NO792313L - Fremgangsmaate for fremstilling av 20-metyl-13,14-didehydro-pgi2-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 20-metyl-13,14-didehydro-pgi2-derivaterInfo
- Publication number
- NO792313L NO792313L NO792313A NO792313A NO792313L NO 792313 L NO792313 L NO 792313L NO 792313 A NO792313 A NO 792313A NO 792313 A NO792313 A NO 792313A NO 792313 L NO792313 L NO 792313L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- methyl
- pgi2
- didehydro
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- -1 potassium alkoxide Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710129448 Glucose-6-phosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for
fremstilling av 20-metyl-13,14-didehydro-PGI2-derivater.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den følgende formel:
der R er hydrogen.eller metyl og M er hydrogen eller et farma-søytisk akseptabelt kation. Gjenstand for oppfinnelsen er også farmasøytiske preparater inneholdende forbindelser med formelen (I). M er fortrinnsvis kation av et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium. I formelen ifølge oppfinnelsen angir den strekede linje ( ).at en substituent bundet til en ring er i a (eller endo) konfigurasjon og at en substituent bundet til en kjede er i konfigurasjon S; bølgelinjen ( ) antyder at en substituent bundet til en ring kan ha enten a (endo) konfigurasjon eller 3 (exo) konfigurasjon, og at en substituent bundet til en kjede kan ha enten R eller S konfigurasjon. Begge de individuelle konfigurasjonsisomerer, f.eks. de individuelle 16S-metyl og.16R-metylepimerer, og disses blandinger, ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen
oppnås ved dehydrohalogenering av dihalogenforbindelser med formelen (II)
der R og M har den ovenfor angitte betydning og hver av gruppene ogX^ som kan være like eller forskjellige, er et halogenatom valgt blant brom, klor og jod, fulgt av eventuell forsalting av den oppnådde forbindelse.
X2 er fortrinnsvis et bromatom. Dehydrohalogenerings-reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved å bringe en forbindelse med formelen (II) til reaksjon med et overskudd av et dehydrohalogeneringsmiddel valgt f.eks. blant et dimetylsulfi-nylkarbanion, et alkalisk, f.eks. natrium- eller kaliumalkoksyd, fortrinnsvis natrium- eller kaliummetoksyd, -etoksyd, -propoksyd eller - butoksyd, ved å arbeide i et inert vannfritt oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis valgt blant rette og forgrenede alkoholer inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, isopropylalkohol, dimetylsulfoksyd og heksametylenfosforamid.
Reaksjonstemperaturen kan variere fra romtemperatur
til kokepunktet for oppløsningsmidlet og reaksjonstiden variere fra noen minutter til flere timer.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur innen området 20-45°G med reaksjonstider på 2 til 3 timer.
Ved slutten av. reaksjonstiden fordampes oppløsnings-midlet av under vakuum og forbindelsene ifølge oppfinnelsen krystalliseres, fortrinnsvis fra vann- eller hydroalkoholiske oppløsninger.
Det eventuelle forsaltningstrinnet gjennomføres på vanlig måte. Forbindelser med formelen (II) er allerede kjent og kan syntetiseres f.eks. ved en av de prosesser som er be-skrevet i tysk Offenlegungsschrift nr. 2757919 tilsvarende
belgisk patent nr. 862.514.
Prostacyklin eller PGI2("Prostaglandirier", 12, 6. de-sember 1976, side 915) er et kjent vasodilaterings- og anti-aggregeringsmiddel som biosyntetiseres i arteriér og lunger i pattedyr og mennesker ved å gå ut fra arakidonsyre (Gryglewski et al., "Prostaglandiner", 12, 658, 1976).
PGI2inhiberer platedannelse og, mer viktig, disaggre-gerer plateaggregater i blodstrømmen. Hos mennesker sirkulerer en variabel prosentandel av den totale platemengde i form av små aggregater og statistisk er antallet høyere i atheroscle-rotiske subjekter der det induseres en høy risiko for at det skal oppstå infarkt (K. K. Wu og J. C. Haak i "Lancet", 2, 923-926, 1974).
