges i tabellerna l och 2 hänför sig till ekvimolära mängder av de motsvarande fria syrorna. Tabell 2 utvisar styrkan av de vasodilatoriska och anti-aggregeringsaktiviteterna för före- ningarna enligt uppfinningen jämfört med PGI2 och dess 20- metyl-derivat. På samma sätt som naturligt prosta- cyklin och 20-metyl-prostacyklin bildar dessutom föreningarna enligt uppfinningen icke ett substrat för l5-prostaglandinde- hydrogenas. I synnerhet framkallar l6S- och l6R-metylderiva- ten, som icke utgör ett substrat för enzymet l5-hydroxi- prostaglandindehydrogenas, en plättaggregeringsinhiberande effekt som är 2 - 5 gånger större än den för de motsvarande .7906234-5 ëwha Hânäa ä w Om äflßëæum :om wow OmnH MMÜMQÜ xwß w Om 'HGHHMMEMHMÛÉM COHUNHMGÜOCOM Om mOm. >fiux®mmm :SEGE II U H êå H uwufiflvfiuxmwmcfiummmummmmflø lmmxflummwummm uuwHnHIflQCm OHQÜP CH â¥H0> MWHHOUWHHÜOMM> OS mä ¶ .OJ »ä 4 io flwmöëænmmnw èflmflräpwfirøm omm N _ ß o. q n... H N _ H wHonTflæwmhroN omm o; må QJ Qß NHR äniomfiv Volomuä volomuä xöä fiâx xnëv. äßä gummvwummmwvmfim >m mšficøfimbøö Uøflnuumx mñwmfimflfinmx cwnm Hmuhm lnmcøuoxxo mšacwuo päwfifiämwm fifipmfim Hmüwubwmmz . .m ñfifiàåmc. 95, ä »fimx 359: 93? 3 wwfiñpä 359; N .HQWNÉH ...__ _.. .._..._....-.._._«-._.---.-«-.._v--~~» 7906254-5 Tack vare sin vasodilatoriska och anti-aggregeringsaktivitet är föreningar som icke är substituerade i 16-ställning. föreningarna enligt uppfinningen särskilt lämpliga vid behand- ling av akut myokardial infarkt, vid upplösning av attacker av angina pectoris, vid förhindrande av plättaggregering, som . eventuellt kan höra samman med heparinliknande substanser, vid förhindrande av aggregering under hemodialys och under kirur- giska ingrepp med extracorporeal cirkulation av blodet.

Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är helt negligerbar och de kan därför på säkert sätt användas inom terapin.' Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras medelst de vanliga administreringssätten, exempelvis genom intravenös injektion eller infusion, genom subkutan eller intramuskulär injektion, oralt, genom sublingual absorption, rektalt, etc.

I nödsituationer administreras föreningarna företrädesvis genom intravenös infusion varvid man för detta ändamål använ- der sterila buffertar vid pH 8,5 - 9 som erhålles från vatten- lösningar innehållande föreningarna enligt uppfinningen i koncentrationer varierande exempelvis från 0,0005 till 0,01 %.

I-detta fall kan administreringen exempelvis utföras via en intravenös kanyl försedd med en trevägskran och exempelvis införd i den vänstra mediancubitalvenen exempelvis med hjälp av en automatisk spruta varvid man samtidigt inför en 5- I fallet intravenös infusion varierar doserna företrädesvis från 0,2 procentig dextroslösning in i den högra venen¿ till 25, i synnerhet från 0,5 till 2,0 ng/kg kroppsvikt per minut. Den totala dagliga dosen, antingen genom injektion eller infusion, är företrädesvis av storleksordningen 0,005 - 20 mg/kg, varvid de exakta doserna beror på ålder, vikt och tillstånd för patienten samt på administrationsvägen. Sterila lösningar eller suspensioner i vattenhaltigt eller icke-vatten- haltigt medium kan användas för subkutan eller intramuskulär injektion. Föreningen kan sålunda exempelvis lösas i sterilt vatten eller i en lösning av lidokainhydroklorid (varvid pH- värdet för lösningen företrädesvis hålles mellan 8,5 och 9) '(EtOH), erhålles vid kylning _ 7l9D6234-5 9 eller annars i fysiologisk saltlösning eller i vilken som helst av de vanliga lösningsmedel som användes för denna typ av administrering. I sådana fall varierar dosen företrädesvis från 0,05 till 50 mg dagligenl Såsom redan angetts kan andra administreringsvägar användas för föreningarna enligt uppfin- ningen; de kan exempelvis administreras oralt, i form av tab- letter, kapslar eller sirap, rektalt, i form av suppositorier, eller genom sublingual absorption, i form av tabletter eller sublinguala pastiller. De excipienter och bärare som användes för de olika farmacevtiska kompositionerna är de vanliga och _ kan exempelvis vara, i fråga om oral administrering, exempel- vis laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol,-cellulosa, talk, kalcium- eller magnesiumstearat, glykoler, stärkelser, gummi arabicum, dragant, alginater, lecitin, eller annars polysorbater och laurylsulfater, företrädesvis av alkalimetal- ler eller alkaliska jordartsmetaller.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