Bortsett fra den vasodilaterende virkning er prostacyklin også istand til å disintegrere disse aggregater hos mennesker (A. Szezeklik et al., "Pharmacol. Res. Comm.", 1978). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved en pre-dominans av denne disaggregerende virkning samtidig med evnen til å avspenne koronararteriene og begge disse virkninger i sterkere grad enn PGI2 eller dennes 20-metylanaloge.
På samme måte som prostacyklin og 20-mety1-prostacyklin er i tillegg forbindelsene ifølge oppfinnelsen helt frie fra prostaglandinlignende virkning og tromboksanlignende virkning, dvs. at de har en ren PGI2~lignende virkning.
Den PGI2~lignende virkning for forbindelsene som ble prøvet ble bedømt på basis av kapasiteten til å avspenne en strimmel av en storfe koronararterie og å forhindre plateaggregering indusert ved ADP i platerik kaninplasmå.
Den prostaglandinlignende virkning, spesielt den PGE2~lignende, ble bedømt på basis av kapasiteten til. å trekke sammen rottetykktarmen mens den tromboksanlignende virkning, spesielt den TXA2-lignende, ble fastslått ved kapasiteten til å trekke sammen en strimmel av en kaninmesenterialarterie. Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt av forbindelsen 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2, ble sammenlignet med virkningen av kjente forbindelser slik som PGI2, 20-metyl-PGI2, PGE2, 11,9-epoksy-metano-analogen av PGH2(E.M.A., U 46619, Upjohn Co.), 63- og 60-20-metyl-PG^ og 63~og 6a-20-metyl, 13,14-didehydro-PGI Tabell I gir de relevante data for PGI2~, PGE2~
og TXA2~lignende virkninger av.de ovenfor angitte forbindelser.
En sammenligning av de eksperimentelle data som er angitt i tabell I viser viktigheten av trippelbindingen i 13,14-stilling hva angår den biologiske virkning. I forbindelsene 20-metyl-13,14-didehydro-PGI2ifølge oppfinnelsen potensieres den rene PGI2~lignende virkning sogar med henblikk på 20-metyl-PG^-analogen.
Tabell'II gir visse eksperimentelle data i forbindelse med den vasodilatoriskedg antiplateaggregerende virkning in vitro og den disaggregerende virkning in vivo av forbindelsen 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2og PGI2~og 20-mety 1-PGI2'-analogene.
Den vasodilatoriske virkning av forbindelsene in vitro ble bestemt ved å bedømme i parallell deres evne til å relak-sere storfe koronararterier og kaninmesenteriearterier; til forskjell fra de to andre forbindelser er 13,14-didehydro-derivater virksomt på begge vaskulærsjikt ved samme dose.
Antiplateaggregeringsvirkningen ble fastslått både i platerikt kaninplasma og i heparinisert katteblod i henhold til Gryglewski-prøven (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302, 25-30, 1978).
Den disaggregerende virkning in vivo ble bestemt på anestetiserte og hepariniserte katter som fikk prøveforbindel-sen ingitt ved f.eks. infusjon (R. J. Gryglewski, R. Korbut,
A. Ocetkiewicz og J. Stachura, Naunya-Schmiedeberg<1>s Arch. Pharmacol., 302, 25-30, 1978).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble prøvet i form
av de respektive alkalisalter, men tallene som er angitt i
tabellene I og II henviser til ekvimolekylare mengder av de tilsvarende frie syrer. Tabell II angir potensiering av den vasodilatoriske og antiaggregerende virkning for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i forhold til PGI2og dens 2 0-metyl-derivater. På samme måte som naturlige prostacyklin. og 20-métyl-prostacyklin danner forbindelsene ifølge oppfinnelsen i tillegg heller ikke et substrat for 15-prosta-glandindehydrogenase. Spesielt produserer 16S- og 16R-metyl-derivatene som ikke utgjør substratet for enzymet 15-hydroksy-prostaglandin dehydrogenase en plateaggregeringsinhiberende virkning som er 2 til 5 ganger større enn den for de tilsvarende som ikke er substituert i 16-stilling. På grunn av den vasodilaterende og antiaggregerende virkning er forbindelsene ifølge oppfinnelsen spesielt brukbare ved behandling av akutt myokardialinfarksjon, til å svekke angrepet av Angina Pectoris, forhindring av plateaggregering, eventuelt forbundet med hepa-rinlignende stoffer, i forhindring av aggregering under hemo-dialyse og under operasjoner uten og med kroppslig sirkulering av blod. Giftigheten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er heller neglisjerbar og de kan derfor brukes trygt i terapien.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inngis via de vanligé veier, f.eks. ved intravenøs injeksjon eller infusjon, ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, oralt, ved sublingual absorbsjon, rektalt osv. I nødsituasjoner inngis forbindelsene fortrinnsvis ved intravenøs infusjon der man for dette formål bruker sterile buffere ved pH 8,5 - 9 som oppnås fra vandige oppløsninger inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved varierende konsentrasjoner, f.eks. fra 0,0005 til 0,01%. I dette tilfelle kan inngivelsen f.eks. skje gjennom en intravenøs kanyle utstyrt med en treveisvent.il og innfører f.eks. i den venstre mediankubitale vene, f.eks. ved hjelp av en automatisk sprøyte samtidig som det innføres en 5%-ig deks-troseoppløsning i den høyre vene. Hvis det velges intravenøs infusjon, varierer dosene fortrinnsvis fra 0,2 til 25 og særlig fra 0,5 til 2,0 ng/kg kroppsvekt/min. Den totale daglige dose enten ved injeksjon eller infusjon, er fortrinnsvis i størrel-sesorden 0,005 til 2 0 mg/kg der de nøyaktige doser avhenger av alder, vekt og pasientens tilstand så vel som inngivelsesvei.
Sterile oppløsninger eller suspensjoner i vandige
eller ikke-vandige media kan benyttes for subkutan eller intramuskulær injeksjon. Således kan f.eks. forbindelsen oppløses i sterilt vann eller i en oppløsning av lidokainhydroklorid (idet man holder pH-verdien i oppløsningen fortrinnsvis mellom 8,5 og 9), ellér i fysiologisk sammensatt oppløsning eller i et hvilket som helst av de vanlige oppløsningsmidler som benyttes for denne inngivelsestype. I slike tilfeller varierer doseringen fortrinnsvis fra 0,05 til 50 mg daglig. Som allerede angitt, kan andre inngivelsesveier velges for forbindelsene, ifølge oppfinnelsen, f.eks. kan de inngis oralt i form av
tabletter, kapsler eller sirup, rektalt i form av supposito-rier, eller ved sublingual absorbsjon i form av tabletter eller lignende. Strekkmidler og bærere som benyttes for de forskjellige farmasøytiske formuleringer er de vanlige og kan f.eks. når det gjelder oral inngivelse være laktose, dekstrose, sukkrose, manitol, sorbitol, cellulose, talkum, kalsium- eller magnesiumstearat, glykoler, stivelser, gummi arabicum, traga-kantgummi, alginater, lecitin eller ellers polysorbater og laurylsulfater, fortrinnsvis av alkali- eller jordalkalimetal-ler.
De følgende eksempler illustrerer, men er ikke ment å begrense oppfinnelsen.
Eksempel I
En oppløsning av 0,58 g 14-brom-5(S,R)-iodo-6(S,R)-20-mety 1-PGI^ i 4 ml vannfri dimetylsulfoksyd og 0,34 g natrium-tert-butoksyd hensettes i 3 timer i en atmosfære av inertgass under omrøring. Oppløsningsmidlene fordampes under et redusert trykk på 0,02 mm Hg. Resten tas opp med en støkiometrisk mengde 2N NaOH. Man oppnår krystaller av natriumsaltet av 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2med [a]D= + 110°C (EtOH) ved avkjøling av oppløsningen til 0°C med etterfølgende filtrering. Dette til-svarer et utbytte på 80%.
Eksempel 2
En oppløsning av 0,42 g 14,5(S,R)-dibromo-6(S,R)-20-metyl-PGI^ og 0,45 g kalium-tert-butoksyd i vannfri metanol holdes ved romtemperatur i 20 dager. Oppløsningsmidlene fordampes under vakuum og produktet krystalliseres fra 2N KOH/CH^OH/ vann og man oppnår natriumsaltet av 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2
med [or] = +108°C (EtOH) i et utbytte av 72%.