Exempel l En lösning av 0,58 g 14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-metyl-PGIl i 4 ml vattenfri dimetylsulfoxid och 0,34 g natriumtert.butoxid lämnas i 3 timmarfli en atmosfär av inert gas under omröring.

Lösningsmodlen avdunstas under vakuum (0,2 mm Hg). Återstoden tages upp med en stökiometrisk mängd av PN NaOH. Kristaller av 13,l4-dehydro-20-metyl-PGI2, natriumsalt, ¿;à7D = + llOo av lösningen till OOC, (utbyte 80 %) och därefter filtrering.

Exempel 2 En lösning av 14,5(S,R)-dibrom-6(S,R)-20-metyl-PGIl (0,42 g) 'och kaliumtert.-butoxid (0,45 g) i vattenfri metanol hålles vid rumstemperatur i 20 dygn. Lösningsmedlen avdunstas under vakuum och produkten kristalliseras ur 2N KOH/CH3OH/vatten varvid man erhåller 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2, kaliumsalt, 51:70 = +1os° (ston) , (utbyte 72 a). 79Û6234'5 10 Samma förening kan erhållas på liknande sätt genom omsättning med kaliumtert.-butoxid i tertiär butanol vid 38oC i 8 dygn.

Exemgel 3 En lösning av l6S-metyl-14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-metyl-PGl (0,3 g) och 0,35 g natriumetoxid i etanol (4 ml) hålles vid SÖOC i l5 dygn. Lösningsmedlen avdunstas under vakunm och återstoden utspädes därefter med en stökiometrisk mängd av 2N NaOH och kyles till OOC. Vid filtrering erhålles kristaller >av 13,14-didehydro-l6S,20-dimetyl-PGI2, natriumsalt, ¿;å7b = +11s° (fiton) (utbyte as %). 13,14-didéhyaro-16R,20-aimetyi-PG12, natriumsalt, ¿;§fb = +l02° (EtOH) erhölls på samma sätt.

Claims (2)

1. -av att den är 13,14-didehydro-168,2Û-dimetyl-PGI "7906234-5 gyrEfvTKR/g l." Förening med formeln (I) (cnJs-cøon- p O XI I \_l sflgu-»cri-csflï' i ön * vari R är väte eller metyl och M är-väte eller en farmacev- ç-n tiskt godtagbar katjon.

2. Förening enligt patentkravet l, k ä-n n e t e c k n a d av att den är 20-metyl~l3,14-didehydrn-PGI2. 3f Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är ett alkalimetallsalt av 20-metylfl3,l4-dide- hydro-PGI2. 'I 4. Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t av att saltet utgöres av natrium- saltet. 5. Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 2, k ä n n e t e e k n a t av att saltet är kaliumsaltet. 6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d 2. 7¿ Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är ett alkalimetallsalt av l3,l4-didehydro-l6S,20- -dimetyl-PGI2. 8. Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 6, k ä n n e tle c k n a t av att saltet är natriumsaltet. 9. Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a t av att saltet är kaliumsaltet. 7906234-5 12 'l0. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den är 13,14-didehydro-l6R,20-dimetyl-PGI2. ll. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e-c k n a d av att den är ett alkalimetallsalt av l3,l4~didehydro-l6R,2Û- .-dimetyl-PGI2. I 12. Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k n a t av att saltet är natriumsaltet. 139 Alkalimetallsalt av föreningen enligt patentkravet 10, k ä_n n e t e c k n a t av att saltet är kaliumsaltet. 14. Förfarande för framställning av föreningarna enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t av att dihalogenföreningar med formel (II) 1 __, cn-tcnzïg-cool/l vari R är väte eller metyl och _ M är väte eller en farmacevtiskt godtagbar katjon_och grupperna Xl och X2, som kan vara lika eller olika, är en halogenatom som väljes bland brom, klor och jod, underkastas dehydrohalogenering följt av eventuell saltbild- ning av den erhållna föreningen. 15. Farmacevtisk komposition k ä n n e t e c k n and av att den såsom aktiv komponent omfattar en förening enligt något av patentkraven l -'13 och en farmacevtiskt godtagbar bärare och/eller utspädningsmedel.