Den samme forbindelse kan likeledes oppnås ved reaksjon med kaliumtertbutoksyd i tertiært butanoi ved 38°C i 8 dager.
Eksempel 3
En oppløsning av 0,3 g 16S-metyl-14-bromo-5(S,R)-iodo-6(S,R)-20-mety1-PGjog 0,35 g natriumetoksyd i 4 ml etanol holdes ved 50°C i 15 dager. Oppløsningsmidlene fordampes under vakuum og resten fortynnes med 2N NaOH og avkjøles til 0°C.
Ved filtrering oppnås krystaller av natriumsaltet av 13,14-didehydro-16S, 20-dimety1-PGI2 med [ot] = +118°C (EtOH) . Natriumsaltet av 13,14-didehydro-16R,20-dimety1-PGI2 med [a]D= +102°C i etylalkohol ble oppnådd på samme måte.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I)
der R er hydrogen eller metyl og M er hydrogen eller et farma-søytisk akseptabelt kation,karakterisert vedat den omfatter dehydrohalogenering av dihalogenforbindelser med formelen (II) der R og M har den ovenfor angitte betydning og gruppene X., og som kan være like eller forskjellige er et halogenatom valgt blant brom, klor eller iod, fulgt av eventuell saltdannelse av den oppnådde forbindelse.'
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 20-mety 1-13,14-didehydro-PGI2.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av 20-metyi-13,14-didehydro-PGI2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 2, der saltet er natriumsaltet.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 2, der saltet er kalium-saltet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 20-mety 1-13,14-didehydro-16S,20-dimety1-PGI2.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for å fremstille et. alkalisalt av 20-metyl-13,14-didehydro-16S,20-dimetyl-PGI2.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 6 der saltet er natriumsaltet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 6 der saltet er kalium- saltet.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 20-mety 1-13, 14-didehydro-16R,20-dimetyl-PGI2.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av 20-mety1-13,14-didehydro-16R,20-dimety1-PGI2.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 10 der saltet er natriumsaltet.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av et alkalisalt av forbindelsen ifølge krav 10 der saltet er kalium-saltet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25903/78A IT1099575B (it) | 1978-07-20 | 1978-07-20 | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792313L true NO792313L (no) | 1980-01-22 |
Family
ID=11218084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792313A NO792313L (no) | 1978-07-20 | 1979-07-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av 20-metyl-13,14-didehydro-pgi2-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5517389A (no) |
| AT (1) | AT367758B (no) |
| AU (1) | AU520750B2 (no) |
| BE (1) | BE877687A (no) |
| CA (1) | CA1183531A (no) |
| CH (1) | CH640522A5 (no) |
| CS (1) | CS208668B2 (no) |
| DE (1) | DE2922110A1 (no) |
| DK (1) | DK304479A (no) |
| FR (1) | FR2431492A1 (no) |
| GB (1) | GB2025972B (no) |
| HU (1) | HU182727B (no) |
| IE (1) | IE48593B1 (no) |
| IL (1) | IL57552A (no) |
| IT (1) | IT1099575B (no) |
| NL (1) | NL7905259A (no) |
| NO (1) | NO792313L (no) |
| SE (1) | SE446002B (no) |
| SU (1) | SU884569A3 (no) |
| YU (1) | YU152979A (no) |
| ZA (1) | ZA793123B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3029984C2 (de) * | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| AU3583378A (en) * | 1977-06-06 | 1979-11-08 | Chicago The University Of | Prostacyclin analogs |
-
1978
- 1978-07-20 IT IT25903/78A patent/IT1099575B/it active
-
1979
- 1979-05-31 DE DE19792922110 patent/DE2922110A1/de not_active Withdrawn
- 1979-06-13 IL IL57552A patent/IL57552A/xx unknown
- 1979-06-13 AU AU48034/79A patent/AU520750B2/en not_active Ceased
- 1979-06-14 FR FR7915298A patent/FR2431492A1/fr active Granted
- 1979-06-20 AT AT0435479A patent/AT367758B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ZA ZA793123A patent/ZA793123B/xx unknown
- 1979-06-27 YU YU01529/79A patent/YU152979A/xx unknown
- 1979-07-05 NL NL7905259A patent/NL7905259A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 NO NO792313A patent/NO792313L/no unknown
- 1979-07-13 BE BE0/196287A patent/BE877687A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-19 SU SU792790905A patent/SU884569A3/ru active
- 1979-07-19 HU HU79EA195A patent/HU182727B/hu unknown
- 1979-07-19 DK DK304479A patent/DK304479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 CA CA000332125A patent/CA1183531A/en not_active Expired
- 1979-07-19 SE SE7906234A patent/SE446002B/sv unknown
- 1979-07-20 CH CH677779A patent/CH640522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-20 JP JP9172979A patent/JPS5517389A/ja active Pending
- 1979-07-20 GB GB7925488A patent/GB2025972B/en not_active Expired
- 1979-07-20 CS CS795112A patent/CS208668B2/cs unknown
- 1979-08-08 IE IE1360/79A patent/IE48593B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU520750B2 (en) | 1982-02-25 |
| GB2025972A (en) | 1980-01-30 |
| FR2431492A1 (fr) | 1980-02-15 |
| IL57552A (en) | 1983-02-23 |
| FR2431492B1 (no) | 1982-07-16 |
| SU884569A3 (ru) | 1981-11-23 |
| IE791360L (en) | 1980-01-20 |
| JPS5517389A (en) | 1980-02-06 |
| ATA435479A (de) | 1981-12-15 |
| BE877687A (fr) | 1980-01-14 |
| DE2922110A1 (de) | 1980-01-31 |
| CA1183531A (en) | 1985-03-05 |
| AU4803479A (en) | 1980-01-24 |
| YU152979A (en) | 1983-01-21 |
| SE446002B (sv) | 1986-08-04 |
| IT7825903A0 (it) | 1978-07-20 |
| CH640522A5 (de) | 1984-01-13 |
| HU182727B (en) | 1984-03-28 |
| CS208668B2 (en) | 1981-09-15 |
| DK304479A (da) | 1980-01-21 |
| IE48593B1 (en) | 1985-03-20 |
| AT367758B (de) | 1982-07-26 |
| NL7905259A (nl) | 1980-01-22 |
| IT1099575B (it) | 1985-09-18 |
| ZA793123B (en) | 1980-06-25 |
| IL57552A0 (en) | 1979-10-31 |
| SE7906234L (sv) | 1980-01-21 |
| GB2025972B (en) | 1982-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1704141T3 (en) | Prostaglandin nitrooxyderivatives | |
| US7473704B2 (en) | Cyclohexyl prostaglandin analogs as EP4-receptor agonists | |
| KR0125931B1 (ko) | 기관내 허혈병의 치료용 조성물 | |
| US8623918B2 (en) | Amino acid salts of prostaglandins | |
| US20100105771A1 (en) | Amino acid salts of prostaglandins | |
| IE914248A1 (en) | New use of organic compounds | |
| US5190926A (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxypyrimidines and related compounds as antiviral agents | |
| NO310146B1 (no) | Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler | |
| AU2001297521B2 (en) | Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists | |
| JPH0240369A (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| NO792313L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 20-metyl-13,14-didehydro-pgi2-derivater | |
| EP0302263B1 (en) | Therapeutic composition for combatting aids | |
| US4340760A (en) | Monophenylamine derivatives | |
| KR100571691B1 (ko) | 심확장(心擴張) 장해 치료제 | |
| WO2018231841A1 (en) | Enzyme-triggered carbon monoxide releasing molecules | |
| JPS6334865B2 (no) | ||
| KR880001028B1 (ko) | 세포 보호 유도방법 | |
| JP2642198B2 (ja) | 胃粘膜障害治療剤 | |
| FR2729668A1 (fr) | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5491146A (en) | Hydroxylated erythro-hydroxynonyladenines and related analogs | |
| HUT64472A (en) | Method for producing pharmaceutical preparatives containing xantine derivatives | |
| IE921658A1 (en) | The use of 1-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-propylxanthine in vascular surgery | |
| KR870000890B1 (ko) | 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법 | |
| US5824675A (en) | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases |